36-42 Kalp YetmezliÛi - İç Hastalıkları Dergisi

Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(1): 36-42
Kalp Yetmezliği Tedavisinde Güncel Yaklaş›mlar
Mehmet Emin KORKMAZ
Başkent Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, ANKARA
GİRİŞ
Kronik kalp yetmezliği (KY), s›kl›ğ› giderek artan ve
oldukça yüksek mortalite ve morbiditeye sahip,
önemli bir sağl›k sorunudur. Geçtiğimiz 20 y›l içerisinde tedavi konusunda oldukça önemli ad›mlar at›lm›ş olmas›na karş›n, yeni tedavi yaklaş›mlar›na halen büyük gereksinim duyulmaktad›r. Bu yaz›da,
KY’nin yeni ve potansiyel tedavi yöntemleri irdelenecektir. Ağ›rl›k, kas›lma bozukluğu ile giden düşük
ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğine ayr›lm›şt›r.
KY tedavi seçeneklerini anlatmak için bu durumun
fizyopatolojik temellerine değinmek gereklidir.
TEDAVİNİN FİZYOPATOLOJİK
TEMELLERİ
Klasik tedavi, bozulmuş hemodinamiyi düzeltmeye
yöneliktir. Tuz k›s›tlanmas›, diüretikler ve digoksin
bu amaca hizmet eden yaklaş›mlard›r ve bu derlemenin kapsam› d›ş›nda tutulmuştur. KY tedavisinde ç›ğ›r açan yaklaş›mlar ise, yetmezliğe giren kalbin neden olduğu dolaş›m yetersizliğinin yaratt›ğ› sistemik
yan›t, yani nörohumoral sistem aktivasyonunun önlenmesine yönelik olanlard›r.
Nörohumoral Aktivasyon
Azalm›ş kalp debisi, sistemik bir kompensatuvar yan›t oluşturur. Sempatik sinir sistemi aktive olur, renin-anjiyotensin-aldosteron aks› uyar›l›r ve vazop-
New Therapeutic Options in Congestive Heart
Failure
Anahtar Kelimeler: Kalp yetmezliği, tedavi
Key Words: Heart failure, therapy
36
ressin sal›n›r. Bu yan›tlar›n tümü, su ve tuz tutulmas›na, kan bas›nc›n›n yükseltilmesine ve debinin artt›r›lmas›na yönelik mekanizmalard›r ve akut hipovolemiye verilen yan›t›n ayn›s›d›r. Ancak akut hipovoleminin aksine, bu nörohumoral yan›t, kalp yetmezliğine yol açan faktörlerin sürmesi veya düzeltilememesi durumunda, kronik KY’de zararl› olmaya başlar.
Vücudun toplam s›v› hacmi, sistemik damar direnci
ve kalp h›z› artar. Bu üçlü, kalbin kas›lma işlevini daha da bozar ve debi giderek azal›r. Bu tipik bir k›s›r
döngüdür ve kaç›n›lmaz olarak ölümle sonuçlan›r.
Son y›llarda KY tedavisine giren beta-adrenerjik blokerler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, periferik vazodilatatörler ve spironolakton
yukar›da anlat›lan döngüyü k›ran ilaçlard›r. Ancak
bu döngünün d›ş›nda yeni tedavi hedefleri de belirginleşmektedir. Bunlar aras›nda çeşitli sitokinler ve
oksijen radikallerine yönelik yaklaş›mlar, sol ventrikül mimarisinin yeniden şekillenmesine yönelik girişimler, altta yatan iskemi ve aritmilerin düzenlenmesi, anemi ve böbrek yetmezliğine ait tedaviler say›labilir.
Dolay›s›yla kalp yetmezliği tedavisi günümüzde s›v›
ve tuz dengesinin ayarlanmas› ve nörohumoral aktivasyonun bask›lanmas› aşamas›ndan yukar›da başl›klar› say›l› yeni yöntemlerin kullan›m›yla çok değişmiş ve genişlemiştir. Aşağ›da bu yöntemlerin ayr›nt›lar› sunulmuştur.
Ventrikül Yap›s›n›n Yeniden Şekillenmesi
Kalp debisinin ilerleyici azalmas›, kalpte baz› genotipik ve fenotipik değişikliklere yol açar. Bu değişiklikler hemen tüm kalp dokusu hücrelerini etkiler.
