ağır preeklampsi ve trombofilinin genetik belirteçleri
advertisement
T.C. SA LIK BAKANLI I L ETFAL E T M VE ARA TIRMA HASTANES 2.KADIN HASTALIKLARI VE DO UM KL N KL N K EF Op. Dr. NC DAVAS A IR PREEKLAMPS VE TROMBOF L N N GENET K BEL RTEÇLER Uzmanl#k Tezi Dr. F GEN EZEN LER stanbul-2008 Tez Dan#/man#: Op.Dr. NC DAVAS T.C. SA LIK BAKANLI I L ETFAL E T M VE ARA TIRMA HASTANES 2.KADIN HASTALIKLARI VE DO UM KL N KL N K EF Op. Dr. NC DAVAS A IR PREEKLAMPS VE TROMBOF L N N GENET K BEL RTEÇLER Uzmanl#k Tezi Dr. F GEN EZEN LER stanbul-2008 Tez Dan#/man#: Op.Dr. NC DAVAS 2 Eğitimim boyunca yol gösteren değerli klinik şefimiz Op.Dr.İnci Davas’a ve şef yardımcımız Op.Dr. Atıf Akyol’a, uzmanlarım Op.Dr.Ahmet Varolan ve Op.Dr.Ali Yazgan’a, sevgili asistan arkadaşlarıma, fedakar hemşire, hastane personeli ve memur arkadaşlarıma, aileme ve eşime teşekkür ederim. 3 Ç NDEK LER KISALTMALAR…………………………………………………5 ÖZET …………………………………………………..………..6 ABSTRACT……………………………………………………....7 GR VE GENEL B LG LER …………………………..………..8 AMAÇ ……………………………………………………………41 YÖNTEM ve GEREÇLER……………………………………….41 BULGULAR ……………………………………………………..42 TARTI MA ……………………………………………………...64 SONUÇ…………………………………………………………...69 KAYNAKLAR …………………………………………………..70 4 KISALTMALAR Hb – Hemoglobin WBC – Lökosit Plt – Trombosit AST – Aspartat aminotransferaz(SGOT) ALT – Alanin aminotransferaz(SGPT) LDH – Laktat dehidrojenaz BUN – Kan üre azotu Cre – Kreatinin Prt C – Protein C Prt S – Protein S APCR – Aktive Protein C Rezistans@ AT-III – Anti-trombin III FVL – Faktör 5 Leiden MTHFR–Metilentetrahidrofolatredüktaz PG – Prostoglandin PG I2 – Prostosiklin IG – mmünoglobulin NO – Nitrik Oksit TXA2 – Tromboksan A2 TA – Tansiyon Arterial GFR – Glomerüler filtrasyon h@z@ TPA – Doku plazminojen aktivatörü HELLP – Yüksek karaciFer enzimleri ve düGük platelet say@s@ NST – Non-stres test AFS – Antifofosfolipid Sendromu 5 ÖZET Giri/: Preeklampsi, obstetrik alan@ndaki geliGmelere raFmen halen maternal ve fetal morbidite ve mortalitenin önde gelen sebeplerindendir. Preeklampsi ve diFer gebelik komplikasyonlar@n@n riskinin artt@F@ belirtilen trombofili de anne ve fetus için tehlikeli bir durumdur. Amaç: AF@r preeklampsi ile trombofilinin genetik belirteçlerinden MTHFR polimorfizmi, Faktör V Leiden mutasyonu ve Protrombin gen mutasyonu aras@ndaki olas@ iliGkiyi incelemeyi amaçlad@k. Yöntem ve Gereçler: 01 Ocak 2005 ve 31 Aral@k 2007 tarihleri aras@nda iGli Etfal EFitim ve AraGt@rma Hastanesi 2. Kad@n Hastal@klar@ ve DoFum KliniFi’ne baGvuran ACOG 2002 kritelerine göre aF@r preeklamptik kabul edilen 75 gebe ve 100 saFl@kl@ gebeden post-partum 5ml kan EDTA’l@ tüplere al@nd@ ve genetik laboratuvar@nda çal@G@ld@. Bulgular: AF@r preeklamptik gebelerde Faktör V Leiden heterozigot rastlanma oran@ %28 olarak görüldü ve normal gebelere oranla(%2) istatistiksel olarak ileri derecede anlaml@ bulundu(p<0,01). Faktör V leiden homozigot mutasyonu ve MTHFR geni polimorfizmi aç@s@ndan istatistiksel olarak anlaml@ fark bulunmad@. Protrombin gen mutasyonuna ise sadece 2 preeklamptik gebede rastland@. Sonuç: AF@r preeklamptik grupta normal gebelere göre gebelik komplikasyonlar@na daha s@k rastlanmas@na raFmen, preeklamptik grup içerisinde trombofilik genetik belirteçlerin varl@F@na göre komplikasyonlar@n daF@l@m@nda anlaml@ bir farkl@l@k görülmemesi, normal popülasyonda MTHFR heterozigot polimorfizmine s@k olarak, protrombin gen mutasyonuna ise nadir olarak rastlanmas@ nedeniyle trombofilinin bu genetik belirteçlerinin rutin tarama testi olarak kullan@lmas@ ve bunlara dayal@ prognoz deFerlendirilmesi saFl@kl@ görünmemektedir. 