kanser genetiği ve farmakogenetik bireye özgü öngörüsel tıp

KANSER GENETİĞİ VE FARMAKOGENETİK
BİREYE ÖZGÜ ÖNGÖRÜSEL TIP
İnsan Genom Projesi çerçevesinde yapılan çalışmalar, genetikte ‘Öngörüsel Tıp’ ile
ilgili ilerlemeleri de kapsayan, çok önemli gelişmelere öncülük etmiştir. 2000 yılında
açıklanan İnsan Genom Taslağı, üçüncü milenyumda post genomik çağın başlangıcını
sembolize etmektedir. İnsan genomunun yaklaşık 35.000 genden oluştuğu
kanıtlanmıştır. Fakat genomik çeşitliliğin, gen sayısından ziyade genlerde meydana
gelen küçük değişikliklere bağlı farklılıklardan kaynaklandığı anlaşılmıştır. Genetik
çeşitliliğe yol açan bu fenomen ‘polimorfizm’ olarak isimlendirilir. Tek nükleotid
polimorfizmi (SNP) olarak isimlendirilen bu değişiklikler tüm genlerin %93’ünde
görülmektedir. SNP’lerin tanımlanması herhangi bir gen tarafından kodlanan enzim
aktivitesinin öngörülebilmesine ve dolayısı ile metabolizmadaki değişiklikleri daha iyi
anlayabilmemize olanak sağlar. Günümüzde genetik, polimorfizm fenomeni temelinde
‘YENİ GENETİK’ olarak isimlendirilmektedir. Bireylerin çevre koşullarına adaptasyonu
ve hastalıklara yatkınlığı birbirinden farklılıklar göstermektedir. Dolayısı ile öngörüsel
tıp kavramı içerisinde, biyolojik ve fizyolojik farklılıkların, gen-çevre etkileşimleri
temelinde, hastalıkların ortaya çıkmasında etkisinin olduğu bilinmektedir.
Kansere genetik yatkınlık kişiden kişiye değişmektedir. Bu bilginin ışığında, her kanser
durumunun, çevresel ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimlerinden kaynaklanabileceği çıkarımını yapabiliriz. Dolayısı ile genel toplum ile kıyaslandığı zaman
hangi bireylerin kansere daha yatkın olduğunu genetik alt yapı belirlemektedir. Bazı
istisnalar dışında, en sık görülen kanser türlerinde ailesel geçiş biçiminin izole
durumlardan daha ender olduğu belirlenmiştir. Kolorektal, meme ve endometrial
karsinomlar gibi çeşitli kanser türlerinde genetik geçişin çoğunlukla multifaktöriyel
model ile olduğu düşünülse de tümör oluşumu tipik otozomal dominant kalıtım biçimi
ile uyumluluk göstermektedir.
Kanser ile bağlantılı olan genler 3 kategoride incelenmektedir.
a. Onkogenler [erbB (Her2/neu)] – Genellikle dominant geçiş gösterir ve büyümeyi
stimule eden genlerdir.
b. Tümör baskılayıcı genler (RB, BRCA1/2) – Resesif geçiş gösterir ve büyümeyi
inhibe eden genlerdir.
c. Modifiye genler – Fonksiyon spektrumları geniştir ve kansere yatkınlıkta
değişkenliğe neden olabilirler.
Tümör baskılayıcı genlerin izolasyonu, karekterizasyonu ve fonksiyon analizleri bu
geniş gen ailesinin 2 yeni alt grupta incelenmesine olanak sağlamıştır.
•
Gatekeepers (Rb, APC, p53) – İnaktive olduğunda hücre proliferasyonunu
kontrol eden yatkınlık genleridir.
•
Caretakers (ATM, BRCA1/2) – Genom bütünlüğünü sağlayan genlerdir.
Hastalar arası tedaviye cevap ve toksisite farklılıkları kanser tedavisinin en önemli
problemlerindendir. Günümüzde onkolojik uygulamalar içerisinde kişisel dozlar
hastanın ağırlığı ve vücut alanına göre ayarlanmaktadır. Fakat bu uygulama tümör
cevabı veya toksisite bağlamında tedavinin sonuçlarının öngörülebilmesinde yeterli
değildir. Bireye ve tümöre bağlı faktörlerin tedaviye cevapta değişikliklere yol açtığı
düşünülürse bu durum şaşırtıcı değildir. Kemoterapötik ilaçların aktivasyon ve
inaktivasyonunda görev alan enzimlerdeki genetik polimorfizmler, önerilen doz
uygulandığı zaman plasma ilaç seviyesinde farklılıklara yaratabilmektedir. Sonuç
olarak tümör ilaç seviyeleri hastalar arasında belirgin farklılıklar göstermektedir.
Dolayısı ile tümör içi ilaç düzeylerine farklı cevapların nedeni, tamoksifen için sitokrom
2D6 (CYP2D6) ve sülfotransferaz (SULT) enzimlerinde, irinotekan için UDPglukuronosiltransferaz (UGT) enziminde ve 6-merkaptopurin için tiopurin
metiltransferaz (TPMT) enziminde olduğu gibi ilaç hedeflerinde meydana gelen
mutasyon/polimorfizmlerden kaynaklanmaktadır. Eğer bireylerin ilgili enzim ve
resptörlerinin genetik yapısı ile terapötik cevap arasındaki ilişki kurulabilirse, genotipfenotip korelasyonuna bağlı olarak etkili ilaç düzeyleri belirlenebilir. Dolayısı ile
Farmakogenetik öncelikli olarak, kemoterapötik ajanlar konvansiyonel dozlarda
kullanıldığı zaman toksik etki yaşayabilecek bireylerin belirlenebilmesini
hedeflemektedir.
Her birey genler ve çevre şartlarının etkisinin bir ürünüdür. Farmakogenetik, bireylerde
ilaçlara cevaptaki farklılıkları inceleyen bir disiplindir. Bu konunun tıp ve ekonomiye
ciddi katkıları olacaktır.