PATOLOJİ

PATOLOJİ
“Pathos=hastalık” ve “logos=bilim”
Patolojiye göre sağlık; hücre veya
organizmanın ortam şartlarına göre
yapısal ve fonksiyonel değişime
uğrayabilmesi
 Hastalık;
 Konjenital veya akkiz
 Nedeni bilinen ya da bilinmeyen
 Bir ya da birçok etkenle oluşan
 Organ, doku, hücre düzeyinde normal yapıyı
bozan
 Makroskopik ve mikroskopik değişiklikler
 Şifa ya da ölümle sonuçlanabilen
 Patoloji:
 A- Genel (patolojik stimuluslara karşı oluşan
temel hücresel ve doku cevaplarını)
 B- Özel (sistemik, özelleşmiş organların özel
cevaplarını)
 Hastalıkların seyrinde izlenen 4 yol var:
 1- Nedenleri(etyoloji)
 2- Gelişme mekanizmaları(patogenez)
 3- Hücre ve organlarda yapısal
değişiklikler(morfoloji)
 4- Morfolojik değişikliklerin fonksiyonel sonuçları
PATOLOJİ LABORATUARI
Prof.Dr. Handan AKER
Patoloji laboratuarlarında
sert ve yumuşak dokuların hazırlanmasında
genel prensipler
1. Dokuların tespiti
2. Sert dokulardan inorganik maddelerin
uzaklaştırılması
3. Dokuların mikrotomda kesilebilecek hale
getirilmesi
4. Kesilen dokuların boyanması
FİKZASYON
(Tespit)
Canlıdan alınan dokunun canlıdaki halini
koruyan yöntem
En çok kullanılan fikzatifler:
Formaldehit (% 10)
Etil alkol (% 80)
FİKZASYON
(Tespit)
İyi bir fikzatif:
Dokuyu büzmemeli
Dokuyu şişirmemeli
Dokuyu eritmemeli
FİKZASYON PRENSİPLERİ
Fikzatif hacmi doku hacminin en az 10
katı olmalı
Doku kalınlığı 4-5 mm’yi geçmemeli
Fikzatif her yanda doku ile temas etmeli
FİKZASYON PRENSİPLERİ
Oda ısısı (20-25 C) tercih edilmeli
0
Tespit süresi 24-48 saat olmalı
Doku sertleştiğinden dar kaplara konmamalı
FORMALİN
Formaldehit gazının sudaki % 40’lık çözeltisi
Ucuz, dokuları uzun süre koruyabilme
Histokimya ve immünohistokimya
uygulanabilme
FORMALİN
% 10’luk formalin
1 hacim formalin
9 hacim distile su
Asit nitelik kalsiyum veya magnezyum
karbonat eklenerek nötralize edilebilir
FORMALİN
Fikzasyon hızı saatte 1 mm
Fikzasyon hızı ısıya ve konsantrasyona bağlı
% 10’luk formalinle yeterli fikzasyon:
Oda ısısında (20-25 0C) 48 saat
35 0C de 24 saat
FORMALİN
Tespit süresini kısaltmak için:
60 0C etüv ya da mikrodalga fırınlar
Sert dokular uzun süre tesbit edilmemeli
Organik bileşenler şişer
Sert ve yumuşak dokular birbirinden
ayrılır
DEKALSİFİKASYON
(Demineralizasyon)
Diş ve kemik gibi mineral içeren dokuların
yumuşatılması
Prensip:
Asitlerle kalsiyumun metalik tuz
oluşturması
Dokudaki kristalin eriyik haline
geçmesi
DEKALSİFİKASYON
(Demineralizasyon)
Önce tespit !
Kemik testeresi ile dilimlenme
Dekalsifikasyon maddeleri ile reaksiyon:
Kemik, dentin ve sement benzer
yapıda
Enamel erir ! (Boş alan !)
DEKALSİFİKASYON SIVISI
Genellikle asit solüsyonlar kullanılır
İdeal solüsyon:
Kalsiyum tuzlarını tamamen uzaklaştırmalı
Hücrelere ve organik maddelere zarar
vermemeli
Boyama reaksiyonlarını bozmamalı
DEKALSİFİKASYON
Süre:
Boyut ile doğru orantılı
Isı ile ters orantılı
Yüksek ısı süreyi kısaltır
Doku şişmesi ve erimesi !
DEKALSİFİKASYON
Asitin özelliklerine bağlı
Yüksek konsantrasyonda hızlı etki !
Düşük konsantrasyon uzun etki 
4N nitrik asitte, 200C’de tamamen
erir
Karıştırma süreyi azaltır
DEKALSİFİKASYON SIVILARI
İnorganik asitlerin % 1-40’lık solüsyonları
Asitler su ya da alkol ile sulandırılır
Alkol dokuyu korur, süreyi uzatır
En çok kullanılanlar:
Nitrik asit, formik asit, hidroklorik asit,
triklorasetik asit
DEKALSİFİKASYON PRENSİPLERİ
Solüsyon doku hacminin 50-100 katı olmalı
Sıvılar taze hazırlanmalı
Sıvılar her gün değiştirilmeli
DEKALSİFİKASYON PRENSİPLERİ
Yumuşama her gün kontrol edilmeli
Yumuşayan doku hemen çıkarılmalı
Yumuşayan dokunun asidi giderilmeli
% 5’lik sodyum sulfatta 12-24
saat
Akar suda 12-24 saat
% 70’lik alkol !
NİTRİK ASİT
Hidroklorik asit ile karışımı hızlı etkili
Dokuda hasar !
% 10’luk nitrik asit:
Küçük parçaların hızlı dekalsifikasyonu
Süre 48 saati aşmamalı
Dokular direkt % 70 alkole aktarılmalı
FORMİK ASİT
Nitrik aside göre daha yavaş etkili, daha az
zararlı
% 5 veya % 10’luk solüsyonları iyi
Triklorasetik asit kombinasyonları
 Özellikle % 5’lik solüsyonu diş
dekalsifikasyonunda tercih edilir
Diş içeren alveol kemik dekalsifikasyonu
4N sodyum asetat-hidroklorik asit tampon
çözeltisi (pH 3.5)
Süre: dentin ve kemik demineralize
oluncaya kadar
Enamel genellikle korunur
Dentin ve enamel genellikle
ayrılır
Mikrotomda önce enamel
kesilirse ayrılma daha az
DEHİDRATASYON
Dokudaki suyun uzaklaştırılması
Dokunun sertleşip kesilebilmesi için
parafinin dokuya infiltre olması
gerekir
Parafin suda erimediğinden
dokudaki su uzaklaştırılmalıdır
Genellikle etil alkol kullanılır
Aseton, izopropil alkol
DEHİDRATASYON
% 80, 90, 96, absolü alkol
Kademeli dehidratasyon dokuya daha
az zararlı
Absolü alkolde fazla kalırsa doku çok
sertleşir
Sıcaklık arttırılarak süre kısaltılabilir
Ksilole geçildiğinde bulanıklık olmazsa su
alınmıştır
ŞEFFAFLANDIRMA
(De-alkolizasyon)
Dokudaki alkolün uzaklaştırılması
Dokunun sertleşip kesilebilmesi
için parafinin dokuya infiltre
olması gerekir
Alkolle parafin karışmadığından
dokudaki alkol uzaklaştırılmalıdır
Bu amaçla kullanılan maddeler dokuyu
saydamlaştırır
ŞEFFAFLANDIRMA
(De-alkolizasyon)
Ksilol en çok kullanılanıdır
Toluen, benzen, kloroform
Suyu alınmış doku cam gibi olur
Su tam alınmamışsa doku beyazımtırak
görünür, tekrar dehidrate edilmelidir
SERTLEŞTİRME
(İnklüzyon)
Dokunun gömme maddesi (Parafin) ile
tamamen infiltre edilmesi gerekli
Doku ile gömme maddesi aynı yoğunlukla
olmalı
Yetersiz demineralizasyon,
parçalanma !
Fikze edilmeyen taze dokuların hızla
dondurulması (Frozen)
Sert dokulara uygulanamaz
SERTLEŞTİRME
Genellikle parafin kullanılır
Jelatin, selloidin, plastik
Parafin ısı ile erir, soğukla sertleşir
Ksilol-parafin karışımında 560C etüvde bir
saat
Saf parafinde iki saat
Etüv ısısı 600C geçmemeli
OTOMATİK DOKU TAKİBİ
% 70 etil alkol
1 saat
% 70 etil alkol
1 saat
% 80 etil alkol
1 saat
% 90 etil alkol
1 saat
% 96 etil alkol
1 saat
Absolü alkol
1 saat
Absolü alkol
1 saat
Ksilol
1 saat
Ksilol
1 saat
Ksilol
1 saat
Parafin
1 saat
Parafin
1 saat
Parafin
1 saat
Paratin
1 saat
Toplam
14 saat
BLOKLAMA
Parafinle infiltre edilen dokuların kesilmesi ve
saklanabilmesi için parafin içine gömülerek
bloklanması
Doku kalıp içine ısıtılmış pensetle alınmalı
Doku kabın alt kenarına paralel yerleştirilmeli
BLOKLAMA
Blok önce kendi halinde soğutulmalı
Ani soğutma blokta kırılmaya yol
açar
Soğuk suda soğutmaya devam edilmeli
Buz, buzluk kullanılabilir
KESİT
Mikrotom
Rotari, kızaklı
Kullanım deneyim gerektirir
4  kalınlıkta parafin kesit
35-400C de su havuzu
KESİT
Lam üzerine montaj
Etüv:
Lamdaki suyun kurutulması
Deparafinizasyon
Parafinden kurtarılamayan kesitler boya
almaz
KESİTLERİN BOYANMASI
Deparafinizasyon
Ksilollerde üç kez onar dakika
Saydamlaşmama: Kesitte su ve parafin
varlığı
Hidrasyon
Ksilolden kurtarmak ve boyanmasını
sağlamak
% 96, 90, 80, 70 etil alkolde üçer
dakika
Boyanma
Hematoksilen-Eozin
KESİTLERİN BOYANMASI
Dehidrasyon
Boyadan sonra suyun alınması
% 70, 80, 90, 96, absolü alkolde üçer
dakika
Şeffaflandırma
Ksilolde 15-30 dakika
Montaj
Kanada balsamı, entellan
BOYAMA
Amaç doku elemanlarının görünür hale gelmesi
Boya doku elemanlarının tümünü boyuyorsa
GENEL BOYA
Boya doku elemanlarının özel yapılarını
boyuyorsa SEÇİCİ BOYA
Bazik boyalarla farklı boyuyorsa
METAKROMATİK BOYA
BOYALAR
 Asit boyalar:
Dokuların bazik bileşenlerini boyar
Asit boyalara afinitesi olan yapılar:
asidofilik
• Eozin
• Sitoplazma
 Bazik boyalar:
Dokuların asit bileşenlerini boyar
Bazik boyalara afinitesi olan yapılar:
bazofilik
• Hematoksilen
• Nükleus
 Rutin boyalar (HE)
 Histokimyasal boyalar(hücresel ürünleri gösterir,
PAS, Alcien –Blue, Retikülin, Masson Trichrom,
Van- Gieson, Mason fontana, Oil red, toluidin
Blue, MGP...)
 İmmünhistokimyasal boyalar (doku ve hücrelerin
immünoloji ve enzim histokimyası temellerine
dayanarak boyanması)
İmmünhistokimyasal Boya Yöntemi
Patolojide ki kullanım alanları
1- Farklı tümör tiplerinin ayırıcı tanısında
2- İmmünopatolojik hastalıkların
tanınmasında (Böbrek ve deri )
3- Östrojen ve progesteron reseptörlerinin
tespitinde
4- Enfeksiyonlara yol açan m.o ların
tanınmasın da ( CMV, hepatit B virüsü ...)
FROZEN SECTİON YÖNTEMİ
 Dokuların fiksatife konulmadan , vucuttan çıkarılır
çıkarılmaz dondurulup kesilmesi işlemidir.
 15-20 dakika süren bir işlemdir
 Cryostat isimli aletle yapılır (-40 derece)
 Likit nitrojen ( -190 derece soğutur ve kas
biyopsilerinde), isopentan soğutmalı likit nitrojen
ve aerosol spreylerle de yapılmıştır.