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(1): 36-42
Hem miyositler hem de miyositler aras› destek doku
çeşitli genlerin aktive olmas› sonucu önce hipertrofiye uğrar. Hemodinamik olarak da kalp debisinin sağlanmas› ventrikül hacimlerinin artmas›na bağl›d›r.
Böylece yetmezliğe giren kalpte hipertrofi ve dilatasyon birlikte ilerler (1). Hipertrofi ve dilatasyon, hücre d›ş› matriksin artmas› kalbin öncelikle gevşemesini (diyastol), zamanla kas›lmas›n› bozar. Bu durum
da nörohumoral aktivasyonun kalpte yaratt›ğ› k›s›r
döngünün bir benzeridir. Kalp debisi düştükçe hipertrofi ve dilatasyon şiddetlenir, kalp debisi daha da
düşer. Kalpte meydana gelen bu yap›sal değişikliğe
“yeniden şekillenme” ad› verilir. Hipertrofi ve dilatasyon sadece miyokard›n işlevini bozmakla kalmaz,
koroner ak›m yedeğini de azalt›r (2). Koroner arter
hastal›ğ› olan bireylerde bu durum olumsuz sonuçlara yol açar. Ek olarak hipertrofi ve dilatasyon ventrikül duvar gerilimini artt›r›r. Kronik artm›ş duvar gerilimi, ventrikülün oksijen ve enerji gereksinimlerini
yükseltir. Sonuçta kalp yetmezliğine bağl› yeniden
şekillenmiş ventrikül kronik olarak enerji açl›ğ› içerisindedir (3).
Yeniden şekillenmenin fizyopatolojik değişiklikleri
Şekil 1’de sunulmuştur. Şekil 1’de görüldüğü gibi
yeniden şekillenmeyi engellemeye yönelik birçok
yeni girişim olanağ› vard›r. Bunlar içerisinde oksidatif stres, apoptozis ve gen ekspresyonun değiştirilme-
si, kalbin enerji açl›ğ›n›n düzeltilmesi, sitokinlerin ve
inflamatuvar değişikliklerinin düzeltilmesi çeşitli düzeylerde kliniğe girmiştir ve ileride daha ayr›nt›l›
olarak bahsedilecektir.
Diğer Mekanizmalar
Yukar›da k›saca özetlenen nörohumoral aktivasyon
ve ventrikül yeniden şekillenmesi günümüzde konjestif KY’nin iç içe geçmiş temel fizyopatolojik mekanizmalar›d›r. Ancak patogenezde bunlar›n d›ş›nda da
tedavi girişimlerine olanak tan›yacak başka mekanizmalar bulunmaktad›r. Bu mekanizmalar›n tümü asl›nda bir biçimde nörohumoral aktivasyon ve yeniden
şekillenme ile ilgili olsa da ayr› olarak bahsetmek yararl›d›r.
Miyokard iskemisi: KY olan hastalar›n büyük çoğunluğunda, eşlik eden koroner arter hastal›ğ› bulunur. Bu hastalarda kas›lma bozukluğu, geçirilmiş
olan infarktüslere (skar dokusu) bağl› olabileceği gibi, k›ş uykusundaki miyokarda da bağl› olabilir. K›ş
uykusundaki miyokard göreceli olarak yeni bir kavramd›r ve uzun süreli iskemi sonras› miyositlerin kas›lma işlevlerini yitirmeleri ancak düşük bir metabolik seviyede canl›l›klar›n› devam ettirmelerini anlat›r
(4). K›ş uykusunda miyokard› olan hastalar›n koroner kan ak›mlar› “by-pass” ameliyat› veya girişimsel
yöntemlerle düzeltilirse, bu dokular yeniden kas›lma
işlevini kazan›r. K›ş uykusunda miyokard talyum
Miyosit zedelenmesi-Düşük kalp debisi
Ventrikül yeniden
şekillenmesi
• Nörohumoral aktivasyon
• Sitokin sal›n›m›nda artma
• İmmün ve inflamatuvar
değişiklikler
• Fibrinolizde bozulma
•
•
•
•
Oksidatif stres
Apoptozis
Gen ekspresyonunda değişme
Kronik enerji açl›ğ›
Elektriksel, damarlara ait, böbrek ve akciğer değişiklikleri:
Konjestif kalp yetmezliği
Şekil 1. Konjestif kalp yetmezliğinin fizyopatolojisi.