6 ABSTRACT Objective: Although increased understanding of the disease preeclampsia is still one of the leading causes of maternal and fetal morbidity and mortality. According to some researches thrombophilia increases risc of complications in pregnancy as for preeclampsia. In this study we aimed to investigate if any relation is present between severe preeclampsia and some thrombophilic genetic markers such as MTHFR gene polymorphism, Factor V Leiden Mutation and Prothrombin gene mutation. Materials and Methods: 75 severe preeclamptic pregnants diagnosed between 1st Jan 2005 and 31st Dec 2007 according to the ACOG guideline 2002 and 100 normal pregnant women who applied to Sisli Etfal Training and Research Hospital 2nd Obstetrics and Gynecology Clinics were taken into study groups. 5 ml of venous blood were taken from each woman at post-partum period and genetic evaluation were done at the laboratory. Results: Factor V Leiden heterozygous mutation was seen in 28% of severe preeclamptics and this was statistically highly significant(p<0,01). There were no significant difference between the groups for Factor V Leiden homozygous mutation and MTHFR gene polymorphism. Prothrombin gene mutation was seen just in 2 severe preeclamptics. Conclusion: Complications of pregnancy was more frequent in severe preeclamptic group but considering the presence of thrombophilic gene mutations there was no statistical difference in severe preeclamptic pregnants. MTHFR gene polymorphism is not rare in normal population and prothrombin gene mutation is seen infrequently so, it seems not reasonable to use such thrombophilic genetic markers as screening or prognostic tools. 7 GR VE GENEL B LG LER PREEKLAMPS Preeklampsi, obstetrik alan@ndaki geliGmelere raFmen halen maternal ve fetal morbidite ile mortalitenin önde gelen sebeplerinden biridir(1). Preeklampsi, gebelikte hipertansiyona eGlik eden proteinüri ve/veya ödem olarak tan@mlanmaktad@r. GebeliFin baGlang@c@nda kan bas@nc@ normal olan bir hastada 20. gebelik haftas@ndan sonra kan bas@nc@n@n 140/90mmHg ve daha yüksek olmas@ ya da önceki deFerlere göre sistolik bas@nçta 30 mmHg, diyastolik bas@nçta ise 15 mmHg’l@k art@G hipertansiyon aç@s@ndan tan@ koydurucudur. Proteinüri ise, 6 saat arayla al@nm@G en az iki idrar örneFinde 100mg/dl ya da 24 saatlik toplanan idrar örneFinde 300mg/dl ve daha fazla protein saptanmas@d@r. Ödem yayg@nd@r; özellikle el s@rt@nda ve yüzde belirgindir(2). Hipertansiyon preeklampsi tan@s@nda en önemli kriterdir; olgular@n erken ve kesin bulgusudur. Ancak TA birçok faktörden etkilenir. BaGl@calar@ aletin doFruluFu, manGonun geniGliFi, ölçüm yap@lan kol, ölçümden önceki dinlenme süresi, hastan@n postürü, diastolik bas@nç için baz al@nan Korotkoff sesidir (IV ya da V. ses). Bu nedenle dinlenmiG, oturur pozisyonda, uygun manGon geniGliFindeki aletle ve saF koldan TA ölçülmelidir. TA ölçümünde daha güvenilir ve daha az deFiGken olmas@ nedeniyle V. Korotkoff