 Amaçları;
Malign tümörlerde operasyonun şeklini
belirlemek
Floresan inceleme
Kas enzim reaksiyonları
SİTOPATOLOJİ
Sitoloji; hücrenin normal görünüşü dışında ki
sapmaları inceler
İlk kez 1928 de ABD de Dr George Papanicalaou
ve Romanya da Dr Aurel Babes tarafından serviks
eksfolyatif sitolojisinde
Dr Papanicalaou, PAP tarama testini ilk kez
kullanmış va 1947 yılında dünya çapında 70
patoloğun katıldığı kursu düzenlemiş
Türkiye den bu kursa Prof Dr Osman Nuri AKER
katılmış
1980 li yıllardan beri sitoloji yerine
sitopatoloji terimi tercih edilir
1960 lı yıllarda anatomik patolojiden farklı
olarak özelleşmiş eğitim gerektirdiği
AMACI, hasta için minimal morbibite,
güvenilir, hızlı, ekonomik tanı vermek
Uygulama Alanları
 Neoplazi tanısı ve taramasında
 Tümör tipinin tanınması ve tedavinin
yönlendirilmesi
 Rezidüel lezyon ve inkomplet eksizyon tanısı
 Prognoz tayini ve takip
 İnflamatuvar lezyon tanısı ve etken m.o tanısı
 Jinekolojik sitolojik hormonal değerlendirme
 Baş-boyun(tiroid, meme…) bölgesi kistik
lezyonların tedavisi
Sitolojik Materyal Tipleri
 1- Eksfolyasyon( dış ortamla bağlantısı olan hhb organ kavitesinden
kendiliğinden dökülme)
 2- Ulaşılabilen yüzeylerden mekanik bası ile örnekleme
Lavaj (yıkama, aspirasyon, parasentez)
Fırçalama ( gis, akciğer, üriner trakt)
 3- Ulaşılabilen kitlelerden direkt,derinde ki organlardan
görüntüleme yöntemleri ile İnce İğne Aspirasyon Sitolojisi
(İİAS) ve stereotaksik biyopsi ve sürüntü
 4- İntraoperatif konsültasyon için İİAS (kc ve pankreas
gibi organlarda kanama ve fistülizasyonu önlemek için)
Eksfolyatif Sitoloji
 1- Kadın-Genital Sistem
 2- Solunum Sistemi
 3- Vücut boşlukları sitolojisi
 Kadın Genital Sistem, 1943 yılında Papanicalou e
Traut tarafından tanımlanmıştır
 PAP testi serviks CA nın erken tanısında tarama
testi olarak kullanılır
 Sıklıkla uterus serviksi ve vajen, daha az sıklıkla
tuba ve overlere ait, serviks posterior forniksine
dökülmüş hücrelerin lam üzerine yayılması
 Temel görev, preinvaziv ve invaziv serviks CA
nun tanısında tarama testi olarak
 Bunun dışında
Benign atipi çeşitleri
İnflamatuvar değişiklik
Enfeksiyöz m.o
Endokrin durum
Neoplazm
 1940 larda Papanicalou Class 1 -5
 1970 lerde deskriptiv
 1988 de Bethesta rapor sistemi
 1991 ve 2001 de Bethesda yeniden düzenlenmiş
Yeterlilik tanımlamaları
ASCUS ve AGUS kavramları
HPV analizi
Endometrial hücreler ve hormonal değerler
LGSIL/HGSIL ayrımı
Yeterlilik, iyi korunmuş ve iyi görüntülenen
skuamoz hücrelerin lam üzerindeki
hücrelererin %10 nundan fazlası
Yeterli endoservikal/transformasyon zon
komponenti (herbiri en az 5 adet
endoservikal hücre veya skuamoz
metaplastik hücre içeren 2 hücre grubu
Solunum Sistemi
 3 farklı materyal
 (balgam, bronşial yıkama/fırçalama ve BAL)
 Tek bir balgamla tanı %61, 3 balgamda %89
 Santral yerleşimli ve büyük çaplı kitlelerin
tanısında yardımcı
 Derin öksürtülerek alınan ve alt solunum yollarına
ait hücreler içeren balgam yeterlidir
Vücut Boşlukları Sitolojisi
 Seröz membranları nemli tutan sıvı miktarının
artışına EFFÜZYON denir.
Seröz boşlukların efüzyon sitolojisi
BOS
İdrar
Eklem sıvısı
 Primer amaç, malignitenin saptanması
 Yetersizliğin nedeni, hücresel komponentin azlığı
ve hücrelerin kan-artıklar ile maskelenmesi
 Effüzyon;
Transuda (fizyolojik-mekanik)
Eksuda (iltihap-tümör)
 Malign plevral effüzyon;
AKC/MEME/GİS//MEZOTELYOMA/ LENFOMA
 Malign Peritoneal effüzyon
OVER/ MEME/ GİS
Malign perikardial effüzyon
AKC/ MEME/ LENFOMA/ SARKOM/
MEZOTELYOMA
****Etyolojisi bilinmeyen effüzyonlarda kadında genital
sistem, erkekte GİS malignitesi düşünülmeli
İnce İğne Aspirasyon Sitolojisi
 Enjektör ucuna ortalama 22 guage iğneler
takılarak, bir dokudan iğnenin keskin ucu ve
emme-basma hreketlerinin oluşturduğu negatif
basınç ile hücre kopartma ve bu hücreleri lama
yayarak değerlendirme işlemi
 İlk kez 1883 de Leyden akciğer dokusunda m.o
ları görüntülemek için
 1886 da Menetrier AKC CA tanısı için
 1970 de güncelleşmiş
 1980 de core biyopsisi alternatif olarak çıkmış
 2 koşul sağlandığında İİAS ile doğruluk oranı
%90-95
 1- doğru yerden yeterli sayıda hücre alma
 2- Örneklenen hücrelerden hazırlanan preparatın
kalitesi
 Raporda;
Benign
Şüpheli, muhtemelen benign
Şüpheli, muhtemelen malign
Malign
Sitolojik Materyallerin
Fiksasyonu
1- Eksfolyatif sitoloji materyalleri,
A- Vajinal sitoloji preparatları,
İdeali hemen laboratuvara gönderilmesi
Bu sağlanamıyor ise en az %70 lik, ideali
%95’lik etil alkol de 30 dakika tutup,
havada kurutmak
Özel fiksatif spreyi püskürtmek
Hiçbirşey yok ise saç spreyi ve kolonya ile
B- Seröz boşluklar, balgam, bronş, idrar
İdeali alındıktan hemen sonra 1-2 saat
içerisinde lab. Göndermek
Hemen gönderilemiyor ise eşit miktarda
%50 lik alkol ilave edilmeli
Her iki şartta sağlanamıyor ise , buzdolabı
kapağının iç rafında, yarım günü
geçmeyecek şekilde bekletilebilinir
Boya Yöntemleri
Alkol fiksayonlu preparatlarda
PAP
Hematoksilen-eozin
Sitokimyasal
İmmünohistokimyasal
Havada kurutulan preparatlarda
Giemza türevleri ( MGG, Wright, DiffQuick)
Nükleer özellikleri en iyi gösteren boya
PAP
Sitoplazmik özellikler, zemin özellikleri ve
sekresyonları en iyi şekilde gösteren boya
ise Giemza türevleridir
İdeal olanı, PAP ve Giemza türevi boyaları
birlikte kullanılmalı ve değerlendirilmelidir
Sitolojik tanıda etken olan özellikler
1- Nükleus morfolojisi
2- Sitoplazmik özellikler
3- Yapısal patern
Normal/ Reaktif/ Dejenere/ Displastik/
Neoplastik
Sitolojide Malignite Kriterleri
 1- Nükleer özellikler
Kromatin paterni
Nükleer membran
Nükleol
Mitotik aktivite
 2- Sitoplazmik özellikler
Sitoplazma miktarının azalması (N/S oranını ↑)
Anormal matürasyon ve differensiasyon
 3- Nükleus-sitoplazma ilişkisi
N/S oranı
Nükleus organizasyon polarizasyonu
 4- Hücreler arası ilişkiler
Pleomorfizm
Molding (hücrelerin birbirine bakan yüzlerinin
düzleşmesi)
Kalabalıklaşma ve üst üste binme
Yapısal patern (asini, papilla, rozet, morul)
 5- Zemin özellikleri
Temiz zemin (intraepitelyal lezyon ve metastatik CA)
Kirli zemin (nekroz, inflamasyon ve eski kanama ie
oluşur ve invaziv CA bulgusu)
HÜCRE PATOLOJİSİ
Hücrenin zedelenmeye verdiği cevaplar:
A- Hücre adaptasyonları
B- Reversibl(geri dönüşümlü) zedelenme
C- İrreversibl (geri dönüşümsüz)
– Nekroz (programsız)
– Apopitozis (programlı)
 Adaptasyon; yaşamını sürdürebilen hücrede yeni
bir denge kurulmasıdır
 Zedelenme; uyaranla adaptasyon sınırının aşılmış
olmasıdır
 Zedelenmeye karşı hücreda mg değişiklikler
Etkenin cinsine/ etkime süresine ve şiddetine
Hücrenin cinsine, fonksiyonel durumuna,
adaptasyon kabiliyetine bağlıdır
HÜCRE ZEDELENMESİNİN
NEDENLERİ
1- İskemi ve hipoksi
2- Fiziksel etkenler (travma, ısı, basınç,
elektrik, radyasyon)
3- Kimyasal zedelenmeler
4- Mikrobiyolojik nedenler
5- İmmünolojik nedenler
6- Yaşlanma
I- İskemi veya hipoksi
Hipoksi= Oksijen yetersizliği
İskemi= Kanlanmanın kaybı
arteryal akımın engellenmesi veya
venöz drenajın azalmasına bağlı
Hipoksi nedenleri
A- Kan akımında azalma veya durma
Damar duvarında
Damar lumenini tıkayan ekzojen veya
endojen nedenlerle
Arteryal vazokonstrüksiyon( Raynaud
hastalığı)
B- Kanın oksijen taşıma kapasitesinde
azalma
Anemi
CO zehirlenmesi
Solunum ve dolaşım yetmezlikler
C- Hücredeki oksidatif enzimlerin azalması
ya da inaktivasyonu
Siyanür zehirlenmesi
II-Fiziksel etkenler
A- TRAVMA
Abrasion (sıyrık)
Contusion (ezik, çürük)
Laceratıon (yırtılma)
Incition (kesi)
Penetration (delici)
Fracture (kırık)
B- ISI
 Düşük ısı: Hipotermi tüm vücudu etkiler ise
hücrelerde nekrotik değişiklikler olmaksızın ölüm
mg
a-Lokal reaksiyonlar; zedelenme iki nedenle
o.ç
• İntrasellüler suyun kristalizasyonu(direkt)
• Mikrodolaşımda ki değişiklikler(indirekt)
– Siper ayağı / Gangren
 b-Sistemik reaksiyonlar
Deri damarlarında vk
Kan periferden çekildiği için Vücud ısısı
düşer ve deri soluklaşır
Periferik vd nedeniyle hiperemi
Periferik kanın soğumasıyla vital
organlarda metabolizma yavaşlar
Dolaşım yetmezliğine bağlı ölüm mg
Fiziksel etkenler
 Yüksek ısı:
 Aşırı terleme sonucu tuz ve su kaybı
 Sıcak apopleksisi(beyinde ısı regülasyon merkezleri
bozulur –şok-kanamalar-ölüm)
a-Lokal reaksiyonlar
Kapillerlerde vd ve permeabite artışı
Ödem-deride veziküller
Hücre düzeyinde metabolizma artışı, h. Zarı ve
damar endotelinde hasar, enzim inaktivasyonu ve h.
Koagülasyonu, kömürleşme
I. Derece yanık---ERİTEM
II. Derece yanık---VEZİKÜL (dermiste
irreversibl zedelenme olmaksızın
epidermiste zedelenme vardır)
III. Derece yanık---SKAR. Dermis ve deri
eklerinde zedelenme vardır
 Sistemik reaksiyonlar:
 Yanığın derinliği kadar , yanan yüzeylerin yüzdesi
önemlidir
 Vücut yüzeyinin %50 sini tutuyorsa coğu kez,
 %70 ni tutuyorsa genellikle fatal seyreder
Sonuçta; 1- Ağrının oluşturduğu nörojenik
mekanizmalar
2- Hipovolemik şok
3- Enfeksiyon, sebsis, endotoksik şok
4- Hemokonsantrasyon, hipotansiyon,
sekonder şokun geliştirdiği sistemik anoksi
sonmucu DİCmg
5- İntravasküler hemolize bağlı “aşağı
nefron sendromu”
6- GIS de stress ülserler(Curling’s Ü.)
6- Sıcak ve zararlı gazların solunması
sonucu akc parankiminde nekroz,
eksüdasyon, ödem, atelektazi,
bronkopnömoni, solunum yetersizliği ve
ölüm mg
7- Yanık skarlarında deri kanserleri
8- Vücud ısısının 40 derece üzerine çıkması
sonucu periferik vd ve göllenmeye bağlı DIC
ve organ yetmezlikleri ve ölüm mg
Fiziksel etkenler
C-BASINÇ: 3 yoldan birisi ile zedelenme
yapar
Patlama
Gaz embolisi
Sistemik hipoksi
a-Patlama: Hücrede mekanik zedelenme
yapar
Hava ile iletim(basınç yönünde ki vücut
yüzeyinde max. etki)
Su ile iletim( immersiyon patlaması)
Katı maddelerle iletim
 b- Gaz embolisi:
Ani basınç düşmesi sonucu kanda ve dokularda
oluşan gazların yaptığı etkilere bağlıdır
Yüksek basınç kanda ve vücud sıvılarında
bulunan 02, CO2 ve N gazlarının erimesine
neden olur
Normal basınca çıkıldığında eriyik haldeki
gazlar kabarcıklar halini alıp damarlarda,
interstisyel ve yağ dokusunda azot gaz kitleleri
oluşturur.
 Azot gazı emboluslarının sebep olduğu hastalığa
Dekompresyon (CAİSSON) hastalığı= vurgun
denir.
• Akut formunda;(küçük damarların akut obstr.
bağlı) kas eklem ağrıları, akc yetmezliğii
ve koma mg
Kronik formunda(gaz embolusları sonucu oluşan
iskemik nekrozlara bağlı) kemikler de aseptik
nekrozlar ile serebral ve spinal felçler
 c- Sistemik hipoksi.
Yüksek yerlerde parsiyel O2 basıncının
düşüklüğü sonucu o.ç
Uzun süre yaşayanlarda hipoksiye
adaptasyon sonucu, polistemi, kemik ilği
hiperplazileri, parmak uçlarında
osteoartropati o.ç
Fiziksel etkenler
 D- ELEKTRİK:
 Akımın özelliği (alternatif ve düz akım),
Alternatif akım daha tehlikeli
 Amper ve voltajı ( 200 volt üzeri öldürücü)
 Organizmada ki geçiş yolu ile süresi (normal nöral
impulsları bozarak, özellikle beyin sapı veya kalpte)
 Dokuların (kalınlığı ve nem oranı) rezistansına bağlı etkiler
o.ç (deri, kemik ve yağ dokusu dirençli)
 Etkilediği yüzeyin büyüklüğü
 Elektriği ileten aracıların durumu
 a- Lokal reaksiyonlar.
