Kanserin İmmün Şekillendirilmesinin Moleküler ve Biyolojik Temelleri

Kanserin İmmün Şekillendirilmesinin
Moleküler ve Biyolojik
Temelleri
Dicle Güç
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Büyüme sinyalleri açısından kendi kendine yeterlidir
Büyümeyi durduran sinyallere duyarsızdır
Sınırsız bölünebilme potansyeli vardır
Doku yayılımı ve metastaz
Anjiogenezin devamlılığını sağlar
Apoptozisten kaçabilir
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Büyüme sinyalleri açısından kendi kendine yeterlidir
Büyümeyi durduran sinyallere duyarsızdır
Sınırsız bölünebilme potansyeli vardır
Doku yayılımı ve metastaz
Anjiogenezin devamlılığını sağlar
Apoptozisten kaçabilir
immün gözetimden sakınma
7
Rudolf Virchow
(1821-1902)
Tümörlerde lökosit
infiltrasyonu
1863
Malign büyüme
ile
inflamatuar infiltrat
arası ilişki
Paul Ehrlich
(1854-1915)
1908 Nobel
“İmmün Sistem çok sık karsinoma
oluşumunu baskılar”
Sir Macfarlane Burnet (1899-1985)
1960 Nobel
1957
“Tümöre özgül antijenler
etkili bir
immün cevaba
neden olarak
kanser gelişimini önlerler”
İMMÜN GÖZETİM
İMMÜN SİSTEM
KOMPONENTLERİ
TÜMÖR OLUŞUMUNU
KONTROL EDER
İmmün-gözetim ?
•Neonatal timektomili fare deneyleri
•Heterolog anti-lenfosit serumlar
•Farmakolojik yöntemler
İmmün-gözetimin
ne varlığının ne de yokluğunun
ispatı oldu
1990...
Balb/c nude farede MCA deneyleri farklı sonuç verdi
Tümör oluşumu WT den fazlaydı
Endogen IFNg nın konağı;
Nakledilen tümörün büyümesinden
Spontan tümör oluşumundan
Kimyasallarla mg tümörden koruduğu gösterildi
Nötralizan anti-IFNg Ab fibrosarkom büyüme hızını
IFNg reseptörü veya STAT1-/- farelerde tümör 10-20 kat
Perforin
-/-
fareler WT’ e göre tümör oluşumuna yatkın
Gen-susturulması
RAG-2-/(129/svEv)
abT; B, NKT veya gdT
hücre fonksiyonundan yoksun
MCA
WT
160 gün
160 gün
30/52 tümör
11/57 tümör
RAG-1-/(C57BL/6)
Benzer Sonuç
2000
İMMÜN GÖZETİMİN RÖNESANSI
KANSERİN İMMÜN
ŞEKİLLENDİRİLMESİ
İMMÜN SİSTEM
KOMPONENTLERİ
TÜMÖR OLUŞUMUNU
KONTROL EDİYOR
KANSERİN İMMÜN GÖZETİMİ
Kanserin İmmün Şekillendirilmesi
(Cancer Immunoediting)
İmmün sistemin
hem konağı koruyucu
hem de
tümör yontucu
ikili görevini
tanımlar
Kanserin İmmün Şekillendirilmesi
Üç “E”i
Elimination
(Bertaraf etme)
Equilibrium
(Dengeleme)
Escape
(Kaçış)
NKG2D
NKG2D
Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)
MICA/B
IFN –a/b
Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)
Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)
Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)
Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)
Eliminasyon=İmmün gözetim
Peptid MHC sınıf I molekülü
Tümör stromal
fibroblast
Perforin
CTL
TCR
Tümör hücresi
Tümör stromal
endotel hücresi
IFNg
Anjiogenez
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
Lizis
Apoptotik
hücre
Eliminasyon=İmmün gözetim
Peptid MHC sınıf II molekülü
IL-10
makrofaj
TCR
CD4+ T hücre
Tümör stromal
fibroblast
IL-4
IFNg
Anjiogenez
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
makrofaj
IFNg
Eliminasyon=İmmün gözetim
Lizis
TRAIL ve
Perforin
Tümör hücresi
CD4+
T hücre
Tümör antijenlerinin
hücreye alınması
IKDC
Tümör antijenlerinin