37
Korkmaz ME
sintigrafisi, dobutamin stres ekokardiyografi veya
pozitron emisyon tomografisi ile tespit edilebilir. Bu
temelden yola ç›karak KY olan hastalar›n koroner
kan ak›mlar›n› artt›r›c› girişimlerde bulunman›n klinik yarar› henüz kan›tlanm›ş değildir. Baz› küçük seriler, yeniden kanland›rma tedavilerinin yararl› sonuçlar verdiğini bildirmektedir. Amerika Birleşik
Devletleri (ABD) ve Avrupa’da karş›laşt›rmal› büyük seriler izlenmektedir ve bu çal›şmalar›n sonuçlar› bize önemli bilgiler verecektir.
Öte yandan akut koroner hadiselerin KY’li hastalarda prognozu kötü yönde etkilediği iyi bilinmektedir.
Bu grup hastada, kalp yetmezliği olmayanlarda uygulanan girişimsel tedavi, ACE inhibitörleri ve betablokerlerin yarar› gösterilmiştir (5).
Atriyal fibrilasyon: Son y›llarda yay›mlanan iki büyük çal›şma, CHF-STAT ve DIAMOND-HF, KY
olan hastalarda atriyal fibrilasyon gelişiminin klinik
durumda bozulma ve hastane yat›ş s›kl›ğ›nda art›şa
neden olduğunu bildirmektedir. Bu hastalarda farmakolojik olarak sinüs ritminin sağlanmas› ve idamesi
ise prognoz üzerine olumlu etki yapmaktad›r (6,7).
Bu nedenle KY’li hastalarda sinüs ritminin korunmas› önemlidir.
Ventrikül kökenli aritmiler: KY olan hastalarda
ölüm başl›ca iki biçimde olur; ilerleyici KY veya
ventrikül kökenli aritmilere bağl› ani ölüm. Profilaktik antiaritmik ilaç tedavisinin KY’li hastalarda ani
ölüm üzerine belirgin bir düzeltici katk›s› yoktur. Öte
yandan implante edilen defibrilatörler büyük umut
vermektedir. Bu yaz›n›n haz›rland›ğ› dönemde henüz
yay›nlanmam›ş olan ancak k›sa sonuçlar› aç›klanm›ş
MADIT-II çal›şmas›na göre koroner kalp hastal›ğ› ve
KY’si olan hastalarda profilaktik olarak implante
edilebilir defibrilatör yerleştirmek KY’li hastalarda
ani ölüm riskini ciddi biçimde azaltmaktad›r ve bu
pozitif sonuç yüzünden çal›şma erken sonland›r›lm›şt›r (8).
Böbrek işlev bozukluğu ve anemi: KY’li hastalarda hem böbrek işlev bozukluğu hem de anemi s›kt›r
ve kötü prognoz işaretidir. Son y›llarda KY’li hastalarda bu bozukluklara yönelik tedavilerin prognoz
üzerine önemli katk› sağlad›ğ› bildirilmektedir (9).
Depresyon: KY’li hastalarda depresyon bağ›ms›z
bir prognoz belirleyicisi olarak ortaya ç›kmaktad›r
(10). Depresyonun tan›nmas› ve düzeltilmesi KY’li
hastalarda prognoz üzerine muhtemelen olumlu etki
gösterecektir.
38
SİSTOLİK KALP YETMEZLİĞİNİN
TEDAVİSİ
Nörohumoral Antagonistler
Renin-anjiyotensin sistem inhibitörleri: Art›k klasik olan iki çal›şma, CONSENSUS ve SOLVD-T
araşt›rmalar› kesin biçimde ACE inhibitörlerinin
KY’nin her derecesinde belirgin klinik fayda sağlad›ğ›n› göstermiştir (11,12). ACE inhibitörleri direkt
vazodilatatörlerle k›yasland›ğ› zaman da belirgin
olarak üstün bulunmuşlard›r (13). Miyokard infarktüsü sonras›nda bozuk sol ventrikül işlevi olanlarda
ve (SAVE, TRACE) klinik KY’de (AIRE) ACE inhibitörleri hem klinik düzelme sağlamakta hem de mortaliteyi belirgin azaltmaktad›r (14). ACE inhibitörleri
korunmada da yararl›d›r. Ejeksiyon fraksiyonu düşük
ancak semptomu olmayan bireylerin KY geliştirmeleri bu ilaçlarla yavaşlat›labilmektedir (SAVE,
SOLVD) (15,16).