Yüksek voltajlı akımlarda vücuda giriş ve çıkış yerinde
nekrozlar
Giriş yerinde deride hiperemi, ödem, yanıklar, çıkış
lezyonları genellikle ayakta toprağa değen yerlerdedir
Çıkış yerinde maden parçacıkları,
Şiddetli akımlarda, deri altındaki damarlarda
trombüsler ve mumifikasyon nekrozları, kaslarda
yırtılma, kemiklerde kırık ve oftalmik bozukluklar o.ç
 b- Sistemik reaksiyonlar:
Akımın geçiş yolu üzerinde kalp ya da sinir
sisteminin bulunmasına bağlı ölümler, kalpte
fibrilasyona ve sinirlerde myelin ve ganglion
ganglion hücrelerinde dejenerasyona sebep olur
Damar değişikliklerine bağlı MI ve kanamalar
Nekroza bağlı parmak otoamputasyonları
Kas lezyonlarına bağlı üriner semptomlar
Fiziksel etkenler
 D- RADYASYON:
 Bir taraftan tedavi amaçlı, diğer yandan hücre
ölümü ve dejenerasyonları, mutasyonlar ve tümör
oluşumuna neden olur
Direkt etki (hedef teorisi, yüklü partiküller )
İndirekt etki (X ve gama ışınları ile o.ç hücre
suyunun hidrolizi ve serbest O2 radikallerinin
oluşumu sonucudur)
 Radyasyonun hücreler üzerindeki etkisi;
Radyasyonun dozuna/ çizgisel enerji
transferine/ salınma oranına/ ortamdaki O2
miktarına
Hücrelerin onarım kabiliyetine
ve radyosyona duyarlılığına bağlıdır
Radyasyona duyarlılık mitotik aktiviteleri ile
doğru,
diferansiasyon dereceleri ile ters orantılıdır
A- RADYASYONUN HÜCRE VE
DOKULAR ÜZERİNE ETKİSİ
En hassas yapı nükleer DNA, en hassas
evre ise DNA sentezini yapıldığı
interfazdır (G2 mitozdan hemen önce, M
mitotik faz, S sentez, G1 postmitotik faz)
İnterfaz devresinde oluşturduğu
değişiklikler:
Mitoz gecikmesi
Mitotik ölüm
Kromozom ve kromatit lezyonları
Ani hücre ölümü
 Radyorezistan ve radyosensibl özelliklerine göre
hücreler 5 gruba ayrılır
 1- Vejetatif intermitotik hücre:
Radyosensibilitesi çok yüksek ve sık mitoz
gösteren primitif hücrelerdir.
Primitif germ hücreleri/ overlerdeki follikül
hücreleri, blastik hemopoetik hücreler,
epidermisin bazal tabakası, intestinal epitel
Lenfositler matür hücre olmalarına rağmen
bu gruptadır
 2- Diferansiye intermitotik hücre:
1. Grup hücrelerden mg ve her bölünme
ile daha diferansiye olan hücreler
Promyelosit, myelosit, metamyelosit,
primer ve sekonder spermosit ve
spermatid
 3- Multipotent bağ dokusu hücreleri:
 Düzensiz olarak bölünen hücrelerdir
Fibroblast, glial hücreler endotel h.
İmmatür kemik ve kıkırdak h.
 4- Reversibl postmitotik hücreler:
 Mitoz potansiyeline sahip, ancak rejenerasyon
hallerinde çoğalabilen, özel fonksiyon bakımından
ileri derecede diferansiye olmuş, radyorezistan
hücreler.
Matür kıkırdak ve kemik
Kc, böbrek, pankreas, endokrin bezler
 5- İrreversibl postmitotik hücreler:
Diferansiasyonu tam olmakla beraber mitoz
kabiliyetini yitirmiş hücreler
Kas, ganglion, lökosit, eritrosit, spermatozoa
gibi radyorezistan hücrelerdir
Radyasyon hücrelerde reversibl/ irreversibl
değişiklikler, anaplastik hücrelere benzer
görünüm
Damarlarda vd, endotel nekrozu ve
proliferasyonu, trombüs, mediada
hyalinizasyon
B- RADYASYONUN ORGAN VE
SİSTEMLER ÜZEİNE ETKİSİ
 En çok etkilenenler;
 deri, hemopoetik ve lenfoid sistemler,
gonadlar, akciğerler, gis ve beyin
DERİ: Kronik radyodermatit, bazal ve
yassı hücreli Ca, malign melanom, gözde
katarakt
HEMOPOETİK VE LENFOİD SİSTEM:
Lenfopeni
Erken dönemde lökositoz, geç dönemde
lökopeni ve trombositopeni
Eritrositler radyorezistan olmakla
beraber 3 hafta sonra anemi
GONADLAR:
Genellikle sterilite o.ç
Sertoli hücreleri ve interstisyel hücreler
radyorezistanttır
Overlerde germ h. ve granüloza h.
sensitiv, uterus ve serviks radyorezistant
 AKCİĞERLER:
Alveoler kapillerlerde hasara bağlı ödem, fibrin
eksüdasyonu, hyalen membran
İleri evrede alveol duvarında fibrozis ve damar
duvar kalınlaşmaları
GASTROİNTESTİNAL SİSTEM:
Özofagus ve rektum kısmen radyorezistan
BEYİN:
Nöronlarda ve astrositlerde hasar m.g
C- RADYASYONUN GENEL VÜCUT
REAKSİYONU:
 100-300 rad lık radyant enerji “Akut radyasyon
sendromu”
 Letal değişiklikler 200 rad civarında başlar, 700
rad da o.ç
 200-500 rad: hemopoetik sendrom
 500-1000 rad: gastrointestinal sendrom
 5000 rad üzeri: serebral sendrom
Geçikmiş etkileri, mutasyonlar, fötal
anomaliler ve kanser gelişimleri
III- Kimyasal Zedelenmeler
İki farklı mekanizma ile zedelenme oluşur
CCl 4 gibi hedef hücrede serbest radikal
HgCl gibi Hg nın hücre membranında ki
sülfidril gruplarına bağlanması ve
geçirgenliğin artışı
IV- Mikrobiyolojik etkenler
M.o ların lökositler tarafından fagositozu
ve özellikle lökositlerden salınan reaktif
türevlerle oluşturulan zedelenme
V- İmmünolojik reaksiyonlar
İmmün sistem vücudun savunmasına
yardım etmekle birlikte
İmmün reaksiyonlar hücre
zedelenmesine sebep o.b
• Anaflaktik reaksiyon
• Otoimmün hastalıklar
VI-Yaşlanma
İki yolla zedelenme oluşturur
1- Yaşlılarda serbest radikal oluşumu
fazladır
Kc ve kalpte oluşan lipofussin pigmenti
2- Toksik serbest radikallerin
inaktivasyonunu sağlayan maddelerin
aktivitesinde azalma ve serbest
radikallerde rölatif artış
HÜCRE ZEDELENME
MEKANİZMALARI
 Zedeleyici uyarana hücresel cevap; zedelenmenin
tipine, süresine ve şiddetine bağlıdır
 Zedeleyici uyaranların sonucu zedelenen hücrenin
tipine, durumuna, uyum yeteneğine ve genetik
yapısına bağlıdır
 Hücresel fonksiyon hücre ölümünden daha önce
kaybolur, hücre zedelenmesinin morfolojik
değişiklikleri sonra gelişir
Hücrede zedelenmeye duyarlı 4 h.i sistem
Aerobik solunum (oksidatif fosf. ve ATP)
Enzimlerin ve yapısal proteinlerin
sentezi
Membran bütünlüğünün (iyonik ve
osmotik dengenin) korunması
Hücrenin genetik yapısının korunması
Zedelenmede Genel Biyokimyasal
Mekanizmalar
 1- ATP azalması ( hücre osmoloritesinin sürdürülmesi,
taşıma işlemleri, protein sentezi ve temel metabolik
olaylar)
 2- Oksijen yokluğu veya reaktif oksijen
türevlerinin oluşumu
 3- Kalsiyum homeostazının kaybı (iskemi veya
toksinler hd Ca un hi ne girmesine, hi stoklardan Ca un
serbesteşmesine neden olur, sonuçta fosfolipazlar,
proteazlat, ATPaz ve endonükleazlar aktive olur)
 4- Plazma membran permeabilitesinde
yetersizlikler
 (ATP sentezini kaybı veya Ca-aracılı fosfolipazlar ile olur
ve normal metabolik aktiviteler için gerekli metabolitlerin
konsantrsayon gradyentlerinin bozulmasına yol açar)
 5- Mitekondrial hasar
 (sitoplazmik Ca un, hi oksidatif stresin ve lipit yıkım
ürünlerinin artması iç membranda ki mitekondrial
geçirgenlik yeri olarak bilinin “yüksek iletimli kanallar”ın
oluşumu ile sonlanır, ATP oluşumu önlenir ve sitokrom C
sitozole sızarak apopitozisi başlatır)
Hücre zedelenmesi başlıca 3 yoldan biri
üzerinden gerçekleşir
1- İskemik ve hipoksik zedelenme
2- Serbest radikalle oluşan hücre zedelenmesi
3- Kimyasal zedelenme
İskemik ve Hipoksik Zedelenme
 İskemi, hücre zedelenmesinin en sık nedenidir
 Hipokside glikolitik enerji üretimi devam eder
iken, iskemi glikoliz için gerekli maddelerin
salınmasına olanak sağlar.
 Sonuçta; iskemi dokuları hipoksinin
zedelediğinden daha çabuk zedeler.
 Hipoksinin ilk etkisi hücrenin aerobik solunumu,
yani mitekondrilerde ki oksidatif fosforilasyon
üzerinedir ve ATP üretimi belirgin olarak azalır
 Hi de ATP azalması sonucu:
 1- Hücre membranında ki Na pompası bozulur,
 Hi de Na birikir ve bunu takiben suyun
izoosmotik artışı sonucu “akut hücresel şişme”
mg. Anaerobik solunuma bağlı olarak oluşan
inorganik fosfatlar, laktik asit ve pürin
nükleozitlerinin birikimi ile osmolorite daha da
artar ve “ mikrovillüslerde kayıp”, “EPR de
şişme” ve “hücre yüzeyinde kabarcıklar” mg
 2- Adenozin monofosfatta artma ve buna bağlı
fosfofruktokinaz aktivitesindeki artış sonucu
anaerobik glikoliz artar. Glikojenden ATP üretimi
başlayacağından “hi glikojen depoları azalır”
 Artan glikolizde , fosfat esterlerinin hidrolizi ile
laktik asit ve inorganik fosfatların birikimi sonucu
“hi ph asidik” olur ve kromatin kümeleşmesi oç.
 3- Azalan pH ve ATP seviyeleri nedeniyle
ribozomlar granüllü EPR dan ayrılır, polizomlar
monozomlara dönüşür ve “hi protein sentezi
azalır” ve hücrede yağlanma o.ç.
 Hipoksi düzelmez ise, mitekondriyal
fonksiyonların daha kötüleşmesi ve membran
permeabilitesinin artması daha fazla morfolojik
bozulmaya neden olur
 Hücre iskeleti dağılır, mikrovillüsler kaybolur ve
hücre yüzeyinde kabarcıklar oluşur.
İskemi/Reperfüzyon Zedelenmesi
 Kan akımının yeniden temini ile zedelenmiş olan hücreler
henüz kendi iyonik çevrelerini düzeltmemiş iken yüksek
konsantrasyonda ki Ca ile karşılaşır, artan hi Ca u hücre
bütünlüğünün kaybına
 Yeniden kanlanma iltihabi hücrelerin lokal olarak yeniden
gelmesine ve bunlardan salgılanan serbest radikaller
aracılığıyla membran hasarı ve mitekondrial permeabilite
geçişine
 Hasarlanmış, ancak henüz yaşayan hücrede serbest radikal
oluşumu artar, aynı zamanda antioksidan mekanizmalar da
olumsuz etkilenir.
Serbest Radikalle Oluşan Hücre
Hasarı
 Serbest radikallere bağlı hücre hasarının
görüldüğü yerler:
İskemi/reperfüzyon zedelenmesinde,
Kimyasal ve radyasyon zedelenmesinde,
O2 ve diğer gaz zehirlenmelerinde,
Hücresel yaşlanma,
Fagositik hücrelerle mikropların öldürülmesi,
İltihabi hücre hasarı,
Makrofajlar ile tümörün yok edilmesi
 Serbest radikal, en dış yörüngesinde tek sayıda
elektron içeren, son derece reaktif ve stabil
olmayan kimyasal maddelerdir.
Bunlar kolayca hücrede ki organik ve inorganik
bileşenler ile tepkimeye girer, nükleik asitler ve
çeşitli membran molekülleri ile etkileşerek
onları parçalar.
Otokatalitik reaksiyonları başlatırlar
Serbest radikaller ile reaksiyona giren
moleküller sıra ile serbest radikallere dönüşerek
hasar zincirini ilerletirler
Serbest Radikallerin Hi Oluşma
Yolları
 Başlıca sebest radikaller O2 türevleri ( süper oksit,
hidrojen peroksit, hidroksil iyonu) ve karbon tetra klorür
(CCl 4) gibi dış kaynaklı kimyasallardır
 1- Fizyolojik oksidasyon- redüksiyon mekanizmaları
sırasında
A- Normal solunum esnasında, mitekondrilerde su
oluşturmak üzere O2 nin dört kez elektron alarak
indirgenmesi
B- Hi ksantin oksidaz gibi bazı oksidazların etkisi ile
süperoksit radikalleri
C- Bakır ve demir gibi değişimli metallerde hi
reaksiyonlarda serbest elektron alıp vererek Fenton
reaksiyonunda olduğu gibi serbest radikal oluşturur
 2- Çeşitli hücre tiplerinde normal olarak
sentezlenen ve önemli bir kimyasal mediyatör olan
nitrik oksit (NO) nitrit türevlerine dönüşerek
serbest radikal olarak etki eder
 3- İyonize radyasyonun suyun hidrolizi sonucu
oluşan OH ve H iyonları
 4- Ekzojen kimyasal maddelerin enzimatik
metabolizması
 Serbest radikaller aracılığıyla gelişen hücre
hasarında 3 temel reaksiyon önemlidir
 1- Membranların lipit peroksidasyonu
 Hücre ve orgonel membranlarındaki fosfolipitlerin
doymamış yağ asitleri ile O2 türevi radikallerin
etkileşimi sonucu lipid peroksidasyonu başlar,
meydana gelen organik asitten yoksun radikaller
ortamda ki O2 ile reaksiyona girerek peroksitleri
oluşturur, bunlarda otokatalitik reaksiyonları
başlatarak daha fazla doymamış yağ asidi kaybına
neden olur.
