β-ADRENERJİK RESEPTÖR BLOKERLERİNİN KALP YETMEZLİĞİ
advertisement
TÜRK YE CUMHUR YET ANKARA ÜN VERS TES SA LIK B L MLER ENST TÜSÜ -ADRENERJ K RESEPTÖR BLOKERLER N N KALP YETMEZL TEDAV S NDEK YER Gül ah GÜLER FARMAKOLOJ ANAB L M DALI TEZS Z YÜKSEK L SANS DÖNEM PROJES DANI MAN Prof.Dr.V.Melih ALTAN 2006-ANKARA ii KABUL VE ONAY Ankara Üniversitesi Sa.l/k Bilimleri Enstitüsü Farmakoloji Tezsiz Yüksek Lisans Program/ çerçevesinde yürütülmü olan bu çal/ ma, a a./daki jüri taraf/ndan Dönem Projesi olarak kabul edilmi tir. Tez Savunma Tarihi:21/07/ 2006 Jüri Ba kan/ Prof.Dr.V.Melih ALTAN Ankara Üniversitesi Üye Prof.Dr. LKER KANZIK Gazi Üniversitesi Üye Prof.Dr. Nurettin ABACIO@LU Gazi Üniversitesi Üye Prof.Dr.Yusuf ÖZTÜRK Anadolu Üniversitesi Üye Prof.Dr.Gülgün OZANSOY Ankara Üniversitesi iii Ç NDEK LER Kabul ve Onay .....................................................................................................ii çindekiler………….. ........................................................................................... iii Önsöz…….. .........................................................................................................v Simgeler ve K+saltmalar ...................................................................................... vi -ekiller…………................................................................................................ viii Tablolar……........................................................................................................ ix 1. G R ............................................................................................................. 1 2. YÖNTEM VE GEREÇLER............................................................................. 4 2.1 Kalp Yetmezli3i ........................................................................................... 4 2.1.1 Tan+m. ...................................................................................................... 4 2.1.2 Etyoloji...................................................................................................... 4 2.1.3 Kalbin kapasitesi ...................................................................................... 7 2.1.4 Patofizyoloji .............................................................................................. 7 2.1.5 Destekleyici mekanizmalar....................................................................... 8 2.1.5.1 Frank-Starling Mekanizmas+ .................................................................. 9 2.1.5.2 Nörohormonal Mekanizmalar............................................................... 11 2.1.5.2.1 Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonu.................................................. 11 2.1.5.2.2 Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi Aktivasyonu .......................... 13 2.1.5.2.3 Natriüretik Peptidler .......................................................................... 15 2.1.5.2.4 Endotelin........................................................................................... 16 2.1.5.2.5 Arjinin-Vazopressin ........................................................................... 16 2.1.5.2.6 Prostaglandinler................................................................................ 17 2.1.5.2.7 Nitrik oksit ......................................................................................... 17 2.1.5.2.8 Sitokinler.. ......................................................................................... 18 2.1.5.2.9 Bradikinin-kallikrein sistemi............................................................... 19 2.1.5.2.10 Biyolojik aktif moleküller.................................................................... 20 2.1.5.2.10.1 Büyüme hormonu ........................................................................ 20 2.1.5.2.10.2 Kortizol….. ................................................................................... 20 2.1.5.3 Myokard Hipertrofisi ve Yeniden Yap+lanma Mekanizmas+.................. 21 2.1.6 Semptomlar............................................................................................ 22 2.2 Tan+........................................................................................................... 23 2.2.1 Tedavi YaklaE+mlar+................................................................................ 24 2.2.1.1 Non-Farmakolojik Yöntemler ............................................................... 24 2.2.1.2 Standart laç Tedavisi .......................................................................... 25 2.2.1.2.1 Anjiotensin DönüEtürücü Enzim nhibitörleri (ACEI) .......................... 25 2.2.1.2.2 Anjiotensin Reseptör Blokerleri (ARB) .............................................. 27 2.2.1.2.3 Aldosteron Blokerleri......................................................................... 28 2.2.1.2.4 Digoksin... ......................................................................................... 28 2.2.1.2.5 Diüretikler.......................................................................................... 31 2.3 Konjestif Kalp Yetmezli3inin Vazodilatör laçlarla Tedavisi ....................... 32 2.3.1.1.1 Hidralazin ve Nitratlar........................................................................ 32 2.3.1.1.2 Nitrogliserin ....................................................................................... 33 2.3.1.1.3 Sodyum Nitroprussit.......................................................................... 34 iv 2.3.1.1.4 Nesiritid............................................................................................. 34 2.3.1.2 Di3er notropik laçlar........................................................................... 35 2.3.1.2.1 Milrinon.... ......................................................................................... 35 2.3.1.2.2 Dobutamin ........................................................................................ 35 2.3.1.3 Yeni GeliEtirilen Farmakolojik BileEikler ............................................... 36 3. BULGULAR ................................................................................................ 37 3.1 Konjestif Kalp Yetmezli3i Tedavisinde Tarihsel Süreç .............................. 37 3.2 Kalp Yetmezli3inde Adrenerjik Reseptör Bloku......................................... 41 3.3 Kalp Yetmezli3inde Beta Adrenerjik Sinyal letimi..................................... 45 3.4 Kalp Yetmezli3inde Beta Blokerlerin Klinik Etkileri.................................... 48 3.4.1 Myokard Fonksiyonu ve Yeniden Yap+lanma ......................................... 51 3.4.2 Egzersiz Tolerans+ ................................................................................. 53 3.4.3 Mortalite Oran+ ....................................................................................... 53 3.4.4 Morbidite ve Tolerabilite ......................................................................... 55 3.5 Beta Blokerlerin S+n+fland+r+lmas+ ve Özellikleri......................................... 56 3.6 Beta Blokerlerle GerçekleEtirilen Klinik Çal+Emalar ................................... 60 3.6.1 Metoprolol .............................................................................................. 60 3.6.2 Busindolol............................................................................................... 62 3.6.3 Bisoprolol ............................................................................................... 63 3.6.4 Karvedilol ............................................................................................... 64 3.6.5 Klinik Çal+Emalar+n Yorumu .................................................................... 67 3.6.6 Tedavide Selektif ya da Non-Selektif Beta Bloker Tercihi ...................... 71 3.6.6.1 COMET Çal+Emas+............................................................................... 73 3.7 Tedavi BaElang+c+nda Gözlenen De3iEiklikler ........................................... 77 3.8 Beta Bloker Tedavisine BaElang+ç ............................................................ 79 3.9 Beta Blokerlerin Di3er laçlarla Kombine Kullan+m+................................... 82 3.10 Kalp Yetmezli3ine Ek Olarak BaEka Hastal+3+ Olanlarda Beta Bloker Kullan+m+....... ............................................................................................ 82 3.11 Beta Bloker Tedavisinde Kesinti ............................................................... 83 3.12 Beta Blokerlerin Kontrindike Oldu3u Durumlar ve Yan Etkileri.................. 84 4. TARTI MA .................................................................................................. 85 5. SONUÇ VE ÖNER LER .............................................................................. 89 ÖZET ................................................................................................................ 90 SUMMARY ....................................................................................................... 92 KAYNAKLAR ................................................................................................... 94 ÖZGEÇM ..................................................................................................... 114 v ÖNSÖZ Kalp yetmezli3i yüksek ölüm riski, s+k hastane tedavisi gereksinimi, yaEam kalitesindeki azalma ve kopleks terapötik tedavi ile tan+mlanan bir sendromdur. Tedavisi ise hastan+n günlük tuz al+m+n+n azalt+lmas+, kilo kayb+n+n sa3lanmas+, kan lipit de3erlerinin belirli s+n+rlarda tutulmas+ ile baElay+p farmakolojik yöntemlerle devam etmektedir. Günümüzde, anjiotensin dönüEtürücü enzim inhibitöreleri (ACEI) ve beta blokerler kalp yetmezli3i tedavisinde temel ilaç gruplar+n+ temsil etmektedirler. 1990’l+ y+llar+n sonlar+na kadar beta blokerlerin kalp yetmezli3i hastalar+nda kontrindike kabul edilmesi nedeniyle bu ilaç grubunun standart tedavi prosedürüne kat+lmas+ uzun zaman alm+Et+r. Ancak bu yanl+E yarg+ 10.000’den fazla hastan+n kat+ld+3+ geniE ölçekli klinik çal+Emalarla ortadan kald+r+lm+Et+r. Beta blokerlerin kalp yetmezli3i tedavisindeki yerini sa3lamlaEt+ran kan+tlar hergün artmaktad+r. Beta blokerler, diabetus mellitus, kronik obstrüktif akci3er hastal+3+ ve periferik vasküler hastal+3+ gibi ikincil hastal+klar+ olan birçok hastada da iyi tolere edilmektedir. Bu araEt+rmada beta blokerlerin kalp yetmezli3inde nas+l kullan+lmaya baEland+3+, neden beta bloker tedavisine Eüpheci yaklaE+ld+3+, hangi klinik ve deneysel çal+Emalarla etkilerinin gözlendi3i ve kalp yetmezli3i tedavisinde nas+l yer ald+3+n+n aç+klanmas+ amaçlanm+Et+r. Projemde, yard+m, destek ve ilgisini esirgemeyen baEta dan+Eman hocam Prof.Dr.V.Melih ALTAN olmak üzere tüm Farmakoloji Anabilim Dal+ Üyelerine ve arkadaElar+ma, yüksek lisans e3itimime baElamam konusunda beni destekleyen ve e3itimime devam etmemi sa3layan Say+n Mu.Alb.Mustafa NCEÖZ’e, e3itim ve çal+Ema hayat+nda her zaman örnek ald+3+m ve yetiEmeye çal+Et+3+m babam -ahin GÜLER’e ve annem Ülker GÜLER’e, dönem projemi haz+rlarken gösterdi3i ilgi ve anlay+E nedeniyle eEim Gökhan Ali GÖKAN’a teEekkür ederim. vi S MGELER VE KISALTMALAR AC ACC ACEI Ac-SDKP AHA AIRE ANP ARB ARK AT1 AT2 BEST BNP CaM CaMK cAMP CaN CAPRICORN CIBIS CNP COMET CONSENSUS COPERNICUS DNA EKG ELITE EPHESUSUS ET FDA GRK HDL HYD IGF-1 IHD Adenilil siklaz American College of Cardiology Anjiotensin DönüEtürücü Enzim nhibitörleri N-asetil-seril-aspartil-lizin-prolin American Heart Association The Acute Infarction Ramipril Efficacy Atrial Natriüretik Peptid Anjiotensin Reseptör Blokeri Adrenerjik Reseptör Kinaz Anjiotensin Reseptörü 1 Anjiotensin Reseptörü 2 Beta Blocker Evaluation of Survival Trial Beyin Natriüretik Peptidi Kalmodulin Kalmadulin Ba3l+ Kinaz Siklik Adenozin Monofosfat Kalsinörin Carvedilol Post-Infarct Survival Control In Left Ventricular Dysfunction Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study C-tipi Natriüretik Peptid The Carvedilol or Metoprolol European Trial The Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial Deoksiribo Nükleik Asit Ekokardiografi Evaluation of Losartan In The Elderly Eplerenon Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Endotelin Food and Drug Administration G proteini ile eEleEen reseptör kinaz Yüksek Yo3unluklu Lipoprotein Hidralazin nsülin Büyüme Hormonu skemik Kalp Yetmezli3i vii ISDN KY LVEF MDC MERIT-HF zosorbit Dinitrat Kalp Yetmezli3i Sol Ventrikül Ejeksiyon Fraksiyonu Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Metoprolol CR/XL Randomised Intervention In Congestive Heart Failure Metoprolol CR/XL Metoprolol controlled release/ extended release MI Myokard nfarktüs MOCHA Multicenter Oral Carvedilol in Heart Failure MyBP-C Myozin ba3layan C proteini NA Noradrenalin NCX Sodyum kalsiyum pompas+ NO Nitrik Oksit NYHA New York Heart Association PGE2 Prostaglandin E2 PGF2a Prostaglandin F2a PGI2 Prostaglandin I2 PKA Protein kinaz A PLB Fosfolomban PP Protein Fosfataz PRECISE Prospective Randomised Evaluation of Carvedilol in Symptoms and Exercise RAAS Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi RESOLVED Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction RyR Ryanodin Reseptörü SAVE Survival And Ventricular Enlargement Trial SERCA Sarkoplazmik retikulum kalsiyum ATPaz SKB Sistolik kan bas+nc+ SOLVD-T The Studies of Left Ventricular Dysfunction-Treatment SSS Sempatik Sinir Sistemi TNF Tümör Nekroz Faktörü TRACE The Trandolapril Cardiac Evaluation Study V1 Vazopressin Reseptörü 1 V2 Vazopressin Reseptörü 2 V-HeFT Vasodilator-Heart Failure Trial viii EK LLER -ekil 2.1. -ekil 2.2. -ekil 3.1. -ekil 3.2. -ekil 3.3. Frank-Starling E3risi....................................................................... 10 SSS aktivasyonunun zararl+ etkileri................................................ 13 Kalp yetmezli3inde NYHA s+n+fland+rmas+na göre ölüm nedenleri. 38 Pacing ya da noradrenalin uygulamas+ ile kalp yetmezli3i geliEimi. 39 1975 y+l+nda kronik kalp yetmezli3i tedavisinde tart+E+lan iki yaklaE+m. ........................................................................................ 41 -ekil 3.4. P-adrenerjik reseptör alttiplerinin kenetlenmeleri ve sinyal iletimleri. ......................................................................................... 46 -ekil 3.5. Kardiak myositlerde PKA taraf+ndan düzenlenen Ca döngüsü....... 47 -ekil 3.6. P-adrenerjik desensitizasyon.......................................................... 49 -ekil 3.7. Metoprolol ve Karvedilolün k+yaslanmas+ ....................................... 72 -ekil 3.8. Metoprolol tedavisinden karvedilol tedavisine geçildi3inde gözlenen de3iEim........................................................................................... 72 -ekil 3.9. COMET çal+Emas+n+n primer son noktas+....................................... 74 -ekil 3.10. COMET çal+Emas+n+n altgrup de3erlendirmesi............................... 74 -ekil 3.11. COMET çal+Emas+ ani ölüm ve dolaE+m bozuklu3u de3erlendirmesi.............................................................................. 75 ix TABLOLAR Tablo 2.1. Tablo 2.2. Tablo 2.3. Tablo 2.4. Tablo 2.5. Tablo 2.6. Tablo 2.7. Tablo 3.1. Tablo 3.2. Tablo 3.3 Tablo 3.4. Kalp yetmezli3inde gözlenen semptomlar. ....................................... 4 Kalp yetmezli3ine yol açan nedenler................................................ 5 Anjiotensin II’nin AT1 ve AT2 reseptörleri üzerinden etkisi............. 14 NYHA Taraf+ndan Tan+mlanm+E Kalp Yetmezli3i S+n+fland+rmas+... 22 ACC ve AHA Kronik Kalp Yetmezli3i Evreleri................................. 23 Kalp Yetmezli3i hastalar+nda digoksin kullan+m nedenleri.............. 30 Kalp yetmezli3i hastalar+nda dijital tedavisinin avantajlar+. ............. 30 Kalp yetmezli3inde kullan+lan temel tedavi stratejileri (1970-2006). 38 Kalp yetmezli3inde inotropik konseptin geliEimi ............................. 40 Kalp yetmezli3inin bir nedeni olarak enerji dengesizli3i. ................ 40 nsan kalbinde adrenerjik reseptörler arac+l+3+yla düzenlenen biyolojik yan+tlar.............................................................................. 42 Tablo 3.5. Beta blokerlerin s+n+fland+r+lmas+. ................................................... 56 Tablo 3.6. Kalp yetmezlikli hastalarda beta bloker ve ACEI tedavisi ile elde edilen y+ll+k mortalite oranlar+ karE+laEt+rmas+. ................................ 69 Tablo 3.7 Kronik kalp yetmezli3inde beta adrenerjik bloker etkisinin incelendi3i çal+Emalar (Mann ve Bristow, 2005). ............................ 70 Tablo 3.8. Kronik kalp yetmezli3inde beta bloker tedavi tablosu..................... 80 1 1. G R Konjestif kalp yetmezli3inin geliEimine katk+da bulunan faktörlere iliEkin bilgiler özellikle son yirmi y+lda önemli ölçüde artm+Et+r. Buna ek olarak, sözü edilen süreçte -adrenerjik reseptör blokerlerinin ( -blokerler) farmakolojik profiline yönelik baz+ kavramsal de3iEiklikler de oluEmuEtur. Elde edilen bulgular +E+3+nda, beta blokerlerin konjestif kalp yetmezli3i tedavisindeki potansiyel rolü tart+E+lmaya baElanm+Et+r. Sonuçta beta blokerlerin konjestif kalp yetmezli3i tedavisinde klinik etkinlik gösterdi3i saptanm+Et+r. Ne var ki, bu ilaçlar+n kalp yetmezli3indeki olas+ klinik yararlar+n+n ve etki mekanizmalar+n+n belirlenebilmesi için daha fazla say+da deneysel ve klinik araEt+rmaya ve bunlardan elde edilen bulgular+n çok titiz bir Eekilde de3erlendirilmesine gerek duyulmaktad+r. Konjestif kalp yetmezli3i özellikle hipertansiyon ve koroner arter hastal+3+ gibi çok say+da kalp ve damar hastal+3+n+n komplikasyonu olarak geliEen bir sendromdur. Kalp yetmezli3inde, myokard+n kas+labilirli3indeki bir yetersizlik ya da kalbin üzerindeki yükün artmas+ sonucu kalp dokulara gereksinimlerini karE+layacak miktarda kan pompalayamaz. Yetmezli3e kan ve interstisyel s+v+ hacminde aE+r+ bir art+E eElik eder; bu nedenle, kalp, venler ve kapillerler genellikle dilate olurlar. Asl+nda sendroma “konjestif” sözcü3ünün eklenmesinin nedeni de budur. Gerçekten de sol kalp yetmezli3inde pulmoner, sa3 kalp yetmezli3inde ise periferik konjestiyon gözlenir. Konjestif kalp yetmezli3i geliEti3inde kalbin artan yükünü karE+layabilmek ve kalbin kas+labilirli3ini artt+rabilmek için çeEitli dengeleyici mekanizmalar aktive edilir. Sempatik sinir sistemi ve renin anjiotensin aldosteron sistemi aE+r+ etkinlik göstermeye baElar ve kalbi yetmezli3in baElang+c+nda desteklerler. Uzun dönemde ise kalbi desteklemek Eöyle dursun tam tersine kalp için zararl+ olmaya baElarlar. 2 Kalp yetmezli3i 1970-1985 y+llar+ aras+nda kalbi inotropik olarak destekleyen dijitaller ve konjestiyonu azaltan diüretiklerle tedavi edilmiEtir. Dijitaller kalp yetmezli3i semptomlar+n+ gerileten çok say+da etkileri nedeniyle günümüzde de kullan+lmaktad+rlar. Diüretikler ise sa3kal+m+ artt+rmamakla birlikte konjestiyonu etkili bir biçimde azaltt+klar+ndan standart tedavinin bir parças+n+ oluEturmaktad+rlar. 1985 y+l+ndan sonra vazodilatör etkili nitratlar ve hidralazin, 1990’l+ y+llarda ise anjiotensin dönüEtürücü enzim inhibitörleri (ACEI) kalp yetmezli3i tedavisine eklenmiEtir (Waagstein, 2002). 1990’l+ y+llar+n sonunda ise beta blokerlerin kalp yetmezli3indeki terapötik potansiyellerinin saptanmas+ tedavide ç+3+r açan bir geliEme olmuEtur. Bir baEka anlat+mla, y+llarca antianjinal, antiaritmik ve antihipertansif ilaç olarak kullan+lan ve kalp yetmezli3inde kontrindike oldu3u varsay+lan beta blokerlerin bu hastal+3+n tedavisinde kullan+lmaya baElanmas+ EaE+rt+c+d+r. Gerçekten de negatif inotropik etkili beta blokerlerin uzun süreli kullan+m+n+n kalp yetmezli3i hastalar+nda kardiak indeksi, egzersiz kapasitesini ve sa3kal+m+ nas+l olup da artt+rd+3+ günümüzde bile tart+E+lmaktad+r. Yukar+da da belirtildi3i gibi, k+sa bir süre öncesine dek beta blokerlerin konjestif kalp yetmezli3inde kural olarak kontrindike oldu3u varsay+l+rd+. Bu yaklaE+m+n mant+3+, beta blokerlerin zaten kas+lma sorunu yaEayan myokard+n kontraktilitesini daha da azaltarak durumu iyice kötüleEtirece3i düEüncesine dayanmaktad+r. Ne var ki, yetmezlikte kalp üzerindeki aE+r+ sempatik uyar+n+n ve plazma katekolamin düzeylerindeki sürekli art+E+n myokard fonksiyonlar+nda progresif bir bozulmaya yol açabilece3i noktas+ndan yola ç+karak beta blokerlerin baz+ durumlarda yararl+ olabilecekleri düEünülmüEtür. Önceleri yaln+zca dilate kardiomyopatide k+s+tl+ ölçüde kullan+lan beta blokerlerin 15.000 den fazla hastan+n kat+ld+3+ kontrollü klinik çal+Emalarda hafif ve orta derecede kalp yetmezli3inde semptomlar+ iyileEtirdi3i, hastaneye kald+r+lan hasta say+s+n+ ve mortaliteyi azaltt+3+ gösterilmiEtir (CIBIS-II Investigators and Committees,1999; MERIT-HF Study Group, 1999). Bu sonuçlar do3rultusunda beta blokerler art+k ejeksiyon fraksiyonu 35’in alt+nda 3 olan hastalar+n (NYHA s+n+f II ve III) diüretikler ve ACEI ile yap+lan standart tedavisine yard+mc+ olarak önerilmektedirler. Ancak bu ilaçlar+n kalp yetmezli3i tedavisinde son derece titiz bir de3erlendirmeden sonra kullan+lmalar+ gerekmektedir. Bunun nedenlerinden biri bulgular+n çok önemli bir bölümünün hafif ya da orta derecede semptomlar+ bulunan ve göreceli olarak stabilize durumdaki konjestif kalp yetmezli3i olgular+ndan elde edilmiE olmas+d+r. Bunun sonucu olarak daha ciddi semptomlar gösteren ya da dekompensasyona girmiE hastalarda beta blokerlerin rolü henüz ayd+nlat+lamam+Et+r. Buna ek olarak, Padrenerjik reseptör blokunun asemptomatik sol ventrikül disfonksiyonu bulunan hastalardaki yarar+ da henüz yeterince çal+E+lmam+Et+r. Öte yandan, bu ilaçlar+n konjestif kalp yetmezli3indeki terapötik etkileri büyük ölçüde -reseptör blokuyla iliEkili olmakla birlikte tüm beta blokerlerin ayn+ etki kal+b+n+ göstermeyebilece3i de göz önünde bulundurulmal+d+r. Bir baEka anlat+mla, bu grubun üyelerinin reseptör selektivitesi, do3rudan ya da reseptör-arac+l+ vazodilatasyon ve di3er reseptör-arac+s+z etkiler (örne3in antioksidan özellik) gibi farmakolojik karakteristiklerinin de farkl+l+klar gösterdi3i belirlenmiEtir. Bu nedenle, sözü edilen farkl+l+klar kullan+lan beta blokerin total etkisinin ve belirli bir indikasyondaki klinik etkinli3inin öngörülmesinde önemli bir rol oynamaktad+r. Bu çerçeveden bak+ld+3+nda, tedavide kullan+lacak beta blokerin seçimindeki temel kriter geniE ölçekli prospektif çal+Emalarda kalp yetmezlikli hastalar+n mortalite ve morbiditesini azaltt+3+n+n gösterilmiE olmas+d+r. Çok say+da araEt+rma metoprolol, bisoprolol ve karvedilolun bu temel kriteri yerine getirdi3ini göstermektedir. Beta bloker seçiminde göz önünde bulundurulmas+ gereken ikincil kriterler aras+nda ise ilac+n tolerabilitesi, doz aral+3+ ve fiyat+ say+labilir. Vurgulanmas+ gereken bir önemli nokta da konjestif kalp yetmezlikli hastalarda beta bloker seçimi ve tedavisinin uzmanlaEm+E hekimlerce yap+lmas+ gere3idir. Bu dönem projesi çerçevesinde, beta blokerlerin nas+l bir süreçten geçerek klinik uygulamaya girdi3i ve konjestif kalp yetmezli3i tedavisinde günümüzdeki yerinin de3erlendirilmesi amaçlanm+Et+r. 4 2. YÖNTEM VE GEREÇLER 2.1 Kalp Yetmezli*i 2.1.1 Tan,m Kalp yetmezli3i (KY) progresif özellik gösteren, yavaE geliEen ve bir kez yerleEtikten sonra kronikleEen karmaE+k bir klinik sendromdur (Flavell ve Stevenson, 2001; Hunt ve ark., 2001; Heart Failure Society of America Inc.;St.Paul MN, 2002). Kalp yetmezli3inde sol ve/veya sa3 ventrikül disfonksiyonu sonucu organizman+n metabolik gereksinimlerinin karE+lanmas+na olanak tan+mayan yetersiz sistemik perfüzyona ba3l+ olarak efora dayan+ks+zl+k, yorgunluk ve solunum güçlü3ü gibi belirtiler gözlenir (Cesario ve Fonarow 2002). Kalp yetmezli3inde s+kl+kla gözlemlenen semptomlar Tablo 2.1’de özetlenmiEtir (Hunt ve ark., 2001). *Egzersiz ya da dinlenim s+ras+nda ortaya ç+kan dispne *S+v+ birikimi; bacaklar ve/veya bileklerde ödem *Egzersize tolerans+n azalmas+ *Normal fiziksel etkinliklerden sonra oluEan yorgunluk *Pulmoner konjestiyon *Egzersiz ya da dinlenim s+ras+nda ortaya ç+kan öksürük *Kilo alma Tablo 2.1. Kalp yetmezli3inde gözlenen semptomlar. 2.1.2 Etyoloji KY, özellikle kalp dokusunda hasara yol açan myokard infarktüsü (MI), kronik hipertansiyon, viral infeksiyon ve diabetes mellitusa ikincil olarak geliEebilen bir sendromdur (Heart Failure Society of America Inc.;St.Paul MN:2002). Buna ek 5 olarak, myosit aktivasyonu, reseptör hasar+, apoptozis ve baz+ yap+sal de3iEiklikler de KY’ye neden olabilirler (Francis, 2001). Kalp yetmezli3ine yol açan nedenler Tablo 2.2’de gösterilmiEtir (Shamsham ve Mitchell,2000). En S,k Rastlanan Nedenler: *Koroner arter hastal+3+ *Hipertansiyon *Valvüler ventriküler kalp hastal+3+ (özellikle aortik ve mitral hastal+klar) Daha Seyrek Rastlanan Nedenler: * nfeksiyonlar: virüsler (HIV dahil), bakteriler, parazitler *Perikard hastal+klar+ * laçlar (doksorubisin, siklofosfamid, kokain) *Alkol *Ba3 dokusu hastal+klar+ * nfiltratif hastal+k (amiloidozis, sarkoidozis, hemokromatozis, malinite) *TaEikardi *Obstrüktif kardiomyopati *Nöromüsküler hastal+k (müsküler ya da myotonik distrofi, Friedreich ataksisi) *Metabolik rahats+zl+klar (glikojen depolama hastal+3+ Tip 2 (Pompe hastal+3+) ve Tip 5 (McArdle hastal+3+)) *Beslenme bozukluklar+ (Beriberi, Kwashiorkor) *Feokromositoma *Radyasyon *Endomyokardial fibrozis *Eozinofilik endomyokardial hastal+k *Yüksek debili (high-output) kalp yetmezli3i (intrakardiak Eant, atrioventriküler fistula, beriberi, hamilelik, paget hastal+3+, hipertroidizm, anemi) *Peripartum kardiomyopati *Dilate idiyopatik kardiomyopati Tablo 2.2. Kalp yetmezli3ine yol açan nedenler. Kalp yetmezli3inin sistolik ve diastolik kalp yetmezli3i olmak üzere iki alttipi bulunmaktad+r (Shamsham ve Mitchell, 2000). Sistolik kalp yetmezli3inde kalbin kas+lma yetene3i azalm+Et+r. DolaE+ma yeterli kan pompalanamad+3+ndan, kan geride birikir (arka-yük artar) ve akci3erlere 6 s+zar, pulmoner konjestiyon görülür. Bu durum kalp yetmezli3i hastalar+nda nefes darl+3+ ve sürekli öksürük görülmesinin nedenidir. Diastolik kalp yetmezli3inde ise kalp yeterince kanla dolamaz çünkü iki kas+lma aras+ndaki gevEeme yetene3i bozulmuEtur. Ön-yük artar, kan ayak, kol, bacak ve zaman zaman kar+nda birikir. Sistemik konjestiyon görülür. Kalp yetmezli3inin en s+k gözlenen türü sol ventriküler sistolik disfonksiyona ba3l+ olan Eeklidir (hastalar+n %60-70’i). Bu kategorideki olgular ço3unlukla sondönem koroner arter hastal+3+ ya da önceden yaEanm+E myokard infarktüsü öykülerinin bir sonucu olarak ortaya ç+karlar. Sol ventrikül sistolik disfonksiyonun di3er nedenleri aras+nda idiyopatik dilate kardiomyopati, valvüler ventriküler kalp hastal+3+, hipertansif kalp hastal+3+, toksinlerin yol açt+3+ kardiomyopatiler ve konjenital kalp hastal+klar+ say+labilir (Hobbs ve Boyle, 2004). Sa3 ventrikül sistolik disfonksiyon ço3unlukla sol ventrikül disfonksiyonun sonucudur. Ayn+ zamanda sa3 ventrikül infarktüsü, pulmoner hipertansiyon, kronik triküspit regürjitasyon ve aritmojenik sa3 ventrikül displazi sonucunda da oluEabilir (Hobbs ve Boyle, 2004). Diastolik sol ventriküler disfonksiyon ço3unlukla kronik hipertansiyon ya da iskemik kalp hastal+3+ ile ilgilidir (Hobbs ve Boyle, 2004). Hastada sistolik disfonksiyon ya da diastolik disfonksiyonlardan hangisini bulundu3unun belirlenmesi, tedavi stratejilerinin farkl+ olmas+ nedeniyle önemlidir (Coodley, 1999). Sistolik disfonksiyonu olan hastalarda anjiotensin dönüEtürücü enzim inhibitörleri (ACEI), digoksin, diüretikler ve beta blokerler kullan+l+rken, diastolik disfonksiyonu olan hastalarda tedavi disfonksiyonun alt+nda yatan nedene ba3l+ olarak de3iEir. Diastolik disfonksiyonun iskemi ve hipertansiyona 7 ikincil olarak geliEti3i hastalarda beta blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri s+k kullan+l+r (Shamsham ve Mitchell, 2000). 