Apoptosiz ve Kanser
advertisement
Apoptosiz ve Kanser • Habis tümör, selim tümörün sinyal ileti yolundaki düzensizliği sonucu dönüşümüyle oluşabilir. • Sinyal iletiminde hücre dışı sinyali hücre cevabına dönüştüren sinyal kademe dizilerinde (“cascade”) aktivite gösteren çok sayıda protein bulunmaktadır. • Kanserde anormal sinyal iletimi çoğu kez hücre çoğalmasını aktive eden onkogenler ve hücre bölünmesini durduran tümör baskılayıcı genlerle ilişkili olabilir. • Kanser hücresi sinyal iletisinde iki anahtar protein rol oynamaktadır; – tümör baskılayıcı proteinler Retinoblastoma (rb) ve p53 Apotosis ve Kanser • Rb çocukluk çağı göz tümörü olan retinoblastomadan sorumlu gen olarak tanımlanmıştır. • Ayrıca yaygın insan kanserlerinin çoğunda rol oynadığı da saptanmıştır. • Rb, tümör baskılayıcı gen için bir prototiptir. • p53 proteini bir transkripsiyon faktörüdür ve bozulması durumunda yaklaşık %50-55 insan kanserlerinin oluşum etkenidir. • p53 apoptosizi başlatmak veya engellemek üzere hücre döngüsünde kontrol noktasında iş görür. Fosfarlanmamış Rb, E2F tarafından kontrol edilen genlerin transkripsiyonunu baskılamak üzere, E2F’ye bağlanır. Rb’nin G1’in sonunda Cdk4, 6 siklin D kompleksleri tarafından fosforillenmesi E2F’den ayrılmasına neden olur. Hücre döngüsünün ilerlemesi için gerekli proteinleri kodlayan hedef genlerinde anlatımını uyarır. DNA hasarı hücre içi p53 düzeyinde bir artışa neden olur ve o da Cdk inhibitörü p21’i kodlayan genin transkripsiyonunu başlatır. Cdk/siklin komplekslerine bağlanarak hücre döngüsü ilerleyişini durdurmasının yanı sıra p21, doğrudan DNA polimerazın bir alt birimi ile birleşerek (PCNA) DNA sentezini durdurur. Telomerler Senesens ve Kanser • Telomeraz telomerik DNA’ya tamamlayıcı ve enzim kompleksinin bir parçası olarak kendine ait bir RNA molekülü taşır. Telomerik DNA’nın çıkıntılı ucu öncü ipliğin bir tekrar birimi kadar uzaması için kalıp görevi yapacak olan telomeraz RNA’sına bağlanır. Telomeraz ve Kanser • Somatik hücrelerin çoğu telomer boyutunu korumak için yeterli miktarda telomeraza sahip değildir. • Telomerazın hızlı sentezi telomer kısalmasını önler ve böylece kültüre edilmiş hüclerin bölünmesini sonsuz olmasına izin verir. • İnsan tümörlerinin %90 oldukça aktif telomeraza sahiptir. • Telomerazın inhibisyonu kanser tedavisinin en önemli konusunu oluşturmaktadır. Telomeraz ve Kanser Somatik hücrelerin çoğunda yeterli telomeraz bulunmaz. Çoğalmayla birlikte telomerlerin boyu kısalır kritik boya geldiğinde senecens için sinyal gönderir. Kanserli hücrede telomeraz aktif şekilde çalışır ve senesens sinyal iletimi atlanarak hücre sürekli bölünmesine davam eder. Telomeraz İnhibisyonu ve Kanser • A) Telomerazın inhibisyonu tümör boyutu üzerine hızlı bir şekilde etkisi olmayabilir. Telomeraz inhibitörü varlığında telomerler kısalmasına rağmen tümör boyutu kanser hücre topluluğunda telomerlerin boyutunun artan DNA hasar sinyaline ya da uçların birleşmesine neden olacak kısalığa ulaştığında küçülebilir. • B) Kanser hücrelerinin kemoterapisi tümör boyutunu küçültür fakat telomer boyu üzerine etki etmez. Bu nedenle kalıntı kanser hücreleri çoğalmaya devam eder ve terapiye dirençli hale gelir. • C) Kemoterapi ve telomeraz terapisi herikisi birlikte uygulandığında boyutta küçülme ve telomer kısalığı sağlanabilir. Nadir kanser kök hücreleri sessiz kalsalar bile sonunda tümörün büyümesi için çoğalacaklardır. Toksik olmayan veya çok az toksik dozda telomeraz inhibitörü kullanılması telomeraz pozitif kanser hücrelerini etkileyecek ve apoptosize neden olacaktır. Tümör virusları İnsan Kanserlerinde Onkogenler •İnsan tümörlerinde hücresel onkogenlerin etkinliği ilk kez 1981 yılında keşfedilmiştir. •İnsan mesane kanseri hücrelerinden elde edilen DNA’nın kültür ortamında fare hücrelerini etkin biçimde transforme etmesiyle insan tümörlerinin de biyolojik açıdan aktif hücresel onkogen içerdiği gösterilmiştir. •İlk tanımlanan insan onkogeni Harvey Sarkom Virusunun insan homoloğu olan rasH onkogenidir. •Ras genleri barsak kanserlerinin %50’sinde akciğer kanserlerinin %25’inde rol oynar. İnsan Kanserlerinde Onkogenler •Normal hücrelerde ras genleri bulunmaz, tümör gelişimi sırasında gerçekleşen mutasyonlar sonucunda tümör hücrelerinde ortaya çıkar Tümör Baskılayıcı Genler • Tümör gelişimi ile ilgili iki temel genetik değişikliğin birincisi hücresel onkogenlerin aktivasyonu, diğeri ise tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonudur. • Normal hücrelerin tümör hücreleri ile birleştirilmesiyle iki hücreden de gelen kromozomları içeren hibrid hücreler tümör oluşturma yeteneğine sahip değildir. • Normal hücreden gelen genlerin tümör oluşumunu baskıladığı düşünülmüştür. • Bu genlerin moleküler düzeyde tanımlanması insan kanserlerinin analizi ile gerçekleşmiştir. Ailesel olmayan Ailesel