sesinin dikkate al@nmas@ önerilmektedir(3,4). Proteinüri geç geliGen bir bulgudur. Glomerüler hasar@n göstergesidir. Bu nedenle hipertansiyon varl@F@nda olmamas@n@ fazla önemsememeli, olmas@ ise anlaml@ olarak deFerlendirilmelidir. Ödem, serum kolloid onkotik bas@nc@n@n düGmesi ve kapiller geçirgenliFin artmas@ sonucu ile oluGur. Preeklamptik hastalarda hem proteinüri hem de vasküler 8 endotel hasar@ ile permeabilite artar ve ödem oluGur. Ödem tan@s@ oldukça subjektiftir. Normal gebeliklerin %80’inde hafif ve orta derecede ödemin gösterilmesi ödemin preeklampsi tan@s@ndaki yerinin sorgulanmas@na neden olmuG ve günümüzde tan@sal kriter olmaktan ç@km@Gt@r(5,6). PREEKLAMPS CoFrafik ve NS DANSI @rksal farkl@l@klar olmakla beraber %2-10 aras@nda deFiGmektedir(7). PREEKLAMPS R SK FAKTÖRLER (8) - primigavidite - preeklampsi ya da eklampsi aile anemnezi - daha önceki gebeliklerde preeklampsi anemnezi - yaG < 20 veya yaG > 35 olmas@ - mevcut hipertansif vasküler, otoimmun veya böbrek hastal@F@ - diabetes mellitus - çoFul gebelik - fetal hidrops - trizomi 13 - mol hidatiform - obezite - siyah @rk PREEKLAMPS KLAS F KASYONU Tedavi yaklaG@mlar@ ve prognozlar@ farkl@ olmas@ nedeniyle preeklampsi hafif ve Giddetli olarak ikiye ay@r@labilir. iddetli preeklampsi tan@s@ aGaF@daki kriterlerden birinin olmas@ ile konulabilir(9): 9 - en az 6 saat arayla yap@lan iki ayr@ ölçümde sistolik kan bas@nc@n@n 160mm Hg veya daha fazla olmas@ ya da diastolik kan bas@nc@n@n 110 mm Hg ve üzeri olarak ölçülmesi. - 24 saatlik idrarda proteinüri miktar@n@n 5 g üzerinde olmas@ veya dipstick test ile proteinürinin 3+ ya da 4+ olmas@ - artm@G serum kreatinin deFeri (>1.2 mg/dl) (önceden yüksek olmad@F@ bilinen) - oligüri (<500cc/24saat) - serebral ve görme ile ilgili bozukluklar - epigastrik aFr@ ya da saF üst kadran aFr@s@ - karaciFer enzimlerinin yükselmesi - trombositopeni (plt<100000/mm3) - retinal hemoraji, eksüdasyon veya papilödem varl@F@ - pulmoner ödem - siyanoz - intrauterin geliGme geriliFi - mikroanjiyopatik hemolitik anemi Hafif preeklampside ise hipertansiyon ve proteinüri Giddetli preeklampsideki kadar yüksek deFildir ve diFer organ tutulumlar@ yoktur. Tüm preeklamptik hastalar@n %15’inde Giddetli preeklampsi görülmektedir. PATOF ZYOLOJ Sebebi henüz anlaG@lamad@F@ndan dolay@ preeklampsi teoriler hastal@F@ olarak adland@r@l@r. Bu teoriler Gunlard@r(8): 1-Endotelyal hücre hasar@ 2-Rejeksiyon fenomeni (bloke eden antikorlar@n yetersiz üretimi) 3-Plasental perfüzyonun azalmas@ 10 4-Vasküler reaktivitenin deFiGmesi 5-Prostasiklin/Tromboksan oran@n@n bozulmas@ 6-GFR azalmas@ ile birlikte su ve tuz retansiyonu 7- ntravasküler hacim azalmas@ 8-Santral Sinir Sistemi irritabilitesinin artmas@ 9-Dissemine intravasküler koagülasyon 10-Uterin kas gerilmesi sonucu iskemi 11-Diyetle ilgili faktörler 12-Genetik faktörler Nispeten daha yeni bir teori olan endotel hasara baFl@ olan teoride hipertansiyondan çok preeklampsiye vurgu yap@lm@Gt@r. Vasküler endotel birçok önemli madde üretmektedir ; NO, endotelin-1, prostasiklin ve TPA. Dolay@s@yla endotel hücreleri alt tabakalar@ndaki düz kas hücrelerinin kontraksiyonunu düzenler, intravasküler koagülasyonu önler, intravasküler kompartman@n bütünlüFünü sürdürmesini saFlar. Preeklampside endotel hasar@ olduFunu