2.1.3 Kalbin kapasitesi Kalbin pompalama kapasitesi vücudun gereksinimine göre ayarlanabilir. Kardiak debi uyku s+ras+nda azal+rken, egzersiz s+ras+nda artar. Kardiak debinin egzersiz s+ras+nda artmas+ kardiak rezerve ba3l+d+r. Profesyonel yüzücüler ve uzun mesafe koEucular+n kardiak rezervi yüksektir. Egzersiz s+ras+nda sporcular+n kardiak debisi, dinlenim halindekine k+yasla 5 ile 6 kat artar. Sporcular+n aksine kalp yetmezli3i hastalar+ ço3unlukla dinlenirken kardiak rezervlerini kullan+rlar. Bu nedenle onlar için bir kat merdiven ç+kmak bile kardiak rezervlerini zorlad+klar+ için nefes darl+3+na neden olur. Kardiak debi, kalp h+z+ ile at+m hacminin çarp+m+ ile bulunur. Kalp at+m h+z+ sempatik ve parasempatik sinir sistemi, at+m hacmi ise pre-load (ön-yük), after-load (arka-yük) ve kas+labilirlikle ilgilidir (Porth, 2005). 2.1.4 Patofizyoloji Konjestif kalp yetmezli3i, kalbin, dokular+n gereksindikleri oksijen ve di3er maddeleri taE+yan kan+ yeterince pompalayamamas+ durumudur. Konjestif kalp yetmezli3inde kan hacminde ve hücreler aras+ s+v+da fizyolojik s+n+rlar+n üstünde art+E görülür. Kalp, venler ve k+lcal damarlar bu nedenle geniElemiElerdir. Genellikle sol ventrikülün bazen de sa3 ventrikülün pompalama fonksiyonu bozulmuEtur (Kayaalp, 1998). 8 Konjestif kalp yetmezli3ine neden olan durumlar, baElang+çtan itibaren ventrikül diastol sonu hacminin giderek artmas+na ve ventrikül myokard+nda hipertrofiye neden olurlar; böylece kalp artan yükü ile baE etmeye çal+E+r ve artm+E olan yükü bir süre kompanse eder. Daha sonra diastol sonu gerilimin artmas+na ve hipertrofiye ra3men, kalbin sistolik fonksiyonu bozulur ve ventrikül sistolde içindeki kan+n tümünü pompalayamaz; sistol sonunda rezidüel kan kal+r ve at+E hacmi ve kalp debisi düEmeye baElar. Ejeksiyon oran+ (at+E hacminin diastol sonu hacme oran+) düEer. Kalp dekompensasyona girer. Bu durumda kalp yetmezli3inin iki ana belirtisi ortaya ç+kar: i. Ventrikülün gerisinde (sol ventrikül yetmezli3inde akci3erde, sa3 ventrikül yetmezli3inde sistemik venöz dolaE+mda) konjestiyon oluEmas+ ve pulmoner ve/veya sistemik venöz bas+nc+n artmas+, ii. Kalbin dokular+n gereksinimini karE+layacak derecede kan pompalayamamas+ yani debinin düEmesi ve buna ba3l+ doku hipoperfüzyonu nedeniyle güçsüzlük ve yorgunluk hissetme ve egzersize tolerans+n azalmas+ (eforla gelen dispne) (Kayaalp, 1998). 2.1.5 Destekleyici mekanizmalar Kalp yetmezli3inin patofizyolojisi, kalbin kas+labilirli3indeki azalma sonucu at+m hacminin azalmas+ ile kardiak debiyi artt+ran ancak uzun dönemde hastal+3+n ilerlemesine yol açan destekleyici mekanizmalar aras+ndaki etkileEimle iliEkilidir. Kardiak debiyi artt+rmaya çal+Ean destekleyici mekanizmalar temelde; i. Kas+lma s+kl+3+n+ artt+rarak kalpten daha fazla kan pompalanmas+n+ ve dolaE+ma kat+lmas+n+ sa3lar ya da, 9 ii. Kalp kas+ liflerinin kal+nl+3+n+ artt+rarak ya da kas liflerini büyüterek sonuçta kas+labilirlikteki yetmezli3i dengelemeye çal+E+r. Ancak zamanla bu mekanizmalar kalp kas+ hücrelerinin morfolojisi ve kalp odac+k geometrisini etkiler ve böylece odac+k hacminin azalmas+na yol açar. Bu da daha az miktarda kan pompalanmas+na yol açarak hastal+3+n ilerlemesine neden olur. Kalp yetmezli3inde destekleyici ya da ataptif mekanizmalar; i. Frank-Starling mekanizmas+, ii. Nörohormonal etkiler (sempatik sinir sistemi, renin-anjiotensin-aldosteron sistemi, nöropeptidler ve lokal etkili vazoaktif maddeler gibi) iii. Myokardial hipertrofi ve yeniden yap+lanma mekanizmalar+ olarak say+labilir (Porth, 2005). 2.1.5.1 Frank-Starling Mekanizmas, Frank-Starling mekanizmas+ kalp yetmezli3inde kardiak debiyi artt+ran mekanizmalardan biridir. Bu mekanizma arac+l+3+yla ventrikül diastol sonu hacmi ve buna ba3l+ olarak at+m hacmi artt+r+l+r ve bunun sonucunda da kardiak debi artar (Porth, 2005). Kalbin hemodinami3i ile ilgili Frank-Starling mekanizmas+na göre ventriküllerin sistolde arterlere pompalad+3+ kan hacmi yani at+E hacmi, ventriküler myokard+n diastol sonundaki gerilme derecesi ile do3ru orant+l+d+r. Bu iki de3iEkenin iliEkisini gösteren e3ri Frank-Starling e3risi ya da ventrikül fonksiyon e3risi adlar+yla bilinir. Ventrikül myokard+n+n gerilme derecesi olarak pratikte ventrikül diastol sonu bas+nc+ ya da ventrikül diastol sonu hacmi ölçülür (Kayaalp, 1998). 10 Bu mekanizma kalp fazla doldu3u ya da kas lifleri aE+r+ gerildi3inde etkisini kaybeder. Myokard fonksiyon bozuldu3unda Eekil 2.1‘de görüldü3ü gibi e3ri düzleEir ve kardiak debide art+Ea gereksinim duyuldu3unda, sol ventrikül diastol sonu hacmi ya da bas+nc+ ne olursa olsun kardiak debi azal+r. Bu durumda kardiak debide ulaE+lan maksimum art+E aktiviteyi ciddi biçimde k+s+tlar, ayn+ zamanda sol ventrikül ve pulmoner kapiller bas+nc+ artt+r+r, dispne ve pulmoner konjestiyona neden olur. Kalbin aE+r+ doldu3u (overfilled), bir baEka anlat+mla, aktin ve miyozin flamentlerinin art+k etkili bir kas+lma sa3layamad+3+ noktada, ventriküler dolumdaki fazladan art+E, kardiak debinin azalmas+na yol açar (Porth, 2005). 10 Kardiak Output (mm Hg) Normal 8 6 Dijitalize KY 4 KY 2 Pulmoner Konjesyon 0 0 10 20 30 40 50 Diastol Sonu Sol Ventrikül Bas,nc, (mm Hg) ekil 2.1. Frank-Starling E3risi. Kalbin aE+r+ dolmas+ (overfilled), ventrikül duvar+n+n incelmesine ve geriliminin artmas+na neden olur. Duvar gerilimindeki art+E myokard+n oksijen gereksinimini artt+r+r ve bu durum iskemi ile kardiak fonksiyon bozuklu3una yol açar. Kalp yetmezli3i hastalar+nda diüretik kullan+m+ vasküler hacmi ve ventriküler dolumu 11 azaltarak kalp yükünün ve ventriküler duvar geriliminin azalmas+n+ sa3lar (Porth, 2005). 2.1.5.2 Nörohormonal Mekanizmalar Konjestif kalp yetmezli3i bulunan hastalarda çok say+da hormonal ve nörohormonal de3iEim gözlenir. En erken fark edilen de3iEimler sempatik sinir sistemi (SSS) ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi (RAAS) aktivasyonudur. (Hunt, 2001; Cesario ve Fonarow, 2002). 2.1.5.2.1 Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonu Kalp yetmezli3i hastalar+nda sempatik sinir sistemi aktivasyonu ile kalp at+m h+z+ ve myokard+n kas+labilirli3i artar ve vasküler tonüs ayarlanmas+ sonucu yaEamsal organlar olan kalp ve beynin yeterli ölçüde kanlanmas+ sa3lan+r (Porth, 2005). Kalp yetmezli3indeki konjestiyon nedeniyle venler ve k+lcal damarlarda gözlenen vazodilatasyon baroreseptörler taraf+ndan alg+lan+r ve kalpteki P-adrenerjik reseptörler uyar+l+r. Bu nedenle at+m h+z+ ve kalp kas+n+n kontraksiyon gücü artar. Ayn+ zamanda Y-reseptörlerle sa3lanan vazokonstriksiyon ile venöz dönüE ve kalbin ön yükü (pre-load) de artar. Bu mekanizmalar sonuçta kalbin iE yükünü artt+r+r ve kardiak fonksiyonun daha da bozulmas+na neden olur (Mycek, 1998). Yetmezlik geliEirken dolaE+m+n homeostaz+ için semparoadrenal aE+r+ etkinlik oluEur. Damarlar+n sempatik tonüsü ve adrenal medulladan katekolamin salg+lanmas+ artar. Bu nedenle yetmezlik durumunda taEikardi ve periferal damarlarda yayg+n vazokonstriksiyon gözlenir. Yetmezlik belirginleEti3inde 12 ortaya ç+kan doku hipoksisi refleks olarak sempatik etkinli3i daha da artt+r+r. Plazma adrenalin ve noradrenalin düzeyleri artar. Bu durum kalbin pre-load (venöz dönüE hacmi) ve post-load (aorta kan bas+nc+)’unu göreceli olarak yüksek düzeyde tutmaya çal+Et+3+ndan yetmezli3e girmiE kalp üzerinde olumsuz etki yapar. Sempatoadrenal etkinlikteki art+E myokarddaki P-adrenerjik reseptörlerde azalmaya (down-regulation)’a neden olur. Böylece aE+r+ adrenerjik etkili3in kalbe yans+mas+ bir ölçüde tamponlan+r (Kayaalp, 1998). SSS aktivasyonu plazmada noradrenalin düzeylerinin ölçümü ile belirlenir. noradrenalin düzeyleri kalp yetmezli3inin baElang+c+nda yükselmeye baElar ve hastal+3+n geliEimine paralel olarak daha da artar. Plazma noradrenalin düzeylerinin semptomlar+n Eiddeti ve prognozun kötüleEmesi ile do3ru orant+l+ oldu3u gösterilmiEtir. SSS aktivasyonu asl+nda iElevini tam yerine getiremeyen myokard+ inotropik olarak desteklemek için devreye sokulur, ne var ki, sözü edilen kronik adrenerjik stimülasyon ile -ekil 2.2’de gösterilen çok say+da zararl+ etki de oluEturur (Cesario ve Fonarow, 2002). SSS aktivasyonu ile birlikte kalp at+m h+z+ ve periferik damar rezistans+ artar, arterlerde ve venlerde vazokonstriksiyon gözlenir ve renal kan ak+m+ azal+r. Bütün bunlar myokard+n oksijen gereksinimini artt+r+r ve iskemiye neden olabilir. Buna ek olarak, noradrenalin myokard üzerinde direkt toksik etki göstererek kontraktil disfonksiyon, nekroz ve kardiomyositlerde apoptozise yol açar (Cesario ve Fonarow, 2002; Goldstein S. 2002, Sabbah, 2004). Renal yetmezli3in diastolik ve sistolik disfonksiyonu olan hastalarda ayn+ bir prognoz faktörü oldu3u yap+lan çal+Emalarda gösterilmiEtir (Mc Allister ve ark., 2004). 13 SSS aktivasyonu Plazma NA düzeylerinde art+E Renal kan ak+m+n+n azalmas+ RAAS aktivasyonu Myokard+n oksijen gereksiniminin artmas+ Apoptozis Anjiotensin II ve Aldosteron düzeylerinin artmas+ Vazokonstriksiyo Direkt myokardiyal toksisite Artm+E HR, PVR ve arterioler vazokonstriksiyon Myosit Nekrozu Su ve Tuz retansiyonu Myokard Disfonksiyonu Intraselüler Ca 2+ art+E+/ enerji ç+k+E+ Kardiak yeniden yap+lanma HR; Kalp At+m H+z+, PVP; Perifer Vasküler Direnç, RAAS; Renin Anjiotensin Aldosteron Sistemi ekil 2.2. SSS aktivasyonunun zararl+ etkileri. Noradrenalin kardiovasküler etkilerini myokardial P1- ve Y-adrenerjik reseptörleri uyararak gösterir. Sa3l+kl+ myokarddaki adrenerjik reseptörlerin %80’i P1reseptörlerdir. Bu reseptörlerin uyar+lmas+ adenilat siklaz+ aktive ederek hücre içi siklik adenozin monofosfat (cAMP) düzeylerini artmas+n+ sa3lar. Kalp yetmezli3i ilerledikçe kronik sempatik aktivasyon P1-adrenerjik reseptörlerde “downregulation”a neden olur, bir baEka anlat+mla, bu reseptörlerin say+s+n+n azalmas+na yol açar. P2-adrenerjik reseptörlerin dansitesi ise de3iEmez, ne var ki, fonksiyonu bozulur (Cesario ve Fonarow, 2002). 2.1.5.2.2 Renin-Anjiotensin-Aldosteron Sistemi Aktivasyonu SSS aktivasyonu ve azalan renal perfüzyon sonucu aktive edilen bir baEka nörohormonal mekanizma ise renin-anjiotensin-aldosteron sistemidir. Reninanjiotensin-aldosteron sistemi aktivasyonunun sonuç ürünleri aldosteron ve anjiotensin II’dir. 14 Normal kalp debisi ile %25 oran+nda renal kanlanma gözlenirken kalp yetmezli3i hastalar+nda kardiak debinin azalmas+ ile bu oran %8 ile %10’a kadar geriler. Renal kan ak+m+ ile birlikte glomerüler filtrasyon oran+ azal+r. Bu etki su ve tuz retansiyonuna neden olur. Böbreklerden renin salg+lan+r ve buna paralel olarak dolaE+mda anjiotensin II oran+ artar. Anjiotensin II vazokonstriksiyona ve adrenal korteksten aldosteron salg+lanmas+na yol açar (Porth, 2005). ki tip anjiotensin II reseptörü vard+r. Bunlardan AT1 vasküler sistemde, AT2 ise myokard hücrelerinde yer al+r. AT1 ve AT2 reseptörlerinin arac+l+k etti3i etkiler Tablo 2.3’te s+ralanm+Et+r (Burnier ve Bruner, 2000). Etki AT1 Reseptörleri AT2 Reseptörleri Myosit hipertrofisi Var Yok Apoptozis Var Var Aldosteron sentezi Var Bilinmiyor Noradrenalin sal+nmas+ Var Bilinmiyor Fibroz Var Yok Vazokonstriksiyon Var (hücre içi Ca art+E+na ba3l+ olarak) Yok Toksisite Var Bilinmiyor Vazodilatasyon Yok Var (Bradikinin ve nitrik oksit) Su tutulmas+ Var (aldosteron ve vazopresin ile) Yok Tablo 2.3. Anjiotensin’nin AT1 ve AT2 reseptörleri üzerinden etkisi. Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktivasyonu glomerüler filtrasyon h+z+ ve kan bas+nc+n+n düzenlenmesinde rol oynar ve böylece yaEamsal organlar+n yeterli ölçüde kanlanmas+n+ sa3lar. Bu nedenle, baElang+çtaki k+sa süreli etkileri yararl+d+r. Ne var ki, uzun süreli etkileri kalbin yükünü artt+r+r ve hemodinamik homeostaz+ bozar. 15 Aldosteron su ve tuz retansiyonunu sa3lar. Karaci3er taraf+ndan metabolize edildi3inden kalp yetmezli3i nedeniyle karaci3er konjestiyonu gözlenen durumlarda dolaE+mdaki konsantrasyonlar+ artar. Aldosteron ve anjiotensin II yukar+da söz edilen etkilerinin d+E+nda doku hasar+n+ onarmaya yönelik süreçlerde de görev al+rlar. Bu çerçevede, sitokin oluEumu, inflamatuar hücre (nötrofil ve makrofajlar) adhezyonu ve kemotaksi ile makrofajlar+ aktive ederek hasarl+ dokuda fibroblast ve kollajen ipliklerin oluEumunu tetikler (Porth, 2005). 2.1.5.2.3 Natriüretik Peptidler Natriüretik peptid ailesi atrial natriüretik peptid (ANP), beyin natriüretik peptidi (BNP) ve c-tipi natriüretik peptid (CNP) olmak üzere üç üyeden oluEur. ANP, atrial gerilim ve bas+nca ba3l+ olarak atrial hücrelerden sal+n+r. H+zl+ ve etkili bir Eekilde natriürez, diürez gerçekleEtirir ve idrardan potasyum at+l+m+n+ düzenler. Ayn+ zamanda aldosteron ve renin salg+lanmas+n+ engeller, anjiotensin II antagonisti gibi davran+r ve presinaptik sinir uçlar+ndan NA salg+lanmas+n+ inhibe eder. BNP ventriküler hücrelerde depolan+r ve ventriküler bas+nc+n artt+r+lmas+ndan sorumludur. BNP’nin kardiovasküler etkileri ANP’ye benzer. Vasküler dokuda bulunan CNP’ye iliEkin araEt+rmalar ise halen devam etmektedir. Konjestif kalp yetmezli3i hastalar+n+n dolaE+m+nda ANP ve BNP düzeylerinin artt+3+ gözlenmiEtir. Ventriküler disfonksiyon oran+na ba3l+ olarak bu düzeyler 16 ilerlemiE kalp yetmezli3i hastalar+nda sa3l+kl+ insanlara oranla 30 kat kadar artabilmektedir. Kanda BNP aranmas+ kalp yetmezli3i tan+s+nda kullan+lan bir testtir. nsan BNP’si rekombinant DNA teknolojisi ile üretilmekte ve akut dekompanse kalp yetmezli3i tedavisinde kullan+lmaktad+r (Porth, 2005). 2.1.5.2.4 Endotelin Endotelinler (ET) vasküler endotel hücreler taraf+ndan sal+nan potansiyel vazokonstriktörlerdir. Buna ek olarak vasküler düz kas hücrelerinde poliferasyonu artt+r+rlar ve myosit hipertrofisine yol açarlar. Günümüzde 4 endotelin peptid tan+mlanm+Et+r (ET-1, ET-2, ET-3, ET-4). Tip A ve tip B olmak üzere en az iki tip ET reseptörü oldu3u da bilinmektedir. Plazma ET-1 düzeyleri do3rudan pulmoner vasküler rezistans ile iliEkilidir ve bu peptidin kalp yetmezli3i hastalar+nda pulmoner hipertansiyondan sorumlu oldu3u düEünülmektedir. -iddetli kalp yetmezli3i nedeniyle gözlenen pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde endotelin reseptör antagonistleri terapötik potansiyele sahiptir (Porth, 2005). 2.1.5.2.5 Arjinin-Vazopressin Arjinin-vazopresin su retansiyona yol açt+3+ ve mitojenik etki göstermesi nedeniyle nörohormonal model çerçevesinde kalp yetmezli3inde potansiyel zarar+ olan vazokonstriktör bir hormondur (Ferrara ve ark., 2002; Scherier ve Abraham, 1999; Anand, 1999). Vazopresin konsantrasyonlar+n+n baz+ kalp yetmezli3i hastalar+nda artt+3+ gösterilmiEtir (Francis ve ark., 1990; Anand ve ark., 1989; Goldsmith ve ark.,1983). Normal koEullarda arka hipofizden vazopresin salg+lanmas+ hiper-ozmolariteye ba3l+ olarak ozmoreseptörlerin aktivasyonu ile geliEir. Su retansiyonu ve hiponatremiye ba3l+ hipo-ozmolarite kalp yetmezli3i bulunan hastalarda vazopressin sal+n+m+n+ bask+lar. Kronik kalp 17 yetmezli3inde ise arjinin-vazopresin sal+n+m+n+n non-ozmotik kontrolü önem kazan+r. Sözü edilen non-ozmotik kontrol mekanoreseptörler, anjiotensin II, prostaglandinler, ANP, sempatik aktivasyon ve dopaminerjik aktivasyon ile gerçekleEtirilir (Ferrara ve ark., 2002; Scherier ve Abraham, 1999; Anand, 1999). Vazopresinin vasküler düz kas hücrelerindeki vazokonstriktör etkisi V1 reseptörleri, distal tüp ve böbrek havuzunda su reabsorpsiyonunu uyaran etkisi ise V2 reseptörleri arac+l+3+ ile oluEur (Ferrara ve ark., 2002; Scherier ve Abraham, 1999; Anand, 1999). 2.1.5.2.6 Prostaglandinler Renal arterioller (özellikle afferent olanlar), glomerüller ve renal tüplerin baz+ k+s+mlar+ (özellikle böbrek havuzu) PGI2, PGE2 ve PGF2a gibi vazodilatör etkili prostaglandinler salg+lar. Ayn+ bölgelerden vazokonstriktör etkili tromboksan A2 de salg+lan+r (Anand, 1999). Anjiotensin II, noradrenalin, renin-anjiotensinaldosteron sistemi aktivasyonu ve SSS aktivasyonu prostaglandin salg+s+n+ artt+r+r (Dzau ve ark., 1984, Satoh ve ark.,1981). Prostaglandinler afferent arteriollerde bask+n biçimde vazodilatasyona neden olduklar+ndan, distal tüplere sodyum geçiEini engellerler ve böylece sodyum at+m+n+ uyar+rlar. Prostaglandinler otokrin ve parakrin özellikleri olan hormonlard+r (Scherier ve Abraham, 1999; Anand, 1999). Prostaglandinlerin kalpteki belirgin etkisi yetmezlikte gözlenen aE+r+ renal vazokonstriksiyonda glomerüler fonksiyonu korumakt+r (Anand, 1999). 2.1.5.2.7 Nitrik oksit Nitrik oksit (NO) ilk kez 1987’de tan+mlanm+Et+r. O zamandan beri kardiovasküler sistemde önemli bir düzenleyici etkisi oldu3u bilinmektedir. NO periferik 18 vazodilatasyona neden olur. Endotel hücrelerinin NO sentezleme yetene3i kalp yetmezli3inde körelir (Supaporn ve ark., 1996). Buna ek olarak, plazma konsantrasyonlar+ yükselen vazokonstriktör bileEiklerin etkinli3i artar. Öte yandan, kalp yetmezli3i bulunan hastalar+n pulmoner vasküler endotel hücrelerinde sa3l+kl+ insanlarla k+yasland+3+nda daha az NO üretildi3i gözlemlenmiEtir (Sharma ve ark., 2000). NO üretimindeki azalma kalp yetmezli3inde pulmoner vasküler rezistanstaki art+E+n ve egzersiz s+ras+nda gözlenen dispnenin nedeni olabilir (Adachi ve ark.,1997). NO’in hemodinamik etkileri yan+nda myokard üzerinde de önemli etkileri vard+r. NO düEük konsantrasyonlarda myokard+ mekanik stres ve NA’in toksik etkilerinden korur (Sharma ve ark., 2000). Yüksek konsantrasyonlarda ise myosit kayb+, apoptozis ve adrenerjik stimülasyona verilen inotropik myokard yan+t+nda azalma gibi zararl+ etkilere yol açar (Scherier ve Abraham, 1999; Sharma ve ark., 2000). Kalp yetmezlikli hastalar+n myokard+nda L-arjininden NO sentezi azalm+Et+r (Sharma ve ark., 2000). 2.1.5.2.8 Sitokinler Sitokinler immunolojik ve inflamatuar mekanizmalar s+ras+nda bir çok hücre taraf+ndan salg+lanan düEük molekül a3+rl+kl+ bileEiklerdir. Kronik kalp yetmezli3i patofizyolojisinde rol alan temel sitokinler, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-Y), interlökin 1P ve interlökin 6’d+r (Sharma ve ark., 2000). Kalp yetmezlikli hastalarda TNF-Y düzeylerinde gözlenen art+E hastal+3+n Eiddeti ile k+smen do3ru orant+l+d+r (Levine ve ark., 1990; Anker ve Ark., 1997a; Sharma ve Anker, 2002). Ayn+ gözlem interlökin 1P ve interlökin 6 ile de geçerlidir (Francis ve ark., 1998; Carlstedt ve ark., 1997). Sitokinler, myositlerde hipertrofi ve apoptozis geliEtirirler, ekstraselüler matriks yap+s+n+ ve fetal genlerin etkilerini bozarlar, myosit inotropik fonksiyonunu bask+larlar. Sitokinler, sol ventrikül yeniden yap+lanmas+, fibrozis, adrenerjik reseptörlere iliEkin G protenlerinde ve kalsiyum 19 homeostaz+nda baz+ anomalilere ve adrenerjik myokardial yan+tta de3iEikliklere, neden olurlar. Buna ek olarak, myokardda nitrik oksit sentezini bask+lanmas+na yol açarlar (Yokoham ve ark., 1993). Kalp yetmezli3inin kronik faz+nda baz+ hastalarda hemodinamik aE+r+ yükün destekleyici mekanizmalarla dengelendi3i stabil bir durum söz konusudur. Sitokin düzeylerindeki art+E+n bu stabil durumu bozarak kalp yetmezli3inin klinik ve hemodinamik olarak ilerlemesine neden oldu3u varsay+labilir (Mann ve Young, 1994). Kalp yetmezli3inde sitokin üretimini aç+klayan teoriler; immünolojik teori, myokardial üretim teorisi, periferik üretim teorisi ve toksinemi teorisi olarak s+ralanabilir (Tziakas ve ark., 2003). 2.1.5.2.9 Bradikinin-kallikrein sistemi Kallikrein kininojenden bradikinin ve kallidin üreten bir proteazd+r. Bu iki peptid kininaz II (öteki ad+yla anjiotensin dönüEtürücü enzim) ile parçalan+r. Kallikrein böbrek distal tübüllerinde, myokard ve vasküler endotelde sentezlenir. Bradikinin ve kallikrein nitrik oksit ve vazodilatör prostaglandinler arac+l+3+yla vazodilatör etki gösterir (Tziakas ve ark., 2003). Bradikinin ve kallikrein renal kan ak+m+n+ artt+rarak natriürez ve diüreze neden olurlar. Myokardial iskemi ve ventriküler duvar geriliminin artt+3+ durumlarda myositlerde enerji rezervini korurlar, bir baEka anlat+mla, kalpte protektif etki gösterirler. Bunlara ek olarak, antimitojenik özellikleri nedeniyle myosit hipertrofisini inhibe ederek myositlerin kontraktil fonksiyonunun korunmas+n+ sa3larlar (Sharma ve Sharma, 2002). Bununla birlikte, bu peptidlerin myosit hipertrofisini azaltmad+3+n+ gösteren çal+Emalar da bulunmaktad+r. (Wollert ve ark., 1997). Tam tersine, kininin intersitisyal fibroz, myokardial hipertrofi ve sol ventrikül yeniden yap+lanmas+n+ azaltt+3+ gösterilmiEtir. (Sharma ve Sharma 2002). Baz+ ACEI'nin yararl+ etkilerinin bradikinin ve kallidin düzeylerindeki 20 art+E+ndan kaynakland+3+n+ gösteren kan+tlar elde edilmiEtir (Tziakas ve ark., 2003). 2.1.5.2.10 Biyolojik aktif moleküller 2.1.5.2.10.1 Büyüme hormonu Büyüme hormonu ön hipofizden salg+lan+r ve etkisini insülin büyüme hormonu-1 (IGF-1) arac+l+3+ ile gösterir. Büyüme hormonu düzeyleri kalp yetmezli3i bulunan hastalarda ve kardiak kaEeksili hastalarda artar (Anand ve ark., 1989; Anker ve ark., 1997b). Laboratuar çal+Emalar+nda büyüme hormonu ve IGF-1’in, sistemik vasküler direnç ve sol ventrikül fonksiyonu üzerinde olumlu etkilerinin yan+ s+ra antimitojenik ve antiapoptotik özellikleri nedeniyle kardioprotektif rolü oldu3u anlaE+lm+Et+r. Baz+ çal+Emalarda büyüme hormonunun kalp yetmezli3inde yararl+ etkileri oldu3u gözlenmiEtir (Tajima ve ark., 1999; Fazio ve ark.,1996). Son zamanlarda yürütülen bir çal+Emada büyüme hormonu ile kalp yetmezli3i tedavisinin anormal immünolojik yan+tlar+ normalleEtirdi3i ve kardiovasküler sistemdeki biyokimyasal apoptotik yolaklar+n aE+r+ etkinli3ini bask+lad+3+ gözlemlenmiEtir (Adamopoulos ve ark., 2002). 2.1.5.2.10.2 Kortizol Kortizol de kronik kalp yetmezli3i hastalar+nda düzeyleri artan bir ön hipofiz hormonudur. Kalp yetmezli3inde gözlenen yüksek kortizol düzeyleri, büyük olas+l+kla, yetmezlik s+ras+nda advers hemodinamik koEullara karE+ geliEen genel stres yan+t+n+n bir sonucudur (Anand, 1999; Anand, 1989). 21 2.1.5.3 Myokard Hipertrofisi ve Yeniden Yap,lanma Mekanizmas, Myokard hipertrofisi kalbin artan yükü ile baE etmek için geliEtirdi3i temel mekanizmalardan biridir. Ventriküler hipertrofi kalbin performans+n+ artt+r+r. Ne var ki, sonras+nda geliEen kardiak morbidite ve mortalite için önemli bir risk faktörüdür. Hipertrofi ve yeniden yap+lanma (remodelling) pompalama yetersizli3inde art+Ea ve hemodinamik aE+r+ yüke (overload) neden olabilen yap+sal (kas kitlesi, odac+k dilatasyonu) ve fonksiyonel (sistolik ya da diastolik disfonksiyon) de3iEikliklerle sonuçlan+r (Porth, 2005). Myokardial hipertrofinin ve yeniden yap+lanman+n moleküler ve hücresel düzeyde karmaE+k bir yap+s+ oldu3u bilinmektedir (Porth, 2005). Myokardial hipertrofi ve yeniden yap+lanma ile iliEkili olarak; kalp büyür ve odac+klar geniEler. BaElang+çta kalp kas+n+n gerilmesi daha güçlü bir kontraksiyon sa3lar. Ne var ki, kas liflerinin aE+r+ uzamas+ kontraksiyonlar+n zay+flamas+na neden olur. Ventrikülün pompalama fonksiyonunu etkin olarak yerine getiremedi3i bu durum sistolik yetmezlik olarak adland+r+l+r. Konjestif kalp yetmezli3inde daha seyrek olarak diastolik fonksiyon bozuklu3u ortaya ç+kabilir. Ventrikül duvar+n+n kal+nlaEmas+ sonucunda ventrikül hacminin küçülmesi kalp kas+n+n gevEeme yetene3ini azalt+r. Kalbin yeterli olarak dolmad+3+ ve kardiak debinin azald+3+ bu duruma diastolik kalp yetmezli3i ad+ verilir (Mycek, 1998). Fibrozis ve myosit hasar+n+n yeniden yap+lanman+n belirlenmesinde kesin morfolojik de3iEimler oldu3u düEünülmektedir (Capasso, JM.,ve ark., 1990; Weber, 2000). Fibrozisin en önemli düzenleyicileri renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin üyeleridir. Buna ek olarak, TGF-P1, büyüme hormonu ve endokrin hormonlar gibi fibrozis geliEiminin potansiyel bir uyar+c+s+d+r. (Zhou ve ark., 1996; Weber 1999). 22 2.1.6 Semptomlar Birçok hastada nefes almada zorlanma, ortopne, paroksimal nokturnal dispne gibi pulmoner konjestiyon semptomlar+ gözlenir. Di3er hastalarda konjestiyon problemleri ortaya ç+kmamas+na karE+n halsizlik, çabuk yorulma, kaEeksi ve renal hipoperfüzyon gibi düEük kardiak at+m hacminden kaynaklanan semptomlar söz konusudur. Sa3 ventrikül yetmezli3i olan hastalarda periferik ödem, hepatosplenomegali, asit görülür. Temel s+n+fland+rma kabul edilen, “The New York Heart Association” (NYHA) taraf+ndan haz+rlanm+E kalp yetmezli3i s+n+fland+rmas+; hastay+ k+s+tlayan belirtiler do3rultusunda haz+rlanm+Et+r ve kardiovasküler tan+ ile çok iyi örtüEür (Tablo 2.4.) (Hobbs, 2004; Gheorghiade ve ark., 2003). NYHA S+n+f+ Kalp Yetmezli3i Derecesi I Normal fiziksel aktiviteyi k+s+tlay+c+ semptom gözlenmez (yürüyüE ve merdiven t+rmanma gibi fiziksel etkinliklerde bir sorun yoktur). II Normal fiziksel aktivite dispne nedeniyle k+s+tlan+r (yokuE yukar+ yürüyüE ya da iki kat merdiven t+rmanma gibi fiziksel etkinlikler k+s+tlan+r). III Egzersiz dispne nedeniyle engellenir (k+sa mesafe yürüyüE ya da 1 kat merdiven t+rmanma gibi fiziksel etkinlikler bile k+s+tlan+r). IV Çok küçük çapta zorlanma ve hatta dinlenme s+ras+nda bile dispne gözlenir. Tablo 2.4. NYHA Taraf+ndan Tan+mlanm+E Kalp Yetmezli3i S+n+fland+rmas+. De3iEken patofizyolojisi nedeniyle kalp yetmezli3inin klinik belirtileri için henüz tek tür bir s+n+fland+rma yap+lamam+Et+r. Ancak; “The American College of Cardiology” (ACC) ve ”American Heart Association” (AHA) kalp yetmezli3inin 23 dört evresini tan+mlayan bir k+lavuz haz+rlam+Et+r (Tablo 2.5) (Hobbs, 2004; Gheorghiade M., ve ark. 2003). Evre Tan,m A Kalp Yetmezli3i geliEimi Hipertansiyon, diabetes mellitus, koroner arter için yüksek risk faktörü hastal+3+, ailesel kardiomyopati öyküsü olan hastalar. B Asemptomatik Kalp Myokard infarktüs yaEam+E olan hastalar, sol Yetmezli3i ventrikül disfonksiyonu, kalp kapakç+3+ hastal+klar+. C Semptomatik Kalp Yap+sal kalp hastal+3+, dispne, halsizlik, Yetmezli3i egzersize tolerans+n bozulmas+ D Son-Dönem Kalp Yo3un medikal deste3e karE+n dinlenme Yetmezli3i s+ras+nda bile semptom gösteren hastalar. Tablo 2.5. ACC/AHA Kronik Kalp Yetmezli3i Evreleri. 2.2 Tan, Kalp Yetmezli3i oldukça s+k rastlanan bir klinik sendromdur. Ne var ki, özellikle yaEl+ hastalarda tan+ gözden kaç+r+labilir. Bu nedenle, hastan+n ayr+nt+l+ klinik öyküsünün al+nmas+ çok önemlidir ve yaln+zca kalp yetmezli3i belirtilerinin de3il ayn+ zamanda sendromun spesifik nedenleri olan koroner arter hastal+3+, hipertansiyon ya da valvuler ventriküler kalp yetmezli3i belirtilerinin de ortaya ç+kar+lmas+na çal+E+lmal+d+r. Hastan+n özellikle yak+n zamanda myokard infarktüsü geçirip geçirmedi3i ö3renilmelidir. Valsalva manevras+ sol ventrikül sistolik ve diastolik disfonksiyonun spesifik olarak tan+s+nda kullan+lan önemli bir testtir ve fiziksel incelemede kesinlikle denenmelidir (Shamsham, 2000). 