çapraz sunumu
CD8+
T hücre
IFNg
Anjiogenez
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
Eliminasyon=İmmün gözetim
NKG2D
DC, BCR-ABL
translokasyonu ile
NK
IL-4 VE IL-13
varlığında DC
RAE1
TREM2
Bilinmeyen
molekül
Hücre-hücre
kontağı
KIT inhibitörleri
varlığında DC
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
NK-hücre
aktivasyonu
Aktive edici
reseptör
inhibe edici
reseptör
Tümör hücresi
Eliminasyon=İmmün gözetim
Sabit TCR
Glkolipid
NKT
Aktive
NKT
CD1D
IFNg
Anjiogenez
Lizis
APC
CD40
CD40L
TRAIL
Ve
Perforin
IL-12
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
Tümör hücresi
Eliminasyon=İmmün gözetim
BrHDP,IDP ve
Zolendronik asid
IL-2
TNF
gdT
Makrofaj,
bilinmeyen
antijen
IFNg ve TNF
VgeVd2İçeren
TCR
NKG2D
ligandı
NKG2D
Tümör
hücresi
Mevalonat-yolağı
Fosfoantijen
Perforin
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
Eliminasyon=İmmün gözetim
Tümör hücresi
Lizis
Kompleman
aracılı lizis
Plasma hücresi
Tümöre özgül
antikorlar
Kompleman
komponentleri
NK
FcgR
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
Makrofaj
Antikor bağımlı
sitotoksite
(Denge)
Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)
Tümör Gelişiminde
İmmünolojik
Yontu
Tümör variantlarının seçiminde
görev alır
Tümörlerin İmmünolojik Yontusu
Sürekli
devam eden bir işlemdir
Tümör klinik olarak ortaya
çıktığında
immün sistem tarafından
belli derecede değiştirilmiş haldedir
Tümörler;
Denge Fazında
1. İmmün Sistem tarafından er geç yok edilebilir.
2. İmmünitenin hücresel ve moleküler kontrolü ile
sürekli denge fazında kalabilir.
3. İmmün baskıdan kaçarak immün düzenlenmenin
son fazına “kaçış” geçebilir.
Nature Immunology 3, 991 - 998 (2002)
KAÇIŞ
SAVAŞ ALANI
İmmün Hücreler
Tümör Hücreleri
Stromal hücreler
Hücre-dışı matris
Nature Immunology 5(2) February 2004
Tümör mikroçevresinde
Aktif
“ tolerizasyon”
süreci yaşanır
HLA sınıf I
Ag kaybı
IFNg
Sinyal
yolu
TAP
LMP2 ve LMP7
Tümörlerden İmmün Sistemi Baskılayıcı
Aracıların Salıverilmesi
VEGF
(DC faklılaşma ve maturasyonunu baskılar)
IL-10; PGE2; TGF-b
(DC farklılaşma ve fonksiyonlarını baskılar)
COX2
(Prostaglandin E2 yapımını arttırır)
Kaçış Mekanizmaları
MSC
Tümör
STAT3
Tümör kaynaklı
Faktörler:
IL-6, VEGF,
M-CSF,IL1b
MSC:Myeloid suppressor cell
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
NOS2
ARG1
Tümöre
Özgül
T
hücre
toplanma
DC’lerin LN’nda
olgunlaşması
Kaçış Mekanizmaları
Tümör kaynaklı
Faktörler veya
IFNg
PD1
Apoptozis
T hücre
B7-H1
Tümör
hücresi
Bilinmeyen molekül
IL-10
ve
CD95
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
İmmatur DC2
CD4+CD25+
İşlevsel Bozukluk
Toleransı Arttırır
Kaçış Mekanizmaları
CD4+T hücre
Treg
İmmatur
DC
IL-10
CD8+ T hücre
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
T-hücre
anerjisi
Kaçış Mekanizmaları
Treg
CD80
veya
CD86
IFNg
Triptofan
IDO
CTLA4
DC
kinurenin
CD8+ T hücre
proliferasyonunun
inhibisyonu
CD4+ T hücre
apoptozisinin
artması
IDO:İndolamin 2,3 deoksijenaz
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
Tümör Mikroçevresi
Th1 lenfosit farklılaşmasını düzenleyen
DC1
göçlerini ve fonksiyonlarını engeller
immün cevabı baskılar