düGündüren çeGitli bulgular vard@r. Preeklamptik böbrekteki karakteristik bulgu olan glomeruloendotelyozis baGl@ca glomerüllerdeki kapiller endotellerin GiGmesi ile oluGur. Preeklampsideki hematolojik deFiGikliklerden olan trombositopeni ve mikroanjiyopatik hemolitik anemi, endotel disfonksiyonunun önemli faktör olduFu düGünülen trombotik trombositopenik purpura veya hemolitik üremik sendrom gibi hastal@klardakine benzerdir. P@ht@laGma kaskad@n@n aktive olmas@ ve presörlere artm@G hassasiyetin olmas@ endotel hücre disfonksiyonu ile uyumludur. Biyokimyasal olarak da prostasiklin/tromboksan oran@n@n bozulmas@, dolaG@mda von Willebrand faktörü, endotelin ve hücresel fibronektinin yüksek konsantrasyonda olmas@ dikkat çekicidir. Preeklamptik hastan@n serumu umblikal ven endoteli hücre kültürüne eklendiFinde; hücrelerde morfolojik deFiGiklikler 11 yapmadan prokoagülanlar@n, vazokonstriktörlerin ve mitojenlerin salg@lanmas@na neden olur. Preeklampsinin patofizyolojisine yönelik güncel hipotez immünolojik bozukluklar@n plasentan@n anormal implantasyonuna neden olduFu ve bunun sonucu olarak plasental perfüzyonun azald@F@ yönündedir. Anormal perfüzyon, endotel hücrelerin aktive olmas@na veya hasarlanmas@na neden olacak baz@ maddelerin kanda üretilmesini stimüle eder. Bu maddelerin tek hedefi vasküler endotel olmas@ nedeniyle preeklampside çoklu organ tutulumu olmaktad@r(8)(Gekil 1). Maternal Vasküler Hastal k Yanl plasentasyon A r Trofoblast Genetik, immünolojik Veya inflamatuar faktörler Azalm uteroplazental perfüzyon Vazoaktif ajanlar: Prostoglandinler Nitrik Oksit Endotelinler Endotelyal Aktivite Kapiller s z nt vazospazm hipertansiyon Zararl ve Tehlikeli Ajanlar: Sitokinler, Lipid Peroksidazlar oligüri ödem Koagülasyonun aktivasyonu Proteinüri hemokonsantrasyon Dekolman trombositopeni Karaci/er iskemisi ekil 1. Gebeli/e ba/l hipertansif bozukluklar n geli mesinde patofizyolojik hususlar (Friedman ve Linderheimer,1999) 12 SANTRAL S N R S STEM Dokular kendilerine olan kan ak@m@n@ düzenleme yeteneFine sahiptir; bu iGleme otoregülasyon denir. GeniG bir kan bas@nc@ yelpazesinde serebral perfüzyon 55 ml/dk/100 gr gibi sabit bir h@zda saFlan@r. Ancak kan bas@nc@, otoregülasyonun iGleyemeyeceFi deFerlere kadar da yükselebilir. Bu durumda endotelyal tight_junctionlar aç@l@r. Plazma ve eritrositler ekstravasküler alana s@zar. Bu da peteGiyal kanamalara ya da büyük intrakraniyal kanamalara neden olabilir. Otoregülasyonun üst s@n@r@ kiGiden kiGiye deFiGiklik gösterebilir. Kronik hipertansiyon serebral damarlarda medial hipertrofiye neden olarak eFrinin saFa kaymas@na neden olur (Gekil 2). Bu da eGit derecede hipertansif hastan@n klinik prezentasyonlar@ aras@ndaki fark@ aç@klar. Normalde TA 110/70 mm-Hg olan genç bir primigaravid hasta TA 180/120 mm-Hg olduFunda konvülzyon geçirirken, kronik hipertansif olan bir hasta ise ayn@ TA deFerlerinde asemptomatik olabilir veya hafif bir baG aFr@s@ Gikayeti olabilir. Eklampsideki serebral hasar@n mekanizmas@ aç@k deFildir. Patolojik bulgular t@pk@ hipertansif ensefalopatideki gibidir. Bu bulgular fibrinoid nekroz ve arteriyollerin trombozu, mikroenfarktlar ve peteGiyal kanamalard@r(10). Hem hipertansif ensefalopatide hem de eklampside lezyonlar beyinde yayg@nd@r. Ancak beyin sap@ hipertansif ensefalopatide daha Giddetli etkilenirken korteks ise eklampside daha Giddetli etkilenir. GÖZLER Hem ciddi retinal ayr@lma hem de kortikal körlük olabilir. 