24 Kalp yetmezli3i tan+s+ konurken mutlaka elektrokardigram, gö3üs röntgeni çekilmeli ve kanda natriüretik peptid-B düzeyleri belirlenmelidir (Hobbs, 2004; Shamsham,2000). Kanda natriüretik peptid-B (BNP) ölçümü ile hastal+3+n derecesi izlenebilir. BNP düzeyleri kalp yetmezli3inin Eiddeti ile do3ru orant+l+ olarak yükselir ve hastal+k dengelendi3inde BNP’nin kan düzeyleri buna paralel olarak azal+r. Kanda BNP düzeylerinin belirlenmesi kalp yetmezli3inin pulmoner hastal+ktan ay+rt edilmesi aç+s+ndan da yararl+d+r. Ne var ki, sigara içenlerde her iki hastal+k birlikte ortaya ç+kabildi3inden bu test ile tan+n+n konmas+ zor olabilir (Hobbs, 2004). ki boyutlu ekokardiografi (EKG) sistolik ve diastolik disfonksiyonun belirlenmesi amac+yla kullan+l+r. Buna ek olarak, EKG ile hipertrofinin ciddiyeti, odac+k boyutu, valvuler ventriküler yap+ ve fonksiyona iliEkin bilgi edinilebilir. Kalp yetmezli3i olgular+n+n gö3üs röntgenlerinde kardiomegali, pulmoner vasküler da3+l+m+n de3iEmesi, pulmoner venöz konjestiyon, Kerley B çizgileri, valvuler ventriküler ödem ve plevral y+rt+lma görülebilir (Hobbs, 2004; Shamsham, 2000). 2.2.1 Tedavi YaklaE,mlar, 2.2.1.1 Non-Farmakolojik Yöntemler Konjestif kalp yetmezli3i bulunan hastalarda diyetle al+nan sodyum ve s+v+n+n s+n+rland+r+lmas+ gereklidir. Sodyumun günde 2 gram ile ve s+v+ al+m+n+n da 2 litre ile s+n+rland+r+lmas+ konjestiyonu ve diüretik gereksinimini azalt+r. Kardiak rehabilitasyon kalp yetmezlikli hastalarda semptomlar+ iyileEtirir ve egzersize tolerans+ artt+r+r. Kardiak rehabilitasyon, ayn+ zamanda, egzersize tolerans+n bozulmas+na yol açan çizgili kas atrofisinin de engellenmesini ya da azalt+lmas+n+ sa3lar (Hobbs, 2004). 25 Non-farmakolojik tedavi yaklaE+mlar+na t+bbi cihazlarla gerçekleEtirilen pacing, biventriküler pacing, defibrilasyon yöntemleri eklenebilir. Ayr+ca sol ventriküle yard+mc+ aletler ve ilerlemiE vakalarda son tercih olarak kalp nakli gündeme gelebilir (Hobbs, 2004). Yak+n bir gelecekte hücre ve gen terapisinin gündeme gelece3ini ön görmek mant+ksal bir yaklaE+md+r. 2.2.1.2 Standart laç Tedavisi 2.2.1.2.1 Anjiotensin DönüEtürücü Enzim nhibitörleri (ACEI) Anjiotensin dönüEtürücü enzim inhibitörleri (ACEI) ve beta blokerler kalp yetmezli3i tedavisinde en etkili ilaç gruplar+n+ oluEtururlar (Fang, 2005). ACEI asl+nda vazodilatör bileEikler olmalar+na karE+n kalp yetmezli3inde nörohormonal aktivasyonu engellemeleri nedeniyle farkl+ bir farmakolojik s+n+f+ da temsil ederler. ACEI, anjiotensin I’i anjiotensin II’ye dönüEtürerek plazma ve dokulardaki anjiotensin II düzeylerini düEürürler, plazma kinin düzeylerini ise artt+r+rlar. Sonuç olarak yaln+zca renin-anjiotensin-aldosteron sistemi sistemini antagonize etmekle kalmazlar, ayn+ zamanda sempatik adrenerjik etkinli3i belirgin bir biçimde bask+larlar. Kalp yetmezli3inin nedeni (primer dilate kardiomyopati ve iskemik kalp hastal+3+) ne olursa olsun, ACEI’nin kalp yetmezlikli hastalarda egzersize tolerans+ ve sa3kal+m+ artt+rd+3+ gözlemlenmiEtir (Ghio ve ark., 2003). ACEI hipertansiyon, kalp yetmezli3i ve di3er kardiovasküler ve renal hastal+klar+n tedavisinde önemli bir ilaç grubunu oluEtururlar. ACEI’nin kardiak antiproliferatif ve antifibrotik etkilerini aç+klayan yeni bir mekanizma ortaya at+lm+Et+r. Bu mekanizmaya göre ACEI plazma ve dokularda do3al bir 26 hematopoietik kökenli hücre poliferasyon inhibitörü olan N-asetil-seril-aspartillizil-prolin (Ac-SDKP) düzeylerini artt+rarak etki göstermektedir. ACEI endojen Ac-SDKP’nin parçalanmas+n+ önleyerek dolaE+mdaki konsantrasyonunu yaklaE+k 5 kat artt+rmaktad+r. Ac-SDKP’nin rat kardiak fibroblast poliferasyonunu ve invitro kollajen sentezini, hipertansif ratlarda in-vivo sol ventrikül fibrozisini önledi3i gözlemlenmiEtir (Peng ve ark., 2005). ACEI ile iliEkili iki temel klinik araEt+rma olan “The Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study” (CONSENSUS) ve “The Studies of Left Ventricular Dysfunction-Treatment” (SOLVD-T) adl+ çal+Emalarda ACEI’nin tüm konjestif kalp yetmezli3i düzeylerinde mobidite ve mortaliteyi azaltt+3+ belirlenmiEtir (The CONSENSUS Trial Study Group, 1987; The SOLVD Investigators, 1991). “Vasodilator-Heart Failure Trial” (V-HeFT-II) ise ACEI’nin direkt etkili vazodilatörlerden daha etkili oldu3unu göstermiEtir (Cohn ve ark., 1991). ACEI’nin ayn+ zamanda sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda sa3kal+m+ artt+rd+3+ ve ana kardiovasküler riskleri ortadan kald+rd+3+ “Survival and Ventricular Enlargement Trial” (SAVE) ve “The Trandolapril Cardiac Evaluation Study” (TRACE) adl+ çal+Emalarda, myokard infarktüs sonras+nda kalp yetmezli3i oran+n+ düEürdü3ü ise “The Acute Infarction Rampiril Efficacy Trial” (AIRE) adl+ çal+Emada gösterilmiEtir (Flather ve ark., 2000) ACEI yak+n zamanda ya da daha önce iskemik ya da iskemik olmayan ve sistolik disfonksiyonla sonuçlanan rahats+zl+klarda koruyucu olarak önerilmektedir (Packer ve Cohn, 1999). Bu görüEü destekleyen dört deneysel çal+Ema, SAVE (günde en fazla 150mg kaptopril), AIRE (günde 2,5 ya da 5,0 mg iki doz ramipril), TRACE (günde en fazla 4 mg trandolapril), ve asemptomatik ve 27 semptomatik hastalar+n de3erlendirildi3i “The Studies of Left Ventricular Dysfunction” (SOLVD) (günde en fazla 20 mg enalapril maleat) olarak say+labilir (Pfeffer ve ark., 1992; The Acute Infarction Ramipril Efficacy, 1993; Kober ve ark., 1995; The SOLVD Investigators, 1992). ACEI ile tedaviye düEük dozlarda baElanmal+ ve tolere edilmesi durumunda doz artt+r+lmal+d+r. Önerilen hedef dozlar günde 150 mg kaptopril, 20 mg enalapril maleat, 40 mg lisinopril, 10 mg ramipril, 40 mg kuinapril hidroklorid, 4 mg trandolaprildir. Renal fonksiyon ve serum potasyum düzeylerinin ilaca baEland+ktan sonraki ilk iki hafta içinde de3erlendirilmesi, sonra 2 ya da 3 haftada bir kontrol edilmesi uygundur. Hiponatremi, diabet, azotemi ve hipertansiyonda ya da potasyum deste3i alan hastalarda testler daha s+kl+kla yap+lmal+d+r. ACEI ile aspirinin birlikte kullan+m+na iliEkin bir konsensüs oluEmam+Et+r (Packer ve Cohn, 1999). ACEI’nin diüretikler ile birlikte kullan+m+nda dikkatli olunmal+ ve hastalar izlenmelidir. Bu hastalarda potasyum düzeyleri artabilir, azalabilir ya da de3iEmeyebilir. Plazma potasyum düzeyi 3,8 mmol/L ile 5,8 mmol/L aras+nda kalacak Eekilde ayarlama yap+lmal+d+r. Tedavide yeterli renal perfüzyonu sa3lanmas+, semptomatik hipertansiyon ve konjestiyon oluEumunun engellenmesi hedeflenmelidir (Gomberg-Maitland ve ark., 2001). 2.2.1.2.2 Anjiotensin Reseptör Blokerleri (ARB) Anjiotensin reseptör blokerleri (ARB), kalp yetmezli3inde anjiotensin II’nin çok say+da zararl+ etkisine arac+l+k etti3i düEünülen AT1 reseptörlerini spesifik olarak bloke ederler (Schrier ve Abraham,1999). ACEI’ne k+yasla anjiotensin dönüEtürücü enzim yola3+ d+E+nda da anjiotensin II inhibisyonu yapan anjiotensin reseptör blokerlerinin daha etkin inhibisyon ile kalp yetmezli3i hastalar+nda 28 ACEI’nden daha avantajl+ olabilece3i düEünülmüEtür (Ghio ve ark, 2003). Teorik altyap+ya karE+n “Evaluation of Losartan In The Elderly” (ELITE) ve “Randomised Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction” RESOLVED çal+Emalar+nda anjiotensin reseptör blokerlerinin ACEI’nden daha iyi oldu3u kan+tlanamam+Et+r (Pitt ve ark., 1997; Pitt ve ark, 2000; McKalvie ve ark., 1999). 2.2.1.2.3 Aldosteron Blokerleri Aldosteron blokeri olarak spirinolakton ve eflerenon kullan+lmaktad+r (P+tt ve Rajagpalan, 2006). Bir aldosteron blokeri olan efleronon bir çok iyi araEt+r+lm+E ve kabul edilmiE tedavi prosedüründen daha düEük maliyetlidir. Eflerenon ayn+ zamanda, akut myokard infarktüs sonras+nda geliEen kalp yetmezli3i hastalar+nda ACEI ve beta bloker tedavisine ek yarar sa3lad+3+ kan+tlanm+E tek bileEiktir ve kullan+lmas+ önerilmektedir (Thattaseery ve Gheorghiade; 2004). Baz+ eleEtirilen yönleri olsa da “Eplerenon Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study” (EPHESUSUS) çal+Emas+ myokard infarktüsü sonras+ kalp yetmezli3i geliEen hastalarda eflerenonun etkin ve düEük maliyetli tedavi sa3lad+3+n+ göstermiEtir (Weintraub ve ark., 2005; Pitt ve Rajagopalan, 2006). 2.2.1.2.4 Digoksin Dijitaller kalp yetmezli3inde en eski ve en yayg+n kullan+lan ilaç grubunu oluEturmaktad+r. Dijitaller ad+ ile bilinen ilaç grubunun en çok kullan+lan örne3i digoksindir. Digoksin “dijitalis lanata” bitkisinin yapraklar+ndan elde edilir (Rahimtoola, 2004). Kardiak glikozitler; i. zole papiller kaslarda, normal hayvan ve insan kalbinde inotropik etki gösterir. notropik etki hem atriumda hem de ventrikülde gözlenir. Sol ventrikül 29 diastol sonu bas+nc+ ile sol ventrikül diastol sonu ve sistol sonu hacimlerini azalt+r, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) artt+r+r (Rahimtoola, 1996). ii. Kalp yetmezlikli hastalarda yetmezlik belirtilerini iyileEtirdi3i için ventrikül at+m h+z+n+ azalt+r. Digoksin ve karvedilolün birlikte kullan+m+ bu ilaçlar+n her birinin tek baE+na kullan+m+ndan daha etkilidir (Khand ve ark., 2003). iii. Kan ak+m+n+ h+zland+r+r, vasküler direnci azalt+r, venöz dilatasyona neden olur, merkezi venöz bas+nc+ ve kalp at+m h+z+n+ azalt+r. Vazodilatasyon kardiak out-put artmas+na ve direkt baroreflekslere ba3l+ olarak geliEen sempatik vazokonstriksiyonun geri çekilmesi ile iliEkilidir (Rahimtoola, 1996). iv. Dijital kullan+m+ kalp yetmezli3inde körelen barorefleksleri normalleEtirir (Gheorgiade ve Ferguson, 1991). v. Kalp yetmezli3inde dijital tedavisi plazma noradrenalin, aldosteron ve renin düzeylerini düEürür (Rahimtoola, 1996). vi. S+v+ retansiyonu olan hastalarda diüretik etki gösterir. Bunun alt+nda birçok mekanizma yatar. Bunlar aras+nda vazodilatasyon ve artan CO’in renal hemodinamikleri geliEtirmesi, sodyumun tübüler reabsorbsiyonunun renal Na-KATPaz ile inhibe edilmesi ve atrial natriüretik peptid salg+s+n+n art+E+ say+labilir (Rahimtoola, 1996). Kalp yetmezli3i hastalar+nda digoksin kullan+m+n+n nedenleri tablo 2.6’da özetlenmiEtir (Rahimtoola, 2004). Dijitaller kalp yetmezli3i ve sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda ilk basamak tedavisinde kullan+l+rlar. ACEI ve diüretiklerle birlikte kullan+lmal+d+rlar. Beta blokerler (bisoprolol, metoprolol CR/XL ve karvedilol) ile kullan+m+ stabil durumdaki hastalar için geçerlidir (Hunt ve ark, 2001). Ancak etkileri renal 30 fonksiyona ba3l+ olarak de3iEmemektedir (Shlipak ve ark., 2004). Dijital tedavisinin avantajlar+ Tablo 2.7’de s+ralanm+Et+r (Rahimtoola, 2004). *Pozitif inotropik etki, *H+zl+ ventriküler kas+lman+n yavaElat+lmas+, *Vazodilatasyon, *Baroreseptör duyarl+3+n+n artt+r+lmas+, *Plazma nörohormon düzeylerini düEürülmesi, *Vagal tonüsün artt+r+lmas+, *Diürez Tablo 2.6. Kalp Yetmezli3i hastalar+nda digoksin kullan+m nedenleri. *Çok uzun bir süreden beri kullan+lmaktad+rlar (yaklaE+k 230 y+l), *Oral olarak günde bir kez verilirler, *Kolay tolere edilirler, *Seyrek olarak yan etki gösterirler, *Klinik olarak bir çok yararl+ etkileri bulunmaktad+r, *Ucuz olduklar+ için kalp yetmezli3i tedavisinin maliyetini düEürürler. Tablo 2.7. Kalp yetmezli3i hastalar+nda dijital tedavisinin avantajlar+. ACEI, güçlü diüretikler ve baz+ vazodilatör ilaçlarla yap+lan alternatif tedavi yaklaE+mlar+n+n ortaya ç+kmas+ konjestif kalp yetmezli3i tedavisinde dijital kullan+m+n+ k+s+tlam+Et+r. Bu nedenle bir zamanlar ilk basamak tedavisinde yer alan digoksin günümüzde ACC/AHA kalp yetmezli3i rehberinde ikinci basamak tedavisi olarak yer almaktad+r (Fang, 2005). Dijitaller ventriküllerin sistolik fonksiyonunun bozuldu3u kronik konjestif kalp yetmezli3i tiplerinin kronik tedavisinde çok yarar+ olan ilaçlard+r. 31 2.2.1.2.5 Diüretikler Konjestif kalp yetmezli3inin bir çok klinik sonucu sodyum ve su retansiyonu nedeniyle oluEmaktad+r. Diüretikler kalp yetmezli3i hastalar+nda sa3kal+m+ artt+rmazlar, ancak konjestiyonu etkili bir biçimde azalt+rlar. Böbreklerden su ve tuz kayb+n+ artt+rmalar+ nedeniyle kalp yetmezli3inde oluEan ödemi ortadan kald+rmak amac+yla kullan+l+rlar. Diüretiklerin son zamanlarda gerçekleEtirilen beta bloker, anjiotensin reseptör blokerleri ve ACEI deneylerinde standart tedavinin bir parças+ olarak uyguland+3+ unutulmamal+d+r (Packer ve ark., 1999). Orta ve Eiddetli kalp yetmezli3inde k+vr+m diüretikleri tek baE+na etkilidirler (Milcox, 1996). -u an tedavide olan k+vr+m diüretikleri furosemid, bumetanid, torsemid ve etakrinik asittir (Klein ve ark., 2003). Biriken s+v+n+n at+lmas+, tuzun kesilmesi ve bir k+vr+m diüreti3i ile sa3lan+r. Ancak baz+ durumlarda uygun diüretik tedavisine karE+n ödem düzeltilemez. Bu duruma diüretik rezistans+ denir (Bruyne, 2003). K+sa süreli çal+Emalarda diüretikler juguler venöz bas+nc+ düEürürler, bir iki gün içinde periferik ödemi da3+t+rlar ve kilo kayb+n+ sa3larlar. Diüretiklerin kalp yetmezli3inde kardiak fonksiyonu, semptomlar+ ve egzersize tolerans+ artt+rd+3+ bilinmektedir. Ne var ki, diüretikler hastal+3+n ilerleyen dönemlerinde nörohormonal vazokonstriktör sistemleri uyar+rlar ve plazma anjiotensin II, aldosteron ve noradrenalin düzeylerini artt+r+rlar. Uzun dönemde diüretik kullan+m+ vazodilatör etkili natriüretik peptid konsantrasyonlar+n+n düEmesine neden olur. Bu dengesizlik kalp yetmezli3inde s+kl+kla gözlenen diüretik rezistans+n+ k+smen de olsa aç+klayabilir. Kalp yetmezli3i hastalar+nda diüretik rezistans+ görülme s+kl+3+ bilinmemektedir. Diüretiklerin etkileri çok k+sa bir sürede ortaya ç+kmas+na karE+n ACEI ya da beta blokerlerin etkilerinin gözlemlenmesi haftalar ya da aylar alabilir. ACA/AHA 32 rehberi s+v+ retansiyonu olan tüm hastalar+n diüretik kullanmas+n+ ve diüretiklerin ACEI ve beta blokerler ile kombine edilmesini önermektedir (Hunt ve ark., 2001). Diüretik tedavisinin amac+ s+v+ retansiyonunun fiziksel yans+malar+n+ ortadan kald+rmakt+r. Genel olarak belirli dozlar ile tedaviye baElanmal+ ve hastan+n a3+rl+3+nda gözlenen de3iEime göre ayarlama yap+labilmektedir (Klein ve ark., 2003). 2.3 Konjestif Kalp Yetmezli*inin Vazodilatör laçlarla Tedavisi Kronik konjestif kalp yetmezli3i s+ras+nda sempatik sinir sistemi ve renin anjiotensin aldosteron sisteminin aktivasyonu sonucu damarlar daral+r ve periferik rezistans artar. Sözü edilen durum, hem azalm+E olan kalp debisinin artt+r+lmas+n+ engeller hem de performans+ bozuk olan kalbin iE yükünü artt+r+r. Yukar+da belirtilen patofizyolojik sürecin düzeltilmesi amac+yla baz+ vazodilatör ilaçlar konjestif kalp yetmezli3i tedavisinde kullan+l+rlar. 2.3.1.1.1 Hidralazin ve Nitratlar Organik nitratlar ve hidralazinin (HYD) birlikte kullan+lmas+n+n temel nedeni; organik nitratlar+n venodilatör etkileri ile HYD’nin arteriodilatör etkilerinin nitroprusside benzeyen destekleyici hemodinamik etkiler ortaya ç+karmas+d+r. Bu kombinasyon sa3 ve sol ventrikül dolumunda azalma ve kalp debisinin artmas+ ile birlikte kalp fonksiyonunda belirgin bir iyileEmeye neden olur. Bu hemodinamik profil “Vazodilator-Heart Failure Trial” (V-HeFT) çal+Emas+nda bu ilaç kombinasyonunun kalp yetmezlikli hastalar üzerinde etkisinin incelenmesine neden olmuEtur. V-HeFT-I çal+Emas+n+n sonucunda plasebo grubuna k+yasla kombinasyon tedavisi alan grupta sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, egzersiz tolerans+ ve sa3kal+m oran+ artm+Et+r. Daha sonra gerçekleEtirilen V-HeFT-II ve V-HeFT-I çal+Emalar+n retrospektif analizinde izosorbid dinitrat (ISDN) ve HYD 33 kombinasyonunun özellikle siyah +rkta yararl+ etkiler ortaya ç+kard+3+ gözlenmiEtir. Bu sonuç “African American Heart Failure Trial” (A-HeFT) çal+Emas+n+n nedenini oluEturmuEtur. ISDN-HYD kombinasyonunun yararl+ terapötik etkinli3inde olumlu hemodinamik etkiler ve sol ventrikül sistolik fonksiyon iyileEmesi gibi bir çok mekanizma yer almaktad+r. V-HeFT-II çal+Emas+n+n sonuçlar+ ISDN-HYD kombinasyonunun sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu bir ACEI olan enalaprilden daha yüksey düzeyde artt+rd+3+n+ göstermiEtir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun artmas+ ayn+ zamanda sa3kal+m+ da artt+rmaktad+r. HYD’nin nitrat tolerans+ geliEmesini engelemesi ISDN-HYR kombinasyonunun yararl+ etkilerinden biri olarak kabul edilmektedir. ISDN’nin s+kl+kla kullan+lmas+ hastalarda erken nitrat tolerans+ geliEmesine neden olmaktad+r. Deneysel çal+Emalarda HYD’nin nitratlarla birlikte kullan+lmas+ kalp yetmezlikli hastalarda nitrat tolerans+ geliEimini engeller ve nitratlar+n hem ön-yük hem de arka-yükü azaltan olumlu hemodinanik etkilerinin oluEmas+na neden olur (Elkayam ve Bitar, 2005). 2.3.1.1.2 Nitrogliserin Nitrogliserin kalbin ön yükünü azaltarak dolayl+ bir biçimde pulmoner konjestiyonu engelleyen etkili bir venodilatördür. Buna ek olarak, arteriyel vazodilatör etkinli3i de vard+r. Bu etkilerini endotel ve düz kas hücrelerinde cGMP düzeylerini artt+rarak gösterir. Kardiak iskemisi ya da kalp yetmezli3i olan hastalarda kullan+lan etkili bir koroner arter vazodilatörüdür. Terapötik amaca göre doz ayarlamas+ yap+lmas+ gerekir. Uygulanan infüzyonun dozu 24 saat içinde geliEen toleransa göre ayarlan+r. Akut pulmoner ödemi olan hastalarda iv. Nitrogliserin uygulanmas+ ACC/AHA taraf+ndan önerilmektedir (Hobbs ve Boyle, 2004). 34 2.3.1.1.3 Sodyum Nitroprussit Sodyum nitroprussit nitrik oksite benzeyen, etkin, k+sa sürede etki gösteren, arteriyel ve venöz vazodilatördür (Popovic ve ark., 2005). "Afterload"u azaltmak için; tedaviye baElanmam+E kalp yetmezli3i hastalar+nda ve sistemik kan bas+nc+ yetersiz olan hastalarda kullan+l+r. Hastalar daha sonra ACEI, anjiotensin II reseptör blokerleri, nitratlar ve hidralazin gibi oral kullan+lan vazodilatörlere geçebilirler. Koroner çalma fenomenini tetikleme potansiyeli nedeniyle aktif iskemisi olan hastalarda kullan+lmamal+d+r. Nitroprussid genellikle yo3un bak+m ünitelerinde tedavi gören hastalar için kullan+l+r ve invaziv hemodinamik görüntüleme ile izlenir. Tiyosiyanat birikimine engel olmak için Eiddetli renal yetmezli3i olan hastalarda k+sa süreli kullan+l+r. Akut pulmoner ödemi olan hastalarda sodyum nitroprussid uygulanmas+ ACC/AHA taraf+ndan önerilmektedir (Hobbs ve Boyle, 2004). Etkisini yaln+z arter direncini azaltarak de3il ayn+ zamanda, sistolik ve diastolik fonksiyonu iyileEtirip myokard iskemi düzeyini düEürerek gösterdi3i düEünülmektedir (Popovic ve ark., 2005). 2.3.1.1.4 Nesiritid Nesiritid insan B-tipi natriüretik peptidi (BNP) ile ayn+ yap+da 32 amino asitten oluEan bir peptiddir. lk kez domuz beyninden elde edildi3i için beyin natriüretik peptidi ad+yla da bilinir. Günümüzde BNP rekombinat DNA teknolojisi ile üretilmektedir (Mills ve Hobbs, 2002). BNP kardiak ventriküllerden s+v+ ve bas+nç art+E+na yan+t olarak s+v+ ve elektrolit homeostaz+n+ sa3lamak amac+yla salg+lan+r. nsan ve hayvan deneylerinde BNP’nin diüretik, natriüretik ve hemodinamik etkileri oldu3u gözlemlenmiEtir. Rekombinant insan BNP’i olan nesiritidin dekompanse konjestif kalp yetmezli3i hastalar+nda olumlu etkileri oldu3u belirlenmiEtir (Michaels ve ark.,2003). Ancak, 35 baz+ çal+Emalarda kontrol grubuna k+yasla nesiritid grubunun istatistiksel olarak anlaml+ düzeylerde renal fonksiyon bozuklu3una neden oldu3u gözlenmiEtir (Teerlink ve Massie, 2005). 2.3.1.2 Di*er notropik laçlar 2.3.1.2.1 Milrinon Pozitif inotropik etkili bir fosfodiesteraz III inhibitörü olan milrinon akut kalp yetmezli3i hastalar+nda transplantasyon öncesi tedavisi olarak kullan+lmaktad+r. Digoksinin sak+ncalar+n+ göstermeyen bir ilaç geliEtirmek için yap+lan çal+Emalar s+ras+nda bulunmuEtur. Fosfodiesteraz III’ü inhibe ederek myokard da cAMP düzeylerini yükseltir. Pozitif inotropik etkisinden sorumlu temel mekanizma büyük olas+l+kla budur. YerleEik ilaçlarla tedaviye yan+t vermeyen a3+r kalp yetmezli3inin k+sa süreli tedavisi ve kalp cerrahisini izleyen akut kalp yetmezli3inin tedavisi için kullan+l+r. Son zamanlarda yap+lan araEt+rmalarda milrinonun konjestif kalp yetmezli3inin uzun süreli tedavisinde de kullan+labilece3ine yönelik sonuçlar elde edilmiEtir (Zewail ve ark., 2003). 2.3.1.2.2 Dobutamin Dobutamin selektif P1-adrenerjik reseptör agonistidir. Kalpteki P1-adrenerjik reseptörleri uyararak pozitif inotropik etki gösterir. Hemodinamik gözetim ile birlikte uygulanan k+sa süreli iv dobutamin infüzyonunun akut hipotansif kalp yetmezli3inde yarar+ olabilece3i düEünülmektedir. Doz hemodinamik stabiliteyi sa3layacak en düEük miktara ayarlanmal+d+r. Di3er birçok inotrop ilaç kullan+m+nda oldu3u gibi uzun süreli infüzyonlar+nda aritmiye neden oldu3undan ölüm oran+n+ artt+rabilir. Kronik dobutamin infüzyon terapisi kalp 36 transplantasyonu bekleyen hastalarda palyatif olarak semptomlar+ düzeltmek için kullan+l+r. Aral+kl+ dobutamin infüzyonlar+ diürezi artt+r+r ve konjestiyonu hafifletir. Ne var ki, infüzyonlar aras+nda hastada kardiak debide yetersizlik ve egzersiz tolerans+nda düEüE gözlenir. Rutin tedavide dobutamin infüzyonu kalp yetmezli3i için önerilmez (Hobbs ve Boyle, 2004). 2.3.1.3 Yeni GeliEtirilen Farmakolojik BileEikler Ön çal+Emalarda anti-tümör nekroz faktörünün kalp yetmezli3inde yararl+ etkileri oldu3u gösterilmiE (Bozkurt ve ark.,2001), ne var ki, sonras+nda gerçekleEtirilen çal+Emalar bunu desteklememiEtir (Chung ve ark., 2003; Mann ve ark., 2004). Matriks metaloproteinazlar ventriküler yeniden yap+lanmada önemli bir rol oynamaktad+rlar (Zannad ve ark., 2000). Hayvan ve insan modellerinde matriks metaloproteinaz inhibitörlerinin sol ventrikül geometrisi ve fonksiyonunu korudu3u gözlemlenmiEtir (Rohde ve ark., 2000; Lindsey ve ark., 2002)). Arjinin vazopresin antagonistlerinin diürez ve vazodilatör etkileri halen araEt+r+lmaktad+r (Gheorgiade ve ark., 2003; Russel ve ark., 2003). 37 3. BULGULAR 1960 ve 70’lerde gerçekleEtirilen baz+ klinik ve deneysel çal+Emalarda beta blokerlerin kalp yetmezli3inde yararl+ olabileceklerini gösteren sonuçlar elde edilmesine karE+n çok uzun bir süre bu ilaçlar+n kalp yetmezli3i tedavisinde kontrindike olduklar+ düEünülmüEtür. Akut myokard infarktüsü ve akut kalp yetmezli3inde hastalar+n intravenöz uygulanan beta blokerlere iyi dayanç göstermeleri, hekimleri bu ilaçlar+n kronik konjestif kalp yetmezli3inde de kullan+labilecekleri konusunda yüreklendirmiEtir. Buna ek olarak, yetmezlik s+ras+nda uyar+lan nörohormonal mekanizmalar+n kalp için zararl+ oldu3unun ve inotropik ilaçlar+n uzun-süreli kullan+m+n+n yetmezlik durumundaki kalbi yordu3unun anlaE+lmas+ kalp yetmezli3inde beta bloker tedavisi kavram+n+n önem kazanmas+n+ sa3lam+Et+r. Beta blokerler antiiskemik, antiproliferatif ve antiapoptotik etki gösterirler. Öte yandan, inflamatuar sitokin konsantrasyonlar+n+ azalt+rlar, myokard+n elektriksel dengesini sa3larlar ve ventriküler yeniden yap+lanmay+ tersine çevirirler. Son y+llarda yürütülen çok merkezli klinik çal+Emalar beta blokerlerin sözü edilen hastalarda mortalite ve morbiditeyi azaltt+3+n+, iyi tolere edildi3ini ve yaEam kalitesini iyileEtirdi3ini göstermiEtir (Waagstein, 2002). 3.1 Konjestif Kalp Yetmezli*i Tedavisinde Tarihsel Süreç 1970’lerin baElar+nda kronik konjestif kalp yetmezli3inin tedavisi için yaln+zca birkaç seçenek bulunuyordu. Hastal+3+n semptomlar+n+ azaltabilmek amac+yla diüretikler ve digoksin kullan+l+yordu (Tablo 3.1). Spontan iyileEme, akut baElang+çl+ kalp yetmezli3i d+E+nda, seyrek olarak gözleniyor ve hastal+3+n kaç+n+lmaz bir özelli3i olan “progresyon”un geridönüEsüz myokard hasar+ndan kaynakland+3+ düEünülüyordu. Kalp yetmezli3inin klinik tan+m+ esas olarak s+v+ retansiyonu olarak biliniyordu, ne var ki, sonras+nda ani kardiak ölüme yol 38 açabildi3i de anlaE+lm+Et+r. Günümüzde ani kardiak ölüm, NYHA s+n+fland+rmas+na göre S+n+f II ve S+n+f III grubu hastalar+n ölümünün en s+k rastlanan nedenidir (-ekil 3.1) (MERIT-HF Study Group, 1999). 1970 Dijitaller, diüretikler ve dinlenme 1975 Dijitaller, diüretikler ve dinlenme 1980 Dijitaller, diüretikler ve dinlenme 1985 Dijitaller, diüretikler, nitratlar ve hidralazin 1990 ACEI, diüretikler, dijitaller?, nitratlar+hidralazin 1995 ACEI, diüretikler, hafif egzersiz, dijitaller?, beta blokerler 2000- ACEI, diüretikler, beta blokerler, spironolakton, hafif egzersiz, 2006 dijitaller?, anjiotensin reseptör blokerleri?, nitratlar+hidralazin ? Tablo 3.1. Kalp yetmezli3inde kullan+lan temel tedavi stratejileri (1970-2006). D%11 D%15 D%24 AÖ%64 AÖ%33 AÖ%59 KY%12 Ölüm say+s+ n=103 NYHA II KY%26 Ölüm say+s+ n=232 NYHA III KY%58 Ölüm say+s+ n=27 NYHA IV AÖ: Ani Ölüm, KY: Kalp Yetmezli3i, D: Di3er. ekil 3.1. Kalp yetmezli3inde NYHA s+n+fland+rmas+na göre ölüm nedenleri. Köpeklerde “pacing” ile oluEturulan kalp yetmezli3i Whipple taraf+ndan 1962’de incelenmiEtir (Whipple ve ark., 1962). Kronik noradrenalin uygulamas+n+n 39 ratlarda kardiomyopati oluEturulabilece3i ise Källfelt taraf+ndan 1974’te gösterilmiEtir (Källfelt ve ark., 1977). Bu iki çal+Ema; yüksek kalp at+m h+z+ ve yüksek katekolamin düzeyleri ile kalp yetmezli3i aras+nda bir ba3lant+ kurulmas+n+ sa3lam+Et+r (-ekil 3.2). Pacing ile ta ikardi olu umuC Konjestif Kalp Yetmezli.i Whipple 1962 Uzun süreli noradrenalin C Dilate uygulamas/ kardiomyopati Källfelt 1974 ekil 3.2. Pacing ya da noradrenalin uygulamas+ ile kalp yetmezli3i geliEimi. 1960’larda, kalp yetmezli3inde gözlenen yüksek katekolamin düzeylerinin; i. Kalp yetmezli3inin giderilmesi ve hemodinamik homeostaz+n sürdürülmesi için destekleyici bir fenomen mi oldu3u yoksa (Spann ve ark., 1966; Chidsey ve Braunwald, 1966), ii. Kalp üzerindeki metabolik yükü artt+ran potansiyel bir tehlike mi oldu3u tart+E+lmaya baElanm+Et+r (Chidsey ve ark, 1966; Katz, 1973). Kalp yetmezli3inde myokard noradrenalin konsantrasyonlar+n+n azald+3+, dolaE+mdaki konsantrasyonlar+n+n ise artt+3+ gösterilmiEtir. Buna ek olarak, ya3 asitlerinin P-oksidasyonunun inhibisyonu sonucu myokard+n enerji üretiminin bozuldu3u da saptanm+Et+r (Chidsey ve ark., 1966). Deneysel çal+Emalar, Eiddetli kalp yetmezli3inde artan sempatik tonüsün beta blokerlerle birdenbire ortadan kald+r+lmas+n+n yaEamsal tehlike yaratan dolaE+m bozuklu3una neden oldu3unu 40 göstermiEtir (Chidsey ve Braunwald, 1966). Yukar+da özetlenen bulgulardan yola ç+karak, 1970’li y+llarda kronik kalp yetmezli3inin tedavisi için iki farkl+ kavram tart+E+lmaya baElanm+Et+r: i. notropik destek sa3lanmas+ (hemodinamik yaklaE+m), ii. Kalp at+m h+z+n+n yavaEça azalt+lmas+yla kalp üzerindeki metabolik yükün bask+lanmas+ (metabolik yaklaE+m) (Tablo 3.2 ve Tablo 3.3) (Waagstein, 2002). Kalp yetmezli3inde gözlemlenen de3iEimler: 1) Myokard noradrenalin depolar+n+n boEalmas+*, 2) Adrenerjik uyar+lara kontraktil yan+t+n azalmas+*, 3) Adrenerjik yan+t+n azalmas+ ya da beta bloker kullan+m+ ile gözlemlenen hemodinamik zarar**. nortopik ilaç kullan+m nedenleri * Chidsey ve ark., 1966; **Katz, 1966 Tablo 3.2. Kalp yetmezli3inde inotropik konseptin geliEimi (hemodinamik yaklaE+m). 1) Yetmezlikli kalpte oksidatif fosforilizasyonun azalmas+ biyokimyasal zarara neden olur (Chidsey ve ark., 1966). 2) Pozitif inotropik etki iskemik zarar+ artt+r+rken, negatif inotropik etki nekrozu azalt+r. 3) Kronik olarak yükü artm+E olan kalpte myokard gerginli3in azalt+lmas+ yaEam süresini artt+rabilir (Katz, 1973). Tablo 3.3 Kalp yetmezli3inin bir nedeni olarak enerji dengesizli3i. Myokard enerji dengesinin üzerinde odaklan+lan y+llar (1966-1973). 41 Uzun süren tart+Emalar sonras+nda inotropik deste3in sürdürülmesi gerekti3i yaklaE+m+ benimsenmiEtir (Tablo 3.3, -ekil 3.3). YaklaE+k 25 y+l sonra nörohormon antogonistlerinin kronik konjestif kalp yetmezli3inde hastalar+n sa3kal+m+n+ artt+rd+3+ belirlenmiEtir. Öte yandan, o y+larda benimsenen tedavi yaklaE+m+ olan inotropik deste3in sözü edilen hastalarda mortaliteyi artt+rd+3+ kesin olarak anlaE+lm+Et+r. Bu gözlemler kronik konjestif kalp yetmezli3ine iliEkin tedavi yaklaE+mlar+n+n yeniden gözden geçirilmesine yol açm+Et+r (F.Waagstein 2002). 