 2- DNA parçalanması
 Serbest radikaller DNA da tek iplik kırılmaları
oluşturur bunlar hücrede tümör oluşumu veya
hücre ölümüne neden olur
 3- Proteinlerin çapraz bağlanmasına
 Serbest radikaller sülfidril aracılı protein çapraz
bağları oluşturarak parçalanmanın artmasına veya
enzimatik aktivitenin kaybına neden olur.
 Bu reaksiyonları sonlandıran veya inaktive eden sistemler
2 grupta incelenir
 1- Endojen veya ekzojen antioksidanlar
Vitamin E, sistein, glutatyon ve D-penisilamin gibi
sülfidril içeren bileşikler
Seruloplazmin ve transferrin gibi serum proteinleri
 2- Enzimler
Süperoksit dismutaz
Katalaz
Glutatyon Peroksidaz
Kimyasal Zedelenme
 1- Bazı kimyasal maddeler önemli moleküler
elemanlar veya hücresel organeller ile birleşerek
direkt olarak etki ederler
 Civa klorür, kemoterapötikler ve bazı
antibiyotikler hücre membran proteinlerinin
sülfidril gruplarına bağlanarak ATP az bağımlı
taşımanın engellenmesine ve membran
geçirgenliğinin artmasına neden olurlar
 2- Aslında biyolojik olarak aktif olmayan, reaktif
toksik metabolitlere çevrildikten sonra hedef hücreleri
etkilerler (CCl 4 ve asetaminofen)
 Bu değişiklik kc ve diğer organların granülsüz EPR da
P-450 fonksiyonlu oksidazlar ile gerçekleşir.
 Metabolitler protein ve lipitler ile direkt kovalen
bağlantı kurarak membran hasarı ve hücre
zedelenmesi yaparsa da asıl etki serbest radikaller
üzerindendir
 CCL 4 serbest radikali olan CCl 3 e kc de dönüşür, bu
otokatalitik membran fosfolipid peroksidasyonunu
başlatarak EPR un hızla yıkımına neden olur,
 30 dakika içinde kc de protein sentezinde azalma
olur, 2 saat sonra hücrelerde lipoprotein
sentezleyememesine bağlı lipit birikimi ve yağlı
değişme olur
 Bu olayları hücre membranında ki permeabilite
artışına bağlı “hücresel şişme”, “hi ne yoğun Ca
girişi” ve “mitekondri içinde fazla Ca varlığı”
progressiv olarak hücre hasarı ve hücre ölümü ile
sonlanır
HÜCRESEL ADAPTASYONLAR
 1-Fizyolojik adaptasyonlar
 2- Patolojik adaptasyonlar
 Patogenezinde:
 Spesifik hücresel reseptörlerin artması veya
azalmasına
 Hedef hücre tarafından yeni protein sentezinin
başlatılması (Isı şok proteinleri gibi bu proteinler
hücreleri bazı zedelenme şekillerinden korur
Hücresel adaptasyonlarda
 1- Hücrelerin siklusu ve buna bağlı olarak
kendilerini yenileyebilme güçleri cevaplar
2- Reseptör bağlama
3- Sinyal transdüksiyonu veya
4- Protein transkripsiyonu, translasyonu
veya atılımı sonucu gerçekleşir
Başlıca adaptasyonlar:
1- Hücre sayısının artması veya hücrenin
büyümesi ( HİPERPLAZİ/HİPERTROFİ)
2- Hücre sayısının azalması ve/veya
hücrenin küçülmesi (ATROFİ)
3- Hücrenin değişmesi veya farklılaşması
(METAPLAZİ) ile karakterli değişiklikler.
Her hücre ;
Çoğalma (proliferasyon)
Farklılaşma (differansiasyon)
Yaşlanma (senescence)
Ölüm (apopitozis)
Bu süreçlerde rol oynayan farklı proteinler
vardır
Hücrelerin bölünme programlarını
ayarlayan gen grubu aşağıda ki proteinleri
sentezler:
A- Siklinler
B- Siklin bağlı kinaz enzimleri (cdk)
C- Siklin bağlı kinaz enzimi engelleyicileri
(cdki)
Organizmada ki hücreler yenilenebilme
güçlerine ve hücre siklusu ile ilişkilerine
göre 3 gruba ayrılır
1- Sürekli bölünen hücreler (labil, deri,ağız
boşluğu, sindirim kanalı, tükrük bezleri, pankreas, safra
kanalı gibi salgı kanallarını döşeyen mukaza, serviks,
vajen,uterus ve fallopian tüpleri ve üriner kanalı döşeyen
epitel, dalak, lenfoid ve hematopoetik doku hücreleri)
2- Sessiz hücreler (stabil, kc, böbrek ve
pankreas gibi parankimatöz organlar, damar
endotel hücreleri, düz kas ve fibroblast gibi
mezankimal hücreler)
3- Bölünmeyen (permanant, sinir hücreleri,
iskelet ve kalp kası)
 Hücre büyümesi, hücre çoğalması veya inhibisyonunu
sağlayan çevresel kimyasal faktörler ile kontrol altında
tutulmaktadır.
 Bu faktörlerin başında hücreler tarafından yapılan ve
serumda bulunan polipeptid büyüme faktörleri gelir
 Bu faktörler hücre yüzeyi veya nükleusunda bulunan
reseptörlere bağlanır, bunlarda dimerizasyon oç ve
kinazların aktivasyonu sonucu çok sayıda madde
fosforilize edilir ve ras proteinleri, fosfolipaz –C ve raf-1
gibi sinyallerin nükleusa iletilmesini sağlayan ikinci mesaj
taşıyıcıları oluşur ve sonuçta nükleusta transkripsiyon
faktörleri DNA yapımını başlatır
Hücre büyümesi hücre inhibisyonu ile
kontrol edilir
Tümör supresör genlerin bazı kanserlerde
kaybolması ????
İnhibisyon faktörleri:
 Transforme edici büyüme inhibitör faktörüβ (TGF- β), tümör nekroz faktör (TNF) ve
sitokin interferon- β
HİPERPLAZİ VE HİPERTROFİ
 Gelişmesini tamamlamış ve normal büyüklüğe
ulaşmış bir organ veya dokunun, normal gelişme
dışında büyümesidir
 Organ büyümesi kendisini oluşturan hücrelerin
sayısının artışına bağlı oluşursa HİPERPLAZİ,
hücrelerin hacimlerinin artması sonucu oluşur ise
HİPERTROFİ adını alır.
 Hipertrofi, hücresel şişmeye bağlı değil, hi de
yapısal elemanların sentezinin artmasına bağlı
gerçek bir büyümedir
 Hipertrofi yada hiperplazinin gelişimi, o organda
ki hücrelerin yenilenebilme özelliklerine ve hücre
sikluslarına bağlıdır
 Permanant hücrelerde doku büyümesi saf
hipertrofi şeklinde olur iken, labil hücrelerde
organ büyümelerinde hiperplazi önemli rol oynar
 Organ büyümesi yağ ve bağ dokusu artışına bağlı
olur ise “pseudohipertrofi” denir.
 Hiperplazi veya hipertrofi, dengeleyici veya hormonal
nedenlere bağlı ob ve fizyolojik veya patolojik olabilir
 1- Dengeleyici nedenler: Bir organda ki yapısal veya
fonksiyonel bir eksikliğin, organın sağlam kısımlarının
hipertrofi veya hiperfonksiyonu ile karşılanarak, mevcut
yetersizliğin dengeye getirilmesi sağlanmaya çalışılır
 Genellikle bir organ veya doku üzerine yüklenen işin
artması sonucu oç. En sık
 Kalp kası
 Sindirim sistemi düz kası
 Çift organlardan birinin çıkartılması
 Yara iyileşmesi
 HPV e bağlı siğillerde büyüme faktörlerinin etkisi ile
hücre çoğalmaları görülür
 2- Hormonal nedenler ( sitoplazmadi ki reseptörler
ile hormon tutulur, sinyaller nükleusa taşınarak
protein sentezi ile ilgili genleri uyarır ve protein
sentezi başlar)
 Normal gelişmesi ve fonksiyonu için hormonal
stimulusa gerek duyan hedef organlarda ve içsalgı
bezlerinde görülür
 Gebelik ve laktasyonda meme hiperplazisi
 Yüksek östrojen düzeyine bağlı endometrium
hiperplazisi
 Aşırı ACTH uyarısına bağlı sürrenal
hiperplazisi,İyot eksikliğinde tiroksin noksanlığına
bağlı TSH salgılanmasında ki artışa bağlı tiroid
hiperplazisi
Hiperplazi ve hipertrofi bir sınırdan sonra
artan yükü dengeleyemez ve yetersizlik
oluşur
Hücre büyümesi hüce inhibisyonunu
sağlayan faktörler ile dengede tutulur, bu da
bunları tümörden ayıran önemli bir
özelliktir
Atrofi
 Önceden normal yapıda olan hücre ya da
dokuların hacminin azalması sonucu küçülmesidir
 Hücre hacminde veya hücre sayısında ya da her
ikisindeki azalma sonucu oç
 Agenezi ( organ ya da dokunun konjenital bozukluk
nedeni ile taslak halinde dahi oluşmaması)
 Aplazi ( taslağın normal organı oluşturacak biçimde
gelişeşmemesi, tüme yakın yokluğu)
 Hipoplazi ( Esas yapı aynı kalmakla birlikte, normal
büyüklüğe erişememesi)
Genel sebebi bir çok nedenle oluşabilen
hücre beslenme yetersizliği,
anabolik ve katabolik olaylar arasında
negatif denge oluşumu
hücrede progressif yıkım ve hücre
kitlesinde azalma
Hücrenin apopitozisle ortadan kalkışı
Atrofiye yol açan sebepler
1- İş yükü ve kan temininde azalma
2- Yetersiz beslenme
3- Endokrin stimülasyonun azalması
4- İnnervasyon kaybı
5- Yaşlanma
 Atrofiye uğramış hücrelerin yerini yağ ve bağ
dokusu alarak hacmi sabit tutulmaya çalışılır
 Bazı organlarda özellikle kc ve kalp kasında
sarımsı kahverengi pigment birikir (lipofussin) ve
makroskopik görünümü nedeniyle kahverengi
atrofiden bahsedilir
 Makroskopik olarak atrofik organlarda damarlar
belirginleşir
 Atrofi uzun sürmüş ise parankimin yerini fibrozis
alır ve fonksiyon kaybı ile sonlanır.
I- Fizyolojik Atrofi
 Puberte timus, menapoz sırasında uterus, over ve
meme atrofisi
 İleri yaşlarda ki senil atrofinin fizyolojik veya
patolojik atrofi olduğu bilinmemektedir. Burada
arteriosklerozun yol açtığı iskemiye bağlı atrofi oç
 Mikroskobik olarak atrofiye uğrayan hücrede
otofajik vakuollerde artış olur
 Otofajik vakuol içerisinde ki bazı hücre yıkıntıları
(lipofussin) sindirilemez ve membrana bağlı artık
cisimler olarak kalır.
II- Patolojik Atrofi:







Genel ya da lokal ob
Lokal atrofi nedenleri
A- Fonksiyonel aktivitenin azalması (tembellik atrofisi)
B- İskemik veya vasküler atrofi
C- Basınç atrofisi
D- Endokrin atrofi (Simmond hastalığı)
E- Nörotrofik atrofi ( hem beslenme bozukluğu hem de
inaktivite sonucu)
 F- Hiperaktivite-yorgunluk-tüketim atrofisi
 G- Toksik atrofi (uzun süreli enfeksiyöz veya tümöral
olgularda)
Genel atrofi nedenleri,
açlık,
özofagusta tıkayıcı tümör,
kronik ishal
“anorexia nervoza”
Metaplazi
Diferansiye bir hücrenin yerini başka
differansiye bir hücrenin almasıdır
Epitelyal veya mezenşimal ob
Metaplazi reversibl bir değişikliktir
Epitelyal Metaplazi
 1- Epiteli mekanik travma ve iltihap gibi uzun süreli kronik
irritasyonların etkilemesi sonucu oluşur
 En sık rastlanan şekil, silindirik, pseudostratifiye silindirik
ve değişici epitelin, dış etkilere daha dayanıklı çok katlı
yassı epitele dönüşmesidir
 2- A avitaminozu (üsy, bronşlar ve ürüner traktta ÇKYE
metaplazisi)
 3- Barret’s özofajitinde ÇKYE silindirik epitele dönüşür
 4- Bronşial asthma da bronşial silyalı epitelin goblet
hücrelerine değişmesi sonucu gelişen müköz metaplazi
 Metaplazi genelde reversibl bir olaydır, vücudun
korunma reaksiyonlarından biri olarak bilinir, dış
tesirlere karşı dayanıksız hücrelerin yerini
dayanıklı hücreler alır
 ANCAK, bakterilerin ve diğer zararlı cisimlerin
tutulmasını sağlayan mukus ve titrek tüylerin
ortadan kalkmasına yol açarak zararlı olduğu gibi,
ileride gelişebilecek kanserlere de zemin hazırlar
 Önce hücrelerde proliferasyon, sonra değişik
yönde differansiasyon olur
Mezanşimal metaplazi
 Fibröz bağ dokusu hücreleri osteoblast veya
kondroblastlara dönüşebilir
 En sık görülen kemik dokusu metaplazisidir
 Kalsifikasyona uğrayan nekrotik dokularda,
zedelene çizgili kasta
 Metaplazinin stem hücrelerin yeniden genetik
programlanmasından oluştuğu düşünülmektedir
 Mezanşimal metaplazide proliferasyon sonucu
oluşan hücrelerin başka yöne differansiasyonu
yanı sıra hücrelerin direkt olarak değişmesi de
ob.