13 90 80 70 Serebral kan ak m 60 50 normotansif hasta kronik hipertansif hasta 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Ortalama arter kan bas nc (mmHg) ekil 2. Ortalama arter bas@nc@ ile serebral kan ak@m@ aras@ndaki iliGki kronik hipertansif ve normotansif hastalar aras@nda farkl@l@k göstermektedir PULMONER S STEM Pulmoner ödem aF@r preeklampsi veya eklampsi ile birlikte görülebilir. Kardiyojenik ve kardiyojenik olmayan nedenlerden olabilir ve genellikle postpartum görülür. Baz@ hastalarda aG@r@ s@v@ verilmesi nedeniyle ya da ekstravasküler s@v@n@n gecikmiG hareketi ile olabilir. Ayr@ca proteinüri sonucu düGmüG plazma onkotik bas@nc@ ile, kristaloid kullan@m@ ile, karaciFerde albumin yap@m@n@n azalmas@ ile ilgili olabilir. Pulmoner ödem özellikle altta yatan kronik hipertansiyon ve hipertansif kalp hastal@F@ olanlarda daha yayg@nd@r. 14 KARD YOVASKÜLER S STEM Preeklamptik hastalardaki plazma hacmi azalm@Gt@r. Normal fizyolojik plazma hacim art@G@ muhtemelen yayg@n vazokonstriksiyon, kapiller kaçak veya baGka faktörler nedeniyle gerçekleGmez. Hacim azalmas@n@n nedeni bilinmediFinden tedavisi de çeliGkilidir. Teorilerden bir tanesi azalm@G hacimin kronik Gok benzeri bir duruma sebep olan primer bir olay olduFudur. Hipertansiyonun, hipoperfüze olan uterustan salg@lanan presörler sonucu olduFu ya da kompansatuar katekolamin sal@n@m@ sonras@nda olduFu düGünülmektedir. Bu teoriyi öne sürenler volüm geniGleticilerinin kullan@lmas@n@ ve diüretiklerden sak@n@lmas@n@ önermektedirler. DiFer bir teori de azalm@G volümün vazokonstriksiyona sekonder geliGtiFidir. Bu teoriyi öne sürenler vazodilatatörlerin kullan@lmas@n@ önerirken hacim geniGleticilerin hipertansiyonu GiddetlendireceFi veya pulmoner ödeme neden olabileceFi konusunda uyarmaktad@rlar. KARAC XER Preeklampsideki karaciFer tutulumunun spektrumu çok geniGtir; hepatik sinuzoidlerin etraf@nda fibrin depolanmas@ ile birlikte subklinik tutulumdan karaciFer rüptürüne kadar deFiGik derecelerde tutulum olabilir. Her iki uç aras@nda HELLP sendromu vard@r. BÖBREKLER Preeklampsideki karakteristik böbrek lezyonu olan glomeruloendotelyozis glomeruler kapiller endotelinin GiGmesi ile oluGur ve glomeruler perfüzyon ile glomeruler fitrasyon h@z@n@n azalmas@na sebep olur. ntravasküler koagülasyonun plasentadan tromboplastin sal@n@m@na sekonder olduFunu söyleyen baz@ gözlemciler taraf@ndan bazal memranda fibrin y@k@m ürünleri bulunmuGtur. Ancak fibrin y@k@m ürünleri az miktarda ve nadiren bulunmaktad@r. DiFer araGt@rmac@lar baz@ hastalar@n 15 glomerüllerinde IgM, IgG ve kompleman bulmalar@ndan dolay@ bir immünolojik mekanizmay@ öne sürmüGlerdir. Seri halde al@nan renal biyopsiler lezyonun alt@ haftal@k periyotta tamamen reversibl olduFunu göstermiGtir. KAN Preeklamptik hastalar@n çoFunun p@ht@laGma testleri normal s@n@rlar içindedir. Bir k@sm@nda anormallikler bulunabilir. Bunlar izole trombositopeniden mikroanjiyopatik hemolitik anemiye ve D K’e kadar deFiGken bir aral@kta olabilir. Trombositopeni en yayg@n olan anormalliktir; hastalar@n % 15-20’sinde trombosit say@s@ 150000 /uL’nin alt@ndad@r. Preeklamptiklerde normotansif kad@nlara göre fibrinojen düzeyleri yükselmiGtir. Preeklamptik hastada düGük fibrinojen düzeyi genellikle ablatio plasenta veya fetal kay@p ile birliktedir. Hastalar@n %20’sinde fibrin y@k@m ürünlerinin yükseldiFi görülür.