Kaçış Mekanizmaları
Naive CD8+ T hücre
IL-10
MHC sınıf I
Molekülü
IL-3R
IL-3R
CD40L
IL-10
üreten
Treg
CD40
Naive
CD4+ T hücre
pDC
MHC
sınıf II
Molekülü
TCR
TH2
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
Tümör hücre lizisinin
CTL inhibisyonu ile
Direkt
veya
DC inhibisyonu ile
İndirekt
olarak baskılanması
Kaçış Mekanizmaları
Tümörde
toplanma
Tümör hücresi
DC
İnflamasyon
VLC
pDC
b-Defensin
CXCL12
Tümörde
toplanma
VLC:vascular leukocyte cell
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
VEGF
CXCL8
ve TNF
Anjiogenez
angiogenezis
Plasmasitoid DC
TNFa
IL-8
Myeloid DC yeni damar oluşumunu baskılar
CD8+
NKT
IL-13
TCR
CD1
APC
Kaçış Mekanizmaları
Sabit TCR
CD1d
Antijen yakalanması
NKT
Tümör
hücresi
APC
IL-13
STAT6
IL-13R
MSC
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
TGFb
Apoptozis
Dendritik Hücre Tipi
TLR9
Düşük kemotaktik konsantrasyon
Nature Reviews Cancer, April 2005
IFNa
NK
Th1
Tümörün ilerlermesi
MMP
CCL2
CCL4
CCL5
Nature Reviews (4) January 2004
Kanser Oluşumunda
İki Darbe
1
Hücrenin kendi onkojenik
özelliği
2
Doğal veya Kazanılmış İmmün Sistemin
tümörü tanıması
veya
Tümöre karşı efektör fonksiyonlarındaki
eksiklik
1
Zitvogel et al. Nature Reviews Immunology 6, 715–727 (October 2006)
2
Kanserin Kimlik Kartı
Katılan Faktörler İmmün Cevaba Etkileri
Büyüme sinyalleri açısından
kendine yeterli
IL-4
IL-6
IL-10
Th2 hücreye farklılaşmayı arttırır
JAK-5 STAT-3 sinyali aracılığı ile
inflamatuar cevabı inhibe eder
Th2 hücreye farklılaşmayı arttırır
Büyümeyi durduran sinyallere
duyarsız
TGFβ direnci
Ag sunumunu baskılar
T hücre çoğalmasını baskılar
NK hücre sıtotoksitesi baskılar
Trag aktive eder
Apoptozisten kaçar
BCL-2 ailesi
proteinler
MUC1
Tümör antijenleri
Survivin
Azalmış kaspaz
aktivasyonu
DC fonksiyonunu bozar
Tümör antijenleri
Tümör hücrelerinde CD95L
ekspresyonunu arttırarak T hücre
apoptuzunu arttırır
Tümör antijenleri
Tümör immünojenitesini azaltır
Kanserin Kimlik Kartı
Katılan Faktörler İmmün Cevaba Etkileri
Sınırsız bölünme potansiyeli
p53 mutasyonu
TERT
Tümör antijenleri
Tümör antijenleri
Anjiogenezin devamlılığı
COX2
TH2 cevabını arttırır
T-hücre sitotoksitesini baskılar
T hücre aktivasyonunu baskılar
DC NF-B inhibe eder
VEGF
Doku yayılımı metastazı
Azalmış NECL2
ekspresyonu
NK hücre sitotositesini inhibe eder
CD8+ T hücre IFN üretimi baskılar
Epitel hücre hücre yapışması
kaybına neden olur
Değişmiş lizozom HSP70 artırarak immunogesiteyi
trafiği
arttırır
MMPs
CD25 parçalanmasını arttırır
TGFβ aktive eder
ICAM1,ICAM2 dökülmeyi arttırır
Tümöre
ve
İmmün sisteme
yönelik edinilecek detaylı bilgiler
tümörün gelişimine
ve
en uygun tedavi yaklaşımına
dair önemli bilgiler sağlayabilir
Kanserin moleküler profilini çıkartılması
ve
kişisel bazda uygulanan
farmakogenetik ve immünogenetik
yaklaşımlar
Kanserin immün gözetiminin
hasta bazında
anlaşılmasını kolaylaştıracaktır
Sitostatik ve sitotoksik kemoterapi
ajanlarının çoğu
immün sistemi baskılar
Bazı kemoterapötikler
antitümör immün cevabı uyarabilir
Düşük doz siklofosfamid
seçici olarak Treg inhibisyonu yapar
Ve
normal CTL ve NK fonksiyonunun ortaya çıkmasını
sağlar