Bu çal›şmalar ACE inhibitörlerinin yeni bir miyokard infarktüsü ve atriyal fibrilasyon gelişimini de
azaltt›ğ›n› göstermiştir (11-16). HOPE çal›şmas› da
ramiprilin miyokard infarktüsü s›kl›ğ›n› azalt›c› etkisini desteklemektedir (5). ACE inhibitörleri başl›ca
renin-anjiyotensin sistemi üzerinden olmakla beraber, bradikinin ve diğer baz› ek yollar üzerinden etki
gösterir.
Anjiyotensin reseptör blokerleri: Anjiyotensin-II
özgül reseptörlerine bağlanarak etki gösterir. İki çeşit
anjiyotensin-2 reseptörü tan›mlanm›şt›r; 1 ve 2
(AT1R ve AT2R). Klinik kullan›mda bulunan ilaçlar
AT1R’yi bloke eder. Teorik olarak ACE inhibitörlerinden farkl› olarak, son basamak bloke edildiği için
ACE d›ş› yollardan oluşan anjiyotensin-2’nin de etkileri önlenecektir. Diğer bir teorik avantaj ise AT2R
üzerinden olan anjiyotensin-2 etkilerinin güçlenmesidir. AT2R’nin nitrik oksit sal›n›m›n› artt›rmak gibi istenilen etkileri vard›r. Öte yandan ACE inhibitörleri,
anjiyotensin dönüştürücü enzimi inhibe ederek bradikinin y›k›m›n› azaltmakta ve bradikinin düzeylerini
artt›rmaktad›r. Bradikin de vazodilatör bir madde olarak ACE inhibitörlerinin etkisini güçlendirmektedir.
Etki mekanizmalar›ndaki bu farkl›l›klara rağmen yaşl› KY hastalar›nda AT1R blokeri olan losartan, kaptoprile üstün bulunmam›şt›r (17).
Val-HeFet çal›şmas›nda ise iki grup ilac› k›yaslamak
yerine, ACE inhibitörünün de dahil olduğu standart
tedavi alan hastalara valsartan eklemenin yarar› araşt›r›lm›şt›r (18). Klasik tedavi alt›ndaki hastalara val-
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(1): 36-42
sartan eklemek mortalite üzerine olumlu bir katk›
sağlamam›ş ancak kalp yetmezliği sebebiyle hastane
yat›şlar›n› %13 azaltm›şt›r. Alt gruplar›n dikkatli incelendiğinde valsartan›n yararl› etkisinin ACE inhibitörü kullanmayanlarda belirgin olduğu görülmektedir (18). Bu nedenle ACE inhibitörü kullanmakta
olan hastalara AT1R antagonisti eklemenin klinik
yarar› gösterilebilmiş değildir. Candesartan ile yap›lan geniş kapsaml› bir araşt›rma halen devam etmektedir. Ek olarak losartan ile kaptoprilin k›yasland›ğ›
OPTIMAAL çal›şmas› ve miyokard infarktüsü sonras› valsartan›n etkinliğinin araşt›r›ld›ğ› VALIANT
çal›şmalar› sürmektedir. AT1R antagonistlerinin
kalp yetmezliği tedavisindeki rolünün daha iyi anlaş›labilmesi için bu araşt›rman›n sonuçlar›na ihtiyaç
vard›r.
Aldosteron antagonistleri: Aldosteron serum potasyum düzeyi, adrenokortikotrop hormon ve anjiyotensin-2 taraf›ndan düzeyi kontrol alt›nda tutulan bir
hormondur. KY’de serum düzeyleri yükselir, ACE
inhibitörü alan hastalarda da serum düzeyinde zamanla art›ş olur. Artm›ş aldosteronun birçok olumsuz etkisi vard›r; potasyum ve magnezyum kayb›, baroreseptör işlev bozukluğu ve miyokardda fibrozis
gibi (19). Büyük ölçekli bir çal›şmada ACE inhibitörü, diüretik, digoksin ve küçük bir grubu beta-bloker
alan KY’li hastalara ortalama 26 mg spironolakton
eklenmesi mortaliteyi ve hastane yat›şlar›n› azaltm›şt›r (20). Miyokard infarktüsü sonras› aldosteron antagonizmas›n›n etkileri ise halen araşt›r›lmaktad›r.