1975 Y+l+nda Kronik Kalp Yetmezli3i Tedavisinde Tart+E+lan ki YaklaE+m Hemodinamik YaklaE+m Metabolik YaklaE+m notropik laç Tedavisi le K+sa Süreli yileEme Beta Blokerlerle K+sa Süreli Tedavide Zarar Uzun Süreli Tedavi ? Beta Blokerlerle Uzun Süreli Tedavide yileEme Sa*kal,m ? ekil 3.3. 1975 y+l+nda kronik kalp yetmezli3i tedavisinde tart+E+lan iki yaklaE+m. 3.2 Kalp Yetmezli*inde Adrenerjik Reseptör Bloku Kalp yetmezli3i tedavisi son 15 y+lda büyük bir de3iEim göstermiEtir. Bu do3rultuda k+sa-dönem hemodinamik/farmakolojik tedavi yaklaE+mlar+ yerini yetmezlikli kalbin biyolojik özelliklerinin olumlu yönde de3iEtirilmesini amaçlayan uzun süreli tedavi stratejilerine b+rakm+Et+r (Eichorn ve Bristow, 1996). Hafif ve 42 orta Eiddetli kalp yetmezli3inde beta bloker tedavisinin sa3lad+3+ yarar sözü edilen de3iEimi tetikleyen ana unsur olmuEtur (Bristow, 2000). Kalp yetmezli3inde adrenerjik aktivasyon belirgindir (Swedberg ve ark., 1984; Hasking ve ark.,1986, Haber ve ark.,1993) ve böylece kas+lma ve kalp at+m h+z+n+n artt+r+lmas+ ile k+sa dönemde kardiak performans sürdürülmeye çal+E+l+r. Dinlenme s+ras+nda ise normal fonksiyon gösteren insan sol ventrikülünde ek bir adrenerjik deste3e gerek yoktur (Haber ve ark.,1993). Kalpte adrenerjik aktivitenin ve dolaE+mda da noradrenalin düzeylerinin artmas+, baElang+çta kardiak performans+n sürdürülmesi için gerekli olsa da sonras+nda yetmezlikli kalp için çok daha zararl+ olmaktad+r (Goldsmith ve ark., 1985; Bristow ve ark., 1992; Kaye ve ark., 1995). Biyolojik Yan,t Adrenerjik Reseptör Kardiak myositlerin büyümesi P1,P2, Y1 Pozitif inotropi P1,P2, Y1 Pozitif kronotropi P1,P2 Negatif inotropi P3 Myosit toksisitesi P1,P2 (?<P1) Myosit apoptozisi P1 Tablo 3.4. nsan kalbinde adrenerjik reseptörler arac+l+3+yla düzenlenen biyolojik yan+tlar. Tablo 3.4’de de görüldü3ü gibi insan kardiak myositlerinde pozitif inotropik yan+t oluEumundan ve hücre büyümesinden sorumlu 3 tip adrenerjik reseptör vard+r (P1, P2 ve Y1) (Bristow ve ark., 1986; Brodde ve ark., 1986; Bristow, 1993, Mann ve Bristow, 2005; Metra ve ark., 2004). P-adrenerjik reseptörler, stimülatör G proteini (Gs) ile adenilil siklaz enzime ba3lan+rlar. Bu enzim MgATP substrat+n+ 43 cAMP’ye çevirir. cAMP pozitif inotropik ve kronotropik etkili bir ikincil mesajc+d+r ve büyümeyi tetikler. Sa3l+kl+ insan sol ya da sa3 ventrikülünde P1/P2 oran+ %70%80/%30-%20 aras+nda de3iEir. Ne var ki, yetmezlikli ventrikülde P-adrenerjik reseptörlerin %35-40’+n+ P2-adrenerjik reseptörler oluEturur. Bu durum P1adrenerjik reseptör say+s+nda gözlenen azalmadan kaynaklan+r (downregulation) (Bristow ve ark., 1986; Brodde ve ark., 1986). Y1-adrenerjik reseptörler ise farkl+ bir G proteini olan Gq proteiniyle fosfolipaz C enzimine ba3lan+rlar. Bu enzim diaçil gliserolün ikincil mesajc+s+d+r ve büyümeyi tetikleyen protein kinaz C ailesini aktive eder (Bristow, 1993). Kalpte yer alan P3-adrenerjik reseptörlerin G proteinlerinden inhibitör özellikte olan (Gi) proteinine ba3l+ oldu3u bilinmektedir (Newton ve Parker, 1996). Bu reseptör alttipinin klasik P1 ve P2 alttiplerinden farkl+ olarak insanda negatif inotropik etkiye arac+l+k etti3i gösterilmiEtir. Kalp yetmezlikli hastalarda kardiak noradrenalin konsantrasyonlar+n+n bu hastalarda myosit hasar+na yol açabilecek kadar (Mann ve ark.,1992), bir baEka anlat+mla, kardiotoksik etki gösterebilecek kadar yüksek oldu3u anlaE+lm+Et+r. Noradrenalinin P1-adrenerjik reseptörlerine, P2-adrenerjik reseptörler ile k+yasland+3+nda, 10 ile 30 kez daha fazla afinite gösterdi3i saptanm+Et+r (Mann ve ark.,1992). Noradrenalinin sitotoksik özelli3inin Y-adrenerjik reseptörlerden çok P-adrenerjik reseptörler arac+l+3+ ile düzenlendi3i bilinmektedir. Transjenik farelerde insan P1-adrenerjik reseptörleri (Port ve ark., 1998; Engelhardt ve ark., 1999) ile GYs19 (Iwase ve ark., 1996) ve GYq20 (D’Angelo ve ark., 1997) ekspresyonlar+n+n aE+r+ ölçüde artt+r+ld+3+ (overexpression) durumlarda kardiomyopatik fenotip oluEur ve sistolik disfonksiyon gözlenir. YetiEkin rat kardiak myositlerinde P agonist etki sonucu GYs’nin aktivitesinin artmas+ apoptozisin de artmas+na yol açar (Geng ve ark., 1996). Bir baEka anlat+mla, myositlerde P1-adrenerjik reseptörler apoptozisi tetikleyen sinyaller gönderir. P2adrenerjik reseptörleri ise tam tersine Gi ile kenetli oldu3undan antiapoptotik etki gösterir (Communal ve ark., 1999). Kardiak P2-adrenerjik reseptör ekspresyonu ancak aE+r+ ölçüde artt+r+ld+3+nda sistolik disfonksiyon ve kardiomyopati ortaya 44 ç+kar (Liggett ve ark., 2000). Y1-adrenerjik reseptörlerin aktivitesinin artmas+ ise konsantrik hipertrofi geliEimine neden olur (Milano ve ark.1994). Bu bulgular kronik adrenerjik aktivasyonun insan kalbinde zararl+ etkileri oldu3unu gösterir niteliktedir (Bristow, 2000). Yetmezlikli kalpte P-adrenerjik sinyal iletimi, P1- ve P2-adrenerjik reseptörler, inhibitör nitelikteki Gi proteini, reseptör aktivasyonunun modülasyonundan sorumlu bir enzim olan P-adrenerjik reseptör kinaz+n duyars+zlaEmas+na ve hatta adenilil siklaz enziminin ekspresyonunun azalmas+na ikincil olarak de3iEir (Bristow, 1993; Ungerer ve ark., 1994). Kalp yetmezli3inin son dönemlerinde sinyal iletim potansiyeli %55-%60 oran+nda azal+r, ne var ki, sinyal kapasitesi sürer (Bristow, 1993). Bu ve benzer bulgular, P-adrenerjik reseptör yola3+nda kalp yetmezli3inde gözlenen duyars+zlaEmaya iliEkin de3iEikliklerin asl+nda adaptasyon amac+na yönelik oldu3unu düEündürmektedir. Bu noktadan yola ç+k+ld+3+nda, reseptör sinyal iletiminin bask+lanarak endojen antiadrenerjik etkinli3in pekiEtirilmesinin potansiyel olarak etkin bir tedavi stratejisi oluEturaca3+n+ düEünmek mant+ksal görünmektedir (Bristow, 1984; Bristow ve ark., 1985; Fowler ve Bristow, 1985). Kalp yetmezli3inde önceden de vurguland+3+ gibi sempatik sinir sistemi etkinli3i artar, P-adrenerjik reseptör ekspresyonu ve fonksiyonu ise azal+r. Kalp yetmezli3inde adrenerjik yolakta süregelen aktivasyon kardiomyositlerde P1-, P2ve Y1-adrenerjik reseptörler arac+l+3+yla zararl+ biyolojik yan+tlar oluEur. Bu durum kronik kalp yetmezli3inde adrenerjik ilaçlar+n kullan+lmas+n+n temel nedenidir (Bristow 2000). Ne var ki, veri bollu3una karE+n bu de3iEimlerin adaptif ya da koruyucu nitelikte mi oldu3u ya da tam tersine kalp için daha zararl+ m+ oldu3u henüz tam olarak belirlenememiEtir. Beta adrenerjik agonistler kalp yetmezli3i tedavisinde en önemli tedavi stratejilerinden biridir. Ancak bu ilaçlar+n adrenerjik reseptör sistemini bloke ederek mi yoksa bu reseptörleri resensitize ederek mi etki gösterdikleri halen tart+E+lmaktad+r (Lohse ve ark.,2003). 45 3.3 Kalp Yetmezli*inde Beta Adrenerjik Sinyal letimi Kardiomyositlerde P1, P2 ve baz+ türlerde P3 olmak üzere üç P-adrenerjik reseptör alttipi yer almaktad+r. P1-adrenerjik reseptör alttipi en önemlisidir ve temel olarak katekolaminlerin pozitif inotropik ve kronotropik etkilerinden sorumludur. P2adrenerjik reseptör alttipi de pozitif inotropik ve kronotropik etki göstererek kardiak fonksiyonu artt+r+r ancak farkl+ sinyal iletim yolaklar+n+ aktive edebilmesi fonksiyonunun P1-adrenerjik reseptör alttipinden farkl+ oldu3unun bir göstergesidir (Lohse ve ark.,2003). Klinik ve deneysel çal+Emalardan elde edilen kan+tlar P-adrenerjik reseptör sisteminin kalp yetmezli3inde önemli bir rol oynad+3+n+ göstermektedir. Bu kan+tlardan ilki kalp yetmezli3inde sempatik sistem aktiyasyonunun belirgin bir biçimde artmas+ ve bunun hastalar+n sa3kal+m+yla ters orant+l+ bir özellik göstermesidir (Packer, 1988). kincisi ise P-reseptörlerden özellikle P1 alttipinin kalp yetmezli3inde ekspresyonunun azalmas+ (Broddle, 1993; Bristow ve ark., 1982) ve P2 alttipinin de özellikle GRK2 ve/veya GRK5 gibi reseptör kinazlar+n etkisiyle Gs proteininden kenetsizlenmesidir (uncoupling) (Ping ve ark., 1997; Ungerer ve ark., 1994; Ungerer ve ark., 1993). Bunun yan+ s+ra, GYi protein düzeylerindeki art+E+n beta adrenerjik sinyal yola3+n+ antagonize etti3i bilinmektedir (Feldman ve ark., 1988; Neumann ve ark., 1988; Bohm ve ark., 1990). Kalpte birden çok beta bloker alttipinin bulunmas+ alttiplerin kardiak fonksiyonu etkiledi3inin en önemli göstergesidir. Gerçekten de alttiplerin ekspresyon ve fonksiyonlar+ndaki de3iEimin sa3l+kl+ ve yetmezlikli kalpte kardiak fonksiyonun düzenlenmesinde önemli rol oynad+3+na iliEkin deneysel kan+tlar giderek artmaktad+r. Her üç P-adrenerjik reseptör alttipi ligandlar+na farkl+ afinite ile ba3lan+rlar (-ekil 3.4). Öte yandan, hücre içi yerleEimlerinin alttipe özgü oldu3u ve farkl+ sinyalleme mekanizmalar+nda yer ald+klar+ yönünde bulgular elde 46 edilmiEtir. Bu reseptör alttiplerinin uzaysal konfigurasyonundaki farkl+l+klar+n di3er proteinlerle etkileEime girerek alttipe özgü yan+tlar+ düzenleyen “signalozom”lar+ oluEturdu3u yönünde bir hipotez öne sürülmüEtür (Lohse ve ark., 2003). GRK; G proteini reseptör kinaz, PArr; P Arrestin, PDE; Fosfodiesteraz, PI3K; Fosfatilinozitol 3 Kinaz, AC;Adeninil Siklaz ekil 3.4. P-adrenerjik reseptör alttiplerinin kenetlenmeleri ve sinyal iletimleri. 47 AC; Adenilil siklaz; RyR; Ryanodin Reseptörü; PLB; Fosfolomban, SERCA; Sarkoplazmik Retikulum Kalsiyum ATPaz, CaM; Kalmodulin; CaMK; Kalmodulin Ba3l+ Kinaz, CaN; Kalsinörin, GRK; G Proteini le EEleEen Reseptör Kinaz, NCX; Sodyum Kalsiyum Pompas+, NHE; Sodyum-Proton Pompas+, PP; Protein Fosfataz. ekil 3.5. Kardiak myositlerde PKA taraf+ndan düzenlenen Ca döngüsü. P-adrenerjik reseptörlerin etki mekanizmas+ detayl+ olarak aç+klanm+Et+r (-ekil 3.4 ve -ekil 3.5). Klasik ortak yolak Gs proteini arac+l+3+yla cAMP düzeyinin artt+r+lmas+d+r. cAMP için birincil hedef protein kinazd+r. Protein kinaz; L-tipi kalsiyum kanallar+ (Zhao ve ark., 1994; Gerhardstein 1999), fosfolomban (Simmermann ve Jones, 1998), troponin-I (Sulakhe ve Vo, 1995), ryanodin reseptörleri (Marx ve ark., 2000), miyozin ba3layan C proteini (MyBP-C) (Kunst ve ark., 2000) ve protein fosfataz inhibitörü-1 (Zhang ve ark., 2002) gibi kardiak fonksiyonda rol alan baz+ önemli proteinleri fosforlar. Böylece, kalsiyum ak+E+n+n (L-tipi kalsiyum kanallar+) ve sarkoplazmik retikuluma kalsiyum giriEinin artmas+ (fosfolomban/sarkoplazmik retikulum kalsiyumu (SERCA)) ve myoflament kalsiyum duyarl+l+3+n+n+n modüle edilmesi (troponin I, MyBP-C) sonucu kardiomyositlerin kontraktil davran+E+ belirlenir (Lohse ve ark., 2003). Bir çok çal+Emada kardiomyositlerdeki cAMP yola3+n+n P1- ve P2-adrenerjik reseptörler taraf+ndan uyar+ld+3+ gösterilmiEtir. Transfeksiyon yap+lan hücrelerde 48 (Green ve ark.,1992; Levy ve ark., 1993) ve kardiomyositlerde (Ostrom ve ark., 2001; Bristow ve ark., 1989) P2-alttipinin P1-alttipine oranla daha etkin adenilil siklaz uyar+m+ sa3lamas+na karE+n P1-alttipinin kardiomyositlerdeki fonksiyonel etkilerinin daha belirgin oldu3u saptanm+Et+r (Broddle ve Michel, 1999). Bu çeliEkiyi aç+klamaya yönelik olarak çeEitli aç+klamalar öne sürülmüEtür. Bunlardan biri P2-adrenerjik reseptör uyar+s+ ile oluEan cAMP konsantrasyonlar+n+n, P1-adrenerjik reseptör uyar+s+ ile oluEanlardan daha düEük olabilece3i hipotezidir. BaEka bir aç+klama ise Gs/adenilil siklaz/protein kinaz A yola3+n+ modifiye eden ek sinyal yolaklar+n+n bulunmas+ olas+l+3+d+r (Lohse ve ark., 2003). Sözü edilen ek sinyal yolaklar+ P1-adrenerjik reseptörlerden çok P2- ve belki de P3-adrenerjik reseptörler için önemlidir. Üç P-adrenerjik reseptör alttipi ile etkileEen bir çok protein tan+mlanm+E (Hall ve ark., 2002) ancak, bunlardan yaln+zca birkaç+n+n kalpte varl+3+ gösterilmiEtir (-ekil.6). P-adrenerjik reseptörlerin klasik olmayan sinyal iletimleri inaktif cAMP analoglar+ taraf+ndan inhibe edilemeyen kalsiyum iletimini içerebilir (Zhu ve ark., 2003). 3.4 Kalp Yetmezli*inde Beta Blokerlerin Klinik Etkileri Kalp yetmezli3inde kontrindike oldu3u varsay+lan beta blokerlerin, 1970’lerde baElat+lan ilk çal+Emalar sonras+nda (Swedberg ve ark.,1979), standart tedavi prosedüründe yer alabilmesi için 20 y+l kadar bir sürenin geçmesi gerekmiEtir. Kardiak fonksiyonun sa3lanmas+ ve kardiak performans+n sürdürülebilmesi için adrenerjik uyar+ “olmazsa olmaz” bir önkoEul olarak düEünüldü3ünden, kuramsal, sezgisel ve hatta “do3al” olarak kalp yetmezli3inde P-adrenerjik reseptörlerin bloke edilmesi uzun süre kontrindike kabul edilmiEtir. Oysa günümüzde bisoprolol, metoprolol ve karvedilol ile gerçekleEtirilen üç büyük ölçekli klinik çal+Ema, bu ilaçlar+n “EaE+rt+c+” olarak ölüm riskini üçte bir hatta 49 daha yüksek oranda azaltt+3+n+ göstermiEtir. Kalp yetmezli3i tedavisinde kullan+lan baEka hiçbir ilaçla bu baEar+ oran+na henüz ulaE+lamam+Et+r (Bristow, 2000). Negatif inotropik etkili bileEiklerin uzun süreli kullan+m+n+n kalp yetmezli3i bulunan hastalarda kardiak indeksi, egzersiz kapasitesini ve sa3kal+m+ nas+l olup da artt+rd+3+ hala anlaE+lamam+Et+r. Bu paradoks iki temel mekanizma ile aç+klanmaya çal+E+lmaktad+r: i. Sürekli P1-adrenerjik reseptör uyar+s+n+n olumsuz etkilerinin bask+lanmas+ ii. Kardiak P-adrenerjik reseptör sisteminde gözlemlenen desensitizasyonun iyileEtirilmesi (-ekil 3.6). (a) Normal kalpte, yetmezlikteki kalbe oranla membranda yerleEik daha çok P-adrenerjik reseptör bulunur. Sitimülatör G proteini (GsY) adenilil siklaz+ (AC) aktive ederek cAMP düzeylerini artt+r+r, protein kinaz A (PKA)’y+ aktive eder. Aktive olan protein kinaz A fosfolomban+ fosforlar, böylece fosfolomban+n sarkoplazmik retikulum kalsiyum ATPaz pompas+ (SERCA) üzerindeki inhibitör etkinli3i ortadan kalkar, sitozolden sarkoplazmik retikulum (SR)’a Ca+2 ak+E+ sa3lan+r. Sitozolde Ca+2 düzeylerinin azal+nca kas lifleri gevEemeye baElar, tam tersine SR’dan Ca+2 salg+lan+nca kas liflerinde kas+lma artar. (b) Kalp yetmezli3inde P-adrenerjik reseptör (özellikle P1-adrenerjik reseptör) say+s+ azal+r ve reseptörde fosforilizasyona ba3l+ desensitizasyon gözlenir. Bu durum reseptörün GsY proteinini aktive etmesini engeller. P-adrenerjik reseptöre Parrestin molekülünün eklenmesi ise desensitizasyon geliEimine ve reseptörün GsY proteininden kenetsizleEmesine (uncoupling) neden olan bir baEka mekanizmad+r. Yetmezlikli kalpte inhibitor G proteini GiY miktar+nda ve reseptör internalizasyonunda da art+E gözlenir. Bu mekanizmalar P-adrenerjik reseptör-PKA yola3+n+ inhibe eder ve Ca+2 döngüsünü bozarak kas+lma ve gevEemeyi azalt+r (Ritter ve Neyses, 2003). ekil 3.6. P-adrenerjik desensitizasyon. 50 Bu konuya iliEkin olarak çok say+da klinik ve deneysel araEt+rma gerçekleEtirilmesine ve bu çal+Emalar+n günümüzde de yo3un bir biçimde sürdürülmesine karE+n bu çal+Emalardan hiçbiri yukar+daki olas+l+klardan hangisinin do3ru oldu3unu kan+tlayacak kesinlikte sonuçlar vermemiEtir. Yine de bir çok çal+Emada elde edilen bulgular P1-adrenerjik reseptör-arac+l+ zararl+ etkilerin bask+lanmas+na iliEkin mekanizman+n daha yüksek bir olas+l+k oldu3unu düEündürmektedir. Örne3in, beta blokerler kalp at+m h+zlar+, kan bas+nçlar+ ve ejeksiyon fraksiyonlar+ ne olursa olsun tüm hasta altgruplar+nda yararl+ etkiler gösterirler (Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial In Congestive Heart Failure, 1999). Bu da etkilerinin yaln+zca kalp ritmi yüksek hastalarla s+n+rl+ olmad+3+n+n bir göstergesidir. Antiaritmik etki göstererek toplam ölüm say+s+ndaki azalmadan çok ani ölüm oran+nda azalmaya neden olurlar. Beta blokerlerin antiaritmik etkileri de3iEen kalsiyum dengesinin kalbin aritmilere duyarl+l+3+n+ artt+rmas+ nedeniyle özellikle önemlidir. Buna ek olarak, beta blokerler kardiomyositlerde Padrenerjik reseptör aktivasyonuna ba3l+ geliEen hipertrofik, proapoptotik ve prenekrotik etkileri de engellerler. Dahas+, yetersiz kalpte enerji dengesini iyileEtirirler, kalp at+m h+z+n+ yavaElat+rlar, diastolik dolumu ve kan ak+m+n+n düzeltilmesini sa3larlar. Öte yandan, beta blokerler karnitin palmitoyl transferaz+ inhibe ederek ya3 asitlerinden glukoz metabolizmas+na k+smi bir geçiE sa3larlar (Packer, 1988). Son olarak, kalp yetmezli3inde geliEen ve hastal+3+ ilerlemesine yol açan kardiak gen ekspresyonundaki yetmezli3e-özgü de3iEimleri tersine çevirirler (Sigmund ve ark.,1996; Gilbert ve ark., 1993; Kubo ve ark., 2001; Lowes ve ark., 2002). Beta blokerlerin P-adrenerjik reseptör ekspresyonunu artt+rmas+ ve yetmezlikte artan GRK ve GYi düzeylerini normale çekmesi ise duyarl+l+3+n yeniden sa3lanmas+ hipotezini desteklemektedir (Sigmund ve ark.,1996; Gilbert ve ark., 1993; Kubo ve ark., 2001; Lowes ve ark., 2002; Heilburn ve ark., 1989). Reseptör ekspresyonundaki art+E+n beta blokerlerin terapötik etkisine gerçekten 51 katk+da bulunup bulunmad+3+ anlaE+lamam+Et+r (Metra ve ark., 2002; Gilbert ve ark., 1996). Ancak, beta blokerlerin “down-stream” elemanlar+nda sa3lad+3+ resensitizasyonun fosfodiesteraz inhibitörlerine verilen yan+tlar+ artt+rd+3+ gösterilmiEtir (Metra ve ark., 2002). 3.4.1 Myokard Fonksiyonu ve Yeniden Yap,lanma Beta blokerler ile uzun süreli tedavinin myokard üzerine etkileri ayr+nt+l+ olarak incelenmiEtir (Eichhorn ve Bristow, 1996; Bristow ve ark., 1998; Bristow, 1997; Bristow ve Gilbert, 1995). Dikkat çeken ilk bulgu myokard fonksiyonu üzerinde uzun süreli tedavide gözlenen etkilerin, k+sa süreli negatif inotrop etkinin tamamen tersi Eeklinde geliEmesidir. 3 ay ya da daha uzun süren tüm plasebo kontrollü çal+Emalarda k+sa süreli tedavide gözlenen negatif inotropik etkinin tersine sistolik disfonksiyonu iyileEtirdikleri gözlenmiEtir (Eichhorn ve Bristow, 1996). Beta blokerler ile tedavi kalp at+m h+z+n+ azalt+r. Yetmezlikli myokard+n at+m h+z+n+n artmas+na karE+n kontraktilitesinin azalmas+ nedeniyle sözü edilen etki ventrikül fonksiyonunu iyileEtirir (Alpert ve ark., 1998). DüEük h+zla uyar+ld+3+nda myosit aksiyon potansiyeli uzar. Birçok kalp yetmezli3i hastas+nda sarkoplazmik retikulum (SR) Ca2+ ATPase SERCA2a enziminin ekspresyonundaki azalmaya karE+n myosit aksiyon potansiyelinin süresinin uzamas+ daha fazla Ca+2’un Na+1/Ca+2 pompas+ arac+l+3+yla hücre içine girmesini ve bunun sonucunda SR’un daha etkin gevEemesini ve Ca2+ ile dolmas+n+ sa3lar (Barry, 2000; Sabbah, 2004). Bu durum sistolik ve diastolik fonksiyonu iyileEtirir (Barry ve Gilbert, 2003) Sistolik disfonksiyondaki olumlu etki ACEI, vazodilatörler ve digoksine k+yasla daha geç ortaya ç+kar. 12 ayl+k tedavi sürecinde hastalar+n büyük bir ço3unlu3unda 6 ile12. aylar aras+nda sistolik fonksiyonda iyileEme gözlenir. 52 Tedavi süresine ba3l+ olarak ejeksiyon fraksiyonu ortalama 5-10 ünite artar (Waagstein ve ark., 1993). Bu etki ACEI ve digoksinle elde edilenden daha fazlad+r. Sözü edilen etkinin ACEI’nin etkisine eklendi3i ve beta blokerlerin tek baE+na kullan+ld+3+nda da sistolik fonksiyonu iyileEtirdi3i dikkate al+nmal+d+r (Waagstein,2002). Beta blokerler intravenöz uyguland+klar+nda diastolik fonksiyonu iyileEtirirler (Eichhorn ve ark., 1990; Hall ve ark, 1995). yileEme 2 haftal+k tedavi sonras+nda baElar ve 3 ayl+k tedavi sonras+nda maksimum etki gözlenir (Waagstein ve ark., 1989; Andersson ve ark., 1993; Andersson ve ark., 1996). Sistolik fonksiyona k+yasla diastolik fonksiyonu iyileEtirici etkileri çok daha çabuk ortaya ç+kar (Held ve ark., 1986.) 4 ile 12 ay aral+3+ndaki tedavide myokard kütlesindeki büyüme gerilemeye baElar ve ventriküllerin Eekli eski durumuna döner. Bu fenomene “ters yeniden yap+lanma” (reverse remodelling) ad+ verilir (Eichhorn ve ark.,1996; Bristow ve ark., 1998; Bristow, 1997; Hall ve ark., 1995). Beta blokerler ACEI ile birlikte verildi3inde ise sol ventrikülde “ters yeniden yap+lanma”n+n 6 ay içinde baElad+3+ bildirilmiEtir (Groenning ve ark., 2000). Beta blokerlerin yeniden yap+lanma üzerindeki olumlu etkisinin uzun süreli mi yoksa ACEI ile kronik tedavide oldu3u gibi tersinir mi oldu3u henüz bilinmemektedir (Waagstein, 2002). Beta blokerlerin sözü edilen zaman-ba3+ml+ biyolojik etkileri yaln+zca bu ilaçlara iliEkin özelliklerdir ve hem ikinci kuEak hem de üçüncü kuEak beta blokerlerle gözlenir. Yeniden yap+lanman+n tersine çevrilmesi ve sistolik fonksiyonun düzelmesi kalp yetmezli3i tedavisinde yaln+zca beta blokerlerin gösterdi3i etkilerdir. Reninanjiotensin sistemi inhibitörleri de yeniden yap+lanmay+ azaltt+r, ne var ki, tam olarak tersine çeviremezler ve intrinsik sistolik disfonksiyonu iyileEtiremezler (Eichhorn ve ark.,1996). 53 Myokard fonksiyonundaki ve yap+sal geometrideki de3iEiklikler ile dilate kardiomyopati/sistolik disfonksiyon fenotipinde kendini gösteren iyileEme de beta blokerlerin kalp yetmezli3indeki olumlu etkilerinin bir kan+t+d+r (Bristow, 2000). 3.4.2 Egzersiz Tolerans, Beta blokerlerin egzersiz tolerans+ üzerindeki etkileri; yetmezli3in Eiddetine, kandaki beta bloker konsantrasyonuna ve testin yap+ld+3+ andaki beta bloker konsantrasyonlar+na ba3l+ oldu3u için kesin de3ildir (Waagstein, 2002). K+sa ad+ MDC olan “Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy” adl+ çal+Emada, 12 ayl+k tedavi sonras+nda metoprolol tedavisi alan grup plasebo grubu ile k+yasland+3+nda egzersize tolerans+n artt+3+ gözlenmiEtir (Waagstein ve ark., 1993). “Metoprolol CR/XL Randomised Intervention In Congestive Heart Failure” (MERIT-HF) çal+Emas+nda ise bir fark gözlenmemiEtir (Gullestad ve ark.,2001). Klinik bulgular egzersizi sonland+ran nedenin dispneden çok yorgunlu3a ba3l+ oldu3unu, bunun da metoprolol ile uzun süreli tedavi sonras+nda pulmoner veç bas+nc+nda çok düEük oranda gözlemlenen art+E ile iliEkili oldu3unu düEündürmektedir (Andersson ve ark., 1994). 3.4.3 Mortalite Oran, Beta blokerlerin ACEI ve anjiotensin reseptör blokerleri ile birlikte kullan+larak mortalite oran+ üzerindeki etkilerinin araEt+r+ld+3+ dört geniE ölçekli, plasebo kontrollü çal+Ema gerçekleEtirilmiEtir (MERIT-HF Study Group, 1999; Hjalmarson ve ark., 2000; CIBIS-II Investigators and committees, 1999). “Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study” (CIBIS II)’de NYHA s+n+f III-IV, stabil, ejeksiyon fraksiyonu c0,35 olan hastalar; MERIT-HF’de NYHA s+n+f II-IV hastalar; “Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial” 54 COPERNICUS’da ise ejeksiyon fraksiyonu c0,25 olan hastalar NYHA s+n+fland+rmas+ dikkate al+nmadan de3erlendirilmiElerdir (Hjalmarson ve ark., 2000; CIBIS-II Investigators and committees, 1999; Packer ve ark.,2001). COPERNICUS çal+Emas+nda ejeksiyon fraksiyonu ve plasebo grubunun mortalite oran+ndan bu hastalar+n CIBIS II ve MERIT-HF çal+Emas+na kat+lanlardan daha ileri düzeyde kalp yetmezlikli hastalar olduklar+ anlaE+lmaktad+r (Waagstein, 2002). Bu üç çal+Emada da beta bloker tedavisi ile gözlenen toplam mortalite azalma oranlar+ s+ras+yla %34, %34 ve %35 olarak birbirine çok yak+n bulunmuEtur (MERIT-HF Study Group, 1999; Hjalmarson ve ark., 2000; CIBIS-II Investigators and committees, 1999; Packer ve ark., 2001). CIBIS ve MERIT-HF çal+Emalar+na kat+lan hastalardan ejeksiyon fraksiyonu c0,25 olan NYHA s+n+f III-IV hastalar göz önüne al+nd+3+nda COPERNICUS çal+Emas+ ile benzer sonuca ulaE+lm+Et+r (Goldstein ve ark., 2001). Bu durum, metoprolol, bisoprolol ve karvedilolün ortak özellikleri olan P1-adrenerjik reseptör blokunun mortaliteye iliEkin etkisinin önemli oldu3unu, P2- ve Y-adrenerjik reseptör blokunun mortalite ve morbiditeye iliEkin etkisinin önemli olmad+3+n+ göstermektedir (Waagstein, 2002). Cinsiyet, kalp yetmezli3inin etyolojisi, kalp at+m h+z+, kan bas+nc+, NYHA s+n+fland+rmas+, ejeksiyon fraksiyonu ve bunlara ek olarak hipertansiyon ya da diabet gibi ikincil hastal+klara göre bir de3erlendirme yap+ld+3+nda da sonuçlar aras+nda güçlü bir tutarl+l+k söz konusudur (Hjalmarson ve ark., 2000; Ghali ve ark., 2002). Busindolol ile gerçekleEtirilen dördüncü çal+Ema olan “ -Blocker Evaluation of Survival Trial” BEST’de ise total mortalite yaln+zca %10 oran+nda azalm+Et+r. Bu sonuç istatistiksel olarak anlaml+ bulunmam+Et+r. Ancak kardiovasküler morbidite oran+nda istatistiksel olarak anlaml+ bir azalma ve NYHA s+n+f IV hastalar+n total mortalite oran+nda s+n+rda (borderline) bir azalma gözlenmiEtir (The Beta Blocker Evaluation of Survival Investigators, 2001). 55 Bu çal+Eman+n öteki üç çal+Emadan ayr+lan yanlar+; i. Plasebo mortalite oran+ndan (%33) anlaE+ld+3+ kadar+yla çal+Emaya kat+lan hastalar+n durumlar+n+n çok a3+r olmas+, ii. Güçlü P2-adrenerjik reseptör bloku ile fazlas+yla güçlü bir adrenerjik blokun sa3lanmas+, iii. ntrinsik stimülatör etkileri nedeniyle busindololün di3er üç beta blokere k+yasla daha düEük düzeyde negatif inotropik ve kronotropik etki göstermesi ve bu nedenle intrinsik stimülatör etkisi olmayan di3er üç beta blokere k+yasla busindololün kalp at+m h+z+n+ di3erlerine k+yasla daha az düEürmesi olarak s+ralanabilir (Bundkirchen, 2002). Metoprolol, bisoprolol ve karvedilol ile gerçekleEtirilen çal+Emalar+n birbirine yak+n sonuçlar vermesi intrinsik stimülatör etkisi olmayan ilaçlar+n birbirine benzer etki gösterdi3i sonucunu ortaya ç+karabilir (Waagstein, 2002). 3.4.4 Morbidite ve Tolerabilite Dört çal+Emada da hastanede tedavi gereksinimi ve hastanede geçirilen süre ile ölçülen morbidite oran+ düEmüEtür (Hjalmarson ve ark., 2000; CIBIS-II Investigators and committees, 1999; Packer ve ark.,2001; The Beta Blocker Evaluation of Survival Investigators, 2001). Özellikle kardiovasküler olaylarda gözlenen yinelenme oran+ beta blokerlerin iyi tolere edildi3ini gösterir nitelikte azalm+Et+r (CIBIS-II Investigators and committees, 1999; Packer ve ark.,2001; The Beta Blocker Evaluation of Survival Investigators, 2001; Gottlieb ve ark., 2002). 56 3.5 Beta Blokerlerin S,n,fland,r,lmas, ve Özellikleri Kalp yetmezli3i tedavisine iliEkin olarak gerçekleEtirilen klinik çal+Emalarda kullan+lan beta blokerler tablo 3.5’de de görüldü3ü gibi 3 ana s+n+f alt+nda incelenebilir. Propranolol 1968 y+l+nda antianjinal etkili olarak kullan+ma sunulmuE, nonselektif beta bloker prototipidir. Propranolol ve timolol gibi di3er ilk kuEak beta blokerler 1- ve 2-adrenerjik reseptörlere ayn+ afinite ile ba3lan+rlar ve - adrenerjik reseptör bloku d+E+nda önemli farmakolojik bir özellik göstermezler (Bristow, 2000). KuEak laç Birinci kuEak/ nonselektif kinci kuEak/ 1selektif Propranolol 2,1 ... Metoprolol 74 ... Bisoprolol Karvedilol 119 7,3 ... 2,4 Busindolol 1,4 66 Nebivolol 293 ... Üçüncü kuEak/ bloker-vazodilatör 1/ 2 seçicilik 1/ 1 seçicilik Tablo 3.5. Beta blokerlerin s+n+fland+r+lmas+. 1970’lerde ilaç firmalar+ selektif olarak 1-reseptörleri bloke eden ve “kardioselektif” ya da “ikinci kuEak beta blokerler” olarak adland+r+lan ilaçlar+ kullan+ma sunmuElard+r. Kardioselektif tetikleyen temel düEünce, beta 2-reseptörlere blokerlerin sentezlenmesini “dokunulmamas+” nedeniyle bu ilaçlar+n periferal ve pulmoner yan etkilerinin de azalt+laca3+ varsay+m+d+r (Bristow, 2000). lk bulunan 1-selektif bileEik art+k klinikte kullan+lmayan 57 praktolol’dür (Dunlop ve Shanks, 1968). Praktolol Goteborg çal+Emas+nda kronik 1-selektif kalp yetmezli3i olan bir hasta için kullan+lm+E ilk bileEiktir (Waagstein ve ark., 1975). Çal+Emada daha sonra immünolojik yan etkileri nedeniyle kullan+mdan kald+r+lm+E Metoprolol 2’lerle ve yerine metoprolol kullan+lmaya baElanm+Et+r. k+yasland+3+nda 1-adrenerjik reseptörlere 75 kat daha selektiftir (Tablo.12). 1980’lerde daha güçlü selektivite gösteren bisoprolol geliEtirilmiEtir. 