(Genellikle 10-40 uL/ml aras@ndad@r.) Hastalar@n %5’inde DIK’in diFer bulgular@ olmaks@z@n mikroanjiyopatik hemolitik anemi görülür. (GeçmiGte DIK’in preeklampsiye sebep olduFu düGünülmekte iken Gimdilerde ise preeklampsinin DIK’in bir sonucu olarak ortaya ç@kt@F@ kabul edilmektedir.) HELLP sendromu, hemolitik anemi, yükselmiG karaciFer enzimleri ve düGük platelet say@m@ olan hastalar@ tan@mlar. Baz@ otörler kriter olarak periferik kan yaymas@nda Gizositlerin bulunmas@,LDH > 600 U/L,total biluribin > 1,2mg/dL, AST > 70U/L, platelet say@s@ < 100000/mm3 olarak kabul etmektedirler. Bu sendrom ciddi preeklamptik hastalar@n yaklaG@k %10’unda görülür. Bu sendrom s@kl@kla hepatit, safra kesesi hastal@F@, idiyopatik trombositopenik purpura veya trombotik trombositopenik purpura ile kar@Gt@r@l@r. DoFum sonras@ 2-3 gün içerisinde birçok hematolojik bozukluk normale dönerken trombositopeni 1 hafta devam edebilir. 16 ENDOKR N S STEM Normal ve hipertansif gebelerde kan bas@nc@n@n düzenlenmesinde renin anjiyotensin aldosteron sisteminin rolü net olarak belli deFildir. Normal gebelikte östrojenin karaciFer üzerindeki etkisi ile renin substrat@n@n üretimi belirgin bir Gekilde artar. Bu da plazma renin aktivitesinin, plazma renin konsantrasyonunun ve anjiyotensin II düzeyinin artmas@na neden olur. Plazma aldosteron düzeyleri, plazma renin aktivitesinin etkisine baFlanabilecek düzeylerden daha da yüksek düzeylere ç@kar. Normal gebelikte aldosteronun yüksek plazma konsantrasyonuna raFmen tansiyonun yükselmesi veya hipokalemi görülmez; hatta ikinci trimesterde tansiyon düGer. Bu, progesteronun natriüretik etkisi, kininler veya prostaglandinler gibi vazodepresör sistemlerin aktivasyonu gibi diFer düzenleyici faktörlerin etkisi ile oluGabilir. Birçok çal@Gmaya göre preeklampside renin, anjiyotensin ve aldesteron düzeyleri bask@lanm@Gt@r, ancak yine de gebe olmayanlar@n seviyesinin üzerindedir. Eldeki kan@tlara göre de renin anjiyotensin aldosteron sistemi preeklampside sekonder olarak rol almaktad@r. Atriyal natriüretik peptid kardiyak miyositler taraf@ndan salg@lanan hacim düzenleyici bir hormondur. Natriüretik, diüretik ve vazoreleksan özelliklere sahiptir. ANP sal@n@m@ atriyal bas@nc@n art@m@ ve sodyum balans@ndaki deFiGikliklerle uyar@l@r. ANP konsantarasyonu genellikle hipervoleminin eGlik ettiFi patolojik durumlarda yükselir. Ancak hipovolemi ile karakterize olan preeklampside de yükselir. Hatta klinik olarak preeklampsinin bulgular@n@n baGlamad@F@ 2. trimesterde de yüksektir. Bu yüksekliFin mekanizmas@ bilinmemektedir. KATEKOLAM NLER drar ve kan katekolamin düzeyleri normotansif gebelerde, preeklamptik gebelerde ve gebe olmayan kontrollerin her biri için eGittir. Ancak unutulmamal@d@r ki sempatik aktivite preeklampside hipertansiyonun baGlamas@ ve 17 devam@ için önemlidir. Katekolamin düzeyleri muhtemelen strese baFl@ olarak doFum s@ras@nda yükselir. Preeklampside katekolaminlere vasküler direnç t@pk@ antidiüretik hormon ve anjiyotensin II gibi diFer vazopressörlere de olmad@F@ gibi yoktur. PROSTAS KL N