Sempatik Sinir Sistemi İnhibitörleri
Beta-blokerler: Klinik araşt›rmalar beta-blokerlerin
KY’li hastalarda mortalite ve morbiditeyi azaltt›ğ›n›
büyük bir kesinlikte göstermektedir. KY’li hastalarda karvedilol, bisoprolol ve metoprolol evre 4 d›ş›nda tüm gruplarda belirgin mortalite azalmas›na neden
olmuştur (21-23). “The Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS)” çal›şmas› yararl› etkinin evre 4 hastalar için de geçerli
olduğunu göstermiştir (24). Bu veriler ›ş›ğ›nda betablokerler kalp yetmezliğinin standart ilaçlar› haline
gelmiştir.
KY’de beta-bloker kullan›m› ile bilgilerimiz yaşl›
hastalarda k›s›tl›d›r. Spesifik olarak yaşl› KY’li hastalarda beta-bloker kullan›m› ile ilgili büyük kapsaml› çal›şmalar halen devam etmektedir. Beta-blokerin
miyokard infarktüsü sonras› sağlad›klar› olumlu etki
göz önüne al›n›rsa, miyokard infarktüsü sonras›
KY’de de ACE inhibitörleri ile birlikte kullan›mlar›
kuvvetle önerilmektedir.
Moksonidin: Moksonidin, klonidin gibi santral yoldan etkili bir sempatik inhibitördür. Sempatik ç›kt›y›
azaltmas› nedeniyle KY’li hastalarda olumlu hemodinamik yan›ta neden olur. Ancak moksonidin ile yap›lan geniş kapsaml› bir çal›şma, aktif tedavi grubundaki ölümlerin plasebodan fazla olmas› nedeniyle erken sonuçland›r›lm›şt›r (25).
Nolomirol: Nolomirolün metaboliti santral yolla
sempatik ç›kt›y› azalt›rken, dopamin reseptörlerini
de uyarmaktad›r. Bu özellikleri nedeniyle KY tedavisinde uygun bir molekül olarak gözükmektedir. Nolomirol ile klinik çal›şmalar devam etmektedir.
Endotelin antagonistleri: Endotelin-1 (ET-1) kalp
ve böbrekler taraf›ndan sentezlenir. ET-1 anjiyotensin-2’ye göre on kat daha güçlü bir vazokonstrüktördür. Ek olarak miyokardda, böbreklerde ve damarlarda büyüme faktörü olarak etki gösterir (26). KY’de
plazma ve doku endotelin düzeyleri belirgin olarak
yükselir ve kötü prognoz göstergesidir. Günümüzde
birkaç ET-1 reseptör antagonisti klinik kullan›m aç›s›ndan araşt›r›lmaktad›r.
Şimdiye kadar denenen tüm endotelin antagonistleri
hemodinamik olarak olumlu yan›t oluşturmaktad›r,
ancak KY’li hastalarda sağlad›klar› klinik sonuçlar
çelişkilidir. Baz› araşt›rmalarda plaseboya göre üstünlükleri saptanamazken, baz›lar›nda mortalite art›ş›na neden olmuşlard›r. Geniş kapsaml› çal›şma sonuçlar› ise henüz aç›klanmam›şt›r. Diğer bir yaklaş›m ise endotelin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin
kullan›m›d›r. Bu ilaçlarla ilgili klinik bilgiler henüz
başlang›ç aşamas›ndad›r.
Natriüretik peptidler: Atrial ve beyin natriüretik
peptidleri (ANP, BNP) s›ras›yla, atriumlar ve ventriküllerden salg›lan›r. Her iki peptid de sodyum ve su
at›l›m›n› artt›r›r, aldosteron ve renin sal›n›m›n› bask›lar, arter ve venlerde dilatasyona neden olur. Metabolizma nötroendopeptidaz (NEP) enzimi ile olur.