120 kat daha selektif olan bisoprolol ve metoprolol faz 3 klinik çal+Emalar+nda mortalite oran+n+ düEürdükleri gösterildikten sonra kalp yetmezli3i deneylerinde geniE ölçüde kullan+lm+Elard+r (CIBIS-II Investigators and Committees, 1999; MERIT-HF Study Group, 1999) 1970 ve 1980’lerde hipertansiyon tedavisi için vazodilatör etkisi de olan beta blokerlerin geliEtirilmesi amaçlanm+Et+r (Bristow, 2000). “Üçüncü kuEak beta blokerler” ad+ verilen bu ilaçlar+n prototipi labetaloldür. Labetolol Y1 ve 1/ 2- adrenerjik reseptörleri bloke eder; Y1-adrenerjik reseptörler üzerinde daha yüksek afinite gösterir (Richards ve Prichard, 1979). Kalp yetmezli3i bulunan hastalarda labetololün terapötik etkisinin de3erlendirildi3i sistematik araEt+rmalar yap+lmam+Et+r. Ancak hipertansif kardiomyopatisi olan hastalarda myokard fonksiyonunu düzeltti3i gösterilmiEtir (Johnson ve ark., 1988). Bir baEka üçüncü kuEak beta bloker ise nebivololdür. Nebivolol 1-selektif Water ve ark., 1988). Buna ek olarak, vasküler oksit üretimini artt+r+r (Cockcroft ve ark., bir bileEiktir (Van de 3-reseptörleri 1995). uyararak nitrik Bunun sonucunda vazodilatasyon sa3lar. Nebivololün kalp yetmezli3inde k+s+tl+ ama olumlu baz+ etkiler gösterdi3i belirlenmiEtir. Vazodilatör etkinlik gösteren di3er iki bileEik ise karvedilol ve busindololdür. Bu ilaçlar+n kronik kalp yetmezli3indeki terapötik potansiyeli yo3un bir biçimde de3erlendirilmiEtir (Bristow, 2000). Karvedilol zay+f 1-selektif etki gösteren, yüksek dozlarda ise selektivitesini yitiren bir bileEiktir (Bristow ve ark.,1996; Yoshikawa ve ark.,1996). Asl+nda bu 58 tüm kardioselektif beta blokerlerde rastlanan bir özelliktir. Karvedilol ayn+ zamanda güçlü k+yasland+3+nda bir 1-reseptör 1-adrenerjik blokeridir. 1-adrenerjik reseptörlerle reseptörlere 2-3 kat daha fazla selektivite gösterir. Karvedilolün vazodilatör etkisinden 1-adrenerjik reseptörlerde yapt+3+ blokaj sorumludur (Bristow, 2002). Busindolol ise zay+f vazodilatör etkili non-selektif bir beta blokerdir. Busindololün insan kalbinde 1/ 2 ve 1-adrenerjik reseptörlere olan afinitesi aras+nda 60-70 kat fark oldu3undan baElang+çta vazodilatör özelli3inin 1-adrenerjik reseptör bloku ile iliEkili olmad+3+ düEünülmüEtür (Bristow ve ark., 1997; Hersberger ve ark.,1990). Ne var ki, izole insan safen veninde yap+lan çal+Emalardan elde edilen bulgular busindololün 1-reseptör-arac+l+ vazokonstriktör yan+tlar+ antagonize etti3ini göstermiEtir. Buna ek olarak, deneysel çal+Emalarda 1- reseptör blokunun vazodilatör etkiden sorumlu tek mekanizma oldu3u anlaE+lm+Et+r (Deitchman ve ark., 1980; Rimele ve ark., 1984). Kronik kalp yetmezli3inde ventriküler fonksiyonu iyileEtiren di3er beta blokerler gibi busindololün de insan myokard+nda intrinsik sempatomimetik etkisi yoktur (Bristow ve ark., 1997; Hersberger ve ark.,1990; Gi+lbert ve ark., 1990; Bristow ve ark., 1992; Bristow, 1998; Sederberg ve ark., 2000). Busindolol kronik kalp yetmezli3inde geniE çapta kullan+lan di3er beta blokerlerle k+yasland+3+nda, en az inverse agonizm gösteren ya da aktif durumdaki reseptörleri en az inhibe eden antagonisttir (Lowes ve ark., 1994). Busindololün karvedilol ve metoprolol ile ayn+ dozda uyguland+3+nda ortalama kalp at+m h+z+n+ ayn+ düzeyde düEürmesi ve çok seyrek olarak semptomatik bradikardi oluEturmas+ busindololün bu özelli3i ile iliEkilidir (Bristow ve ark.,1992; Lowes ve ark.,1994). Akut olarak verildi3inde yol açt+3+ myokard depresyonunun az olmas+nda da busindololün düEük inverse agonist profilinin pay+ vard+r (Gilbert ve ark., 1990). 59 Üçüncü kuEak beta blokerler olan karvedilol ve busindolol; i. Hem ii. 1 hem 2-adrenerjik reseptörleri bloke ederler, Kardiak ve/veya sistemik adrenerjik etkinli3i azalt+rlar (Gilbert ve ark., 1990; Bristow ve ark., 1992; Bristow ve ark.,1998; Sederberg ve ark., 2000; Lowes ve ark., 1994; Gilbert ve ark; 1996), iii. 1-adrenerjik reseptör say+s+n+ de3iEtirmezler (Yoshikawa ve ark., 1996; Gilbert ve ark.,1996) ve iv. Y1-adrenerjik reseptörleri bloke ederler. Bu nedenle, ikinci kuEak 1-selektif blokerlerden daha fazla antiadrenerjik etki gösterirler (Bristow, 1997). kinci kuEak blokerlerin üçüncü kuEak blokerlere oranla sol ventrikül fonksiyonu üzerine olumlu etkilerini gösteren az say+da veri vard+r (Bristow ve ark., 1997; Gilbert ve ark., 1996; Metra ve ark., 1997). Hatta baz+ veriler ikinci kuEak beta blokerlerle üçüncü kuEak beta blokerler aras+nda fark olmad+3+n+ göstermektedir (Kukin ve ark.,1999). Hem ikinci kuEak hem üçüncü kuEak beta blokerler intrinsik sistolik fonksiyonu iyileEtirirler, yeniden yap+lanmay+ ve fonksiyonel zarar+ önlerler, hastane tedavisi gereksinimini ve mortalite oran+n+ düEürürler (Lechat ve ark., 1997: Hall ve ark., 1995; Quaife ve ark., 1996; Doughty ve ark.,1997; Lowes ve ark., 1999). Ancak, klinikte bu ilaçlara al+nan yan+tlar aras+nda kantitatif farkl+l+klar vard+r. Kronik 1-adrenerjik reseptör kardiotoksik yan+t+n temel nedenini oluEturdu3undan, etkileri 1-selektif kalpte reseptör blokerleri ile tedavinin üçüncü kuEak pan-adrenerjik reseptör blokerlerinden daha etkili olmalar+ gerekir. kinci kuEak yada üçüncü kuEak beta blokerlerden hangisinin klinik etkinli3inin daha fazla oldu3u, ancak Karvedilol ve Metoprololün karE+laEt+r+ld+3+ “Clinical Implications of the Carvedilol or Metoprolol European Trial” (COMET) gibi çal+Emalarla belirlenebilir (Bristow, 2000). 60 3.6 Beta Blokerlerle GerçekleEtirilen Klinik Çal,Emalar 3.6.1 Metoprolol Bir beta bloker ile gerçekleEtirilen plasebo kontrollü ve çok merkezli ilk çal+Ema “Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy” (MDC)’dir. 1982-1983 y+llar+nda planlanm+E ve 1985-1991 y+llar+nda Avrupa ve Amerika’daki merkezlerde gerçekleEtirilmiEtir. Çal+Emada idiopatik dilate kardiomyopati nedeniyle semptomatik kalp yetmezlikli hastalarda metoprolol tartarat ve plasebonun etkileri karE+laEt+r+lm+Et+r. Çal+Ema metoprololün mortaliteyi ve kalp transplantasyonu gereksinimini azaltaca3+ beklentisi üzerine kurulmuEtur. MDC çal+Emas+n+n mortalite, hastane tedavisi, sol ventrikül fonksiyonu, yaEam kalitesi ve egzersiz tolerans+n+ içeren çok say+da ikincil “son noktas+” (end point) da vard+r. Bu çal+Emada, metoprolol günde ortalama 108 mg dozda kullan+ld+3+nda mortaliteyi ve kalp transplantasyonu noktas+na gelen hasta say+s+n+ azaltm+E, ne var ki, bu sonuç istatistiksel olarak anlaml+ bulunmam+Et+r (p=0,058). Metoprololün bu etkisinin tamamen morbidite oran+nda sa3lad+3+ azalmaya (%90) ba3l+ oldu3u düEünülmüEtür. Bunlara ek olarak, 12 ayl+k tedavi sonunda metoprolol grubunda sol ventrikül fonksiyonu, yaEam kalitesi ve egzersiz tolerans+ artm+E, hastane tedavisi gereksinimi ise azalm+Et+r (Waagstein, 1993). MDC çal+Emas+n+n sonuçlar+ net olmamakla birlikte umut verici olarak de3erlendirilmiE ve daha geleneksel olarak tasarlanan plasebo kontrollü mortalite çal+Emas+ “Metoprolol CR/XL Randomised Intervention In Congestive Heart Failure” (MERIT-HF)’nin temelini atm+Et+r. Bu çal+Ema 1997 y+l+nda baElam+E ve metoprolol kullan+m+ sonucunda gözlemlenen %34’lük mortalite azal+E+ ile sonlanm+Et+r. MERIT-HF çal+Emas+nda 3991 iskemik ve non-iskemik kardiomyopatili NYHA s+n+f II-IV kalp yetmezli3i hastas+ de3erlendirilmiEtir (MERIT-HF Study Group, 1999). Sürekli sal+m gerçekleEtiren “continious 61 release” (CR) ve günde tek doz verilen metoprolol süksinat pelletleri kullan+lm+Et+r (Sandberg ve ark.,1988). Bu çal+Emada 159 mg ortalama doz ile MDC çal+Emas+ndan daha yüksek bir ortalama doza ulaE+lm+Et+r. Çal+Emaya kat+lan hastalar+n büyük bir bölümü (%97) NYHA s+n+f II-III kalp yetmezli3i hastas+d+r. Plasebo grubunda gözlenen y+l+k %11 mortalite oran+ ve baElang+ç sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun %28 olmas+, çal+Emaya kat+lan hastalar+n, hafif ya da orta Eiddetli kalp yetmezli3i hastas+ olduklar+n+ ve orta ya da Eiddetli sistolik disfonksiyonlar+ oldu3unu göstermektedir. MERIT-HF çal+Emas+nda ani ölüme ve ilerleyen kalp yetmezli3ine ba3l+ mortalite oran+ azalm+Et+r. Bunlara ek olarak, mortalite oran+ genç hastalardan yaEl+lara, non-iskemik nedenlerden iskemik nedenlere, düEük ejeksiyon fraksiyonlar+ndan yüksek ejeksiyon fraksiyonlar+na kadar tüm alt gruplarda azalm+Et+r (MERIT-HF Study Group, 1999). Ne var ki, bayan hastalar+n mortalite oran+ görece düEük bir oranda (%23) azalm+Et+r. Bu durum cinsiyetin kalp yetmezli3i hastalar+n+n beta blokuna verdi3i yan+t+ de3iEtirebilece3ini göstermektedir (Bristow, 2000). Çal+Emada kullan+lan CR pelletler, kandaki metoprolol düzeyinin 24 saat boyunca platoda kalmas+n+ sa3lam+Et+r (Sandberg ve ark.,1988). CR pelletlerin biyolojik konsantrasyonlar+ (bioavailability) önceki preparat Eeklinin %70’i oran+ndad+r (Bristow ve ark., 1996). Ne var ki, günde 50 mg kullan+lan eski preparat Eekline karE+n günde 100 mg kullan+lan CR pellet egzersiz s+ras+nda kalp at+m h+z+n+ ayn+ oranda düEürerek iki preparat+n biyolojik olarak eEde3er oldu3unu ortaya koymuEtur (Sandberg ve ark.,1988). CR preparat+n kan düzeylerinde dalgalanma yaratmamas+ kalp yetmezlikli hastalar+n ilac+ daha iyi tolere etmelerini sa3lam+Et+r. CR preparat+n üstünlü3ünü gösteren somut veriler olmamas+na karE+n gözlenen farmakokinetik farkl+l+klar nedeniyle CR preparat+n mortalite oran+ üzerinde etkinli3inin daha yüksek oldu3u düEünülebilir. Ne var ki, klasik tablet formunun günde iki kez kullan+m+n+n günde bir kez al+nan CR preparat kullan+m+ ile eEit klinik sonuçlar verdi3i de gözden uzak tutulmamal+d+r (Bristow, 2000). 62 3.6.2 Busindolol Üçüncü kuEak non-selektif beta bloker olan busindolol, plasebo kontrollü bir deneyde sol ventrikül fonksiyonunu iyileEtirdi3i gösterilen ilk beta blokerdir. Bu çal+Emada kullan+lan non-selektif, vazodilatör etkili busindololün, birinci kuEak non-selektif propranololle k+yasland+3+nda çok daha iyi tolere edildi3i gösterilmiEtir (Gilbert ve ark., 1990). Beta blokerlerle gerçekleEtirilen ikinci çok merkezli çal+Ema, faz 3 çal+Emalar+nda kullan+lacak busindolol dozaj+n+n belirlenmesi amac+yla planlanan faz 2 doz-yan+t çal+Emas+d+r. Bu çal+Emada ventrikül fonksiyonu ve egzersiz tolerans+na iliEkin birincil son noktalar ile mortalite ve yaEam kalitesine iliEkin son noktalar+n belirlenmesi hedeflenmiEtir. Semptomatik iskemik ve non-iskemik kardiomyopatili hastalarda gerçekleEtirilen 12 haftal+k fonksiyonunu bu çal+Emada iyileEtirmiE, busindolol doz-ba3+ms+z doz-ba3+ml+ olarak sol olarak sol ventrikül ventrikül fonksiyon bozuklu3unu önlemiE ve sistol/diastol sonu hacimlerini azaltm+Et+r. Egzersiz tolerans+nda maksimumun alt+nda bir iyileEme gözlense de busindolol egzersiz tolerans+n+ ve yaEam kalitesini etkilememiEtir (Bristow ve ark., 1994). Çal+Emada elde edilen sonuçlar do3rultusunda 75 kilonun üzerindeki hastalara günde 200 mg busindolol tedavisi uygulanmas+na karar verilmiEtir (Bristow, 2000.). Faz 3 çal+Emalar+n+n en kapsaml+s+ olan “ -Blocker Evaluation of Survival Trial” (BEST) çal+Emas+nda, NYHA s+n+f III-IV kalp yetmezlikli 2708 hastada plasebo ve busindolol kullan+lm+Et+r (The BEST Steering Committee, 1995). Bu çal+Emada busindolol ikincil son noktalarda belirgin yarar sa3lam+E ve istatistiksel olarak anlaml+ olmayan bir oranda mortaliteyi azaltm+Et+r (%10 (p=0,010)). BEST çal+Emas+nda busindololün mortaliteyi azalt+c+ etkisi (%10) MERIT-HF (Richards ve Prichard, 1979) ve CIBIS II (CIBIS-II Investigators and Committees, 1999) çal+Emalar+na oranla daha düEük bulunmuEtur. Sonuçlar Eiddetli kalp yetmezlikli hastalarda beta blokuna hafif ve orta Eiddetli kalp yetmezlikli hastalara k+yasla daha az yan+t al+nd+3+n+ ya da busindololün metoprololden daha az tolere edildi3ini gösterir niteliktedir (Bristow, 2000). 63 3.6.3 Bisoprolol Beta blokerler ile tasarlanan ve gerçekleEtirilen üçüncü çok merkezli çal+Ema iskemik ve non-iskemik kardiomyopatili hastalarda ortalama 22,8 ay sürdürülen “Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-I” (CIBIS-I) çal+Emas+d+r. Çal+Emada gözlenen yarar %47 mortalite azalma oran+ ile non-iskemik kardiomyopatili hastalarla s+n+rl+ kalm+Et+r (CIBIS Investigators and Committees, 1994). CIBIS-I çal+Emas+nda gözlemlenen sonuçlar istatistiksel olarak anlaml+ de3ildir, ne var ki, mortalite azalma oran+ ACEI ile eEit ç+kt+3+ndan sonuç yüreklendirici olarak de3erlendirilmiEtir (Bristow, 2000). Bu çal+Ema CIBIS-II (CIBIS II Investigators and Committees, 1999) çal+Emas+n+ tetiklemiEtir. Tasarlanan süreden 18 ay önce sonland+r+lan CIBIS-II çal+Emas+nda iskemik ve non-iskemik kardiomyopatili s+n+f II-IV 2647 kalp yetmezlikli hasta de3erlendirilmiEtir (CIBIS II Investigators and Committees, 1999). Total mortalitede gözlenen %32 oran+ndaki azalman+n yan+ s+ra bisoprolol ile hastane tedavisi %20 oran+nda, kardiovasküler nedenli ölümler ise %29 oran+nda azalm+Et+r. Bu çal+Emada bisoprolol grubunda ani ölümlerin %44 oran+nda azalmas+ istatistiksel olarak anlaml+ bulunmuE, kalp yetmezli3inden (pump failure) kaynaklanan ölümlerin %26 oran+nda azalmas+ ise istatistiksel olarak anlams+z bulunmuEtur (Bristow, 2000). Ani ölümlerin kalp yetmezli3i kaynakl+ ölümlere k+yasla daha fazla azalmas+ CIBIS-I sonuçlar+ ile ters düEmektedir (CIBIS Investigators and Committees, 1994). CIBIS-I’de bisoprolol kalp yetmezli3i kaynakl+ ölümleri %48, ventrikül taEikardisi/fibrilasyonu kaynakl+ ölümleri ise % 21 oran+nda azaltm+Et+r. CIBIS-I ile CIBIS-II sonuçlar+ aras+ndaki bir baEka fark iskemik ve non-iskemik kardiomyopatili hastalardan al+nan yan+tlardaki farkl+l+kt+r. CIBIS-I çal+Emas+nda non-iskemik grupta mortalitede gözlenen azalma oran+ %47’dir (p=0,01). Myokard infarktüsü öyküsü olan hastalarda ise bisoprololün mortaliteyi %11 oran+nda artt+rd+3+ belirlenmiEtir. Bu iki çal+Ema aras+ndaki gözlenen farkl+l+klar+n kullan+lan ortalama dozlardan 64 kaynakland+3+ düEünülmektedir (CIBIS-I; 5 mg, CIBIS-II; 10 mg.) (Bristow, 2000). CIBIS-II çal+Emas+na kat+lanlar+n %90’dan fazlas+ NYHA s+n+f III ve geri kalan+ da s+n+f IV hastalard+r. Buna karE+n plasebo mortalitesinin y+ll+k oran+n+n yaln+zca %13,2 olarak bulundu3u da göz ard+ edilmemelidir (CIBIS II Investigators and Committees, 1999). Yine de CIBIS-II çal+Ema sonuçlar+n+n tüm altgruplarda tutarl+ olmas+ ve etkileyici sonuçlar elde edilmesi, kronik kalp yetmezli3i tedavisi için beta bloker kullan+m+n+n yeni bir tedavi alternatifi olarak daha ayr+nt+l+ olarak araEt+r+lmas+na yönelik çal+Emalar+n h+zlanmas+n+ sa3lam+Et+r (Bristow, 2000). 3.6.4 Karvedilol Kavedilol Amerika’da ve birçok ülkede kalp yetmezli3i tedavisi için onaylanm+E ilk beta blokerdir. Karvedilol ile 8 randomize, plasebo kontrollü faz 2 ve faz 3 çal+Emas+nda 1784 hasta de3erlendirilmiEtir (Bristow, 1996; Packer ve ark., 1996a; Olsen ve ark., 1995; Krum ve ark., 1995; Packer ve ark.,1996b; Colluci ve ark., 1996; Cohn ve ark., 1996, Australia-New Zeland Heart Failure Research Collaborative Group, 1995; Australia-New Zeland Heart Failure Research Collaborative Group, 1997; Metra ve ark., 1994). Amerika’da karvedilole FDA onay+ almak için iki orta ölçekli çal+Ema gerçekleEtirilmiEtir Bu çal+Emalar s+ras+yla “Multicenter Oral Carvedilol in Heart Failure” (MOCHA) (Bristow ve ark.,1996) ve “Prospective Randomised Evaluation of Carvedilol in Symptoms and Exercise” (PRECISE)’d+r (Packer ve ark., 1996). Submaksimum egzersizin primer son nokta olarak seçilmesi nedeniyle bu çal+Emalar baElang+çtaki 2-4 haftal+k doz titrasyonunu izleyen 6 ayl+k tedavi sonras+nda tamamlanm+Et+r (Bristow ve ark.,1996; Packer ve ark., 1996). Bir baEka anlat+mla, primer son noktan+n do3as+ gerçekleEtirilen gere3i karvedilol göreceli olarak deneylerinin bir k+sa sürmüEtür. parças+ olarak Amerika’da yürütülen iki 65 destekleyici çal+Ema daha gerçekleEtirilmiEtir (Colucci ve ark., 1996; Cohn ve ark.,1996). “The Mild Heart Failure Carvedilol” çal+Emas+nda 6 dakikal+k yürüyüE testinde 450 metreden fazla yürüyen hastalar (Colucci ve ark., 1996) “The Severe Heart Failure Carvedilol” çal+Emas+nda ise 6 dakikal+k yürüyüE testinde 150 metreden az yürüyen hastalar (Cohn ve ark.,1996) de3erlendirilerek hastalar dört gruba ayr+lm+Et+r. “The Mild Heart Failure Carvedilol” ve “The Severe Heart Failure Carvedilol” çal+Emalar+nda mortalitenin karvedilol grubunda plasebo grubuna k+yasla %65 oran+nda azalmas+ nedeniyle çal+Emalar planlanan süreden erken sonland+r+lm+Et+r (Packer ve ark., 1995). MOCHA ve PRECISE çal+Emalar+ ise planlanan sürede tamamlanm+Et+r. Ne MOCHA ne de PRECISE çal+Emas+nda karvedilol ile submaksimum egzersizde iyileEme sa3lanmam+Et+r. Ancak, MOCHA çal+Emas+nda mortalite oran+nda doz-ba3+ml+ oldukça belirgin bir azalma (%73) gözlenmiEtir (Bristow, 1996). Hem MOCHA hem de PRECISE çal+Emalar+nda kardiovasküler nedenlerle hastaneye kald+r+lma gereksinimi, PRESICE çal+Emas+nda ise kalp yetmezli3i semptomlar+ azalm+Et+r. Tamamlanmamas+na karE+n “The Mild Heart Failure Carvedilol” çal+Emas+nda mortalite oran+ ve kardiovasküler nedenlerle hastaneye kald+r+lma gereksiniminde istatistiksel olarak anlaml+ bir azalma saptanm+Et+r (Colucci ve ark., 1996). Amerika’da ve baEka ülkelerde gerçekleEtirilen tüm çal+Emalarda karvedilolün sol ventrikül fonksiyonunu iyileEtirdi3i belirlenmiEtir (Cohn ve ark.,1996). MOCHA çal+Emas+nda iyileEmenin doz-ba3+ml+ oldu3u anlaE+lm+Et+r. Bu sonuç sa3kal+m+n sol ventrikül fonksiyonundaki iyileEmeden kaynakland+3+n+ gösterir niteliktedir. Karvedilol genel olarak iyi tolere edilen bir ilaçt+r. Ne var ki, bu çal+Emaya kat+lan hastalar+n %8,6’s+ karvedilolü tolere edememiEler ve bu yüzden çal+Emadan ç+kar+lm+Elard+r (Packer ve ark., 1995). Avustruralya-Yeni submaksimal Zelanda egzersize çal+Emas+nda iliEkin bir ise yarar karvedilol ile sa3lanmad+3+ ilk 6 ayda bulunmuEtur 66 (Australia/New-Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1995). Karvedilol daha uzun süreli kullan+ld+3+nda mortalite ve kardiovasküler ölüm oran+n+ azalm+Et+r (Australia/New-Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997). Buna ek olarak, Amerika’da gerçekleEtirilen çal+Ema sonuçlar+yla birlikte gerçekleEtirilen analizde plasebo gruplar+na k+yasla tüm çal+Emalarda mortalite oran+n+n azald+3+ saptanm+Et+r (Packer, 1997). Karvedilolün etkilerine iliEkin gerçekleEtirilen klinik çal+Emalardan elde edilen sonuçlar FDA Kardiorenal Dan+Ema Komitesi toplant+lar+nda tart+Emalara neden olmuEtur (Pfeffer ve Stevenson,1996; Cleland ve Swedberg, 1996; Chatterjee, 1996). Bu tart+Emalar+n temeli, mortaliteye iliEkin sonuçlar+n yorumlan+E biçimi ve çal+Emalar+n beklenenden önce durdurulmas+d+r. statistiksel olarak yüksek derecede anlaml+ sonuçlara karE+n mortalite oran+ çal+Emalar baElamadan önce birincil ya da ikincil son nokta olarak seçilmedi3inden, izleme süresi k+sa tutuldu3undan ve toplam ölüm say+s+n+n azl+3+ nedenleriyle sonuçlar+n kesinli3ine kayg+yla yaklaE+lm+Et+r (Bristow ve ark., 1996; Packer ve ark., 1996). Ancak, tart+Emalar sonras+nda karvedilol 1997 y+l+nda “myokardial hastal+3+n geliEiminin önlenmesi”, “mortalite ve morbidite riskinin azalt+lmas+” indikasyonlar+yla FDA onay+ alm+Et+r (SCRIP World Pharmaceutical News, 1997). FDA karar+ karvedilolün “The Mild Heart Failure Carvedilol” çal+Emas+n+n birincil sonucu olan kalp yetmezli3i geliEimini yavaElatmas+ ve Amerika/Avusturalya/Yeni Zelanda çal+Emalar+nda mortalite ve kardiovasküler komplikasyonlara ba3l+ hastane tedavisi gereksinimini azaltmas+ nedenleriyle verilmiEtir. Karvedilolün mortalite üzerine etkisi ve Eiddetli kalp yetmezli3indeki kullan+m+ (NYHA s+n+f III-IV) “Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival Trial” (COPERNICUS)’da incelenmiEtir (Bristow, 2000). COPERNICUS karvedilolün Eiddetli kalp yetmezli3i hastalar+nda mortalite (primer son nokta) ve morbidite üzerindeki etkilerinin araEt+r+ld+3+ bir çal+Emad+r. Bu çal+Emada diüretik, ACEI ve anjiotensin reseptör blokeri ile standart kalp 67 yetmezli3i tedavisine karE+n ejeksiyon fraksiyonu %25’den az olan hastalar ile dinlenim s+ras+nda ya da minimal egzersizden sonra dispne ve yorgunluk belirtileri gösteren hastalar de3erlendirilmeye al+nm+Et+r. Yo3un bak+m gerektiren, intravenöz inotropik ilaç ya da vazodilatör kullanan hastalar ile Eiddetli s+v+ retansiyonu olan hastalar bu çal+Emaya al+nmam+Elard+r. Çal+Ema karvedilol ile yüksek düzeyde bir sa3kal+m oran+ elde edildikten sonra (ortalama olarak 10,4 ay) durdurulmuEtur. Plasebo grubundaki hastalar+n %38,1’i herhangi bir nedenle, %17,1’i ise kalp yetmezli3indeki ilerleme nedeniyle hastaneye kald+r+lm+Et+r. zleme süresinin k+sa olmas+na karE+n bu oranlar COPERNICUS çal+Emas+na kat+lan hastalar+n gerçekten Eiddetli kalp yetmezlikli olduklar+n+ ve ikincil morbiditeleri oldu3unu göstermektedir. Toplamda karvedilol grubundaki hastalar herhangi bir nedenle hastaneye kald+r+ld+klar+nda %27; kalp yetmezli3i nedeniyle hastaneye kald+r+ld+klar+nda ise %40 daha k+sa süreli tedaviye gereksinim duymuElard+r. Bir baEka anlat+mla, karvedilol tedavisi uygulanan hastalarda hem hastaneye kald+r+lan hastalar+n say+s+ hem de hastanede uygulanan tedavi süresi azalm+Et+r. Önemli bir baEka bulgu ise Eiddetli kalp yetmezli3i bulunan hastalarda karvedilol tedavisi baElad+ktan sonra kardiovasküler komplikasyonlar+n azalmas+d+r (Wollert ve Drenler, 2002). 3.6.5 Klinik Çal,Emalar,n Yorumu Beta blokerlerle gerçekleEtirilen plasebo kontrollü deneylerde hafif ve orta Eiddetli kalp yetmezlikli hastalarda ventrikül fonksiyonu ve yeniden yap+lanmaya iliEkin klinik yan+tlara yans+yan olumlu sonuçlar elde edilmiEtir (Eichhorn ve Bristow, 1996). Klinik yan+tlar mortalite, morbidite ve tüm çal+Emalarda elde edilememiE olmas+na karE+n kalp yetmezli3i semptomlar+n+n azalmas+n+ içermektedir. Bunun ötesinde bu sonuçlar kalp yetmezli3i geliEiminin do3as+ gere3i, iskemik ya da non-iskemik kardiomyopatili, yaEl+ ya da genç, diabettik ya da non-diabettik, yüksek ya da düEük ejeksiyon fraksiyonlu çok say+da ve 68 özellikteki alt grupta gözlenmiEtir (CIBIS-II Investigators and Committees, 1999; MERIT-HF Study Group,1999; Bristow ve ark., 1996; Waagstein ve ark., 1993; Packer ve ark.,1996a; Olsen ve ark., 1995; Krum ve ark., 1995; Packer ve ark., 1996b; Colucci ve ark., 1996; Cohn ve ark., 1996; Australia/New-Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1995; Australia/New-Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997; Metra ve ark., 1994; Bristow ve ark., 1996a; Fisher ve ark.,1994; Bristow ve ark., 1997; Bristow ve ark., 1996b). Ne var ki, bu sonuçlar+n özellikle kad+nlarda, 75 yaE+n üzerindeki hastalarda ve farkl+ +rklardan altgruplarda da de3erlendirilmesi gerekmektedir. Irka özgü yan+tlar+n özellikle incelenmesi gereklidir. BEST çal+Emas+nda siyah +rkta beyaz +rka k+yasla daha kötü sonuçlar elde edilmiEtir. Amerika’da gerçekleEtirilen karvedilol çal+Emalar+nda ise hafif ve orta Eiddetli kalp yetmezlikli siyah hastalar, beyaz hastalar kadar olumlu cevap vermiElerdir (Yancy ve ark., 1997). Myokard fonksiyon ve yap+s+na iliEkin olumlu etkilerinin yan+ s+ra beta blokerlerin mortaliteyi azalt+c+ kaynaklanmaktad+r. etkileri ACEI’nin antiiskemik tersine ve beta antiaritmik blokerler özelliklerinden kalp yetmezli3i çal+Emalar+nda ani ölüm oran+n+ azaltm+Et+r (Waagstein ve ark., 1975; CIBIS-II Investigators and Commitees, 1999; Basu ve ark.,1997; CIBIS Investigators and Commitees, 1994). Bu durum antiaritmik özelli3in mortalite azalt+c+ etkisi oldu3unu desteklemektedir. Beta blokerlerin antiiskemik özellikleri nedeniyle iskemik kardiomyopatili hastalarda mortaliteyi azaltt+3+ düEünülmektedir (Bristow, 2000). Beta blokerlerin sol ventrikül fonksiyonu, yeniden yap+lanmas+ ve mortalite oran+n+ azalt+c+ etkileri düEünüldü3ünde, hafif ve orta Eiddetli kalp yetmezli3i hastalar+nda, bu ilaçlarla gözlenen mortalite oran+ndaki azalman+n ACEI’den daha yüksek oluEuna EaE+rmamak gerekir. Tablo 3.6’da ACEI’lerinin kullan+ld+3+ ve sol ventrikül disfonksiyonu ile semptomatik kalp yetmezli3inin incelendi3i tüm çal+Ema sonuçlar+ ile beta blokerlerin hafif ve orta Eiddetli kalp yetmezlikli 69 hastalarla de3erlendirildi3i çal+Ema sonuçlar+ görülmektedir. Bu karE+laEt+rma hem ACEI ile hem de beta blokerlerle tedavide plasebo mortalite oran+n y+lda %11 azald+3+n+ göstermektedir. Yaln+zca ACEI ile 12 ayl+k tedavi sonucunda mortalitede gözlenen ortalama azalma %16’d+r (Bristow, 2000). Çal+Ema Ad+ Kullan+lan laç NYHA S+n+f+ Kat+lan Hasta Say+s+ 12 Ayl+k Plasebo Mortalite Oran+ (%) 12 Ayl+k Etki Çap+ Azalmas+ (%) ACEI CONCENSUS-I Enalapril IV 253 52 31 SOLVD-Rx Enalapril I-III 2569 15 21 SOLVD-Asx Enalapril I,II 4228 5 0 I-IV 7050 11 16 Toplam Beta Blokerler CIBIS-I Bisoprolol III,IV 641 11 20 Carvedilol US Karvedilol II,III 1094 10 66 CIBIS-II Bisoprolol III,IV 2647 13 33 MERIT-HF Metoprolol CR II-IV 3991 11 35 II-IV 8373 11 36 Toplam mortalite azalmas+ ACEI+Beta Bloker 15423 11 46 Toplam Tüm hastalarda P=0,006 S+n+f II-IV (SOLVD-Asx hariç) P=0,17 SOLVD-Asx: SOLVD Asemptomatik sol ventrikül disfonksiyon çal+Emas+. Tablo 3.6. Kalp yetmezlikli hastalarda beta bloker ve ACEI tedavisi ile elde edilen y+ll+k mortalite oranlar+ karE+laEt+rmas+. 70 Beta blokerlerle gerçekleEtirilen çal+Emalar ACE inhibisyonu zemininde sürdürüldü3ünden beta blokerlerle gözlenen ortalama %36 mortalite azal+E+n+n “ACEI+beta bloker” etkisinden kaynakland+3+ düEünülmektedir. Ortalama “göreli riskler"in de eklenmesiyle gerçekleEtirilen bir hesaplamayla iki tedavi birlikte uyguland+3+nda mortalitede gözlenen azalma %46 olarak bulunmuEtur. Bu sonuç kronik kalp yetmezli3i tedavisinde sa3lanan çok büyük bir geliEme olarak de3erlendirilmektedir (Bristow,2000). ETK Toplam Mortalitede azalma Kardiovasküler nedenli mortalitede azalma Kardiovasküler ya da kalp yetmezli3i nedenli hastane tedavisi gereksiniminde azalma Kalp yetmezli3i semptomlar+n+n azalmas+ Kalp nakli gereksiniminin azalmas+ Myokardial infarktüs oran+n+n azalmas+ ÇALI-MA SM MERIT-HF, CIBIS-II, COPERNICUS. MERIT-HF, CIBIS-II, COPERNICUS, BEST. MDC, MERIT-HF, CIBIS-II, COPERNICUS, BEST, US CARVEDILOL. MDC, MERIT-HF, CIBIS-II, US CARVEDILOL. MDC, BEST. BETA BLOKER Metoprolol CR/XL, Bisoprolol, Carvedilol. Metoprolol CR/XL, Bisoprolol, Carvedilol, Busindolol. BEST Busindolol. Metoprolol tartarat, Metoprolol CR/XL, Bisoprolol, Carvedilol, Busindolol. Metoprolol tartarat, Metoprolol CR/XL, Bisoprolol, Carvedilol. Metoprolol tartarat, Busindolol. Tablo 3.7 Kronik kalp yetmezli3inde beta adrenerjik bloker etkisinin incelendi3i çal+Emalar (Mann ve Bristow, 2005). 