ZEDELENMEYE ORGANEL
DÜZEYİNDE CEVAPLAR
Lizozomal Katobolizma
Primer lizozomlar ( hidrolitik enzimler içeren
membranlı orgoneller)
Sekonder lizozomlar= fagolizozom
(Primer lizozom ile sindirilecek materyalin
birleştirilmesi sonucu oluşur)
 Lizozomal katobolizma 2 yolla gerçekleşir
Heterofaji
Otofaji
Heterofaji
 Dış çevreden maddelerin alınma olayına
endositoz,
 daha büyük taneciklerin alınmasına fagositoz,
 daha büyük eriyebilen makromoleküllerin
alınmasına pinositoz denir
 Endositik vakuoller primer lizozomlar ile
birleşerek sindirilir, bu olay her hücrede
olabilmekle birlikte en sık fagositik özelliği olan
hücrelerde görülür
Otofaji
 Hasarlanmış veya yaşlanmış organellerin ortadan
kaldırılmasında ve hücresel diferansiasyonla
birlikte olan hücresel yeniden yapılanmada sık
görülen bir olaydır.
 Bunlar canlılığını kaybederek, sağlam
sitoplazmadan ayrılan sitoplazma parçaları ve
hücre içi organeller ER’ mun ribozomsuz
bölgelerinden oluşturulan otofajik vakuoller içinde
yer alır (otofagolizozom)
 Özellikle atrofik hücrelerde belirgindir.
 Lizozomlarda ki enzimler kh ve proteinleri
tamamen sindirdiği halde, lipitleri parçalayamaz
(rezidüel cisim)
 Lipofussin granülleri hi lipit peroksidasyonundan
kaynaklanan sindirilemeyen maddeleri temsil
eder.
 Karbon partikülleri ve dövme pigmentleri de
makrofajların fagolizozomlarında dekatlarca
kalabilir
Lizozomlar aynı zamanda hücrelerin
tamamen metabolize edemedikleri
maddeleri sakladıkları depolardır
Lizozomal depo hastalıkları, herediter
enzim defektlerine bağlı olarak ara
metabolitlerin lizozomlarda birikmesi
Granülsüz EPR uyarılması
(Hipertrofi)
 Barbütüratlar ve diğer bazı maddeler kc de ganülsüz ER de
ki p-450 sistemi ile metabolize edilir,
 Bir süre sonra bu maddeler daha fazla enzim ve daha fazla
granülsüz ER sentezini uyarır ve hücrenin ilaç
detoksifikasyonuna katılımı daha etkili olur
 Bunu bir maddeyi detoksifiye etmeye adepte olmuş
hücrenin, diğerlerinide metabolize etmede daha etkil
olması izler
 (Alkol alan hastada fenobarbütal etkisini artırmak için
fenobarbütürat dozunu artırmak gibi)
Mitekondrial değişiklikler
 Mitekondrial fonksiyon bozukluğunun akut hücre
zedelenmesi ve ölümünde önemli rolü vardır
 Letal olmayan bazı patolojik durumlarda ise
mitekondrilerin sayısında, boyutunda, şeklinde ve
fonksiyonlarında değişiklik olur.
 Hücresel hipertrofide mitekondri sayısında artış,
atrofide ise azalma vardır Beslenme yetersizlikleri
ve alkolik kc de hepatositlerde ki mitekondrilerde
aşırı büyüme ve anormal şekiller
(megalomitekondriler)
Mitekondrial myopatiler( kalıtsal
mitekondri metabolizma kusurları)
Böbrek, tiroid, tükrük bezi gibi organalarda
görülen “onkositoma” olarak adlandırılan
benign tümörlerde hümöral hücrelerde
sayıca artmış ve büyümüş mitekondriler
vardır
Hücre iskelet anormallikleri
Aktin ve myozin flamentleri
Mikrotübüller
İntermediyet flamentler
Kontraktil proteinler
 Hücre iskeleti;
 1- Orgonellerin ve moleküllerin hi nakilleri
 2- Temel hücre yapısının korunması
 3- Hücre-hücre ve hücre-ekstrrasellüler matriks
sinyallerinin nükleusa taşınması
 4- Doku bütünlüğü için mekanik destek
 5- Hücre hareketliliği
 6- Fagositoz
 Hücre iskeletinin anormallikleri :
 Anormal hücresel görünüm ve fonksiyon
 Hi organellerin aberan hareketleri
 Kusurlu hücre hareketi
 Hi de fibriler materyalin birikintileri
 Düzensizlikler;
 Mikrotübül organizasyonu (Kartagener Sendromu
ve immotil silya sendromu)
 Mikrotübüller lökosit göçü ve fagositoz için
gereklidir ve mitotik ipliklern oluşumunu
sağladığından mitoz da rol oynarlar
 (antikanser tedavisinde mikrotübüle bağlanan
ilaçlar)
İntermediate filamentlerin birikimi bazı
hücre zedelenmelerinde önemlidir ( Mallory
cisimcikleri)
Alzheimer hastalığında beyinde bulunan
nörofibriler yumaklar bozulan nöronal hücre
iskeletinin yansımasıdır ve mikrotübül
birlikteli proteinleri ve nöroflamentleri
içerir.
Isı şok proteinleri (HSPs)
Protein kıvrılması,
Protein-protein komplekslerinin dağılması
Proteinlerin hi organellere taşınmasında rol
oynarlar
Bu nedenle bunlar Şaperonlar olarak ta
bilinir
 1- Yapısal olarak meydana gelebilir (Hsp 60 ve 90)
VEYA
 2- Protein birikimi ve denatürasyonuna yol açan hücresel
streslerden sonra artabilirler
 Zedeleyici uyarandan sonra oluşturulanlar
fonksiyonların tamiri amacıyla yeniden kıvrılmalara
neden olurlar (Hsp 70)
 Yeniden kıvrılma başarısız olursa, düzeltilemeyecek
şekilde denatüre olan proteinler UBİQUİTİN
molekülünün bağlanmasıyla ile etiketlenir ve lizozomal
olmayan proteosomlar ile sitoplazmik yıkımlar için
hedef olur
 Isı şok protein şaperonları MI ve nöronal iskemik
zedelenmede oluşur
 Aynı anda her yerde bulunmaları ve öldürücü
olmayan hücresel stress ortamında oldukça fazla
bulunmaları zedelenmeye karşı hücresel
adaptasyonda önemli olduklarını düşündürür.
 Ayrıca yanlış sarılmış veya yanlış tanzim edilmiş
proteinlerin amiloidoz, Creutzfeldt-Jacob hastalığı
ve Alzheimer hastalığının patogenizinde önemli ob
düşünülmektedir
HÜCRE İÇİ MADDE
BİRİKİMLERİ
 Hi anormal birikimlerin meydana geldiği 3 genel yer vardır
 1- Normal bir madde normal veya artan oranda mg fakat
metabolizmanın hızı maddeyi ortadan kaldırmak için
yeterli değildir (Kc de yağlı değişme)
 2- Normal veya anormal endojen madde,
metabolizmasında, bağlanmasında, naklinde veya
sekresyonunda ki genetik veya edinsel bozukluktan dolayı
birikir (depo hastalıkları, alfa-1 antitripsin yetmezliği)
 3-Ekzojen maddeyi parçalayacak enzimatik mekanizması
veya taşıma yeteneği yoktur (Anormal ekzojen madde
birikir )
Yağlı değişme
 Yağ metamorfozu=yağ dejenerasyonu= steatozis=
parankimal yağ infiltrasyonu
Parankim hücrelerinde lipidin anormal birikimidir
Dejenerasyon ya da infiltrasyondan farklı olarak
hücrenin yağ kapsamının görünür hale
gelmesinden ziyade, yağ dokusu dışındaki
dokularda parankim hücreleri içerisinde nötral
yağın birikimidir
Reversibl bir zedelenmenin göstergesi ise de
nekrotik hücrelerin komşuluğunda da görülür
 Kc, kalp, kas ve böbrekte sıktır
 Kc e lipitler yağ dokusu ve diyetten gelir
 Lipitler yağ dokusundan yalnızca serbest yağ
asitleri olarak, diyetten ise hem şilomikron hemde
serbest yağ asitleri olarak gelir
 Kc de serbest yağ asitleri esterleşerek trigliseritleri
mg, kolesterol oluşur, fosfolipidlerle birleşir veya
mitekondride oksitleşerek keton cisimciklerini mg
 Kc de asetatlardan da bazı yağ asitleri sentezlenir
Kc den lipitlerin salgılanması “lipit tutucu
proteinler= spesifik apoprotein molekülleri”
ile birleşip lipoproteinleri oluşturmaları ile
mümkündür
Kc de lipidlerin birikimi yağ asidi
girişinden lipoprotein çıkışına kadar hhb
basamaka ki hatadan ob.
 Trigliseritlerin aşırı birikimi:
 1- Serbest yağ asitlerinin hücreye aşırı miktarlarda
girmesi ( açlık, kortikosteroid)
 2- Yağ asiti sentezinin artması
 3- Yağ asiti oksidasyonunun azalması
 4- Apoprotein sentezinin azalması (CCl 4, fosfor
zehirlenmesi ve protein malnütrisyonu)
 5- Lipoprotein salgılanmasında bozukluk
 Yağlı kc in en sık sebebi
 A- Alkol
Mitekondrial ve mikrozomal fonksiyonları bozar
 B- Protein malnütrisyonu ve CCl 4
Protein sentezini azaltır
 C- DM ve şişmanlık
 D- Anemi ve starvasyon
Periferik depolardan yağ asidi hareketini arttırır.
 E- Hipoksi yada anoksi
Yağ asidi oksidayonunu engeller
Lipitler hücrede NŞA gösterilemediğinden
“maskelenmiş yağ” olarak tanımlanır
Hhb hücrede ki yağ birikimi parankimal
hücreler içinde berrak vakuoller olarak
görülür
Hücrede ki berrak vakuollerin, su, glikojen,
yağ olup olmadığına kara vermek için
histokimyasal boyalar gereklidir.
 Hi de ki yağ, frozen kesitler yapılarak Sudan IV,
Oil-Red gibi histokimyasal boyalar ile gösterilir
 Glikojende suda eridiği için alkol tespitinden
sonra boya almaz ve ancak PAS boyası ile
gösterilir
 Hi vakuollerinin yağ ya da glikojen olmadığı
gösterilirse, içeriğin su olduğuna karar verilir
 KARACİĞER:
 Makroskopik; Ağır yağlanmada organ büyük, sarı
renkli, yumuşak ve kenarları küntleşmiştir
 Mikroskopik; sitoplazmada farklı büyüklüklerde,
erken dönemde nükleus çevresinde küçük berrak
vakuoller şeklinde daha sonra birleşerek büyüyen
vakuoller nukleusu kenara iter.
 Bazen komşu hücreler parçalanır ve yağ
globüllerinin birleşmesi üzerine yağ kistleri mg.
 Kc lobüllerinde yağlanma farklı alanlarda olur
Santral ( anemi, lösemi, CO zehirlenmesi, ağır
enfeksiyonlar, kalp yetmezliğine bağlı pasif
hiperemi ve anoksi)
Periferal (alkolizm veya besinsel)
Diffüz (mantar, fosfor, kloroform, CCl4, ilaç
toksisiteleri)
 KALP: Yağlanma 2 şekilde o.ç
 1- Tekirleşme veya kaplan derisi şeklinde
Uzun süren orta derecede ki hipokside o.ç
Ağır anemilerde, endokart altında ve özellikle
papiller kaslarda ki myofibrillerde
 2- Diffüz yağlanma
Daha ağır hipoksik durumlarda ve Difteri
myokarditinde (bakterinin ekzotoksini
oksidasyon için kofaktör olan karnitinin
metabolizmasını engeller)
BÖBREK:
Hipoksik nedenler, civa, fosfor ve CCl 4
zehirlenmelerinde Tübüli kontirti
hücrelerinde
Daha ciddi olgularda Bowman kapsülü ve
glomerül kapiller endotelinde
Organ soluk grimtrak esmer renkten,
parlak sarı renge döner
 Hücrede zedelenme dışında da yağlı değişiklik o.b
Köpük hücreleri (bazı iltihaplarda)
Atherosklerozda (damar intimasında ki
makrofajlarda ve düz kaslarda kolesterol
esterleri ve yarıkları)
Kolesterol yarıkları (esterlerin kristalleşerek
doku takiplerinde erimesi)
Ksantomlar (subepitelyal bağ dokusu ve
tendonlarda)
Obezite (vücuttaki tüm yağ dokusunda nötral
yağların birikerek vücut ağırlığının artması)
Adipozite ( yağ dokusunda lokal olarak yağın
birikimi)
Yağ infiltrasyonu (parankimatöz organların
stromasında yağ infiltrasyonudur, parankim
hücrelerinde basıya bağlı atrofi ve dejenerasyon
vardır)
Proteinler
Hücreye fazla protein alınması
Hücrelerin aşırı miktarlarda protein
sentezlenmesinden olur
Nefrotik sendromda prox. Tübüllerde
Russel cisimleri (plazma hücrelerinde)
Mallory cisimleri (alkolik kc de)
Alzheimer hastalığında beyinde nörofibriler
düğümler
Glikojen
 Glikojenin hi de aşırı depolanması glikoliz veya
glikojen metabolizmasında ki anormallikler
sonucu oç.
 DM da böbrek tüp epitelide, kardiyak miyozitler
ve Langerhans hücrelerinin beta hücrelerinde hi de
glikojen birikir.
 Glikojen sentezi veya yıkımında ki enzim
kusurlarına bağlı olan glikojen depo hastalıkları ve
glikojenazlar da yoğun depolanmaya sekonder
olarak hücre zedelenmesi ve hücre ölümüne neden
olur
Pigmentler
Ekzojen veya endojen kaynaklı ob.