Muhtemelen antimitotik etkileri de vard›r (27). KY’li
hastalarda bu peptidlerin infüzyonu olumlu hemodinamik ve nörohumoral etkilere yol açar. Ancak klinik kullan›mlar›n› s›n›rlayan en önemli etmen sürekli intravenöz infüzyon gerektirmeleridir. Serum düzeylerini artt›rman›n diğer yolu NEP inhibitörleri
kullanmakt›r. Oral yoldan etkili bir NEP inhibitörü
olan candoxatril, KY’li hastalarda ACE inhibitörü ile
veya tek baş›na hemodinamik düzelme sağlam›ş, egzersiz süresinde uzamaya neden olmuştur (28). Ancak oral NEP inhibitörleri ile bilgiler hala çok k›s›tl›-
39
Korkmaz ME
d›r. Hem ACE hem de NEP inhibitör özelliği olan
moleküllerle çal›şmalar sürmektedir.
Arjinin vazopressin antagonistleri: Arjinin vazopressin (AVP) güçlü bir antidiüretik ve vazokonstüktör ajand›r. KY’de serum düzeyleri belirgin yükselir
ve olumsuz hemodinamik etkilere yol açar. Oral yolla etkin AVP antagonistleri ile klinik çal›şmalar henüz başlang›ç aşamas›ndad›r.
Antisitokin ve Bağ›ş›kl›k Düzenleyici Tedavi
Baz› sitokinler, özellikle tümör nekroz faktörü (TNF)
KY olan bireylerde, çeşitli dokularda yüksek miktarda sentezlenir. Artm›ş sitokin seviyesi kötü prognoz
göstergesidir (29). Deneysel çal›şmalarda sitokinlerin kalbin kas›labilirliğini bozduğu, miyositlerin ölümüne neden olduğu ve KY’yi ağ›rlaşt›rd›ğ› gösterilmiştir (29). Antisitokin tedavinin KY’de ventrikül işlevini ve kliniği düzelttiğine dair umut verici yay›nlar
vard›r (30). Bu verileri test etmek üzere iki büyük
araşt›rma yürütülmüştür; “Randomized Etanercept
North American Strategy to Study Antagonism of
Cytokines (RENAISSANCE)” ve “Research into Etanercept Cytokine Antagonism in Ventricular
Dysfunction Trial (RECOVER)”. Bu araşt›rmalarda
TNF antagonisti olan etanerceptin KY’li hastalarda
mortalite ve morbidite üzerine etkisi çal›ş›lm›şt›r.
Ancak her iki çal›şma da yarars›zl›ğ›n görülmesi üzerine erken sonland›r›lm›şt›r. Benzer biçimde TNF’ye
karş› geliştirilmiş monoklonal antikorlar ile yap›lan
klinik araşt›rmalar da fayda göstermemiştir. Bu sonuçlar sitokin hipotezinin geçerli olmayabileceğini
düşündürdüğü gibi, kullan›lan moleküller ve/veya
dozlara da bağl› gelişmiş olabilir.
Matriks Metalloproteinaz İnhibitörleri
Kalbin hücre d›ş› matriks, matriks metalloproteinazlar› (MMP) ile doku metalloproteinaz inhibitörleri
aras›ndaki dengeye bağl› olarak korunur veya y›k›l›r.
Son dönem KY’de kollajenaz aktivitesi artm›şt›r
(MMP-1 ve MMP-2 aktiviteleri artm›şt›r), ayn› zamanda doku metalloproteinaz inhibitör düzeyleri ise
azalm›şt›r. Bu, matriks y›k›m›n› kolaylaşt›ran bir durumdur (31). Deney hayvanlar›nda MMP’lerin inhibe
edilmesi kalp dilatasyonunu önlemektedir. Teorik
olarak insanlarda da bu moleküller yararl› olabilir
(31). Henüz klinik kullan›mlar› yoktur.
Antitrombotik Tedavi
KY asl›nda tromboza eğilimli bir durumdur. Genişlemiş ventrikül, yavaşlam›ş ventrikül içi ak›m ve artm›ş trombosit agregabilitesiyle birlikte bu hastalar›
40
p›ht›laşmaya yatk›n kabul etmek yanl›ş değildir. Teorik olarak bu böyle olmakla birlikte, günümüzde sinüs ritminde olan KY’li hastalar için varfarin endikasyonu yoktur. Ek olarak baz› yazarlar koroner arter hastal›ğ› olan KY’li hastalarda aspirin kullan›m›n›n, hastalar›n almakta olduğu ACE inhibitörlerinin
etkisini azaltacağ› kayg›s›n› öne sürmüştür. Ancak
ACE inhibitörleri ile yap›lan KY çal›şmalar›n›n havuzlanm›ş verileri aspirin ile ACE inhibitörleri aras›nda anlaml› bir etkileşim göstermemektedir (32).