71 3.6.6 Tedavide Selektif ya da Non-Selektif Beta Bloker Tercihi Klinik çal+Emalardan elde edilen bulgular+n giderek artmas+ beta blokerlerin kalp yetmezli3i tedavisinde kullan+l+E+n+n geniE ölçüde benimsenmesine neden olmuEtur. Ne var ki, bu ilaçlar homojen özellik gösteren bir grup etkisi taE+mazlar ve aralar+nda etkinlik aç+s+ndan önemli farklar bulunur. Bu nedenle, hekimler kalp yetmezli3i tedavisinde kullanacaklar+ beta blokeri özenle seçmek zorundad+rlar. Öncelikle verilmesi gereken kararlardan biri seçilecek beta blokerin selektif mi yoksa non-selektif mi olmas+ gerekti3idir. E3er non-selektif bir beta bloker kullan+lacaksa, Y1-reseptör blokaj+ gibi baEka özelliklerinin de bulunabilece3ini (örne3in karvedilol) ya da hastalar taraf+ndan iyi tolere edilemeyece3ini (örne3in propranolol) göz önünde bulundurmak gerekir. Bu noktadan yola ç+karak kardioselektif ve non-selektif beta blokerlerin karE+laEt+r+ld+3+ çok say+da çal+Ema gerçekleEtirilmiEtir (Greenberg, 2004). Metra ve arkadaElar+ 122 kalp yetmezlikli hastada 13-15 ay süreli karvedilol ve metoprolol tedavisinin hemodinamik etkilerini de3erlendirmiElerdir. Bu çal+Emada tüm denekler ACEI de dahil standart bir tedavi uygulanan hastalar aras+ndan seçilmiElerdir. Her iki grupta da sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda bir art+E gözlenmiEtir. Ancak, karvedilol grubunda metoprolol gurubuna k+yasla daha fazla bir art+E gözlenmiEtir (-ekil 3.7). Karvedilol grubunda diastol sonu ve sistol sonu hacimlerde daha büyük ölçüde azalma saptanm+Et+r (Metra ve ark., 2000). Di Lenarda ve arkadaElar+ metoprolol tedavisi uygulanmas+na karE+n ejeksiyon fraksiyonu sürekli düEük olan hastalarda metoprolol tedavisinden karvedilole geçilmesi sonras+ ortaya ç+kan etkileri incelemiElerdir. Metoprolol tedavisine devam eden 16 hastan+n (günlük ortalama doz 142 mg.) ejeksiyon fraksiyonunda bir art+E gözlenmemiE ve diastolik sonu hacminde de 12 ayl+k tedavi boyunca herhangi bir de3iEim saptanmam+Et+r (-ekil 3.8). Karvedilol tedavisine geçen hastalarda ise (günlük ortalama doz 74 mg.) ejeksiyon 72 fraksiyonu artm+Et+r ve diastol sonu hacminde azalma gözlenmiEtir (Di Lenarda LVEF de*iEimi ve ark., 1999). ** Metoprolol Karvedilol (ESV; Son Sistolik Hacim, *P<,05; **P<,01; **P<,001) ekil 3.7. Metoprolol ve Karvedilolün k+yaslanmas+ LV Ejeksiyon Fraksiyonu LV Son Diastolik Hacim % De*iEim % De*iEim ** *** *** ** BaElang,ç 6 Ay 12 Ay Metoprolol BaElang,ç 6 Ay 12 Ay Karvedilol *P<.05, e 12 ay Karvedilol ve Metoprolol; **P<.05, e 12 aya karE+l+k baElang+ç seviyesi Metoprolol ya da Karvedilol; ***P<.10, e 6 ya da e 12 ay Metoprolole karE+n Karvedilol. ekil 3.8. Metoprolol tedavisinden karvedilol tedavisine geçildi3inde gözlenen de3iEim. 73 Packer ve arkadaElar+ taraf+ndan gerçekleEtirilen baEka bir çal+Emada ise farkl+ iki analizle karvedilol ve metoprolol de3erlendirilmiEtir. Çal+Ema sonucunda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda art+E ve diastol sonu hacminde de azalma yönünde karvedilol lehine bulgulara rastlanm+Et+r (Packer ve ark., 2001). 3.6.6.1 COMET Çal,Emas, “The Carvedilol or Metoprolol European Trial” (COMET) karvedilol ve metoprololü birebir k+yaslamak için gerçekleEtirilmiEtir (Poole-Wilson ve ark., 2003). Primer son nokta olarak mortalite oran+ seçilmiEtir. Çal+Emaya semptomatik kalp yetmezli3i olan (NYHA S+n+f II-IV) ve sistolik disfonksiyon gözlenen 3029 hasta kat+lm+Et+r. Tüm hastalar çal+Emaya baElamadan önce ACEI de içeren standart ilaç tedavisi alanlar aras+ndan seçilmiEtir. Her iki ilaca da çok düEük bir dozla baElanm+E (günde iki doz 3,125 mg karvedilol ve 5 mg metoprolol), sonras+nda giderek artt+r+lm+Et+r. Tedavi genel olarak iyi tolere edilmiE ve maksimum doz olarak 42 mg karvedilol ve 85 mg metoprolol kullan+lm+Et+r (Poole-Wilson ve ark., 2003). COMET çal+Emas+n+n primer son noktalar+ -ekil 3.9’da görülmektedir. Tüm ölüm nedenlerine ba3l+ mortalite üzerinde karvedilol Metoprolole k+yasla %17 azalma sa3lam+Et+r. Karvedilol, ayn+ zamanda, kardiovasküler nedenli mortaliteyi de %20 oran+nda azaltm+Et+r (Poole-Wilson ve ark., 2003). -ekil 3.10’da görülen altgrup analizleri, karvedilolün mortalite oran+na iliEkin üstünlü3ünün tüm hasta altgruplar+ için geçerli oldu3unu göstermektedir. Hastane tedavileri ve mortalite oran+ gibi ikincil son noktalarda ise istatistiksel olarak anlaml+ olmayan %6 oran+nda bir azalma gözlenmiEtir (Poole-Wilson ve ark., 2003). 74 Risk Oran+=0,83 (%95 güven aral+3+nda, 0,74-0,93; P=,0017) Poole Wilson’dan uyarlanm+Et+r. ekil 3.9. COMET çal+Emas+n+n primer son noktas+. COMET çal+Emas+nda alt grup analizleri. N;Nab+z, NYHA ;New York Heart Association, IHD; skemik Kalp Yetmezli3i, LVEF; LV Ejeksiyon Fraksiyonu, SKB; Sistolik Kan Bas+nc+. Poole Wilson’dan uyarlanm+Et+r. ekil 3.10. COMET çal+Emas+n+n altgrup de3erlendirmesi. 75 Karvedilol ile tedavide ani ölüm ve ilerleyici kalp yetmezli3i nedenli mortalite oranlar+nda da azalma gözlenmiEtir (-ekil 3.11) (Poole-Wilson ve ark., 2003). COMET çal+Emas+nda metoprolol ile k+yasland+3+nda karvedilol daha etkin vasküler koruma sa3lam+E ve inmeye ba3l+ mortaliteyi %67 oran+nda azaltm+Et+r. Öte yandan, ölümcül ve ölümcül olmayan myokard infarktüs oran+n+ %29 azaltm+Et+r. Karvedilolün diabet riskini metoprolole k+yasla %22 oran+nda azaltt+3+ saptanm+Et+r (Poole-Wilson ve ark., 2003). Ani Ölüm Risk Oran+=0,81 (%95 Güven Aral+3+, 0,677-0,97, P=0,216); DolaE+m Yetmezli3i Risk Oran+=0,827 (%95 Güven Aral+3+, 0,673-1,016, P=0,702). ekil 3.11. COMET çal+Emas+ ani ölüm ve dolaE+m bozuklu3u de3erlendirmesi. COMET çal+Emas+na iliEkin bulgular+n yorumlanmas+ kullan+lan ilaçlar+n dozlar+ ve kullan+lan metoprolol formülasyonu nedenleriyle tart+Emaya aç+kt+r. Dozaja iliEkin olarak süregelen tart+Ema kullan+lan metoprolol dozunun yeterli olup olmad+3+ ve karvedilolün P1-adrenerjik reseptör bloku oluEturan dozuna eEde3er olup olmad+3+ noktas+nda yo3unlaEmaktad+r. lk y+l karvedilolle kalp at+m h+z+nda sa3lanan azalma biraz daha fazla olmas+na karE+n bu fark asl+nda önemsizdir; 76 bir baEka anlat+mla, bradikardik etkinin yaklaE+k %10’u kadard+r. Bu bulgular, iki ilac+n kullan+lan dozlar+n+n benzer boyutta P1-reseptör bloku oluEturdu3unu göstermektedir. Ancak, metoprololün yol açt+3+ P1-reseptör blokunun süresi ayr+ca de3erlendirilmelidir. Metoprololün kullan+lan dozundan daha da önemlisi, klinik uygulamada bu ilac+n 50 mg ya da daha az dozda kullan+lmas+d+r. Metoprolol karvedilol ile karE+laEt+r+lacaksa daha uzun etki süreli bir preparat+n+n kullan+lmas+ düEünülmelidir. Metoprolol süksinat+n 200 mg dozda kullan+ld+3+ bir çal+Emada “Metoprolol C/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure” (MERIT-HF) mortalitenin önemli oranda azald+3+ ve kalp yetmezli3i hastalar+n+n klinik seyrinin düzeldi3i belirlenmiEtir. Ne var ki, metoprololün karvedilol kadar etkin oldu3unu gösteren somut bir bilimsel kan+t sözü edilen çal+Emalarda elde edilememiEtir (Greenberg, 2004). COMET çal+Emas+nda incelenen semptomatik kalp yetmezlikli hastalarda karvedilol, metoprolol tartarata k+yasla, y+ll+k mortaliteyi %10,0’dan %8.3’e düEürmüEtür (Poole-Wilson ve ark., 2003). Bu da incelenen grubun sa3kal+m+n+n ortalama 1,4 y+l artmas+ anlam+n+ taE+maktad+r. Bir baEka aç+dan bak+ld+3+nda ise karvedilolle tedavi edilen her 60 hastadan birinin daha hayat+n+n kurtar+lmas+ demektir. COMET çal+Emas+n+n sonuçlar+ karvedilolün P1-bloker özelli3i d+E+ndaki etkilerinin de sa3kal+m oran+n+ artt+rd+3+n+ ortaya ç+karmaktad+r. Hangi etkilerin sa3kal+m+ artt+rd+3+ aç+k olmasa da Y1-adrenerjik reseptör bloku ve antioksidan etkilerinin bu sonuçla iliEkili oldu3u düEünülebilir. Yaln+zca Y1reseptör bloker özellikteki ilaçlar kalp yetmezli3inde etkili de3ildir (Cohn ve ark.,1986; Kukin ve ark.,1996). Kalp yetmezli3inde antioksidan tedavinin yararl+ etkileri ise henüz klinik çal+Emalarla desteklenmemiEtir. Bu durumda, P2-reseptör bloku etki en iyi aç+klama gibi görünmektedir. Ne var ki, bunun da kan+tlanmas+ için daha fazla say+da çal+Emaya gereksinim duyulmaktad+r (Greenberg, 2004). Beta blokerler heterojen bir s+n+f oluEturdu3undan tek bir ilaçla sa3lanan klinik baEar+n+n, di3erleri ile de yakalanabilece3i yorumu yap+lamaz. Bu nedenle beta 77 bloker seçiminde iyi kurgulanm+E, büyük çapta gerçekleEtirilmiE deneysel çal+Emalara gerek duyulmaktad+r. Kalp yetmezli3inde kullan+lan 3 beta bloker bisoprolol (kalp yetmezli3i tedavisi için kullan+m+ henüz onaylanmam+E olan bir baEka P1-selektif ilaç), metoprolol süksinat ve karvediloldür. COMET çal+Emas+ karvedilolün P1-selektif özellik gösteren metoprolol tartarata üstünlü3ünü aç+k bir biçimde göstermektedir. Uzun süre etkili P1-selektif beta blokerler ile karvedilolün k+yasland+3+ bir çal+Ema henüz gerçekleEtirilmemiEtir ve bu durum belirsizli3ini korumaktad+r (Greenberg, 2004). 3.7 Tedavi BaElang,c,nda Gözlenen De*iEiklikler Yetmezlikte kalp adrenerjik deste3e gereksinim duydu3undan sistolik disfonksiyonu olan kalp yetmezli3i hastalar+nda herhangi bir beta bloker kullan+ld+3+nda çeEitli düzeylerde myokard depresyonu gözlenir (Stephen, 1966; Epstein ve Braunwald, 1968; Haber, 1993; Newton ve Parker, 1996; Gaffney ve Braunwald, 1963). Propranolol gibi ilk kuEak bileEikler akut olarak uyguland+3+nda myokard+n kontraktilitesi azal+r (Haber, 1993). Bu durum, sistemik vasküler direncin artmas+ (Bristow ve ark., 1998; Gaffney ve Braunwald, 1963; Armstrong ve ark., 1977) ile birlikte kalp debisinde önemli bir azalmaya (Haber, 1993; Bristow ve ark., 1998; Bristow, 1997) ve hastalar+n %20’sinin üzerindeki bir k+sm+nda ilaca tolerans+n azalmas+na neden olur (Talwar ve ark., 1996). Öte yandan, ikinci kuEak, P1-selektif beta blokerler hafif ve orta Eiddetli kalp yetmezli3i hastalar+ ile orta Eiddetli ve a3+r sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda düEük baElang+ç dozlar+nda uygulanabilir (Eichhorn ve Bristow, 1997). Bunun nedeni, bloktan etkilenmeyen P2-reseptörlerin direkt etkileriyle (Newton ve ark.,1999) ya da presinaptik P2-adrenerjik reseptörlerden noradrenalin ak+E+n+ engelleyerek myokard fonksiyonunu desteklemesidir 78 (Newton ve Parker, 1996; Newton ve ark., 1999). Buna ek olarak, P1-selektif beta blokerler periferik vasküler P2-adrenerjik reseptörleri bask+lamazlar. Bu reseptörler vazodilatasyona arac+l+k ettiklerinden daha az refleks vazokonstriksiyonla karE+laE+l+r. Sonuçta birinci kuEak ilaçlarla k+yasland+3+nda kalp debisi ve organ perfüzyonu daha düEük bir düzeyde azal+r (Bristow ve ark., 1998; Bristow, 1997). Klinik çal+Emalarda metoprololün 5-6,25 mg (günde iki kez) verilen dozlardaki tolerans oran+n+n %79-%100 aras+nda de3iEti3ini göstermektedir (Bristow ve ark., 1998). Üçüncü kuEak ilaçlardan karvedilol, busindolol ve nebivolol adrenerjik blokun neden oldu3u negatif inotropik etkiye ikincil olarak geliEen arka yükü “after-load” azaltma özelli3i taE+rlar (Gilbert ve ark., 1990; Bristow ve ark., 1992; Di Lanarda ve ark., 1991). Sonuç olarak busindolol kalp debisini azaltmaz, karvedilol ise hafif bir art+Ea neden olur (Gilbert ve ark., 1990; Bristow ve ark., 1992; Bristow, 1997). Hepatik metabolizmada stereoselektif S izomerin rol oynamas+ (Neugebauer ve ark.; 1990) ve S izomerin Y- de3il P-adrenerjik reseptörlere selektif bir biçimde ba3lanmas+ nedeniyle (Ruffolo ve ark., 1990) karvedilolün Ybloker özelli3i P-bloker özellikleri kadar ön plana ç+kmaz (Lowes ve ark., 1994; Di Lenarda ve ark., 1991). Tam tersine intravenöz uygulamada karvedilolün beta bloker etkileri bask+nd+r (Basu ve ark., 1997). Oral kullan+lan karvedilolde ise bask+n olan vazodilatör etki tedavinin baElang+c+nda ve doz artt+r+l+rken s+k rastlanan ortostatik semptomlara neden olur. Bu yan etki ya kendili3inden geçer ya da düEük diüretik dozlar+ ile üstesinden gelinebilir (Eichhorn ve Bristow, 1997). Ortostatik semptomlar orta düzeyde vazodilatör özellikleri olan busindololde gözlenmez (Gilbert ve ark., 1990; Bristow ve ark., 1998; Bristow, 1997). Karvedilol hafif ve orta Eiddetli kalp yetmezli3i bulunan hastalarda günde 3,125 mg ile 6,25 mg doz aral+3+nda kullan+ld+3+nda %92, busindolol ise günde 6,25 mg ile 12,5 mg doz aral+3+nda kullan+ld+3+nda %98 oran+nda tolere edilmiEtir (Bristow ve ark., 1998) 79 Üçüncü kuEak beta blokerlerin vazodilatör etkileri bu ilaçlar+n kolayl+kla tolere edilebilmelerini sa3lar, ayr+ca daha etkin antiadrenerjik etkileri vard+r (Bristow ve ark., 1998; Bristow, 1997). Ancak vazodilatör etkilerinin uzun dönemde yararlar+n+ destekler nitelikte olup olmad+3+ henüz belirlenmemiEtir. Çünkü karvedilol ile gerçekleEtirilen uzun dönemli deneylerde sistemik vasküler direnç üzerine etkisi plasebo ve metoprolol kullan+lan gruptan farkl+ bulunmam+Et+r (Bristow ve ark., 1997; Gilbert ve ark., 1996). 3.8 Beta Bloker Tedavisine BaElang,ç Beta blokerlerin benimsenmesinin zaman almas+, büyük olas+l+kla akut uygulamada gözlenen geçici negatif inotropik etki ve dekompensasyon riskinden kaynaklanmaktad+r. Tablo 3.8’de kalp yetmezli3i evreleri, indikasyonlar+ ve kontrindikasyonlar+ özetlenmiEtir (Gheorghiade ve ark., 2003). Klinik çal+Emalar karvedilol, metoprolol ve bisoprolol ile, semptomlar+n Eiddeti ne olursa olsun, morbidite ve mortalitenin azald+3+n+ gösterilmiEtir. Bu klinik çal+Emalarda beta blokerlerle birlikte ACEI kullan+l+yor olmas+ önemlidir. Buna karE+n beta blokerlerle tedavide sa3lanan baEar+ ACEI tek baE+na kullan+ld+3+ ya da di3er ilaçlarla kombine edildi3i zaman gözlenen baEar+dan yüksektir (Gheorghiade ve ark., 2003). Beta blokerlerle tedavide hedef doza kadar doz art+E+n+n gerçekleEtirilmesi +srarla önerilmektedir (Hunt, SA ve ark., 2001). Karvedilolün düEük dozlarda kullan+ld+3+ bir çal+Ema ile metoprolol CR(control release)/XL çal+Emalar+nda hedef doz tolere edilemiyorsa tolere edilen en yüksek dozun kullan+lmas+n+n gerekti3i bildirilmiEtir (Bristow ve ark., 1996; Wikstrand ve ark.,2002). 80 KY Semptomlar+, hafif, orta veya Eiddetli olan tüm hastalar Tedavi Uygulanmayan Hastalar (Hastan+n halihaz+rdaki sa3l+k durumuna ba3l+ olarak) • Kardiyojenik -ok • Sistemik Hipoperfüzyon Belirtileri • SKB<85 mmHg. • Belirgin konjestiyon • Kontrindike olan durumlar Evet beta blokerlerin kullan+m+ için uygun de3il Hay/r BaElang,ç ve Doz Artt,r,l,E, En düEük dozdan ilaç tedavisine baElan+r. 2-4 hafta ara ile hedef doza kadar art+E sürdürülür. Hasta iv inotrop kullan+yorsa beta blokerlerle tedaviye baElanmaz BileEik Karvedilol Metoprolol CR/XL Bisoprolol BaElang,ç Dozu 3,125 mg bid 12,5 mg bid 1,25 mg qd Art,E Aral,klar, 6,25, 12,5 mg bid 25,50,100,150 mg qd 2,5, 5 mg qd Hedef Doz 25 mg bid 200 mg qd 10mg qd Hedef doza kadar doz art+E+ yap+lamayan hastalarda al+nabilen en yüksek doz ile tedaviye devam edilir. Hasta takip edilir Hasta a3+rl+3+ ve semptomlar takip edilir. Hafif yorgunluk, baE dönmesi, kilo art+E+ ya da bradikardi nedeniyle tedavi kesilmemelidir. Kardiyojenik -ok geçiren ya da sistemik hipoperfüzyonu olan hastalarda beta bloker kullan+m+ kesilir ya da doz düEürülür. Birlikte Kullan,lan laçlar,n Gözden Geçirilmesi • • • • Hipotansiyonu önlemek için en düEük diüretik dozu kullan+l+r. Hasta hipotansiyon belirtileri gösteriyorsa hipotansiyona neden olan ilaçlar+n dozlar+ ayarlan+r, beta blokerlerin aral+klar+ 4-6 saat olarak ayarlan+r. Böbrek fonksiyonlar+n+ ve dolaE+m hacmini kötü yönde etkileyen ilaçlardan kaç+n+lmal+d+r. ACEI ve beta blokerlerin tedavisi ile birlikte Anjiotensin Reseptör Blokeri kullan+m+ndan kaç+n+lmal+d+r. Tablo 3.8. Kronik kalp yetmezli3inde beta bloker tedavi tablosu. 81 Amerika’da yaln+zca karvedilol ve metoprololün kalp yetmezli3inde kullan+m+na izin verilmiEtir. Bisoprololün ise baz+ Avrupa ülkelerinde kullan+m+ onaylanm+Et+r (Gheorghiade ve ark., 2003). Karvedilolün myokard infarktüs sonras+ sol ventrikül sistolik disfonksiyon (The CAPRICORN Investigators, 2001) ve konjestiyonu olmayan NYHA S+n+f IV hastalar+nda yararl+ oldu3u gözlenmiEtir (Packer ve ark., 2001; Thattaseery ve Gheorghiade; 2004). Di3er beta blokerlerden atenolol ve propranololün kalp yetmezli3inde kullan+m+ yeterince araEt+r+lmam+Et+r ve bu nedenle baElang+ç tedavisinde kullan+lmamal+d+r. (M.Gheorghiade, 2003) Beta blokerlerin tümü P1-bloku nedeniyle ortak bir s+n+f etkisini “class effect” paylaEmalar+na karE+n farmakolojik profilleri aç+s+ndan farkl+l+k gösterirler. Metoprolol CR/XL ve bisoprolol P1-adrenerjik reseptörlere seçicilik gösterirler. Karvedilol ise P1- ve P2-reseptörlere ek olarak, Y1-adrenerjik reseptörleri de bloke etti3i için periferik vazodilatasyona neden olur. Karvedilol insülin duyarl+l+3+n+ artt+r+r, metoprolol ise bu etkiden yoksundur. Karvedilolün direkt antioksidan özellik gösterdi3ine iliEkin kan+tlar elde edilmiEtir (Jacob ve ark., 1996; Metra ve ark., 2004). Asl+nda beta blokerlerin kalp yetmezli3i hastalar+nda oksidatif stresi azaltt+3+ önceki çal+Emalarda gösterilmiEtir (Kukin ve ark., 2003). Beta blokerler intrinsik sempatomimetik özellikleri ve lipofilik özelliklerine göre de farkl+l+k gösterirler. Sözü edilen farmakolojik farkl+l+klar+n anlaml+ klinik farkl+l+klara yol aç+p açmad+3+ henüz belirlenememiEtir. Yine de tüm beta blokerlerin kalp yetmezli3inde ayn+ yararl+ (Gheorghiade ve ark., 2003). etkileri ortaya ç+kard+3+n+ söylemek zordur 82 3.9 Beta Blokerlerin Di*er laçlarla Kombine Kullan,m, Beta blokerlerin ACEI almakta olan hastalarda kullan+lmas+ gerekir, ne var ki, hiç ACEI kullanmam+E hastalarda da yararl+ etkiler gözlenmiEtir (Remme, 2002). Kalp yetmezli3i semptomlar+n+ rahatlatmak için; diüretikler, digoksin, düEük dozda spironolakton kullan+labilir (Hunt ve ark., 2001; Packer ve ark., 1996; The CIBIS-II Investigators, 1999; Gheorgiade ve ark., 2001). Hastalar+n beta bloker kullan+m+na baElamadan önce ACEI kullan+m+nda hedeflenen doza ulaE+lmas+ önkoEul de3ildir. Ancak hem beta blokerlerin hem de ACEI’nin dozu maksimize edilmelidir. Bu ilaçlar+n kullan+lmas+ sodyum birikimine neden olabilece3inden, hastada s+v+ retansiyonu varsa beta bloker kullanmaya baElanmamal+d+r. S+v+ retansiyonu problemi olabilecek hastalarda her zaman diüretik ilaçlarla birlikte kullan+lmal+d+r (Gottlieb ve ark., 1998). ACEI, beta bloker ve anjiotensin reseptör blokeri üçlüsü mortaliteyi artt+rabilece3inden bu kombinasyonun birlikte kullan+lmas+ndan kaç+n+lmal+d+r (Hunt, 2001; Cohn ve Tognoni, 2001). 3.10 Kalp Yetmezli*ine Ek Olarak BaEka Hastal,*, Olanlarda Beta Bloker Kullan,m, Beta blokerler myokard infarktüsü sonras+nda kontrindike olmayan tüm hastalarda kullan+labilir. Karvedilol, semptom gözlemlenen ya da gözlenmeyen tüm sistolik disfonksiyonlu hastalarda ACEI ve aspirin ile birlikte mortalite ve ölümle sonuçlanmayabilecek infarktüs riskini yaklaE+k %30 oran+nda azalt+r (The CAPRICORN Investigators, 2001). Kronik obstrüktif akci3er hastal+3+ beta bloker kullan+m+n+n kontrindike oldu3u bir hastal+k de3ildir (Gheorghiade ve ark., 2001; Gottlieb ve ark., 1998) Periferik damar hastal+3+ durumunda normal dozun alt+nda selektif P1-bloker kullan+m+ (Metoprolol CR/XL veya Bisoprolol) ya da Y1-adrenerjik reseptör bloku 83 (karvedilol) semptomatik klodikasyonu olan hastalarda tolerans+ artt+rabilir (Gheorghiade ve ark., 2003). Diabetik kalp yetmezlikli hastalar+n prognozu, non-diabetik kalp yetmezlikli hastalara oranla daha kötüdür (Shindler ve ark., 1996). Beta reseptör blokunun diabetik hastalar+n metabolik profili üzerinde advers etkiler ortaya ç+kard+3+ bilinmektedir. Ancak, bisoprolol (The CIBIS-II Investigators, 1999), metoprolol CR/XL (The MERIT Investigators, 1999) ve karvedilol ile gerçekleEtirilen klinik çal+Emalar, ilginç olarak, kalp yetmezli3i de olan diabetik hastalarda bu ilaçlar+n mortalite oran+n+ düEürdü3ünü göstermiEtir (Gheorghiade ve ark., 2003). 3.11 Beta Bloker Tedavisinde Kesinti Beta bloker tedavisinin birdenbire kesilmesi belirgin kalp yetmezli3i olmayan hastalarda bile “rebound” etki nedeniyle morbidite ve mortaliteyi artt+rabilece3i için tehlikelidir. Beta bloker kullan+rken durumu kötüleEen hastalarda beta bloker dozunun azalt+lmas+ ya da ilac+n tamamen kesilmesinden önce diüretik, digoksin, ACEI gibi ilaçlar kullan+larak kompensasyon sa3lanmal+d+r. Birçok kalp yetmezli3i hastas+nda hipoperfüzyon belirtisi gözlenmemesine karE+n konjestiyon vard+r ve bu hastalar standart kalp yetmezli3i tedavisine uyunç gösterirler (Gattis ve ark., 2003). Hipotansiyonu ve organ hipoperfüzyonu olan hastalar önemli bir istisna grubunu oluEtururlar. Bu hastalarda beta blokerler ya kullan+lmamal+ ya da doz ayarlamas+ yap+lmal+ ya da destekleyici tedavi olarak milrinon gibi bir fosfodiesteraz inhibitörü kullan+lmal+d+r (Gheorghiade ve ark., 2003). 84 3.12 Beta Blokerlerin Kontrindike Oldu*u Durumlar ve Yan Etkileri Beta bloker tedavisine baElarken Eiddetli reaktif hava yolu hastal+3+ kontrindike bir durumdur. Kronik kalp yetmezli3i hastalar+nda hafif ve orta Eiddetli bronkospazm+ olanlar metoprololü düEük dozlarda iyi tolere etmiElerdir. 2. ve 3. derece AV bloku, semptomatik bradikardi ve hipotansiyon (SBP< 85 mm Hg.) da kontrindike durumlar aras+ndad+r. Asemptomatik hastalarda beta bloker tedavisi kolayl+kla tolere edilebilir. Diabet ve periferik vasküler hastal+k birer kontrindikasyon de3ildir (Thattaseery ve Gheorghiade; 2004). Nefes almada zorluk yaratabilece3inden ast+m hastalar+ beta bloker kullanmamal+d+r (Frishman, 2003). Beta blokerlerin yan etkileri, depresyon, yorgunluk, seksüel disfonksiyon ve dislipidemidir. Yorgunluk ilac+n baEland+3+ haftada üstesinden gelinebilen bir semptomdur. Son olarak karvedilol d+E+nda bir çok beta blokerin çeEitli düzeylerde dislipidemi yaratt+3+ bilinmektedir. Bu durum lipoprotein lipaz aktivitesinin azalmas+, trigliserid düzeyinin artmas+ ve HDL düzeyinin azalmas+ndan kaynaklanmaktad+r (Thattaseery ve Gheorghiade; 2004). 85 4. TARTI MA Kalp yetmezli3i ilerleyici, yavaE geliEen ve yerleEtikten sonra kronikleEen bir sendromdur. Günümüzde kalp yetmezli3i tedavisinde en etkili ilaç gruplar+ ACEI ve beta blokerlerdir. ACEI kalp yetmezli3i tedavisine 1990’l+ y+llar+n baE+nda, beta blokerler ise 1990’l+ y+llar+n sonunda girmiEtir. Tedavi prosedürüne daha erken girdi3i için ACEI’ne iliEkin olarak gerçekleEtirilen klinik ve deneysel çal+Emalar do3al olarak daha fazlad+r. Ancak beta blokerlerin terapötik etkinli3ine ve bu etkinli3in mekanizmalar+n+n ayd+nlat+lmas+na yönelik araEt+rmalar+n say+s+ da giderek artmaktad+r. Konjestif kalp yetmezli3i özellikle hipertansiyon ve koroner arter hastal+3+ gibi çok say+da kalp ve damar hastal+3+n+n ve buna ek olarak, diabetes mellitus’un komplikasyonu olarak geliEen bir sendromdur. Myokard+n kas+labilirli3indeki bir yetersizlik ya da kalbin üzerindeki yükün artmas+ sonucu, kalp, dokulara gereksinimlerini karE+layacak miktarda kan pompalayamaz. Konjestif kalp yetmezli3ine yol açan nedenler aras+nda aterosklerotik kalp hastal+3+, hipertansiyon, kalp kapakç+3+ hastal+klar+, dilate kardiomyopati, konjenital kalp hastal+3+ ve diabetes mellitus bulunmaktad+r. Koroner arter hastal+3+na ikincil olarak geliEen sol ventrikül sistolik fonksiyon bozuklu3u ise konjestif kalp yetmezli3inin en yayg+n rastlanan nedenidir. Konjestif kalp yetmezli3inin tedavisindeki temel strateji kalp debisinin (cardiak output) bir Eekilde artt+r+lmas+d+r. Yetmezlik semptomlar+n+ düzeltebilen ve yaEam süresini uzatabilen ilaçlar etki mekanizmalar+na göre çeEitli gruplarda toplan+rlar. Bu ilaçlar, yaln+zca yetmezlik belirtilerini önleyebilir ya da geri döndürebilirler, ne var ki, zemindeki patolojik durum üzerinde etkisizdirler. 86 Tarihsel aç+dan bak+ld+3+nda konjestif kalp yetmezli3inin tedavisinde kullan+lmaya baElanan ilk etkin terapötik ajanlar kardiak glikozidlerdir. Kardiak glikozidler pozitif inotropik etki göstererek yetmezlikte azalan myokard kontraktilitesini artt+r+rlar. Kontraktiliteyi myokard+n oksijen tüketimi üzerinde belirgin bir art+Ea yol açmaks+z+n artt+rd+klar+ için yapt+klar+ uyar+ “fizyolojik uyar+ya yak+n bir uyar+” olarak nitelendirilebilir. Bu nedenle 200 y+ldan daha uzun bir süredir konjestif kalp yetmezli3inin tedavisinde kullan+l+rlar. Ne var ki, hastal+3+n patogenezine iliEkin bilgilerin artmas+na paralel olarak yeni tedavi yaklaE+mlar+n+n ortaya ç+kmas+, tedavide kardiak glikozidlerin kullan+m+n+ önemli ölçüde azaltm+Et+r. Bunun en önemli nedeni, kalp yetmezli3ini dengelemek için sempatik sinir sistemi ve renin-anjiotensin sisteminde oluEan aE+r+ etkinlikle iliEkilidir. Sözü edilen sistemlerin bask+s+ kalpte “aE+r+ yükleme kardiomyopatisi” (overload cardiomyopathy) geliEimine yol açar ve sonuçta myokard hücrelerinde hasar oluEur. Bu durumdaki myokard+n kardiak glikozidlerle uyar+lmas+n+n, kardiomyopatiyi daha da a3+rlaEt+rma olas+l+3+ yüksektir. Özellikle son beE y+lda gerçekleEtirilen klinik ve deneysel araEt+rmalardan elde edilen bulgular, reninanjiotensin ve sempatik sinir sistemlerindeki aktivasyonun konjestif kalp yetmezli3i patofizyolojisindeki rolünün ayd+nlat+lmas+n+ sa3lam+Et+r. Bunun do3al sonucu olarak, kalp yetmezli3inin morbidite ve mortalitesini azaltabilen yeni ilaçlar geliEtirilmeye çal+E+lm+Et+r. Kapsaml+ deneysel araEt+rmalar, kalp yetmezli3i tedavisinde renin-anjiotensin sistemi etkinli3inin azalt+lmas+n+n bilimsel mant+3+n+, klinik çal+Emalar ise anjiotensin-dönüEtürücü enzim inhibitörlerinin (ACEI) kronik kalp yetmezli3i tedavisindeki önemini belirlemiEtir. Buna ek olarak, sempatik sinir sistemi etkinli3inin bask+lanmas+n+n kalp yetmezlikli hastalarda önemli ve olumlu klinik etkilere yol açt+3+ da anlaE+lm+Et+r. Yukar+da söz edildi3i gibi kalp yetmezli3i geliEirken sempatik sinir sistemi etkinli3i artar. Bu durum baElang+çta kalbin çal+Emas+n+n iyileEmesini ve fonksiyonlar+n+n sürdürülmesini sa3lar. Ne var ki, sempatik sinir sistemi etkinli3indeki sürekli aktivasyon noradrenalin düzeylerinde kronik bir art+Ea ve 87 bunun sonucu olarak da 1-adrenerjik reseptör say+s+n+n azalmas+na (down- regulation) neden olur (Mann ve ark.,1992; Bristow, 2000). 1-adrenerjik reseptörler, kalp at+m h+z+ ve kontraktilitesinin fizyolojik düzenlenmesinden sorumlu oldu3u için sonuçta bu reseptörlerdeki down-regulation kardiak fonksiyonlar+n daha da kötüleEmesine yol açar. Plazma noradrenalin düzeylerindeki kronik art+E asl+nda potansiyel olarak kardiotoksik etkinin göstergesidir. Noradrenalin düzeyleri belirgin biçimde yüksek olan kalp yetmezlikli hastalar+n prognozunun kötü oldu3unun belirlenmesi de bunu do3rulamaktad+r (Mann ve ark.,1992; Cohn ve ark., 1984). Bu noktadan yola ç+karak gerçekleEtirilen ve özellikle son y+llarda yo3unlaEt+r+lan geniE ölçekli klinik çal+Emalarda, kardioselektif ( 1-bloker) ya da non-selektif beta blokerlerle yap+lan tedavinin kronik kalp yetmezlikli hastalarda klinik iyileEme sa3lad+3+, morbidite ve mortalitede belirgin azalmaya neden oldu3u saptanm+Et+r. Klinik aç+dan beta blokerler kalp yetmezli3i tedavisinde en önemli geliEmeyi sa3lam+Elard+r. Beta blokerlerin kalp yetmezli3inde kardiomyositlerin kontraktilitesini artt+rd+klar+, myokard+n enerji metabolizmas+n+ düzeltti3i ve kardiomyositlerde apoptozisi azaltt+klar+ gösterilmiEtir. Dahas+, klinik çal+Emalarda kalp yetmezli3i hastalar+n+n sa3kal+m+n+ %34 oran+nda artt+racak kadar olumlu etkileri oldu3u belirlenmiEtir. Ne var ki, bu ilaçlar+n etki mekanizmalar+ günümüzde bile tam olarak anlaE+lamam+Et+r. Bir baEka anlat+mla, terapötik etkilerinin beta adrenerjik reseptör sisteminde oluEturduklar+ bloktan m+ yoksa bu sistemi “resensitize” etmelerinden mi kaynakland+3+ konusundaki tart+Emalar sürmektedir. Öte yandan, bu ilaçlar+n temel farmakolojik etkileri ve ikincil baz+ özellikleri aras+nda önemli de3iEiklikler bulundu3u da anlaE+lm+Et+r. Bu nedenle, bu farkl+l+klar+n klinik aç+dan önemli olabilece3i göz ard+ edilmemelidir. Beta blokerler kalp yetmezli3inde çok yayg+n olarak kullan+lmaktad+rlar. Art+k beta blokerlerin kalp yetmezli3i tedavisinde nas+l olup da kullan+ld+klar+ de3il hastan+n durumuna göre hangi beta blokerin seçilmesi gerekti3i tart+E+lmaktad+r. 88 Gerçekten de hastan+n kalp yetmezli3ine ek olarak taE+d+3+ ikincil hastal+klar ve beta blokerler aras+ndaki farmakolojik farkl+l+klar hangi beta blokerin kullan+laca3+n+n belirlenmesinde önemlidir. Sonuç olarak kalp yetmezli3indeki terapötik etkinlikleri kan+tlanm+E olsa da beta blokerlerin etki mekanizmalar+n+n anlaE+lmas+na yönelik araEt+rmalar+n daha da h+zlanmas+ gerekmektedir. Çünkü bu ilaçlar+n etki mekanizmalar+n+n belirlenmesi gelecekte konjestif kalp yetmezli3i tedavisinde daha yeni, daha etkin ve daha güvenli ilaçlar+n bulunmas+n+ kolaylaEt+racakt+r. 89 5. SONUÇ VE ÖNER LER Özellikle son y+llarda gerçekleEtirilen klinik araEt+rmalar beta blokerlerin kalp yetmezli3i tedavisinde çok önemli terapötik etkinlik gösterdiklerini kan+tlam+Et+r. Ne var ki, bu ilaçlar+n etki mekanizmas+na ve kalp yetmezli3inde beta adrenerjik reseptör sisteminin rolüne iliEkin çok say+da soru hala yan+tlanmay+ beklemektedir. Örne3in; kalpte neden üç farkl+ P-adrenerjik reseptör alttipi bulunmaktad+r? Bunlar+n kalbin çal+Emas+n+n düzenlenmesindeki rolleri nelerdir? Kalp yetmezli3inde gözlenen P-adrenerjik reseptör alttiplerine iliEkin de3iEiklikler yararl+ m+ yoksa zararl+ m+d+r? Sözü edilen de3iEiklikler kalp yetmezli3inin geliEimi aç+s+ndan adaptif mi yoksa maladaptif midir? Kalp yetmezli3i tedavisinde seçilecek en uygun beta bloker için hangi ölçütler kullan+lmal+d+r? (Lohse 897) GerçekleEtirilen klinik ve deneysel çal+Emalar beta blokerlerin kalp yetmezli3i tedavisinde bugüne kadar gözlenen en büyük geliEim oldu3unu, ACEI tedavisine eklenen beta blokerlerle baEka herhangi bir ilaç grubu ile yakalanamayacak baEar+lar elde edildi3ini göstermektedir. Sözü edilen bulgular sonras+nda kalp yetmezli3i hastalar+nda öncelikle baElanan ACEI sonras+nda beta bloker kullan+lmas+ yerine beta blokerlerin ilk ilaç olarak kullan+lmaya baElanmas+ bile önerilmektedir. Mortalite oran+nda %34 oran+nda azalmaya yol açt+3+ gösterilen bir ilaç grubunun kalp yetmezli3i tedavisinde ilk basamakta yer almas+ bu anlamda mant+ksal görünmektedir. 