KARSİNOGENEZ

KARSİNOGENEZ
Prof.Dr.Şevket Ruacan
Kanser anormal bir doku
kitlesidir. Büyümesi normal
dokulardan daha hızlıdır ve
onlarla uyumlu değildir.
Bu bozukluk değişimi başlatan
uyarı ortadan kalktıktan sonra
da aynı aşırı biçimde devam
eder.
Willis,1952
Kanserin Etiyolojisi
1. Kimyasal etkenler
2. Radyasyon
*Ultraviyole
*İyonizan
3. Biyolojik etkenler
*Viruslar
*Bakteriler
3. Diğerleri (non-genotoksik)
Sir Percival Potts(1776)
Baca temizleyicilerde skrotum kanseri
Kimyasal Karsinogenez-Tarihçe
• Sir Percival Pott: Baca temizleyicilerde
skrotum kanseri (1775)
• Yamagiwa ve Ichikawa: Katranın kanser
yapma özelliği (19159
• Kennaway: Katrandan karsinojen
izolasyonu (benzantrasen) (1936)
• Berenblum: çok basamaklı
karsinogenez modeli (1941)
Kimyasal Karsinogenez
•
•
•
•
•
•
İnisiasyon - promosyon
Direkt karsinojenler
Prokarsinojenler
Metabolik aktivasyon
DNA ile etkileşim-mutajenite
Ames testi
1- K...................................................................................0
2- K......P........P........P........P.........P................................T
3- P......P........P........P........P.........P.................................0
4- P......P........P........P........P.........P.............K..................0
5- K............P...............P............P............P............P..........0
6- K.......................................P.......P.......P........P........P....T
K: Karsinojen, P: Promoter, T: Tümör var, 0: Tümör yok
Süre:15-70 hafta
Çok Basamaklı Karsinogenez
• İnisiasyon: DNA zedelenmesi,mutaston,
irreversibl
• Promosyon:Genetik değil,reversibl,hücre
proliferasyonu,diferansiyasyon
• Progresyon:İrreversibl,multipl
mutasyonlar,yeni biyolojik özellikler
AMES
TESTİ
İnsanda Kimyasal Karsinojenler
• Polisiklik hidrokarbonlar----deri,akciğer,
özofagus,mesane
• Aromatik aminler------------mesane
• Aflatoksinler----------------karaciğer
• Alkilleyici ajanlar------------lösemi
• Nitrosaminler----------------mide (?)
• Asbest------------------------akciğer,mezotelyoma
• Ağır metaller-----------------akciğer (?)
• Arsenik-----------------------deri
• Vinil klorür-------------------anjiosarkom
• Benzen-----------------------lösemi
Sir Richard Doll
ONKOJENİK VİRUSLAR
• Rous 1911:Tavuklarda sarkom virusu
• Hayvanlarda lösemi,sarkom,meme
kanseri virusları
• Epstein – Barr virusu:Burkitt,lenfomalar
• Hepatit B, Human Papilloma, HTLV...
Watson ve Crick
Biyolojik Karsinogenez
• Hayvanlarda 150 onkojenik virus (50 DNA,
150 RNA)
• İnsanda çok az sayıda virus bulunmuştur.
• Sık görülen kanserlerde virus bulunamamıştır
(akciğer, meme,gastrointestinal,prostat...)
• Helicobacter pylori
• Onkojenik viruslar genellikle hücre
proliferasyonuna yol açarak,onkogenleri aktive
ederek veya tümör supressör genleri inhibe
ederek etki gösterirler.
Radyasyon Karsinogenezi
Ultraviyole ışınları:
• Güneş ışınları (UVB 280-320 nm)
• Primidin dimerleri
• Mutasyon
• Xeroderma pigmentosum
• Ras ve p53 mutasyonları
• Eksizyon onarımı
Radyasyon Karsinogenezi
İyonizan Radyasyon:
• Elektromanyetik (X-ışınları,gama ışınları)
• Partiküler (alfa,beta,protonlar,nötronlar)
• Erken radyologlar,madenciler,atom bombası
ve kazalar sonrası
• Lösemi,akciğer,meme,tiroid,tükürük bezi,
kemik
• DNA’da zincir kırıkları
• Mutasyon
• Ataksi telanjiektazi
İnsanda DNA Onarımı Defektleri
•
•
•
•
Xeroderma pigmentosum
Ataxia telangiectasia
Fanconi anemisi
Bloom sendromu
Onkogenler
• Büyüme faktörleri: PDGF(sis)
• Büyüme faktörü reseptörleri:
EGF-1 (erb-B1,B2), CSF-1 (ret)
• Sinyal iletimi: GTP-bağlayıcı (ras)
Tirozin kinaz (abl)
• Nükleer regülasyon:
Transkripsiyon aktivatörü (N-myc)
• Hücre siklusu regülatörleri:
Siklinler (cyclin)Siklin bağımlı kinaz (CDK4)
Tümör Baskılayıcı Genler
Gen
NF-1
NF-2
APC
Rb
P53
Fonksiyon
ras inhibisyonu
?