Klopidogrel ACE inhibitörleri ile etkileşim göstermeyen bir antitrombosit ajand›r ve teorik olarak
KY’li hastalarda daha üstün olabilir. Hemen belirtmek gerekir ki KY’li hastalarda ideal antitrombosit
ve/veya antikoagülan yaklaş›m kesinleşmiş değildir.
Bu soru halen devam etmekte olan “Warfarin and
Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure
(WATCH)” çal›şmas›nda araşt›r›lmaktad›r ve sonuçlar aç›klanana kadar beklemek gerekecektir.
Metabolik Yaklaş›mlar
KY’nin fizyopatolojisi bölümünde yetmezlikteki miyokard›n, kronik bir enerji açl›ğ› içinde olduğu belirtilmiştir. Ranolazin yağ asidi oksidasyonunu parsiyel
olarak inhibe eden bir ajand›r ve anjina pektorisli
hastalarda yarar› gösterilmiştir. KY’de ranolazin etkinliğini araşt›racak çal›şmalar planlanmaktad›r.
İnotropik Tedavi
Oral yoldan etkili inotropik ajanlarla yap›lan hemen
tüm çal›şmalar umut k›r›c› sonuçlar vermiştir. Beta
reseptör agonisti ksamoterol veya fosfadiesteraz inhibitörleri (milrinon, enoksimon, vesnarinon ve flosekinon) ile araşt›rmalar›n tümü mortalite art›ş› ile
sonuçlanm›şt›r. Bu durumun kesin aç›klamas› bilinmemektedir. Günümüzde düşük doz fosfodiesteraz
inhibitörleri ile beta-blokerlerin birlikte kullan›m›na
ait çal›şmalar yürütülmektedir.
Anemi Tedavisi
KY’li hastalar›n büyük bölümünün anemik olduğu
bilinmektedir. Teorik olarak eritropoietin kullan›m›
bu hastalarda yararl› olabilir. Geniş kapsaml› çal›şmalara ihtiyaç vard›r.
Egzersiz
KY’li hastalarda fonksiyonel kapasite, semptomlar,
nörohumoral aktivite, kas performans› ve barorefleks
hassasiyet düzelmektedir. Egzersizin mortalite art›ş›na yol açt›ğ›na dair bir veri de bulunmamaktad›r. Bu
nedenle orta dereceli egzersiz programlar› KY’li hastalara önerilmelidir.
Türkiye Tıp Dergisi 2003; 10(1): 36-42
Moleküler Yaklaş›mlar
8.
Apoptozisi azaltacak yaklaş›mlar ve miyosit kültürlerinde elde edilen hücrelerin infarkt dokusuna ekilmesi önümüzdeki 20 y›l›n iddial› hedefleri aras›nda
olacakt›r. Genetik mekanizmalar›n anlaş›lmas› ve genetik yap›n›n değiştirilmesi muhtemelen gelecekte
olas› yaklaş›mlar›m›z aras›na girecektir.
9.
SONUÇ
KY tedavisinde s›v› ve tuz k›s›tlama, diüretikler, digoksin, ACE inhibitörleri ve beta-blokerler klasikleşmiş etkinliği gösterilmiş yaklaş›mlar› oluşturmaktad›r. Yukar›da özetlendiği gibi bunlar›n d›ş›nda potansiyel yarar› olabilecek birçok yeni yaklaş›m söz konusudur. Her hastan›n bireysel olarak değerlendirilmesi, tüm ilaç gruplar›n›n gereksinime göre verilmesi en önemli yaklaş›md›r. Önümüzde 10 y›l içerisinde tedavi seçeneklerimize birçok yeni ilaç ve yaklaş›m›n gireceği, KY tedavisi konusundaki yeniliklerin
henüz başlang›c›nda olduğumuz kesindir.
10.
11.
12.
13.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: Experimental observations
and clinical implications. Circulation 1990; 81:
1161-72.
Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N, on behalf of an International Forum on Cardiac Remodeling. Cardiac remodeling: Concepts and clinical implications: A consensus paper from an international forum on cardiac
remodeling. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 569-82.