90 ÖZET Adrenerjik sistemdeki aE+r+ etkinlik, konjestif kalp yetmezli3inin en önemli özelli3idir. Myokard hasar+n+n bir sonucu olarak geliEen adrenerjik aE+r+ etkinlik kalp yetmezli3inin geliEimi boyunca sürer. Kalp yetmezli3inde plazma noradrenalin konsantrasyonlar+n+n myokarda do3rudan toksik etki gösterecek kadar yüksek disfonksiyonu oldu3u ve ve yeniden hastal+3+n karakteristikleri yap+lanmas+na k+smen olan sol katk+da ventrikül bulundu3u gösterilmiEtir. Bu nedenle, adrenerjik aE+r+ etkinli3in kalp yetmezlikli hastalarda en s+k rastlanan iki ölüm nedeni olan ani ölüm ve myokard yetmezli3i yol açt+3+ düEünülmektedir. Adrenerjik aE+r+ etkinlik kalp yetmezli3inde kalpteki Padrenerjik reseptörlerde downregulasyona ve desensitizasyona yol açmaktad+r. Bunun bir sonucu olarak kalp yetmezli3inde myokard rezervi ve egzersiz tolerans+ daha da kötüleEmektedir. Sözü edilen bulgulara dayanarak beta blokerlerin çok uzun bir süre boyunca kalp yetmezli3i tedavisinde kontrindike olduklar+ düEünülmüEtür. Oysa myokard disfonksiyonuna ba3l+ olarak kalp debisindeki azalman+n kalp yetmezli3indeki temel bozukluk oldu3u noktas+ndan yola ç+k+larak adrenerjik yan+tlar+n daha da artmas+na yol açan ilaçlar tedavide yo3un olarak kullan+lm+Et+r. Ne var ki, EaE+rt+c+ bir Eekilde bu ilaçlar+n ço3unun kalp yetmezlikli hastalarda mortaliteyi artt+rd+3+ gözlenmiEtir. Öte yandan, çok say+da klinik ve deneysel araEt+rmada beta blokerlerin kalp yetmezli3i komplikasyonlar+n+ azaltt+3+ saptanm+Et+r. Gerçekten de, bu ilaçlar kalp yetmezli3inde kardiomyositlerin kontraktil fonksiyonunu ve myokard+n enerji metabolizmas+n+ iyileEtirmektedirler. Buna ek olarak, son y+llarda yap+lan araEt+rmalarda beta blokerlerin kardiomyositlerde apoptozisi de bask+lad+klar+ belirlenmiEtir. Klinik çal+Emalardan elde edilen sonuçlar, uygun Eekilde kullan+ld+klar+nda, beta blokerlerin kalp yetmezlikli hastalar+n tedavisinde önemli yararlar sa3lad+3+n+ göstermektedir. Daha da önemlisi, bu ilaçlar+n kalp yetmezlikli hastalarda mortaliteyi anlaml+ ölçüde azaltt+klar+ saptanm+Et+r. 91 Anahtar kelimeler: Konjestif kalp yetmezli3i, beta blokerler, karvedilol, metoprolol, bisoprolol. 92 SUMMARY Increased and sustained cardiac adrenergic drive is an important feature of congestive heart failure. Activation of the adrenergic system as a result of myocardial injury, continues throughout the progression of congestive heart failure. The circulating concentrations of noradrenaline found in severe heart failure are high enough to be directly toxic to the myocardium and contribute, in part, to the progression of left ventricular dysfuction and remodelling that are the characteristics of this disease state. Thus, enhanced adrenergic drive contributes to the two major causes of death in those patients; sudden death and pump failure, respectively. Adrenergic overdrive in heart failure also leads to downregulation and desensitization of cardiac beta-adrenergic receptors. As a consequence, myocardial reserve and exercise tolerance are further impaired in failing heart. From these findings, beta-blockers were judged to be contraindicated in patients with congestive heart failure for many years. Whereas, the drugs which would further stimulate adrenergic responses were used because of the view that the main abnormality of heart failure is the reduction of cardiac output that develops as a result of myocardial dysfunction. However, many of these drugs have been witnessed mortality in heart failure patients. Treatment with beta-blockers, on the other hand, has been shown to reverse or prevent many of these adverse processes of heart failure in clinical and experimental settings. In fact, these agents have been demonstrated to improve intrinsic contractile function of cardiomyocytes and myocardial energetics in heart failure. In addition, recent studies have also shown that chronic beta-blocker treatment can also attenuate cardiomyocyte apoptosis. Clinical findings strongly suggest that beta-blockers, when properly used, are highly beneficial in the management of patients with heart failure. An unequivocal mortality benefit are provided with these drugs as well. 93 Key Words: Congestive heart failure, beta blockers, carvedilol, metoprolol, bisoprolol. 94 KAYNAKLAR ADACHI, H., NGUYEN, PH., BELARDINELLI, R., HUNTER, D., JUNG, T., WASSERMAN, K. (1997). Nitric oxide production during exercise in chronic heart failure. Am Heart J. 134:196-202. ADAMOPOULOS, S., PARISSIS, J., KARATZAS, D., GEORGIADES, M. (2002). Effects of growth hormone administration on plasma levels of proinflammatory cytokines and soluble apoptosis mediators Fas/Fas ligand in patients with dilated cardiomyopathy. Hellenic J Cardiol. 43(4):332-338. ALPERT, NR., LEAVITT, BJ., ITTLEMANN, FP. (1998). A mechanistic analysis of the forcefrequency relation in non-failing and progressively failing human myocardium. Basic Res Cardiol. 93(supp 1):23-32. ANAND, IS. (1999). Neuorhormonal modulation in chronic heart failure. Dialogues in cardiovascular medicine. 4:63-73. ANAND, IS., FERRARI, R., KALRA, GS., WAHI, PL., POOLE-WILSON, PA., HARISS, P. (1989). Edema of cardiac origin. Studies of body water and sodium, renal function, henodynamic indexes and plasma hormones in untreated congestive heart failure. Circulation. 80:299-305. ANDERSSON, B., CAIDAHL, K., DI LENARDA, A., WARREN, SE., GOSS, F., WALDENSTÖRM, A., PERSSON, S., WALLENTIN, I., HJALMARSON, A., WAAGSTEIN, F. (1996). Changes in the early and late diastolic filling patterns induced by long-term adrenergic beta blockade in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation. 94:673-82. ANDERSSON, B., HAMM, C., PERSSON, S. (1994). Improved exercise hemodynamic status in dilated cardiomyopathy after beta-adrenergic blockade treatment. J Am Coll Cardiol. 23:1397-404. ANDERSSON, B., LOMSKY, M., WAAGSTEIN, F. (1993). The link between acute hemodynamic adrenergic beta-blockade and long term effects in patients with heart failure. A study on diastolic function, heart rate and myocardial metabolism following intravenous metoprolol. Eur Heart J. 14:1375-85. ANKER, SD., CHUA, TP., PONIKOWAKI, P. (1997b) Hormonal changes and catabolic-anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance in cardiac cachexia. Circulation. 96:526-534. ANKER, SD., CLARK, AL., KEMP, M., SALSBURY, C. (1997a). Tumor necrosis factor and steroid metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting. J Am Coll Cardiol. 30: 997-1001. ARMSTRONG, PW., CHIONG, MA., PARKER, JO. (1977). Effects of propranolol on the hemodynamic, coronary sinus blood flow and myocardial metabolic response to atrial pacing. Am J Cardiol. 40:83-89. 95 Australia/New-Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. (1995). Effects of carvedilol, a vasodilator-P-blocker, in patients with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Circulation. 92:212-218. Australia/New-Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. (1997). Randomised, placebo controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Lancet. 349:375-380. +1 +2 BARRY, WH. (2000). Na -Ca 390. exchange in failing myocardium. 87:529-531. Circ Res. 86:386- BARRY, WH., GILBERT, M. (2003). How do P-blockers improve ventricular function in patient with congestive heart failure? Circulation. 107:2395-2397. BASU, S., SENIOR, R., RAVAL, U., VAN DER DOES, R., BRUCKNER, T., LAHIRI, A. (1997). Beneficial effects of intravenous and oral carvedilol treatment in acute myocardial infarction: a placebo controlled, randomized trial. Circulation. 96:183-191. BOHM, M., GIERSCHIK, P., JACOBS, KH., PIESKE, B., SCHNABEL, P., UNGERER, M., ERDMANN, E. (1990). Increase of GiY in human hearts with dilated but not ischemic cardiomyopathy. Circulation. 82:1249-1265. BRISTOW, MR. (1984). The adrenergic nervous system in heart failure. N Engl J Med. 311:850851. BRISTOW, MR. (1993). Changes in myocardial and vascular receptors in heart failure. J Am Coll Cardiol. 22(Suppl A):61A-71A. BRISTOW, MR. (1997). Mechanism of action of beta blocking agents in heart failure. Am J Cardiol. 80:26L-40L. BRISTOW, MR. (2000). P-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation. 101:558-569 BRISTOW, MR., ABRAHAM, WT., GILBERT, EM., YOSHIKAWA, T., PORT, JD. (1996). Relations between carvedilol stereoisomer plasma concentrations and P-receptor occupancies in subjects with chronic heart failure in the multicenter oral carvediol heart failure assessment (MOCHA) trial. Eur Heart J. 17:135 Abstract. BRISTOW, MR., ABRAHAM, WT., YOSHIKAWA, T., WHITE, M., HATTLER, B., CRISMAN, T., LOWES, B., LARRABEE, P., GILBERT, EM. (1997). Second and third beta blocking agents in the treatment of chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 11:291-296. BRISTOW, MR., COLUCCI, WS., FOWLER, MB., GILBERT, EM., LUKAS, MR., YOUNG, ST., HERSBERGER, RE., ADAMS, S., MELMAN, H., LIANG, C-S. (1996a). Effect of carvedilol on survival and hospitalization in patients with ischemic or non-ischemic cardiomyopathy. Circulation. 94(suppl I). I-338. Abstract. BRISTOW, MR., GILBERT, EM. (1995). Improvement in cardiac myocyte function by biologic effects of medical therapy: a new concept in the treatment of heart failure. Eur Heart J. 16(suppl F):20-31. 96 BRISTOW, MR., GILBERT, EM., ABRAHAM, WT., ADAMS, KF., FOWLER, MB., HERSBERGER, R., KUBO, SH., NARAHARA, KA., ROBERTSON, AD., KRUEGER, S. (1996b). Effect of carvedilol on LV function mortality and in diabetic versus nondiabetic patients with ischemic or non-ischemic dilated cardiomyopathy. Circulation. 94 (suppl I):I-664. BRISTOW, MR., GILBERT, EM., PACKER, M., COLUCCI, WS., KUKAS, MA., COURT, M., FOWLER, MB., COHN, JN., (1997). Effects of carvedilol in elderly patients with chronic heart failure. Circulation. 96 (suppl I):I-577. Abstract. BRISTOW, M., GILBERT, EM., ABRAHAMI WT., ADAMS, KF., FOWLER, MB., HERSBERGER, RE., KUBO, SH., NARAHARA, KA., INGERSOLL, H., KRUEGER, S., YOUNG, S., SHUSTERMAN, N. (1996). Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation. 94:2807-2816. BRISTOW, MR., GINSBURG, R., MINOBE, W., CUBICCIOTTI, RS., SAGEMAN, WS., LURIE, K., BILLINGHAM, ME., HARRISON, DC., STINSON, EB. (1982). Decreased catecholamine sensitivity and P-adrenergic-receptor density in failing human hearts. N Engl J Med. 307:205-211. BRISTOW, MR., GINSBURG., R., FOWLER, M., MINOBE, W., RASMUSSEN, R., ZERA, P., MENLOVE, R., SHAH, P., STINSON, E. (1986). P1 and P2 adrenergic receptor subpopulations in normal and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective P1 receptor downregulation in heart failure. Circ Res. 59:297-309. BRISTOW, MR., HERSBERGER, RE., PORT, JD., MINOBE, W., RASMUSSEN., R. (1989). P1and P2-adrenergic receptor-mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium. Mol Pharmacol. 35:295-303. BRISTOW, MR., KANTROWITZ, NE., GINSBURG, R, FOWLER, MB. (1985). P-Adrenergic function in heart muscle disease and heart failure. J Mol Cell Cardiol. 17 (suppl 2):41-52. BRISTOW, MR., LARAABEE, P., MINOBE, W., RODEN, R., SKERL, L., KLEIN, J., HANDWERGER, D., PORT, JD., MÜLLER-BECKMAN, B. (1992). Receptor pharmacology of carvedilol in human heart. J Cardiovasc Pharmacol. 19 (suppl 1):S68-S80. BRISTOW, MR., MINOBE, M., RASMUSSEN, D., LARRABEE, P., SKERL, L., KLEIN, JW., ANDERSON, FL., MURRAY, J., MESTRONI, L., KARWANDE, SV., FOWLER, M., GINSBURG, R. (1992). P-Adrenergic neuroeffector abnormalities in the failing human heart are produced by local rather than systemic mechanisms. J Clin Invest. 89:803-815. BRISTOW, MR., O’CONNEL, JB., GILBERT, EM., FRENCH, WJ., LEATHERMANN, G., KANTROWITZ, NE., ORIE, J., SMUCKER, M., MERSHALL, G., KELLY, P., DEITCHMANN, D., ANDERSON, JL. (1994). Bucindolol Investigators. Doseresponse of chronic P-blocker treatment in heart failure from either idiopathic dilated or ischemic cardiomypathy. Circulation. 89:1632-1642. 97 BRISTOW, MR., RODEN, RL., LOWES, BD., GILBERT, EM., EICHHORN, EJ. (1998). The role of third generation P-blocking agents in chronic heart failure. Clin Cardiol. 21:I-3-I13. BRODDLE, OE. (1993). P-adrenoreceptors in cardiac disease. Pharmacol Ther. 60:405-430. BRODDLE, OE., MICHEL, MC. (1999). Adrenergic and muscarinic receptors in the cardiovascular system. Pharmacol Rev. 51 :651-690. BRODDE, OE., SCHULER, S., KRETSCH, R., BRINKMANN, M., BORST, HG., HETZER, R., REIDEMEISTER, JC., WARNECKE, H., ZERKOWSKI, HR. (1986). Regional distribution of P- adrenoceptors in the human heart: coexistence of functional P1and P2- adrenoceptors both in atria and ventriclesin severe congestive cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol. 8:1235-1242. BRUYNE, LKM. (2003). Mechanisms and management of diuretic resistance in congestive heart failure. Postgard Med J. 79:268-271. BUNDKIRCHEN, A., BRIXIUS, K., BÖLCK, B. (2002). Bucindolol exerts agonistic activity on the propanolol-insensitive state of P1-adrenoceptors in human myocardium. J Pharmacol Exp. 300:794. BURNIER, M., BRUNER, HR. (2000). Angiotensin II antagonists. Lancet. 355:637-645. CAPASSO, JM., PALCKAL, T., OLIVETTI, G. (1990) Left ventricular heart failure induced by long term hypertension in rats. Circ Res. 66:1400-1412. CARLSTEDT, F., LIND, L., LINDAHL, B. (1997). Proinflammatory cytokines measured in a mixed population on arrival in the emergency department are related to mortality and severity of disease. J Intern Med. 242:361-365. CESARIO, DA., FONAROW, GC. (2002). Beta-blocker therapy for heart failure: The Standard of Care. Reviews in Cardiovascular Medicine. Vol.3 No.1. CHATTERJEE, K. (1996). Heart failure therapy in evolution. Circulation. 94:2689-2693. CHIDSEY, CA., BRAUNWALD E. (1966). Sympathetic activity and neurotransmitter deptetion in congestive heart failure. Pharmacol Rev. 18:685. CHIDSEY, CA., WEINBACH EC., POOL PE. (1966). Biochemical studies of enegy production in the failing human heart. J Clin Invest. 45:40 CHUNG, ES., PACKER, M., LO, KH., FASANMADE, AA., WILLERSON, JT. (2003). Randomised, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-tosevere heart failure: results of the anti-TNF therapy against congestive heart failure (ATTACH) trial. Circulation. 107:3133-40. CIBIS Investigators and Committees. (1994). A randomized trial of beta-blockade in heart failure: The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation. 90:1765-1773. CIBIS-II Investigators and Committees. (1999). The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II). Lancet. 353:9-13. 98 CLELAND, JG., SWEDBERG, K. (1996). Carvedilol for heart failure, with care. Lancet. 347:1199-1201. COCKROFT, JR., CHOWIENCZKY, PY., BRETT, SE., CHEN, CLP., DUPONT, AG. (1995). Nebivolol vazodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/ NO-dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther. 274:1067-1071. COHN, JN., ARCHIBALD, DG., ZIESCHE, S. (1986). Effect of vasodilator therapy on mortality and morbidity in cronic congestive heart failure. Results of a veterans administration cooperative study. N Engl J Med. 314:1547-1552. COHN, JN., FOWLER, MB., BRISTOW, MR., COLUCCI, WS., GILBERT, EM., KINAL, V., KRUEGER, SK., LEJEMTEL, T., NARAHARA, KA., PACKER, M. Carvedilol Heart Failure Study Group. (1996). Effect of carvedilol in severe chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 27:169A. (Abstract). COHN, JN., JOHNSON, G., ZIESCHE, S. (1991). A comparison of enalapril with hydralazinizosorbite dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Eng J Med. 325:303-310. COHN, JN., LEVINE, OLIVARI, MT. (1984). Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Eng J Med. 311:819-823. COHN, JN., TOGNONI, G. (2001). A randomized trial of the angiotensin-receptor bloker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 345:1667-1675. COLUCCI, WS., PACKER, M., BRISTOW, MR., GILBERT, EM., COHN, JN., FOWLER, MB., KRUEGER, S., HERSBERGER, RE., URETSKY, BF., BOWERS, JA., SACKNERBERNSTEIN, JD., YOUNG, ST., HOLCSLAW, TL., LUKAS, MA.(2002). The US Carvedilol Study Group. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with symptoms of heart failure. Circulation. 94:2800-2806. COMMUNAL, C., SINGH, K., SAWYER, DB., COLUCCI, WS. (1999). Opposing effects of P1 ve P2 adrenergic receptors on cardiac myocyte apoptosis: sole of a pertussis-toxin sensitive G protein. Circulation. 100:2210-2212. COODLEY, E. (1999). Newer drug theraphy for congestive heart failure. Arch Intern Med., 159: 1177-83. D’ANGELO, DD., SAKATRA, Y., LORENZ, JN., BOIVIN, GP., WALSH, RA., LIGGETT, SB., DORIN, GW.II. (1997). Trangenic GYq overexpression induces cardiac contractile failure in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 94:8121-8126. DEITCHMAN, D., PERHACH, JL., SNYDER, RW. (1980). P1-adrenoceptor and cardiovascular effects of MJ 13105 (bucindolol) in anesthetized dogs and rats. Eur J Pharmacol 61:263-277. DI LENARDA, A., GILBERT, EM., OLSEN, SL., MEALEY, PC., BRISTOW, MR. (1991). Acute hemodynamic effects of carvedilol versus metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 17:142A (Abstract). 99 DI LENARDA, S., SABBADINI, G., SALVATORE, L. (1999). Long-term effects of carvedilol in idiopathic dilated cardiomyopathy with persistent left ventricular dysfunction despite chronic metoprolol. The heart muscle disease study group. J Am Coll Cardiol. 33:1926-1934. DOUGHTY, RN., WHALLEY, GA., GAMBLE, G., MACMAHON, S., SHARPE, N. (1997). Australia-New Zeland Heart Failure Research Collaborative Group. Left ventricular remodeling with carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Am J Cardiol. 29:1060-1066. DUNLOP, D., SHANKS, RG. (1968). Selective blockade of adrenoceptive beta receptors in the heart. Br J Pharmacol Chemother. 55:D120-D124. DZAU, VJ., PACKER, M., LILLY, LS., HOLLENBERG, N., WILLIAMS, G. (1984). Prostaglandins in severe congestive heart failure. N Eng J Med 310:347-352. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial In Congestive Heart Failure. (1999). Lancet. 353:2001-2007. EICHHORN, EJ., BEDOTTO, JB., CRAG, RM. (1990). Effect of P-adrenergic blockade on myocardial function and energetics in congestive heart failure. Circulation. 82:47383. EICHHORN, EJ., BRISTOW, MR. (1996) Medical therapy can improve the biologic properties of the chronically failing heart: a new era in the treatment of heart failure. Circulation. 94:2285-2296. EICHHORN, EJ., BRISTOW, MR. (1997). Practical guidelines for initiation of beta adrenergic blockade in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol. 79:794-798. ELKAYAM, U., BITAR, F. (2005). Effects of nitrates and hydralazine in heart failure: Clinical evidence before the african american heart failure trial. Am J Cardiol. 96(suppl):37i43i. ENGELHARDT, S., HEIN, L., WIESMAN, F., LOHSE, MJ. (1999). Progressive hypertrophy and heart failure in P1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci. 96:70597064. EPSTEIN, SE., BRAUNWALD, E. (1968). The effect of beta adrenergic blockade on patterns of urinary sodium excretion: studies in normal subjects and in patients with heart failure. Ann Intern Med. 65:20-27. FANG, JC. (2005). Angiotensin-converting enzyme inhibitors or P-blockers in heart failure. Does it matter who goes first? Circulation. 112:2380-2382. FAZIO, S., SABATINI, L., CAPALDO, B. (1996). A preliminary study of growth hormone in the treatment of dilated cardiomyopathy. N Engl J Med. 334:809-814. FELDMANN, AM., CATES, AE., VEAZEY, WB., HERSHBERGER, RE., BRISTOW, MR., BAUGHMAN, KL., BAUMGARTNER, WA., VAN DOP, C. (1988). Increase for the 40,000 mol wt pertussis toxin substrate (G protein) in the failing human heart. J Clin Invest. 82:189:197. 100 FERRARA, R., MASTROLLILI, F., PASANISI, G., CENSI, S., AIELLO, ND., FUCILI, A. (2002). Neurohormonal modulations in heart failure. Eur Heart J. 4:D3-D11 FERRARA, R., PANZALI, AF., POOLE-WILSON, PA., ANAND, IS. (1991). Plasma immunoreactive CGRP-like activity in treated and untreated congestive heart failure. Lancet. 338:1084-1084. FISHER, ML., GOTTLIEB, SS., PLOTNICK, GD., GREENBERG, NL., PATTEN., RD., BENNETT, SK., HAMILTON, BP. (1994). Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial. J Am Coll Cardiol. 23:943-950. FLATHER, MD., YUSUF, S., KOBER, L. (2000). Long-term ACE-inhibitor theory in patients with heart failure on left-ventricular dysfunction: a systematic overview off data from individual patients. ACE-inhibitor Myocardial Infarction Colloborative Group. Lancet. 355:1575-1581. FLAWELL, C., STEVENSON LW. (2001). Take the heart failure. Circulation. 104:e89. FOWLER, MB., BRISTOW, MR. (1985). Rationale for beta-adrenergic blocking drugs in cardiomyopathy. Am J Cardiol. 55:D120-D124. FRANCIS, GS. (2001). Pathophysiology of chronic heart failure. Am J Med. 110:37S-46S. FRANCIS, GS., BENED CT, C., JOHNSTONE, DE. (1990). Comparison of neuroendocrine activation with left ventricular dysfunction with and without congestive heart failure. A substudy of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 82:1724-1729. FRANCIS, SE., HOLDEN, H., HOLT, CM., DUFF, GW. (1998). Interleukin-1 in myocardium and coronary arteries of patients with dilated cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiology. 30215-223. FRISHMAN, WH. (2003). Beta-Adrenergic Blockers. Circulation. 107:e117-e119. GAFFNEY, TE., BRAUNWALD, MD. (1963). Importance of the adrenergic nervous system in the support of circulatory function in patients with congestive heart failure. Am J Med. 34:1201-1205. GAHLI, JK., ILEANA, LP. (2002). Metoprolol CR/XL in female patients with heart failure. Analysis of the experience in metoprolol extended/release in patients with severe heart failure. J Am Coll Cardiol. 105-1585. GATTIS, WA., O’CONNOR, CM., LEIMBERGER, JD. (2003). Clinical outcomes in patients on beta blocker therapy admitted with worsening chronic heart failure. Am J Cardiol. 91:169-174. GENG, YJ., ISHIKAWA, Y., VATNER, DE., WAGNER, TE., BISHOP, SP., VATNER, SF., HOMEY, CR. (1996). Overexpression of GsY accelerates programmed death (apoptozis) of myocardiocytes in transgenic mice. Circulation. 94(suppl 1):I-1640. Abstract. 101 GERHARDSTEIN, BL., PURI, TS., CHIEN, AJ., HOSEY, MM. (1999). Identification of the sites phosphorylated by cyclic AMP-dependent protein kinase on the P2 subunit of L-type voltage-dependent calcium channels. Biochemistry. 38:10361-10370 GHEORGHIADE, M., EICHHORN, EJ. (2001). Practical aspects of using beta-adrenergic blockade in systolic heart failure. Am J Med. 110 (suppl 7A): 68S-73S. GHEORGIADE, M., FERGUSON, D. (1991). Digoxin: a neurohormonal modulator in heart failure. Circulation. 84: 2181-2186. GHEORGIADE, M., COLUCCI, WS., SWEDBERG, K. (2003). P-blockers in chronic heart failure. Circulation. 107:1570-1575. GHEORGIADE, M., NIAZI, I., OUYANG, J., CZERWIEC, F., KAMBAYASHI, J., ZAMPINO, M. (2003). Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic heart failure: result from a double-blind, randomized trial. Circulation. 107:2690-6. GHIO, S., MAGRINI, G., MONTI, L. (2003). The current therapeutic approach to chronic heart failure. Ital Heart J. 4(Supp 2)7S-14S GILBERT, EM., ABRAHAM, WT., OLSEN, S., HATTLER, B., WHITE, M., MEALY, P., LARABEE, P., BRISTOW. MR. (1996). Comparative hemodynamic, left ventricular functional, and adrenergic effects of chronic treatment with metoprolol versus carvedilol in the failing heart. Circulation. 94:2817-2825. GILBERT, EM., ANDERSON, JL., DEITCHMAN, D., YANOWITZ, FG., O’CONNEL, JB., RENLUND, DG., BARTHOLOMEW, M., MEALEY, PC., LARRABEE, P., BRISTOW, MR. (1990). Chronic P-blocker-vasodilator therapy improves cardiac function in idiopathic dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized study of bucindolol versus placebo. Am J Med. 88:223-229. GILBERT, EM., OLSEN, SL., RENLUND, DG., BRISTOW MR. (1993). P-Adrenergic receptor regulation and left ventricular function in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 71:23C-29C. GOLDSMITH, SR., FRANCIS, GS., COHN, JN. (1985). Norepinephrine infusions in congestive heart failure. Am J Cardiol. 56:802-804. GOLDSMITH, SR., FRANCIS, GS., COWLEY, AW., LEVINE, T., COHN, J. (1983). Increased plasma arginine vasopressin levels in patients congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 1:1385-1390. GOLDSTEIN, S. (2002). Benefits of P-Blocker therapy for heart failure weighing the evidence. Arch Intern Med. Vol 162, Mar 25. GOLDSTEIN,S., FAGERBERG, B., HJALMARSON, A. (2001). Metoprolol controlled release extended/release in patients with severe heart failure. J Am Coll Cardiol. 38:932-8. GOMBERG-MAITLAND, M., BARAN, DA., FUSTER, V. (2001). Treament of congestive heart failure. Guidelines for the primary care physician and the heart failure specialist. Arch Intern Med. 161:342-352 102 GOTTLIEB, SS., FISHER, ML., KJEKSHUS, J. (2002). Tolerability of P-blocker initiation in the metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERITHF). Circulation. 105:1182. GOTTLIEB, SS., MCCARTER, RJ., VOGEL, RA. (1998). Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial function. N Engl J Med. 339:489-497. GREEN, SA., HOLT, BD., LIGGETT, SB. (1992). P1 and P2-adrenergic receptors display subtype-selective coupling to Gs. Mol Pharmacol. 41:889-893. GREENBERG, B. (2004). Nonselective versus selective P-blockers in the management of chronic heart failure: Clinical implications of the carvedilol or metoprolol european trial. Rev Cardiovasc Med. 5(suppl 1): S10-S17. GROENNING, BA., NILSSON, JC., SONDERGAARD,L. (2000). Antiremodelling effects on the left ventricle during beta-blockade with metoprolol in the treatment of chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 36:2072. GULLESTAD, L., MANHENKE, C., AARSLAND, T. (2001). Effect on metoprolol CR/XL on exercise tolerance in chronic heart failure- a substudy to the MERIT-HF trial. Eur J Heart Failure. 3:463. HABER, HL., CHRISTOPHER, LS., GIMPLE, LW., BERGIN, JD., SUBBIAH, ME., JAYAWEERA, AR., POWERS, ER., FELDMAN, MD. (1993). Why do patients with congestive heart failure tolerate the initiation of P-blocker theraphy? Circulation. 