En sık görülen ekzojen pigment karbondur
ve lenf bezleri ve akciğer parankiminde
antrakozis mg ağır şeklinde akc de
fibroblastik reaksiyon ve amfizem oç ve
kömür işçileri pnömokonyozu oç.
Endojen Pigmentler
Lipofussin
Melanin
Hemoglobin türevleri
Lipofussin (yıpranma pigment), sıvı içinde
çözülmeyen, kahverengimsi sarı, granüler,
hi maddedir
Kalp, kc ve beyin başta olmak üzere çeşitli
dokularda yaş ve atrofi gereği birikir.
 Serbest radikaller aracılığıyla olan zedelenmelerde, organel
membranlarında ki doymamış lipidlerinin peroksidasyona
uğraması sonucu oluşan ve lizozamlarca sindirilemeyen
lipit ve protein bileşiklerini temsil eder ve sindirilememiş
organel artıkları olarak membrana asılı veziküller
şeklindedir
 Makroskopik olarak organa kahverengi görünüm verdiği
için “Brown atrofi” denir
 Mikroskopik olarak hücre için zedeleyici değildir, ancak
daha önce oluşan serbest radikal zedelenmesinin
belirleyicisi olduğu için önemlidir.
Melanin
Melanositlerde tirozinin
dihidroksifenilalanine oksidasyonu
sırasında oluşan kahverengi-siyah endojen
bir pigmenttdir.
Tek kaynağı melanositler ise de deride
bulunan bitişik keratinositlerde veya dermal
makrofajlarda da toplanabilir.
UV ışınlarından koruyucudur
Hemosiderin
 Hemoglobin türevi sarı-kahverengi pigmenttir
 Lokal veya sistemik demir fazlalığında dokularda
birikirler
 Demir+apoferritin= ferritin miçelleri
 Hemosiderin bu ferritin miçellerinin büyük
kümeleridir.
 Bu pigment varlığı temelde patolojik bir süreci
göstermekle birlikte, k.i, dalak, kc gibi yaygın
eritrosit yıkımının olduğu organlarda
makrofajlarda az miktarda bulunması normaldir.
Lokal demir ve hemosiderin birikimi, küçük
kanama sonucu mg (çürük, kontüzyon)
kanama→eritrosit yıkımı→artıkların
fagositozu→hemoglobinin lizozomlar ile
katabolize edilmesi→hemosiderinde ki
HEM demiri birikir
Hemoglobin (kırmızı-mavi)
→biliverdin,biluribin ( yeşil-mavi)
 Demirin sistemik fazla yüklenmesi= Hemosiderozis
 Öncelikle kc, ki, dalak ve lenf bezlerinde fagositlerde
 İkincil olarak kc, kalp, pankreas ve endokrin organlarda
birikir
 Hemosiderozis;
 1- Diyetteki demirin artan emilimi
 2- Demir kullanımının bozulması
 3- Hemolitik anemiler
 4- Transfüzyonlar
Hemosiderosizde organ fonksiyonları
bozulmamasına rağmen, daha ağır formu
olan hemokromatozis te kc de fibrozis, kalp
yetmezliği ve DM u kapsayan doku
zedelenmeleri görülür
Doku da demiri göstermek için “Prusya
Mavisi” boyası kullanılır
Patolojik Kalsifikasyonlar
Fe, Mg ve diğer minerallerle birlikte kalsiyum
tuzlarının anormal depolanmasıdır
1- Distrofik kalsifikasyon: Kalsiyum
metabolizmasının ve kan kalsiyum seviyesinin
normal olduğu durumlarda; ölmüş veya
zedelenmiş dokularda ki kalsifikasyon
2- Metastatik kalsifikasyon: Kalsiyum metabolizma
bozukluğunda (hiperkalsemi), normal dokularda
görülen kalsifikasyon
Distrofik kalsifikasyon
 Her tip nekroz alanında görülebilir
 Aort ve büyük arterlerde lipit birikimi ile
karakterli intimal zedelenme alanları olan ilerlemiş
aterosklerozun ateromlarında
 Bu kalsifikasyon önceki bir hücre zedelenmesinin
göstergesi ise de kendisi de fonksiyon
bozukluğuna neden olur
 Aort kapaklarının distrofik kalsifikasyonu
yaşlılarda kalsifiye aort darlığının önemli bir
nedenidir
Morfolojik, kalsiyum tuzları makraskopik
olarak ince, beyaz, granül veya yığınlar
halinde görülür ve kumlu birikintiler
şeklinde hissedilir
Mikroskopik olarak hi ve/veya hd bazofilik
depolanmalar şeklindedir
Zamanla kalsifikasyon odağında heterotopik
kemik dokusu gelişebilir.
Patogenezinde, herbiri hi veya hd olabilen
çekirdek ve ilerleme dönemlerini kapsar,
son ürün kalsiyum fosfat kristallerinin
oluşumudur.
Başlangıçta hd da membrana bağlı
veziküller şeklindedir ve bunların kaynağı
dejenere hücrelerdir( kıkırdak ve kemikte
matriks vezikülleri)
 Hi de kalsifikasyon, hi Ca u düzenleme yeteneğini
kaybetmeden ölmüş veya ölmekte olan hücrelerin
mitekondrilerinde başlar, sonra kristal şekilleri oluşur
 Başlangıçta membrana bitişik veziküller iken daha sonra
kristal şekileri oluşur
 ( bu hd da Ca ve fosfat yoğunluğuna, mineral
inhibitörlerin varlığına v e kollejenizasyonun derecesine
bağımlıdır)
 Kollojen ve osteopontin kristal oluşum hızını artırır
Metastatik kalsifikasyon
 Hiperkalsemide oç ve bu 4 nedenle oluşur
 1- Primer paratiroid tümörleri veya PTH
sentezleyen başka tümör varlığında
 2- Kemik yıkımının fazla olduğu durumlarda
( Paget’s hasatlığı, multipl myelom, lösemi ve
diffüz kemik metastazları varlığında
 3- Vitamin D –bağımlı hastalıklar ve sarkoidoz
 4- Fosfat birikiminin sekonder hiperparatiroidizme
neden olduğu böbrek yetmezliği
 Morfolojik olarak, distrofik kalsifikasyona benzer
 Kalsifikasyon vücutta yaygın olarak
gelişebilmekle birlikte başlıca damarlar, böbrekler,
akciğerler ve mide mukazasının interstisyel
dokuları etkilenir
 Klinik bozukluklara neden olmamakla birlikte
bazen solunum yetersizliği ve nefrokalsinozise
neden ob
HYALEN DEĞİŞİM
Hyalen, HE boyalı kesitlerde hi veya hd da
görülen, homojen pembe renk dğişimine
verilen isimdir
Birçok nedenle ob, her durumda biriken
madde farklı ob, fakat mikroskopik
görünüm aynıdır
 Hi hyalenler; Mallory alkolik hyalen, Russel cisimleri,
hyalen damlacıklar
 Hd hyalen, hi hyalende olduğu gibi farklı patogenetik
mekanizmalar ve biriken farklı proteinler vardır.
Amiloid
Kronik hipertansiyon ve diyabette arteriol duvarında
hyalinizasyon
Alveol boşluklarında proteinöz madde (hyalen
membran)
Skar dokularında hyalinizasyon
REVERSİBL VE İRREVERSİBL
ZEDELENME
 Hücre zedelenmesinin moleküler
mekanizmasında:
 1- Hücreyi zedeleyen ve ölümcül olmayan yollar
 2- Hücre içerisinde birçok makromolekül, enzim
ve organeller arasında sıkı ilişki olduğundan
primer bir zedelenmeyi sekonderden ayırt etmek
güçtür
 3- İrreversibl hasarın meydana geldiği “geri
dönüşü olmayan nokta” bilinmemektedir
Zedelenmeyi oluşturan ilk neden ne olursa
olsun hücrede 4 sistem incinebilir
1- Membran bütünlüğü
2- Mitekondride aerobik solunum
3- Protein sentezi
4- Genetik yapı bütünlüğü
N.ş.a da hücre bunlardan hhb nin
bozukluğunu tolere edebilir ve zedeleyici
uyarı hafiflerse normale dönebilir.
Kalıcı ve aşırı zedelenme varlığın da
hücrenin eşiği aşılarak irreversibl
zedelenme oç.
Reversibl Zedelenme Morfolojisi
 Ultrastrüktürel değişiklikler
 1- Plazma membran değişiklikleri
Mikrovillüsların kabarcıklanms, küntleşmesi veya
bozulması ve hücreler arası bağların gevşemesi
 2- Mitekondrial değişiklikler
Mitekondrilerde şişme ve fosfolipitten zengin şekilsiz
yoğunlukların belirmesi
 3- EPR un genişlemesi
Polizomların ve ribozomların ayrılması
 4- Nükleer değişiklikler
Granüler ve fibriler elemanların dağılması
Reversibl zedelenme= dejenerasyon”
Öldürücü olmayan hücre zedelenmeleri
sonucunda mg morfolojik değişikliklerdir
Işık mikroskobu seviyesinde 2 farklı şekilde
o.ç
Hücresel şişme
Yağlı değişme
Hücresel şişme
 En sık , en hafif zedelenme
 1858 de virchow “bulanık şişme”, “Parankimatöz
dejenerasyon” denmiş
 “Albüminöz dejenerasyon” sitoplazmanın bulanık,
granüler, vakuollü görünümü nedeniyle
 “Hidropik veya vakuoler dejenerasyon”
 Temel olay hücre metabolizmasının bozulması
sonucu hücrenin osmotik basıncının artması ve
sıvı abs ile şişmesidir
 Enfeksiyonlar,otoentoksikasyonlar,ısı farklılıkları ve anoksiye
neden olan etkenler sonucu o.ç
 Makroskopik; organ büyür (hücrelerde sıvı
toplanasından), kapsülü gerilir, kesit yüzeyi
bombeleşir, rengi solar (kapillerlerin basınç
altında kalmasından)
 Suda haşlanmış görünümü
 Mikroskopik; hücrelerin büyüdüğü,sitoplazmanın
bulanık, granüler (albüminöz dejenerasyon) ve
vakuollü bir hal aldığı görülür
Eğer etkileyen olay daha şiddetli ise hi de
Vakuoller (bunlar şişen ,parçalanan EPR
parçalarıdır) o.ç
Vakuoller arasındaki sitoplazma retiküler
manzarada ve hafif eozinofiliktir
Buna “hidropik veya vakuoler
dejenerasyon” denir
İrreversibl zedelenme;
 Tüm membranlarda yaygın hasar
 Lizozomların şişmesi
 Mitekondrilerde vakuolizasyon ile birlikte olup
ATP oluşum kapasitesinde azalma ile birliktedir
 Hd Ca u hi ne girer, hi Ca depoları serbest kalarak
membranları, proteinleri, nükleik asitleri ve ATP
yi parçalayan enzimlerin aktivasyonuna yol açar
İrreversibl zedelenmenin en erken
ultrastrüktürel işaretlerinden birisi;
Mitekondrial matrikste şekilsiz, Ca dan
zengin yoğunlukların birikmesidir.
Bundan sonra aşırı geçirgen
membranlardan proteinlerin, esansiyel
koenzimlerin ve ribonükleik asitlerin
kaybı devam eder
Hücrelerden ATP için gerekli metabolitlerin
sızması ile hi yüksek enerjili fosfatlar daha
azalır.
Lizozomal membranların zedelenmesi
enzimlerin sitoplazma içine sızmasına yol
açar, asit hidrolazlar hi de oluşmuş asidik
pH da aktifleşerek sitoplazmik ve nükleer
elemanları parçalar.
Hücre ölümünden sonra hücresel elemanlar
lizozomal enzimlerin etkisiyle sindirilmeye
devam eder, potansiyel yıkıcı hücresel
enzimler hd na yaygın olarak sızar
Ölü hücreler sonun da myelin şekiller
olarak tanımlanan helezon şeklinde
fosfolipid kitlelerine dönüşebilir.
 Bu fosfolipid kitleleri daha sonra ya diğer hücreler
tarafından fagosite edilir, ya da yağ asitlerine
parçalanır , bu yağ asitlerinin kalsifikasyonu Ca
sabunlarının oluşumuna neden olur.
 Hi proteinlerinin parçalanmış hücre mebranından
geçerek periferik dolaşıma sızması, kan serum
örneklerinde dokuya özgül hücre zedelenmesi ve
ölümünü göstermeyi sağladığından önemlidir
Örneğin kalp kası “kreatin kinaz”, kc ve
safra yolları “alkalen fosfataz”,
“SGOT(serum glutamik oksaloasetik
transaminaz), LDH” kc , akc, pankreas ve
böbrekteki irreversibl hasarı göstermesi
açısından önemlidir
Sonuç olarak;
1- İrreversibl zedelenme en sonunda
oksidatif fosforilasyonu ve dolayısıyla
hayati ATP sentezini etkiler,
2- Membran hasarı letal zedelenmede kritik
bir noktadır
3- Ca hücre ölümünde ki nihai morfolojik
değişikliklerin potansiyel bir aracıdır.