sinyal iletimi
hücre siklusu kontrolü
hücre siklusu kontrolü
onarım, apoptosis
WT-1
nükleer transkripsiyon
BRCA-1 DNA onarımı
BRCA-2 DNA onarımı
Tümör
Neurofibromatosis 1
Neurofibromatosis 2
Fam.adenomatosis coli
Retinoblastom,osteosarkom
Li-Fraumeni,multipl kanser
Wilms’ tümörü
Meme,over
Meme
Apoptoz Genleri
• Apoptozu inhibe eden genler: bcl-2
Folliküler lenfomada yükselir,
neoplastik hücrelerin ömrü uzar,
sayıları artar.
• Apoptozu arttıran genler:bax,bcl-xS
• p53
Kanserin Moleküler Temelleri
• Kanser hücrenin genetik hastalığıdır.
(öldürücü olmayan genetik zedelenme)
• Kanser klonal bir bozukluktur
Genetik zedelenmenin hedefleri:
*Onkogenler
*Tümör baskılayıcı genler
*Apoptoz genleri
Çevresel Etkenler
(Kimyasal,radyasyon.biyolojik...)
Onkogenlerin
aktivasyonu
Normal Hücre
Genomunda Mutasyonlar
Tümör baskılayıcı
genlerin inaktivasyonu
Gen ürünlerinde değişme
Düzenleyici gen ürünlerinin
kaybı
Genetik
faktörler
Apoptoz genlerinin
düzenlenmesi
Klonal genişleme
Ek mutasyonlar
Heterojenlik
MALİGN NEOPLAZM
P
R
O
G
R
E
Y
O
N
KARSİNOGENEZ – Yeni Kavramlar
•
•
•
•
•
•
•
Dış büyüme sinyallerinden bağımsızlık
Büyümeyi önleyici sinyallere duyarsızlık
Apoptozdan kaçma
DNA onarımında bozukluklar
Sınırsız çoğalma kapasitesi
Sürekli anjiogenez
İnvazyon ve metastaz kapasitesi
Kansere-ilişkin Genler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Büyüme faktörleri:PDGF,FGF
Büyüme faktörü reseptörü:EGF res.
Adezyon molekülü:Cadherin’ler
Sinyal iletimi:RAS
Transkripsiyon düzenleyici:APC,catenin
Apoptoz inhibitörü:BCL-2
Transkripsiyon faktörü.MYC
DNA onarımı:BRCA-1 ve BRCA-2
Hücre siklusu ve apoptoz kontrolü:p53
Hücre siklusu inhibitörü:RB
Büyüme faktörü
PDGF
Büy.fak.res.
RAS
Cadherin
EGF res.
NF-1
Caterin
Sinyal iletimi
DNA onarımı
BRCA
Adezyon
Transkrips.
RB
MYC
Hücre siklusu ve apoptoz
p53
MORFOLOji
MOLEKÜLER
DEĞİŞİKLİK
Normal epitel
APC’nin kaybı veya mutasyonu
Hiperproliferatif epitel
DNA metilasyonu kaybı
Erken adenoma
Ras mutasyonu
Intermedier adenoma
Geç adenoma
Kromozom18 üzerinde
tümör baskılayıcı kaybı
p53 kaybı
Karsinom
B.Vogelstein
Karsinogenez
Diğer Faktörler
• Tümör hücre kinetiği
• Tümör damarlanması
(anjiogenez)
• Tümör progresyonu ve
heterojenliği
• İnvazyon ve metastaz
mekanizmaları
• Tümör immünitesi
Hücrenin Kaderi
Apoptoz
Normal hücre
Malign
hücre
Diferansiyasyon
Proliferasyon
Çevresel DNA
Zedeleyici ajanlar:
*Kimyasal
*Radyasyon
*Biyolojik
Normal Hücre
DNA zedelenmesi
DNA onarım yetersizliği
Kalıtsal mutasyonlar:
*DNA onarım genleri
*Apoptoz genleri
Hücre genomunda mutasyon
Onkogen aktivasyonu
Tümör baskılayıcı
Gen inaktivasyonu
Kontrolsüz hücre çoğalması
Apoptoz gen
değişiklikleri
Apoptozun azalması
Klonal genişleme
Anjiogenez
Ek mutasyonlar
Tümör progresyonu
MALİGN
NEOPLAZM
İnvazyon ve metastaz