88:1610-1619. HALL, RA., LEFKOWITZ, RJ. (2002). Regulation of G protein-coupled receptor signaling by scaffold proteins. Circ Res. 91:672-680. HALL, SA., CIGARROA, CG., MARCOUX L. (1995). Time course of improvement in left ventricular function, mass and geometry in patients with congestive heart failure treated with beta-adrenergic blockade. J Am Coll Carvediol. 25:1154. HASKING, GJ., ESLER, MD., JENNINGS,GL., BURTON, DL., KORNER, PL. (1986). Norepinephrine spillover to plasma in patients with chronic congestive hart failure: evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity. Circulation. 73:615-621. Heart Failure Society of America, (2002). What you should know about heart failure. Inc.; St.Paul, MN. HEILBRUNN, SM., SHAH, P., BRISTOW., VALANTINE, HA., GINSBURG, R., FOWLER, MB. (1989). Increased P-receptor density and improved hemodynamic response to catecholamin stimulation during long-term metoprolol theraphy in heart failure from dilate cardiomyopathy. Circulation. 79:483-490. HELD, PH., HJALMARSON, A., DUNSELMAN, P. (1986). Central hemodynamics in acute myocardial infarction in relation to mortality and peak enzyme activity. Eur Heart J. 7:475. 103 HERSBERGER, RE., WYNN, JR., SUNDBERG, L., BRISTOW, MR. (1990). Mechanism of action of bucindolol in human ventricular myocardium. J Cardiovasc Pharmacol. 15:959-967. HJALMARSON, A., GOLDSTEIN, S., FAGERBERG, B. (2000). Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well being in patients with heart failure. The metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). JAMA. 283:1295. HOBBS, R., BOYLE, A. (2004). Heart failure. The Cleveland Clinic Disease Management Project EriEim adresi: http://www.clevelandclinicmeded.com/diseasemanagement/cardiology/heartfailure/h eartfailure.htm EriEin tarihi: 24 -ubat 2006. HUNT, SA., BAKER, DW., CH N, MH. (2001). ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 38:2101-13. IWASE, M., BISHOP, SP., UECHI, M., VATNER, DE., SHANNON, RP., KUJEK, RK., WIGHT, DC., WAGNER, TE., ISHIKAWA, Y., HOMEY, CJ., VATNER, SJ. (1996). Adverse effects of chronic endogenous sympathetic drive induced by cardiac GsYa overexpression. Circ Res. 78:517-524. JACOB, S., RETT, K., WICKLMAYR, M. (1996). Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol-metoprolol study. J Hypertens. 14:489-494. JOHNSON, LL., CUBBON, J., ESCALA, E., SCLACCA, R., RAMANATHAN, KB., BERGER, H., JONES, RH. (1988). Hemodynamic effects of labetalol in patients with combined hypertension and left ventricular failure. KÄLLFELT, B., WANDERSTÖRM, A., HJALMARSON, Å. (1977). Effects of adrenalin in-vivo on protein synthesis, mechanical performance and sensitivity to ischemia in the perfused heart. J Moll Cell Cardiol. 9:383. KATZ, AM. (1973). Biochemical defect in the hipertrophied and failing heart: deleterious or compensatory? Circulation. 47:1076. KAYAALP, SO. (1998) T+bbi Farmakoloji Hacettepe-Ta+. 42. Konu KHAND, AU., RANKIN, AC., MARTIN,W. (2003). Carvedilol alone or combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 42:1944-1951 KLEIN,L., O’CONNOR, CM., GATTIS, WA., ZAMPINO,M., LUCA, L., VITARELLI,A., FEDELE, F., GHEORGIADE,M. (2003). Pharmacologic therapy for patients with chronic heart failure: review of trials and practical considerations. Am J Cardiol. 91(supp):18F40F. 104 KOBER, L., TORP-PEDERSEN, C., CARLSEN, JE. (1995). The trandolapril cardiac evaluation (TRACE) study group. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhbitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 333:1610-1676 KRUM, H., SAKNER-BERNSTEIN, JD., GOLDSMITH, RL., KUKIN, ML., SCHWARTZ, B., PENN, J., MEDINA, N., YUSHAK, M., HORN, E., KATZ, SD., LEVIN, HR., NEUBERG, GW., DELONG, G., PACKER, M. (1995). Double-blind, placebo controlled study of the long term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation. 92:1499-1506. KUBO, H., MARGULIES, KB., PIACENTINO, V 3rd., GAUGHAN, JP., HOUSER, SR. (2001). Patients with end-stage congestive heart failure treated with P-adrenergic receptor antagonists have improved ventricular myocyte calcium regulatory protein abundance. Circulation. 104:1012-1018. KUKIN, ML., CHARNEY, RH., LEVY, DK., BUCHHOLZ-VARLEY, C., OCAMPO, ON., ENG, C. (1999). Prospective, randomized comparison of effect of long-term treatment with metoprolol or carvedilol on symptoms, exercise, ejection fraction, and oxidative stress in heart failure. Circulation. 99:2645-2651. KUKIN, ML., KALMAN, J., CHARNEY, RH. (1999). Prospective, randomized comparison of the effect of long-term treatment with metoprolol or carvedilol on symptoms, exercise, ejection fraction, and oxidative stress in heart failure. Circulation. 99:2645-2651. KUKIN, ML., KALMAN, J., MANNINO, M. (1996). Combined alpha-beta blockade (doxazosin plus metoprolol) compared with beta-blockade alone in chronic congestive haert failure. Am J Cardiol. 77:486-491. KUNST,G., KRESS, KR., GRUEN,M., UTTENWEILER, D., GAUTEL, M., FINK, RH. (2000). Myosin binding protein C, a phosphorylation-dependent force regulator in muscle that controls the attachment of myosin heads by its interaction with myosin S2.Circ Res. 86:51-58. LECHAT, P., ESCOLANO, S., GOLMARD, JL., LARDOUX, H., WITCHITZ, S., HENNEMAN, JA., MA SCH, B., HATZEL, M., JAILLON, P., BOISSEL, J-P., MALLET, A. (1997). Prognostic value of bisoprolol-induced hemodynamic effects in heart failure during the cardiac insufficiency bisoprolol study (CIBIS). Circulation. 96:2197-2205. LEVINE, B., KALMAN, J., MAYER, L., FILLIT, H., PACKER, M. (1990). Elevated circulating levels of tumor necrosis factor alpha in severe chronic heart failure. N Engl J Med. 323:236-241 LEVY, FO., ZHU, X., KAUMANN, AJ., BIRNBAUMER, L. (1993). Efficacy P1-adrenergic receptors is lower than that of P2 -adrenergic receptors. Proc Natl Acad Sci USA. 90:10798-10802. LIGGETT, SB., TEPE, NM., LORENZ, JN., CANNING, AM., JANTZ, TD., YATANI, A., DORN, GW.III. (2000). Early and delayed consequences of P2-adrenergic receptor overexpression in mouse hearts: critical role for expression level. Circulation. 101:1707-1714. 105 LINDSEY, ML., GANNON, J., AIKAWA, M., SCHOEN, FJ., RABKIN, E., LOPRESTI-MORROW, L. (2002). Selective matrix metalloproteinase inhibition reduces left ventricular remodeling but does not inhibit angiogenesis after myocardial infarction. Circulation.105:753-5. LOHSE, MJ., ENGELHARDT, S., ESCHENHAGEN, T. (2003). What is the role of P-adrenergic signaling in heart failure? Circulation. 93:896-906. LOWES, BD., CHIDIAC, P., OLSEN, S., PORT, JD., BOUVIER, M., GILBERT, EM., BRISTOW, MR. (1994). Clinical relevance of inverse agonism and guanine nucleotid modulatable binding properties of P-adrenergic receptor blocking agents. Circulation. 90(suppl 1):1-543. Abstract. LOWES, BD., GILBERT, EM., ABRAHAM, WT., MINOBE, WA., LARAABEE, P., FERGUSON, D., WOLFEL, EE., LINDENFELD, J., TSVETKOVA, T., ROBERTSON, AD., QUAIFE, RA., BRISTOW, MR. (2002). Myocardial gene expression in dilated cardiomyopathy treated with P-blocking agents. N.Engl.J.Med. 346:1357-1365. LOWES, BD., GILL, EA., ABRAHAM, WT., LARRABEE, JR., ROBERTSON, AD., BRISTOW, MR. (1999). The effect of carvedilol on left ventricular mass, chamber geometry and mitral regurgitation in chronic heart failure. Am J Cardiol. 83:1201-1205. MANN, DL., BRISTOW, MR. (2005). Mechanisms and models in heart failure. Circulation. 111: 2837-2849. MANN, DL., KENT, RL., PARSONS, B., COOPER, G.IV. (1992). Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte. Circulation. 85:790-804. MANN,DL., MCMURRAY, JJ., PACKER, M., SWELDBERG, K., BORER, JS., COLUCCI, WS. (2004). Targetted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL) trial. Circulation. 209:1594-602. MANN, DL., YOUNG, JB. (1994). Basic mechanisms in congestive heart failure: Recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest. 105:897-904. MARX, SO., REIKEN, S., HISAMATSU, Y., JAYARAMAN, T., BURKHOFF, D., ROSEMBLIT, N., MARKS, AR. (2000). PKA phosphorylation dissociates FKBP 12.6 from the calcium release channel (ryanodine receptor): defective regulation in failing hearts. Cell. 101:365-376. MC ALISTER, FA., EZEKOWITZ, J., TONELLI, M., ARMSTRONG, PW. (2004). Renal insufficiency and heart failure. Prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study. Circulation. 109:1004-1009. MCKELVIE, RS., YUSUF, S., PERICAK, D. (1999). Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomised evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD pilot study investigators. Circulation. 100:1056-64 MERIT-HF Study Group. (1999). Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet. 353:2001-7. 106 METRA, M., CAS, LD., DI LENARDA, A., POOLE-WILSON, P. (2004). Beta blockers in heart failure: Are pharmacological differences clinically important. Heart Failure Reviews. 9: 123-130. METRA, M., GIUBBINI, R., NODARI, S. (2000). Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: a prospective, randomized, double-blind comparison of the longterm effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation. 102:546-551. METRA, M., NARDI, M., GIUBBINI, R., DEI CAS, L. (1994). Effects of short-and-long-term carvedilol administration on rest and exercise hemodynamic variables, exercise capacity and clinical conditions in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 24:1678-1687. METRA, M., NODARI, S., D’ALOIA, A., MUNERETTO, C., ROBERTSON, AD., BRISTOW, MR., DEI CAS L. (2002). P-Blocker theraphy influences the hemodynamic response to inotropic agents in patients with heart failure: a randomized comparison of dobutamine and enoximone before and after chronic treatment with metoprolol or carvedilol. J Am Coll Cardiol. 40:1248-1258. METRA, M., NODARI, S., GARBELLINI, M., BOLDI, E., ROSELLINI, F., ZANINI, R., DEI CAS, L. (1997). Comperative effects of metoprolol and carvedilol on resting and peak exercise hemodynamics and functional capacity in patients with chronic heart failure. Circulation. 96(suppl 1):I-578. Abstract. MICHAELS, AD., KLEIN, A., MADDEN, RN., CHATTERJEE, MB. (2003). Effects of intravenous nesiritide on human coronary vasomator regulation and myocardial oxygen uptake. Circulation. 107:2697-2701. MILANO, CA., DOLBER, PC., ROCKMAN, HA., BOND, RA., VENABLE, ME., ALLEN, LF., LEFKOWITZ, RJ. (1994). Myocardial expression of a constitutively active Y1Badrenergic receptor in transgenic mice induces cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci USA. 91:10109-10113. MILLS,RM., HOBBS, RE. (2002). How to use nesiritide in treating decompensated heart failure. Clevland Clinic Journal of Medicine. 69:252-256. MYCEK, MJ., HARVEY, RA., CHAMPE, PC. (1998). Farmakoloji. Nobel. s.:151-162 NEUGEBAUER, G., AKPAN, W., KAUFMANN, B., REIFF, K. (1990). Stereoselective disposition of carvedilol on man after intravenous and oral administration of the rasemic compound. Eur J Clin Pharmacol. 38 :S108-S111. NEUMANN, J., SCHMITZ, W., SCHOLZ, H., VON MEYERINCK, L., DORING, V., KALMAR, P. (1988). Increase in myocardial Gi-proteins in heart failure. Lancet. 2:936-937. NEWTON, GE., AZEVEDO, ER., PARKER, JD. (1999). Inotropic and sympathetic responses to the intracoronary infusion of a P2 receptor agonist: a human in vivo study. Circulation. 99:2402-2407. NEWTON, GE., PARKER, JD. (1996). Acute effects of P1 selective and nonselective P adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure. Circulation. 94:353-358. 107 OLSEN, SL., GILBERT, EM., RENLUND, DG., MEALEY, PC., TAYLOR, DO., YANOWITZ, FD., BRISTOW, MR. (1995). Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in heart failure: a double –blind randomized study. J Am Coll Cardilol. 25:1225-1231. OSTROM, RS., GREGORIAN, C., DRENAN, RM., XIANG, Y., REGAN, JW., INSEL, PA. (2001). Receptor number and caveolar co-localization determine receptor coupling efficiency to adenylyl cyclase. J Biol Chem. 276: 43063-42069. PACKER, M. (1988). Neurohormonal interactions and adaptations in congestive heart failure. Circulation. 77:721-730. PACKER, M., ANTONUPOULOS, GV., BERLIN, JA. (2001). Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of a metaanalysis. Am Heart J. 141:899-907. PACKER, M., BRISTOW, MR., COHN, JN., COLUCCI, WS., FOWLER, MB., GILBERT, EM., SHUSTERMAN, NH. (1996a). Effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Eng J Med. 334:1349-1355. PACKER, M., COATS, AJS., FOWLER, MB. (2001). Effect of carvedilol on survival in severe congestive heart failure. N Engl J Med. 344:1651. PACKER, M., COHN, JN., ABRAHAM, WT. (1999). Consensus recommendations for the management of chronic heart failure. Am J Cardiol. 83:1A-38 PACKER, M., COLUCCI, WS., SACKNER-BERNSTEIN, JD., LIANG, CS., GOLDSCHER, DA., FREEMAN, I., KUKIN, ML., KINHAL, V., UNDELSON, JE., KLAPHOLZ, M., GOTTLIEB, SS., PEARLE, D., CODY, RJ., GREGORY, JJ., KANTROWITZ, NE., LEJEMTEL, TH., YOUNG, ST., LUKAS, MA., SHUSTERMAN, NH. The PRECISE Study Group. (1996b). Double-blind, placebo controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure: the PRECISE trial. Circulation. 94:2793-2799. PENG, H., CARRETO, OA., VULJAJ, N., LIAO, TD., MOTIVALA, A., PETERSON, EL., RHALEB, NE. (2005). Angiotensin-converting enzyme inhibitors. A new mechanism of action. Circulation. 112:2436-2445. PFEFFER, M., BRAUNWALD, E., MOY, LA. (1992). Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the survival and ventricular enlargement trial. N Engl J Med. 327:669-677. PFEFFER, MA., STEVENSON, LW. (1996). P-Adrenergic blockers and survival in heart failure. N Eng J Med. 334:1396-1397. PING, P., ANZAI, T., GAO, M., HAMMOND, HK. (1997). Adenylyl cyclase and G protein receptor kinase expression during development of heart failure. Am J Physiol 273:H707-H717. PITT, B., RAJAGOPALAN, S. (2006). Aldosteron receptor antagonists for heart failure: Current status, future indications. Cleveland Clinic Journal of Medicine. Volume 73 No.3 PITT,B., POOLE-WILSON, PA., SEGAL, R. (2000). Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial-the losartanheart failure survival study ELITE II. Lancet. 355:1582-7. 108 PITT,B., SEGAL, R., MARTINEZ, FA. (1997). Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet. 349:747-52. POOLE-WILSON, PA., SWEDBERG, K., CLELAND, JG. (2003). Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol european trial (COMET) randomized controlled trial. Lancet. 362:1547-1552. POPOVIC, ZB., KHOT, UN., NOVARO, GM., CASAS, F., GREENBERG, NL., GARCIA, MJ., FRANCIS, GS., THOMAS, JD. (2005). Effects of sodium nitropurisside in aortic stenosis associated with severe heart failure: Pressure-volume loop analysis using a numerical model. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 288:H416-H423. PORT, JD., WEINBERGER, HD., BISOGNANO, JD., KNUDSON, OA., BOHLMEYER, TJ., PENDE, A., BRISTOW, MR. (1998). Echocardiographic and histopathological characterization of young and old transgenic mice overexpressing the human Pb1adrenergic receptor. J Am Coll Cardiol. 31(Suppl A):177A. Abstract. PORTH, CM. (2005). Pathophysiology Concepts of Altered Health States Lipincott Williams and Wilkins: Helen Kogut, s.:603-607. QUAIFE, RA., GILBERT, EM., CHRISTIAN PE., DATZ, FL., MEALEY, PC., VOLKMAN, K., OLSEN, SL., BRISTOW, MR. (1996). Effects of carvedilol on systolic and diastolic left ventricular performance in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 78:779-784. RAHIMTOOLA, SH. (1996).The use of digitalis in heart failure. Curr Probl Cardiol. 21:781-756 RAHIMTOOLA, SH.(2004). Digitalis therapy for patients in clinical heart failure. Circulation. 109:2942-2946 REMME, WJ. (2002). Carvedilol ACE inhibitor remodelling mild CHF evaluation trial: new data demostrate carvedilol reverses heart damage. Presented at the 2002 European society of cardiology congress, September 3, 2002; Berlin, Germany. RICHARDS, DA., PRICHARD, BNC. (1979). Clinical pharmacology of labetalol. Br J Clin Pharmacol. 8 :89S-93S. RIMELE, TJ., AARHUS, LL., LORENZ, RR., ROOKE, TW., VAN HOUTTE, PM. (1984). Pharmacology of bucindolol in isolated canine vascular smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 231:317-325. RITTER, O., NEYSES, L. (2003). The molecular basis of myocardial hypertrophy and heart failure. Trends in Molecular Medicine. Vol.9No7:313-321. ROHDE, LE., DUCHARME, A., ARROYO, LH., AIKAWA, M., SUKHOVA, GH., LOPEZ-ANAYA, A. (1999). Matrix proteinaz inhibition attenuates early left ventricular anlargement after experimental myocardial infarction in mice. Circulation. 99:3063-70. RUFFOLO, RR., GELLAI, M., HIEBLE, JP., WILLETTE, RN.,NICHOLS, AJ. (1990). The pharmacology of carvedilol. Eur J Clin Pharmacol. 38:S82-S88. 109 RUSSEL, SD., SELARU, P., PYNE, DA., GHAZZI, MM., MASSEY, KD., PRESSLER, M. (2003). Rationale for use of an exercise end point and design for the ADVANCE (A dose evaluation of a vasopressin antagonist in chf patients undergoing exercise) trial. Am Heart J. 145:179-86. SABBAH, HN. (2004). Biologic Rationale for the use of beta blockers in the treatment of heart failure. Heart Failure Reviews. 9:91-97. SANDBERG, A., BLOMQVIST, I., JONSSON, UE., LUNDBORG, P. (1988). Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of new controller-release formulation of metoprolol: a comparison with carvedilol tablets. Eur J Clin Pharmacol. 33(suppl): S9-S14. SATOH, S., OHYAMA, Y., HAYASHI, M. (1981). Effects of renal nerve stimulation, norepinephrine and angiotensin II or real blood flow in relation to release of PG like substances in anesthetized dogs. Arch Int Pharmacodyn Ther. 254:304-316. SCHIRER, RW., ABRAHAM, WT. (1999). Hormones and hemodynamics in heart failure. N Engl J Med. 341:577-584. SCRIPT World Pharmaceutical News. (1997). Coreg finally approved in the US 2238:17. June 6 SEDERBERG, J., WICHMAN, SE., LINDENFELD, J., LOWES, B., SHAKAR, S., RODEN, R., BRISTOW, MR. (2000). Bucindolol has no intrinsic sympathomimetic activity in nonfailing human ventricular preperations. J Am Coll Cardiol. 35 (Suppl A) 207A. SHAMSHAM, F., MITCHELL, J. (2000). Essentials of Diagnosis of Heart Failure. American Family Physician, March 1. SHARMA, R., ANKER., SD. (2002). From tissue wasting to cachexia: changes in peripheral blood flow and skeletal musculature. Eur Heart J. 4: D12-D17. SHARMA, R., COAST, A., ANKER, SD. (2000). The role of inflammatory mediators in chronic heart failure : cytokines, nitric oxide and endothelin-1. Intern J Cardiol. 72:175-186. SHARMA, JN., SHARMA, J. (2002). Cardiovascular properties of kalikrein kinin system. Curr Med Res Opin 18:10-17. SHILIPAK, MG., SMITH, GL., RATHORE, SS., MASSIE, BM., KRUMHOLZ, HM. (2004). Renal function, digoxin therapy, and heart failure outcomes: Evidence from the digoxin intervention group trial. J Am Soc Nephrol. 15:2195-2203. SHINDLER, DM., KOSTIS, JB., YUSUF, S. (1996). Diabetes mellitus, a predictor of morbidity and mortality in the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trials and registry. Am J Cardiol. 77:1017-1020. SIGMUND, M., JAKOB, H., BECKER, H., HANRATH, P., SCHUMACHER, C., ESCHENHAGEN, T., SCHMITZ, W., SCHOLZ, H., STEINFATH, M. (1996). Effects of metoprolol on myocardial P-adrenoceptors and GiY-proteins in patients with congestive heart failure. Eur J Pharmacol. 51:127-132. SIMMERMAN, HK., JONES, LR. (1998). Phospholamban; protein structure, mechanism of action, and role in cardiac function. Physiol Rev. 78:921-947. 110 SPANN, JF., SONNENBLICK, EH., COOPER T. (1996). Cardiac norepinephrine stores and the contractile state of heart muscle. Circ Res. 19:317. STEPHEN, SA. (1966). Unwanted effects of propranolol. Am J Cardiol. 18:463-472. SULAKHE, PV., VO, XT. (1995). Regulation of phospholamban and troponin-I phosphorylation in the intact rat cardiomyocytes by adrenergic and colinergic stimuli. 1995:149150:103-126. SUPAPORN, T., SANBERG, SM., BORGESON, DD. (1996). Blinted cGMP response to agonists and enhanced glomerular 3’-5’ nucleotide phosphodiesterase activities in experimental congestive heart failure. Kidnet Int. 50:1718-1725. SWEDBERG, K., HJALMARSON, A., WAAGSTEIN, F., WALLENTIN, I. (1979). Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by P-receptor blockade. Lancet. 1:1374-1376. SWEDBERG, K., VIQUERAT, C., ROULEAU, JL., ROIZEN, M., ATHERTON, B., PARMLEY, WW., CHATERJEE, K. (1984). Comparison of myocardial catecholamine balance in chronic congestive heart failure and in angina pectoris without heart failure. Am J Cardiol. 54: 783-786 TAJIMA, M., WEINBERG, EO., BARTUNEK, J., JIN, H. (1999) Treatment with growth hormone enhances contractile reserve and intracellular calcium transient in myocytes from rats with post infarction heart failure. Circulation. 99:127-134 TALWAR, KK.,BHARGAVA, B., UPASANI, PT., VERNA, S., KAMLAKAR, T., CHOPRA, P.(1996). Hemodynamic predictors of early intolerance and long term effects of propranolol in dilated cardiomyopathy. J Card Fail. 2:273-277. TEERLINK, JR., MASSIE, B. (2005). Nesiritide and worsening of renal function. The emperor’s new clothes. Circulation. 111:1459-1461. THATTASSERY, E., GHEORGHIADE, M. (2004). Beta blocker therapy after acute myocardial infarction in patients with heart failure and systolic dysfunction. Heart Failure Reviews. 9:107-113. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study. (1993). Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet. 342:821-828. The BEST Steering Committee. (1995). Design of Beta-Blocker Evaluation Survival Trial (BEST). Am J Cardiol. 75:1220-1223. The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. (2001). A trial of the beta-bocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med. 344:1659. The CAPRICORN Investigators. (2001). Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Lancet. 357:1385-1390. The CONSENSUS Trial Study Group. (1987). Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandanavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Eng J Med. 316:1429-1435 111 The SOLVD Investigators. (1991). Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ejection fractions and congestive heart failure. N Eng J Med. 325:293-302. The SOLVD Investigators. (1992). Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med. 327:685-691 TZIAKAS, DN., CHALIKIAS, GK., XATSERAS, DI. (2003). Neurohormonal Hypothesis in Heart Failure. Hellenic J Cardiol. 44:195-205. UNGERER, M., BOHM, M., ELCE, JS., ERDMANN, E., LOHSE, MJ. (1993). Altered expression of P-adrenergic receptor kinase and P1-adrenergic receptors in the failing human heart. Circulation. 87:454-463. UNGERER, M., PARRUTI, G., BOHM, M., PUZICHA, M., DEBLASI, A., ERDMANN, E., LOHSE, MJ. (1994). Expression of P-arrestin and P-adrenerjic receptor kinases in the failing human heart. Circ Res. 74:206-213. VAN DE WATER, A., JANSSENS, W., VAN NEUTEN, J., XHONNEUX, R., DE CREE, J., VERHAEGEN, H., RENEMAN, RS., JANSSEN, PAJ. (1988). Pharmacological and hemodynamic profile of nebivolol, a chemically novel, potent, and selective P1adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharmacol. 11:552-563. WAAGSTEIN, F. (2002). Beta-blockers in congestive heart failure: the evolution of a new treatment concept-mecfhanisms of action and clinical implications. J Clin Basic Cardiol. 5:215-223. WAAGSTEIN, F., BRISTOW, MR., SWEDBERG, K., CAMERINI, F., FOWLER, MB., JOHNSON, M., SILVER, MA., GILBERT, EM., HJALMARSON, A. (1993). Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyoparthy. Lancet. 342:1441-1446. WAAGSTEIN, F., BRISTOW, MR., SWEDBERG, K., CAMERINI, F., FOWLER, MB., SILVER, MA., GILBERT, EM., JOHNSON, MR., GOSS, FG., HJALMARSON, A. (1993). Metoprolol in dilated cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet. 342:1441-6. WAAGSTEIN, F., CAIDAHL, K., WALLENTIN, I., BERGH, CH., HJALMARSON, A. (1989). Long term beta blockade in congestive cardiomyopathy. Effects of acute and chronic metoprolol treatment followed withdrawal and readmission of metoprolol. Circulation. 80:551-63. WAAGSTEIN, F., HJALMARSON, A., VARNAUSKAS, E., WALLENTIN, I. (1975). Effect of chronic beta adrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J. 37:1022-1036. WEBER, KT. (1999). Angiotensin and connective tissue: homeostasis and reciprocal regulation. Regul Pept. 82:1-17. WEBER, KT. (2000). Targeting pathological remodelling: concepts of cardioprotection and reparation. Circulation. 102:1342-1345. 112 WEINTRAUB, WS., ZHANG, Z., MAHONEY, EM., KOLM, P., SPERTUS, JA., CARO, J., ISHAK, J., GOLDBERG, R., TOOLEY, J., WILLKE, R., PITT, B. (2005). Cost-effectiveness of eplerenone compared with placebo in patients with myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure. Circulation. 111:11061113. WHIPPLE, GH., SHEFFIELD, LT., WOODMAN, EG., THEOPHILIS C., FRIEDMAN, S. (1962). Reversible congestive heart failure due to rapid stimulation of the normal heart. Proc N Engl Cardiovasc Soc. 20:39. WIKSTRAND, J., HJALMARSON, A., WAAGSTEIN, F. (2002). Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF). J Am Cardiol. 40:491-498. WILCOX, CS. (1996). The kidney. Brenner, BM., Rector, FC. Diuretics. 2299-330 WOLLERT, KC., STUDER, R., DOEFER, K., SCHIEFFER, E. (1997). Differential effects of kinins on cardiomyocyte hypertrophy and interstitial collagen matrix in the surviving myocardium after myocardial infarction in the rat. Circulation. 95:1910-1917. WOOLLERT, KC., DREXLER, H. (2002). Carvedilol prospective randomised cumulative survival (CIPERNICUS) trial. Carvedilol as the sun and the center of the P-blocker world? Circulation. 106:2164-2166. YANCY, C., FOWLER, MB., COLUCCI, WS., GILBERT, EM., LUKAS, MA., YOUNG, ST. (1997). US Carvedilol Heart Study Group. Response of black heart failure patients to carvedilol. J Am Coll Cardiol. 29:284 A YOKOHAM, T., VACA, L., ROSEN, RD., DURANTE, W., HAZARIKA, P., MANN, DL. (1993). Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor alpha in conscious dogs. J Clin Invest. 90:389-398. ZANNAD, F., ALLA, F., DOUSSET, B., PEREZ, A., PITT, B. (2000). Limitation of execessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolacton theraphy in patients with congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES). Rales investigators. Circulation. 102:2700-6. ZEWAIL, AM., NAWAR, M., VRTOVEC, B., EASTWOOD, C., KAR, B., DELGADA, RM. (2003). Intravenous milrinon in treatment of advanced congestive heart failure. Tex Heart Inst J. 30:109-13 ZHANG, ZY., ZHOU, B., XIE, L. (2002). Modulation of protein kinase signalling by protein phosphatases and inhibitors. Pharmacol Ther. 93:307-317. ZHAO, XL., GUTIERREZ, LM., CHANG, CF., HOSEY, MM. (1994). The Y1–subunit of skeletal muscle L-type Ca channels is the key target for regulation by A-kinase and protein phosphatase-1C. Biochem Biophys Res Commun. 198:166-173. ZHOU, GP., KANDALA, JC., TYAGI, SC., (1996). Effects of angiotensin II and aldosteron on collagen gene expression and protein turnover in cardiac fibroblasts. Mol Cell Biochem 154:171-178. 113 ZHU, WZ., WANG, SQ., CHAKIR, K., YANG, D., ZHANG, T., BROWN, JH., DEVIC, E., KOBILKA, BK., CHENG, H., XIAO, RP. (2003). Linkage of P1 –adrenergic stimulation to apoptotic heart cell death through protein kinase A-independent +2 activation of Ca /calmodulin kinase II. J Clin Invest. 111:617-625. 114 ÖZGEÇM Ad, :GülEah Soyad, :Güler Do*um Yeri ve Tarihi :Bal+kesir-18.05.1979 Uyru*u :T.C. Medeni Durumu :Evli letiEim Adresi ve Telefonu :HoEdere Cad. Halit Ziya Sok. 21/10 06540 Çankaya/ANKARA 0 312 439 87 98 0 535 411 53 02 E*itimi :1998/2002 Ankara Üniversitesi Eczac+l+k Fakültesi 1995/1997 Bursa Anadolu Lisesi 1994/1995 zmir Bornova Anadolu Lisesi Yabanc, Dili : ngilizce