Prostasiklin bir tür prostaglandin olup düz kas hücrelerinde ve plateletlerde intraselüler cAMP düzeyini artt@rarak vazodilatatör ve platelet anti-agregan etkiye sahiptir. Yar@lanma ömrü yaklaG@k 3 dakika olmas@ nedeniyle sistemik etkiden çok lokal etki gösterir. Prostasiklin endotel hücreler içerisinde araGidonik asitten siklooksijenaz enziminin katalizör etkisi ile üretilir. Siklooksijenaz enzimi aspirin benzeri ilaçlarla bloke edilebilir. Endotel hücre zar@n@n kimyasal ya da mekanik olarak zedelenmesi prostasiklinin üretilmesini ve sal@n@m@n@ stimüle eder. ÖrneFin kan@n pulsatil bas@nc@ ya da bradikinin ve trombin gibi kimyasallar damar duvar@nda prostasiklin üretilmesine neden olur. Tromboksan A2 de araGidonik asitten siklooksijenaz enzimi arac@l@F@yla üretilse de prostasiklinin tersine vazokonstriktör ve anti-agregan etkiye sahiptir. Aspirin siklooksijenaz enzimini geri dönüGümsüz olarak inhibe eder. Dolay@s@yla silooksijenaz enzimi endotel hücreleri taraf@ndan sürekli sentezlenmelidir; çünkü tek bir aspirin dozundan ancak birkaç saat sonra prostasiklin sentezleyebilirler. Öte yandan trombositler çekirdeksiz olduklar@ için siklooksijenaz enzimini yeniden üretemezler. Tromboksan sentezi ancak dolaG@ma yeni kat@lacak plateletler taraf@ndan yap@labilir. Plateletlerin ömrü yaklaG@k 1 haftad@r. Dolay@s@yla preeklamptik hastalarda günlük düGük doz aspirin tedavisi tromboksan metabolitlerinin kronik inhibisyonuyla ve azalm@G prostasiklin metabolitleri at@l@m@yla sonuçlan@r. Preeklampside düGük doz aspirin tedavisi bozulan tromboksan/prostasiklin oran@n@n düzeltilmesi amac@yla verilmektedir. 18 N TR K OKS T Nitrik oksit endojen bir vazodilatatör platelet agregasyon inhibitörü olarak prostasiklinle sinerjik olarak çal@G@r. Endotel hücreleri taraf@ndan L-argininden sentezlenir. Sentezi arginin analoglar@ taraf@ndan inhibe edilir. Deneysel olarak bu inhibitörlerin intravenöz enjeksiyonu sonras@ ani tansiyon yükselmesine neden olur. Bu etki L-argininin verilmesi ile geri döndürülebilir. Bu da göstermektedir ki nitrik oksitin endotel hücrelerden bazal düzeyde sürekli sal@n@m@ damarlar@ dilate durumda tutar. Nitrik oksit sadece kendisini salg@layan hücrenin etraf@nda etkisini gösterir; dolaG@ma kar@Gan nitrik oksit ya hemen nitrite dönüGür ya da hemoglobin taraf@ndan inhibe edilir. Nitrik oksit birçok patolojik durumda görev al@r. ÖrneFin septik Gokta hipotansiyonun arac@lar@ndan biridir. Nitrik oksitin yetersizliFi hipertansiyon ve ateroskleroz nedenlerine katk@ saFlar. Preeklampsinin patogenezinde nitrik oksit sisteminin prostaglandinlerden daha önemli olduFu düGünülmektedir. Gebe ve gebe olmayan s@çanlarda endojen nitrik oksitin kronik olarak bloke edilmesinin hipertansiyon ve renal hasara neden olduFu görülmüGtür. Preeklamptik gebelerin idrarlar@nda nitrik oksitin azald@F@n@ gösteren çal@Gmalar olmas@na raFmen preeklampsinin geliGmesinde nitrik oksitin patogenetik rolünün olup olmad@F@ net deFildir. ENDOTEL N-1 Vasküler endotel, prostasiklin ve nitrik oksit gibi dilatatörlerin yan@ s@ra vazokonstriktör maddeler de salg@lar. Vazokonstriktör endotelinin 3 izopeptidi bilinmektedir. Bunlardan sadece endotelin-1 endotel hücrelerinde sentezlenir. Böbrek hücreleri ve sinir dokusu da endotelin üretir. Endotelinin baFlanma bölgeleri