Katz AM. Heart failure in 2001: A prophesy revisited.
Am J Cardiol 2001; 87: 1383-6.
Rahimtoola SH. Chronic myocardial hibernation.
Circulation 1994; 89: 1907-8.
Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on
cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
Deedwania PC, Singh BN, Ellenbogen K, et al. Spontaneous conversion and maintenance of sinus rhythm
by amiodarone in patients with heart failure and atrial fibrillation: Observations from the Veterans Affairs Congestive Heart Failure Survival Trial of Antiarrhythmic Therapy (CHF-STAT). The Department
of Veterans Affairs CHF-STAT Investigators. Circulation 1998; 23: 2574-9.
Torp-Pederson C, Moller M, Bloch-Thomsen PE, et
al. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular dysfunction. Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide
Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 857-65.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Coats AJ. MADIT II, the multi-center autonomic defibrillator implantation trial II stopped early for mortality reduction, has ICD therapy earned its evidencebased credentials? Int J Cardiol 2002; 82: 1-5.
Silverberg DS, Wexler D, Sheps D, et al. The effect of
correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin
and intravenous iron: A randomised controlled study.
J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1775-80.
Vaccarino V, Kasl SV, Abrahamson J, et al. Depressive symptoms and risk of functional decline and death in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol
2001; 38: 199-205.
The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure:
Results of the Cooperative North Scandanavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med
1987; 316: 1429-35.
The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J
Med 1991; 325: 293-302.
Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison
of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in
the treatment of chronic congestive heart failure.
N Engl J Med 1991; 325: 303-10.
Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACEinhibitor therapy in patients with heart failure or leftventricular dysfunction: A systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000;
355: 1575-81.
Pfeffer MA, Braunwald E, Moye LA, et al. Effect of
captopril on mortality and morbidity in patients with
left ventricular dysfunction after myocardial infarction: Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. The SAVE Investigators. N Engl J Med
1992; 327: 669-77.
The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992; 327: 685-91.
Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R. Effect of losartan
compared with captopril on mortality in patients with
symptomatic heart failure: Randomised trial. The Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet
2000; 355: 1582-7.
Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart
failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75.
Zannad F, Alla F, Dousset B, et al. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute
to survival benefit of spironolactone therapy in patients with congestive heart failure. Circulation 2000;
102: 2700-6.
41
Korkmaz ME
20. Pitt B, Zannad F, Remme WJ. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with
severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 4341:
709-17.
21. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of
carvedilol on morbidity and mortality in patients with
chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure
Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.
22. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac
Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II): A randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13.
23. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effect
of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 2001;
353: 2001-7.
24. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N
Engl J Med 2001; 344: 1651-8.
25. Coats AJ. Heart Failure 99: The MOXCON story. Int
J Cardiol 1999; 71: 109-11.
26. Cohn JN. Is there a role for endothelin in the natural
history of heart failure? Circulation 1996; 94: 604-6.
27. Chen HH, Burnett JC Jr. The natriuretic peptides in
heart failure: Diagnostic and therapeutic potentials.
Proc Assoc Am Physicians 1999; 111: 406-16.
28. Northridge DB, Currie PF, Newby DE, et al. Placebo-controlled comparison of candoxatril, an orally
active neutral endopeptidase inhibitor, and captopril
in patients with chronic heart failure. Eur J Heart
Fail 1999; 1: 67-72.
42
29. Seta Y, Shan K, Bozkurt B, et al. Basic mechanisms in
heart failure: The cytokine hypothesis. J Card Fail
1996; 3: 243-9.
30. Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation 2001;
103: 220-5.
31. Feldman AM, Li YY, McTiernan CF. Matrix metalloproteinases in pathophysiology and treatment of
heart failure. Lancet 2001; 357: 654-5.
32. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP, et al. Clinical effects of early angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and absence of aspirin: Systematic overview of individual data from 96.712 randomized patients. Angiotensin-converting Enzyme Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. J
Am Coll Cardiol 2000; 35: 1801-7.
YAZIŞMA ADRESİ
Prof. Dr. Mehmet Emin KORKMAZ
Başkent Üniversitesi T›p Fakültesi
Kardiyoloji Anabilim Dal›
Fevzi Çakmak Caddesi 10. Sokak No: 49
06490, Bahçelievler-ANKARA
e-mail: [email protected]