İRREVERSİBL HÜCRE
ZEDELENMESİ
 A- Mitekondrial fonksiyon bozukluğunun geri
döndürülmesindeki yetersizlik
1- Özellikle mitekondrilerde membrana bağlı
Ca’un mitekondri içine girmesi önemlidir
ÇÜNKÜ; Ca oksidatif fosforilasyonun önemli
bir inhibitörüdür
2- Mitekondrilerde kristalarda dahil
vakuolizasyon ve matriksde şekilsiz, Ca dan
zengin amorf yoğunlaşmalar vardır
 B- Hücre membranlarının geniş hasarı
(proteinlerin, RNA ve koenzimlerin, yüksek enerjil
fosfatların hücre dışına kaçması)
 C- Lizozomların aşırı şişmesi ve geçirgenliği
artmış membranlardan enzimlerin (RNA az, DNA
az, proteaz, fosfotaz, ..) sitoplazmaya geçmesi ve
aktive olması ile başta RNA, DNA ve glikojen
olmak üzere hücreyi enzimatik sindirime uğratır
 2 olay irreversibiliteden sorumludur
1- Membran fonksiyonlarında ağır hasar
2- Mitekondirilerdeki fonksiyon bozukluğunun
düzelememesi
Hücre membranında ki en önemli değişiklik
fosfolipidlerin kaybıdır
Hem sentezinin azalması (membran fosfolipidlerinin OH
radikalleri ile reaksiyona girmesi, mg organik asitten yoksun radikallerin
ortamda ki O2 ile peroksitleri oluşturması ve oluşan peroksitlerin
otokatalitik reaksiyonları başlatarak daha fazla doymamış yağ asidi
kaybına sebep olması)
Ca’a bağlı olarak aktive olan fosfolipazlar ile
parçalanmanın artışı
İrreversibl zedelenmenin patogenezinde
hücre membran hasarı ana faktördür
Hacım regülasyonunun kaybı
Hücre dışı moleküllere karşı permeabilite
artımı
Ultrastrüktürel olarak göserilebilen plazma
membran defektleri
Membran hasarının nedenleri zedelenmenin
bazı şekillerinde rol oynar:
1- Membran fosfolipidlerinin ilerleyici
kaybı
İskemiye bağlı sitoplazmik Ca artışı
(fosfolipaz aktivasyonu)
ATP bağımlı reaçilasyonun veya
fosfolipit sentezinin azalmasına sekonder
2- Hücre iskelet anormallikleri
Hi Ca seviyesinin artmasıyla aktive olan
proteazlar hücre çatısına zarar verir
Bazı zedeleyiciler hücre membranının hücre
iskeletinden ayrılmasına neden olarak
membranı gerilmeye ve yırtılmaya hassas
hale getirirler
3- Serbest oksijen radikalleri
Hücre membranı ve diğer hücre
elemanlarına zarar verir
Bu radikaller özellikle
“iskemi/reperfüzyon” zedelenme modelinde
ortama dolaşımla gelen lökositler ile
ortamda Ca seviyesinin artımı ile ilgilidir
4- Lipit yıkım ürünleri
Fosfolipit parçalanması sonucu iskemik
hücrelerde biriken bu katabolik ürünler
membranlar üzerinde deterjan etkisi yapar.
 ***Membran hasarının mekanizması ne olursa olsun
sonuçta;
 Hi materyallerin yoğun sızıntısı ve Ca un bol miktarda hi
ne girmesi ile sonlanır.
 Hücre ölümünden sonra, hücre ilerleyici bir şekilde
enzimler tarafından parçalanmaya başlar ve sonunda
hücrenin yerinde myelin şekiller halinde fosfolipit kitlesi
kalır
 Bu kitle ya fagositik hücrelerce fagosite edilir, ya da yağ
asitlerine ayrılır
 Y.a lerinin de kalsifikasyonu ile kalsiyum sabunları mg.
İRREVERSİBL HÜCRE
ZEDELENMESİ VE NEKROZ
 NEKROBİOZ: nekroz yapan etkenin hücreye etki
yapmasından başlayarak nekroz oluşumuna kadar
geçen süre içerisinde oluşan morfolojik
değişikliklerdir
 NEKROZ: genellikle öldürücü zedelenmeye
uğramış hücrelerde, enzimlerin progressif etkisi ile
oluşmuş morfolojik değişikliktir
 (Fiksatife konulan doku ölü, fakat nekrotik
değildir)
 OTOLİZ: Hücre ölümü sonunda, hücreden açığa
çıkan enzimlerle hücrenin kendi kendini
sindirmesidir.
 Nekroz; aynı zamanda canlıda gelişen otolizdir
 HETEROLİZ: Nekroz alanına gelen lökositlerin
lizozomlarından kaynaklanan enzimlerin etkisi ile
sindirim olması
 POSTMORTEM DEĞİŞİKLİK: Ölü bir
organizmada meydana gelen otolizdir.
 Bu olayların gelişmesi için saatler gereklidir.
 Ani ölüme neden olan MI de hücrelerde ki
değişiklikler ortaya çıkarılamaz
 Myokardial hücre ölümünden 20-40 dakika sonra
ultrastrüktürel değişiklikler oç
 Hasarlı miyokarddan salına enzimlerin kanda
tespiti 2 saat sonra mümkündür
 İrreversibl zedelenme oluştuktan 4-12 saat sonra
nekrozun klasik histolojik özellikleri oç.
Nekroz;
Yaşayan organizmanın ancak bir
parçasında görülebilir
Çevresinde iltihabi reaksiyon gelişir
Mide, pankreas gibi organlarda
lizozomlar fazla olduğu için otoliz hızlı,
kc, kalp, böbrekte daha yavaş gelişir
Fizyolojik ölüm; canlıda meydana gelen,
ancak nekroz olarak adlandırılmayan hücre
ölümleridir.( epidermisin yenilenmesi, kan
hücreleri)
APOPİTOZİS: canlıda hücrelerin tek ya da
gruplar halinde, kendi kendilerini programlı
şekilde yok ederek ortadan kalktıkları
fizyolojik bir ölüm şeklidir.
NEKROZ
 Nekrozda iki temel olay vardır
1- Hücrenin enzimatik sindirimi:
Enzimler ölü hücrenin lizozomlarından
kaynaklanıyorsa buna otoliz, o bölgede
bulunan veya göç eden lökositlerin
lizozomlarından kaynaklanıyorsa heteroliz
denir
2- Proteinlerin özelliklerinin değişmesi
( denatürasyonu).
Nekrozun genel morfolijik
özellikleri
 Makroskopik: Canlı dokunun saydamlığı kaybolur,
opaklaşır, beyazımsı veya sarımsı renk alır.
 Mikroskopik: öncelikle sitoplazmada, sonra nükleusta
değişiklikler m.g. Sitoplazmik olarak:
1- Sitoplazmada HE ile eozinofili artar
Ölü hücrede kısmen sitoplazma içinde ki niteliği
bozulan proteinlere eozinle bağlanmanın artması,
kısmen de bazik boyalar ile boyanmanın kaybına
bağlı
Bazofili normalde sitoplazmada ki RNA ile sağlanır
2- Glikojen kaybına bağlı olarak daha camsı,
homojen görünümdedir
3- Sitoplazmada beliren vakuoller nedeniyle
güve yeniği manzasarı
4- Sonuçta kısmen erimiş, granüllü,
pıhtılaşmış, asidofilik sitoplazma o.ç. ve ölü
hücrelerde Ca tuzlarının birikimine bağlı
olarak doku sertleşebilir.
Nekrozda nükleusta ki morfolojik
değişiklikler
 Herbiri DNA nın spesifik olmayan yıkımı sonucudur
 1- En erken bulgu kromatinin nükleus membranı ve
nükleolus etrafında kümelenmesi (reversibl)
 2- Piknoz (irreversibl, apopitozis de de görülür, nükller
büzülme ve bazofilide artma, koagülasyon )
 3- Karyolizis (lizozomal kaynaklı DNA az etkisi
(likefaksiyon)
 4- Karyoreksis ( piknotik nükleusun parçalanmasıdır, bir
iki gün içinde ölü hücrde ki nükleus tamaman kaybolur)
 Nekroz tek hücrede ise normal hücrelerden ayrılır
yuvarlak görünüm alır
 Birkaç hücreyi ilgilendiriyorsa değişik büyüklükte
kitleler
 Nükleusun erimesi ve parçalanması ile kitleler
diffüz olarak eozin ile boyalı asidofilik hal alır
 Ca tuzları çökerse yer yer bazofilik boyanma olur
NEKROZ ÇEŞİTLERİ
 1- Koagülasyon (pıhtılaşma)
 2- Kollikuasyon (likefaksiyon)
 3- Özel nekroz tipleri
Kazeifikasyon
Gangrenöz
Yağ nekrozu
Fibrinoid
Gom
Balmumu
Koagülasyon Nekrozu
 En sık görülen nekroz çeşididir.
 Yapısal ve enzimatik proteinlerin koagülasyonu ile
karakterlidir
 Enzimatik proteinlerde denatüre olduğu için
hücresel proteoliz gecikir.
 Makroskopik olarak doku haşlanmış et
görünümlü, kuru ve donuktur
 Nekrozun yaşına bağlı olarak görünüm değişir
 Erken dönemde soluk, sert ve şişkin, ileri
dönemde sarımsı ve yumaşak görünümlü
Mikroskopik olarak, hücre sınırı ve doku
yapısının tanınmasına imkan sağlayacak
şekilde hücrenin ana şekli korunur (buzlu
camın arkasından bakar gibi)
Ancak nukleus ortadan kalkmış, hücre
asidofilik ve opak bir hal almıştır
Hücre proteolizi gerçekleşemediği için ölü
doku ancak heteroliz ile ortadan kalkar
Bu nekroz:
1- Kan akımının ani olarak kesilmesi
durumlarında
Kalp, böbrek, dalak enfarktüsleri gibi
hipoksik/anoksik zedelenme
2- Tümörlerde
3- Formaldehit, civa ve asit toksisiteleri ve
bazı bakteri toksinleri
Likefaksiyon Nekrozu
(Kollikuasyon veya Erime)
 Proteinlerin denatürasyonundan önce hidrolitik
enzimlerin etkisi ile dokuda erimenin ön planda
olduğu nekroz çeşidi
 Erimeyi sağlayan enzimler dokudan,
makrofajlardan veya parazitler ve
mikroorganizmalardan kaynaklanabilir.
 Erime primer veya önceden oluşan koagülasyon
alanının proteolizine bağlı sekonder ob
Nekroz alanının bakteriler tarafından
enfekte olması veya abseleşmesi halinde
gerek bakterilere gerekse ortamda ki
lökositlerin litik etkisine bağlı oç
(Tüberkülozda kavernler bu yolla oluşur)
 Likefaksiyon Nekrozunun görüldüğü olaylar
 1- SSS de iskemik zedelenme dahi olsa
likefaksiyon nekrozu oç
 2- Pyojenik mo ların etkisiyle ortaya çıkan
bakteriyal enfeksiyonlarda
 3- Mide mukozası ve pankreas gibi enzimlerden
zengin dokularda
 4- Amiplerin içerdikleri kuvvetli hidrolitil
enzimler sayesinde barsakta
 5- Alkalilerle zehirlenmede
Makroskopik olarak; ortası hücresel artıklar
ve lökosiler içeren sıvı ile dolu olan nekroz
alanı yumuşaktır
Zamanla sıvı rezorbe olarak kistik görünüm
oç
Kist duvarında kapiller proliferasyon ve
fagositik hücreler içeren gevşek bağ dokusu
Kazeifikasyon Nekrozu
(peynirleşme)
 Koagülasyon nekrozunun özel şeklidir
 Koagülasyon ve likefaksiyon biraradadır
 Tüberküloz için karakteristik olmakla birlikte,
brucella, tularemi, ve mantar enfeksiyonları,
sarkoidoz da görülebilir
 Nekroz gelişiminde tbc basilinde ki yüksek
moleküllü lipoi maddelerin toksik etkisi rol oynar
 Makroskopik olarak yumuşak, kolay
parçalanabilen ve dokudan kolaylıkla ayrılabilen,
sarımtırak-gri beyaz renkli
Mikroskopik olarak, hücrelerin sınırları
belirsiz ancak tam olarak eriyememesi
sonucu amorf, granüler kitle şeklinde olup
nekroz alanı granülomatöz bir reaksiyonla
çevrilidir.
 Kazeöz materyalin uzun süre dokuda kalması, tbc
basilinde ki kh ve fosfatit reaksiyonlarının, hücre
sitoplazmasında ki hidrolitik enzimleri inh etmesi
ya da parçalaması sonucu otolitik olayların kolay
gelişmememsne bağlı
 Ayrıca nekroz çevresi normal dokuda damaralrın
sınırlı gelişimi ve nekrozun fibrozis ile
çevrelenmesi de nekrozun uzun süre dokuda
kalmasını sağlar
Gangrenöz Nekroz
 Özellikle alt ekstremitelerde görülen, iskemik
nedenlerle oluşan koagülasyon nekrozodur
 Yaşlılarda ateroskleroza bağlı “senil gangren”
 Diyabetik kişilerde
 Çavdar mahmuzu zehirlenmelerinde
 Donmalarda
 Burger hastalığı(Tromboanjitis obliterans)
 Reynaud hastalığı
Gangrende koagülatif olaylar baskınsa doku
su kaybederek kurur, buruşur, koyu kahve
ya da siyah renge dönüşerek mumyaya
benzer görünüm alır (Kuru gangrenmumyalaşma nekrozu)
 Komşu dokuda gelişen iltihabi reaksiyon sonucu
ölü ve canlı dokunun kesin olarak ayrıldığı
demarkasyon hattı oluşur.
 Yaş Gangren: Kuru gangrene bakteriyal
enfeksiyon eklendiğinde dokuya likefaksiyon
hakim olur. Saprofit m.o’ ların etkisi ile dokuda
sulanma ve pütrefaksiyon sonucu kokuşma oluşur.
 Gazlı Gangren: Ölü dokuya Clostridium Welchii
gibi anerobik m.o’ların bulaşmasıyla oluşur.
Yağ Nekrozu
 İki şekilde olur:
1- Enzimatik yağ nekrozu:
Yağlar üzerine etkili enzimlerin açığa çıkması
sonucu oluşur.
Akut pankreatitte görülür. Pankreas ve çevre yağ
dokusunda özellikle karın içerisinde yağ
dokularında nekroz oluşur.
Açığa çıkan aktifleşmiş lipazın kana karışması
sonucu karın boşluğu dışında cilt altı gibi uzak
bölgelerdeki yağ dokusunda da nekroz oluşabilir.
 Zedelenen hücreden açığa çıkan lipazın
trigliseritleri hidrolize etmesi sonucu yağ asitleri
ve gliserol meydana gelir.
 Yağ asitleri kalsiyumun etkisiyle sabunlaşır.
 Böylece yağ dokusunda tebeşir gibi sert beyaz,
küçük nodüller belirir.
 Mikroskobik olarak yağ hücrelerinin sınırlarının
kısmen seçilebildiği soluk, bazofilik, amorf madde
içeren düzensiz alanlar ve çevrede iltihabi
reaksiyon görülür.
2- Travmatik Yağ Nekrozu:
Meme dokusunda, karın ve ekstremitelerde deri
altı yağ dokusunda görülür.
 Travma sonucu hücrelerden açığa çıkan yağlar
iltihabi reaksiyona yol açar.
 Lipo granülom olarak adlandırılan yabancı cisim
dev hücreleriyle karakterli granülasyon dokusu
oluşur.
 Nekroz alanının sert nodüller şeklinde
hissedilmesi nedeniyle tümörle karışır.
Fibrinoid Nekroz
Gerçek anlamda hücre ölümü olmayan
ancak nekrotik hücreye ve fibrine benzer
madde varlığında kullanılır.
Özellikle immünolojik olaylar sonucu
damar duvarlarında görülür.
Gom Nekrozu
 Sifilisin 3. döneminde görülen gomlarda gelişen
kazeifikasyon ve koagülasyon nekrozlarının
özelliklerini yansıtır.
 Nekroz alanı yuvarlak, içerdiği zengin damar
ağına bağlı olarak elastik kıvamdadır.
 Mikroskobik olarak nekroz alanı içindeki damar
siluetleri ve çevre dokuda granülasyon dokusu
karakteristiktir.
Balmumu Nekrozu
 Kaslarda ağrı, kanama ve yırtılmalara yol açan
Zenker ya da hiyalen nekroz olarak ta tanımlanır.
 Difteri, tifo, tifüs, çiçek, pnömoni ve kızıl gibi
bazı enfeksiyonlarda görülür.
 Özellikle rectus abdominis, diyafragma, kol, bacak
ve omuz kaslarında, kalp kasında ve bazen larinks
kaslarında görülür.
 Kaslar balmumunu andırır. Sarkoplasmik
çizgilenme ve nükleuslar kaybolmuştur.
Nekrozun Sonuçları
Nekrozun geliştiği parankim hücrelerinin
rejenerasyon kabiliyetine, nekroz alanının
büyüklüğüne ve organizmanın direncine
bağlı olarak;
1- Tamamen kaybolabilir.
2- Kist ya da ülser gelişebilir.
3- Fibröz doku oluşur.
4- Distrofik kalsifikasyonlar oluşabilir.
APOPİTOZİS (programlı hücre ölümü)
Nekrotik hücre ölümünde oluşan hücresel “cinayet” den ziyade
hücresel bir “intihardır”
Apopitozisn tarihçesi, ilk kez 1885 yılında Flemming’in
kromatolizisi tanımlaması ile başlamış, 1950 lerde lizozomların ve
1960 lı yıllarda serbest radikallerin keşfi ile hücre intiharı kavramı
ortaya çıkmış
1970 li yıllarda ise programlı hücre ölümü kavramı oç
Apopitozis ile ilgili ilk önmeli çalışma 1972 yılında Kerr
tarafından, atrofiye giden kc dokusunda hücrelerin farklı bir
morfoloji oluşturduktan sonra ortadan kalktığını tanımlamış
 1984 yılında Wyllie, apopitoziste görülen DNA
kırıklarının karakteristik “merdiven paterni”
gösterdiğini jel elektroforezinde tanımlamış
 1990 ların ikinci yarısında ise, apopitosiz
mekanizmaların da ki “caspase” aktivasyonu ve
apopitotik hücrelerin fagositozu ile ilgili
mekanizmalar ve mitekondrial membran
geçirgenliğinde ki değişiklikler
Apopitozisin görüldüğü patolojik ve
fizyolojik olaylar
 1- İmplantasyon, orgonogenezis ve gelişimsel involüsyonu
kapsayan Embriyogenezis ve metamorfozis (başkalaşım)
süresince
 2- Yetişkinlerde hormona bağımlı involüsyonlar (menepozda
over follikülerinde atrezi, laktasyon sonrası meme regresyonu)
 3- Sürekli çoğalan aktif hücrelerde hücre sayısının
azaltılması (fizyolojik ölüm) (barsak kript epiteli, hematolojik
hücreler)
 4- Tümörlerde hücre ölümü (özellikle regresyon veya aktif
çoğalma sırsında bulunan tümörlerde)
 5- Sitokin tükenmesinden sonra B ve T lenfositleri ile
birlikte gelişen timusta otoreaktif T hücrelerinin ortadan
kalkması gibi bazı immün hücrelerin ölümü
 6- Hormona bağımlı dokularda patolojik atrofi
( orşiektomi sonrası prostat atrofisi, glukokortikoid kullanımı sonucu timusta
lenfosit kaybı)
 7- Parankimal organlarda duktus obstrüksiyonlarını
takiben oluşan patolojik atrofiler (pankreas, parotis, böbrek)
 8- Sitotoksik T lenfositlerin yol açtığı hücre ölümü
(graft-versus host)
 9- Bazı viral hastalıklarda ki hücre zedelenmesi
(Councilman cisimleri)
 10- Nekroz oluşturabilecek düşük dozda etkili hafif
ısı, radyasyon, sitotoksik antikanser ilaçlar ve hipoksi
gibi bazı zedeleyici etkenlerin oluşturduğu hücre
ölümü gibi olaylar
Apopitozisin Morfolojik Özellikleri
 Işık mikroskobunda HE boyalı kesitlerde
tek veya gruplar halinde
yuvarlak veya oval,
nükleer parçalar içerebilen,
yoğun eozinofilik sitoplazma kitleleri şeklindedir.
 Pekçok yönden nekroza benzemekle birlikte bazı
farklılıklar vardır.(Nekrozun aksine iltihabi hücre
içermediği için ışık mikroskobunda tespiti güçtür)
 ****Hücrelerin fizyolojik apopitozise
girmelerinde ki yetersizlik ;
Aberan gelişime
Tümör proliferasyonunun engellenememesine
Otoimmün hastalıklara neden olur.
 Apopitozis en iyi elektron mikroskop ile izlenir ve
burada ki bulguları:
 1- Hücre büzüşmesi: Hücre normal boyutuna göre
küçülür, sitoplazma yoğunlaşır, organeller normal
olup birbirine yaklaşır
 2- Kromatin yoğunlaşması: Apopitozisin en
karakteristik bulgusudur. Kromatin en periferde,
nükleer membran altında , iyi sınırlı, değişik
büyüklükte ve şekilde yoğunlaşmış kitleler halinde
kümeleşir. Nükleus iki veya daha fazla parçaya
ayrılmış ob
 3- Sitoplazmik kabarcıklar ve apopitotik cisimlerin
oluşumu: Apopitotik hücrelerin yüzeyinde önce
kabarcıklar oluşur, sonra bunlar sitoplazma ve
organeller içeren, membranla cevrili parçalara
ayrılır, bu parçalarda nükleer parçalar da ob
 4- Apopitotik hücre veya cisimlerin fagositozu: Bu ya
komşu parankimal hücre veya makrofajlar tarafından
olur. Apopitotik cisimlerin içinde bulunan lizozomlarla
hızla parçalanarak yeri komşu hücrenin migrasyonu
ya da proliferasyonu ile doldurulur
Apopitoz Mekanizmaları
 1- Sinyalleşme:
 İç kaynaklı programlanmış olaylardan, büyüme
faktörlerini yokluğu, özgül reseptör(Fas)-ligand
etkileşimleri, sitotoksik T hücrelerinden enzimlerin
salınması veya radyasyon gibi zedeleyici ajanlar gibi
pekçok mekanizma ile tetiklenebilir
 Zardan geçen sinyaller, ya daha önce var olan ölüm
programlarını önleyebilir veya ölüm dizisini
başlatabilir ki bunlardan en önemlisi TNF-alfa
familyasına aittir. Bunlar Fas yüzey moleküllerini
kapsar
 Bu plazma membran reseptörleri bir hücre içi “ölüm
bölgesi” protein dizisini paylaşır ki bunlar
oligomerize olduğu zaman başlatıcı kaspazların
aktivasyonu ve ölümle sonlanan enzim dizilerinin
aktivasyonuna yol açar
 2- Kontrol ve integrasyon:
 Orijinal ölüm sinyalleri özgül proteinlerle
gerçekleştirilir
 Bu proteinler, etkilerinin ya “kesinleşmesi” ya da
“başarısızlıkla” sonlanması nedeniyle önemlidir
 Bu safha da 2 ana yol vardır.
 A- Ölüm sinyallerinin özgül adoptör proteinler ile
infaz mekanizmalarına direkt iletilmesi
 B- Mitekondrial permeabilitenin BCL-2 protein
familyasının üyeleri ile düzenlenmesi
 Mitekondrial membranın iç kısmında ki delikler
membran potansiyelinin azalması ve organelde
şişmeye, dıştaki membran permeabilitesinin artması
apopitozisi tetikleyen sitokrom C nin sitoplazmaya
salınımına neden olur.
 Serbestleşen sitokrom C nin bazı sitoplazmik
proteinleri (Apaf-1, proapopitotik proteaz aktivatörü)
aktive ettiği , hücreyi öldüren infazcı kaspaz
aktivasyonunu tetiklediği ve proteolitik olayları
başlattığı
 BCL-2 ;
 mitekondriyal permeabilite artışını engelleyerek ve
Apaf-1 gibi proteinleri sabitleyerek kaspaz
aktivasyonu inhibe etmek suretiyle apopitozisi inhibe
eder
 BCL-2 ailesinin diğer üyeleri buna bağlanarak bunun
antiapopitotik aktivitesini hafifletir
 Böylece BCL-XL apopitozisi inh ederken, BAX ve
BAD apopitozisi artırıcı etki yapar
 3- İnfaz:
 Bu final yol birtakım sitoplazmik enzimlerin sentezi
ve/veya aktivasyonu sonucu oluşan biyokimyasal
olaylar dizisidir
 Kaspaz yeni tanımlanmış bir proteaz sınıfı ile protein
yarıklanmasıdır.Kaspazların hhb nin aşırı varlığı
apopitozise neden olur . Bu gibi bir veya daha fazla
enzim aktivasyonunun hücre intiharı ile sonlanacak
diğer proteazları aktive ettiği
 Transglutaminaz aktivasyonu ile yaygın protein
çapraz bağlanmasının hücre iskelet proteinlerini kolay
parçalanabilir şekle çevirir
 Ca ve Mg bağımlı endonükleaz aktivasyonu ile DNA
yıkımı gerçekleşir
 Bu parçalanma apopitozis de “merdiven” bulgusu
denilen 180-200 baz çifti katlarında gerçekleşirken,
nekroz da gelişigüzel parçalanma şeklindedir.
 Merdiven bulgusu nekrozun erken döneminde de
görülebileceğinden apopitozis için tanısal değildir
 4- Ölü hücrelerin ortadan kaldırılması:
 Apopitotik hücreler veya cisimciklerin komşu hücreler
veya fagositler tarafından ortadan kaldırılmasını
kolaylaştıran yüzey reseptörleri vardır
 Bu reseptörler apopitotik hücrenin iç sitoplazmik
yüzünden dış yüze doğru fosfatidilserinin
çevrilmesiyle olur
 Bu ve diğer değişiklikler iltihabi öncül mediyatörler
salınmaksızın apopitotik hücrelerin erken tanınması ve
fagositozunu sağlar
 Özet olarak apopitozis,
 Hücre ölümünün özel bir şeklidir
 Karakteristik kromatin kümelenmesi ve DNA
parçalanması vardır
 Normal gelişim, organogenezis, immün fonksiyonlar
ve doku gelişiminde ve patolojik olaylarda etkilidir
 Sitoplazmik Ca artışı ile endonükleaz aktivasyonunun
DNA parçalanmasını sağlaması, transglutaminaz
aktivasyonun volüm ve şekil değişikliklerine yol
açması
 Apopitotik cisimlerin yüzeylerinde ki reseptörler ile
fagositozu
 Bazen apopitozisin oluşumu için gen
transkripsiyonları ve protein sentezi gereklidir
 Normalde BCL-2 onkogeni sitokinler ve hormonların
neden olduğu apopitozisi inh ederek hücre yaşamını
uzatır
 C-myc onkogeninin protein ürünleri hem apopitozisi
hem de BCL-2 ile birlikte hücre büyümesini stimüle
eder
 P-53 apopitozisi stimüle eder ancak bazı tümörlerde
bunun mutasyonu veya yokluğunda apopitozis inh
olur
 APOPİTOTİK İNDEKS. 10 Büyük büyütme alanında
ki apopitotik hücrelerin diğer hücrelere oranıdır
 İndeksin azalması hücre çoğalmasını gösterir.
 Apopitozisde inflamatuvar cevabın olmamasının
nedenleri:
 1- Burada memran hasarı olmadığı için hücre
dışına çıkarak kemotaktik rolü oynayan madde
salınımı yok
 2- Apopitotik cisimleri fagosite eden hücrelerden
salınan sitokinler inflamatuvar yanıtın
gerçekleşmesini inhibe ederler
 3- Apopitotik cisimlerin fagositozunun hızlı
yapılması
Apopitozisin gösterilmesinde
kullanılan yöntemler
 1- Işık mikroskopik seviyede apopitotik indeks
hesaplanması( ancak apopitozisin erken safhalarında ki hücreleri,
nekrozun karyorektik hücrelerinden ayırmak güçtür, ayrıca apopitozisle
lumene dökülen hücreleri morfolojileri değişeceği için tespit etmek güç ob)
 2- TUNEL ( tdt- mediated nick end labeling technique) ya da ISEL ( in
sutu end labeling) gibi enzimatik in sutu işaretleme yöntemleri
 3- Monoklonal antikorların kullanılmasıyla uygulanan
immünhistokimyasal boyama
 ( duyarlılığı diğer yöntemlere göre daha fazladır)
 4- Flow-cytometri
 5- Elektron mikroskopik inceleme