beyin, akciFer, böbrek, sürrenal, barsak ve plasentada bulunur. Endotelinlerin dihidroperidine hassas kalsiyum kanallar@n@n endojen agonistleri olarak davrand@F@ düGünülmektedir. Endotelin-1’in en çarp@c@ özelliFi uzun süren 19 vazokonstriktör etkisidir. Angiotensin II’den 10 kat daha etkilidir. DoFumdan sonra plasental damarlar@n kas@lmas@nda ve yenidoFanda duktus arteriozusun kapanmas@nda rol oynad@F@ düGünülmektedir. Hipertansiyon ve aterosklerozda endotelin-1’in mitojenik etkisi ile damar duvar@ hipertrofisi oluGabilir. Preeklamptik hastalarda gestasyonel olarak eGzamanl@ kontrol hastalar@na göre endotelin 1 ve 2 düzeyleri üç kat daha yüksek bulunmuGtur. PLASENTA Normal gebelikte prolifere olan trofoblast desidua ve komGu myometriyumu interstisyel ve endovasküler olarak iki Gekilde istila eder. nterstisyel formun rolü net olarak bilinmemektedir ancak plasentan@n tutunmas@na yard@m eder. Endovasküler trofoblastik hücreler maternal spiral arterleri istila eder ve endotel tabakas@n@n yerine geçerek arter duvar@ndaki mediyal elastik tabakay@ ve musküler tabakay@ parçalar. Arter duvar@ fibrinoid materyalle dolar. Bu süreç ilk trimesterin sonunda tamamlan@r. 14-16. haftaya kadar geçen sessiz bir dönemin ard@ndan ikinci kuGatma ataF@ baGlar ve spiral arterlerin lümeninde trofoblastlar myometriumun derinliklerinde radyal arterlere kadar ilerler. Bu damarlarda da fibrinoid birikime kadar süreç tamamlan@r ve sonuçta ince, müsküler duvarl@ spiral arterlerin yerini kese Geklini alm@G flask uteroplasental damarlar alm@G ve gebelikte gerekli olan artm@G kan ak@m@ saFlanm@G olur. Preeklampsi bu plasentasyon sürecinin k@smen tamamlanamamas@yla oluGur. Öncelikle plasental yataktaki spiral arterlerin tamam@ trofoblastlarla iGgal edilmemiGtir. Trofoblastlarca invaze edilmiG olan damarlarda ilk faz tamamlanm@G olsa da ikinci faz gerçekleGmez ve spiral arterlerin myometriyal k@s@mlar@ reaktif muskuloelastik tabakalar@n@ muhafaza etmektedirler. Ayr@ca myometriyumdaki spiral arterlerde akut ateroz geliGir. Damar duvar@nda geliGen akut ateroz fibrinoid nekroz, lipid ve lipofaj birikimi ve mononükleer hücre infiltrasyonu ile 20 karakterizedir. Akut ateroz damar t@kan@kl@F@ ve beslediFi plasental bölgede enfarktlara neden olabilir. Dolay@s@yla preeklampside ikinci trofoblastik istilan@n olmamas@ nedeniyle spiral arterlerde vasküler direnç söz konusudur. Buna ilaveten akut ateroz damar lümenini daralt@r. Sonuç olarak fetus gestasyonun erken dönemlerinden itibaren azalm@G intervillöz kan ak@m@na maruz kal@r; bu da intrauterin geliGme geriliFi veya ölü doFumla sonuçlanabilir. Anti hipertansif tedavi bu durumda periferik vazodilatasyona neden olarak zaten azalm@G plasental kan ak@m@n@n daha da azalmas@na neden olarak zarar verici olabilir. AYIRICI TANI Gebelikteki diFer hipertansif durumlar ay@r@c@ tan@ listesinde göz önünde bulundurulmal@d@r: - Eklampsi - Kronik esansiyel hipertansiyon - Renal hastal@klar@n neden olduFu kronik hipertansiyon . nterstisyel nefrit .Akut ve kronik glomerülonefrit .Sistemik Lupus Eritematozus .Diyabetik glomerülosklerozis .Skleroderma .Poliarteritis Nodoza .Polikistik Böbrek Hastal@F@ .Renovasküler Stenoz .Diyaliz gereksinimi olan kronik böbrek yetmezliFi .Renal transplant 21 -Endokrin hastal@klar@n neden olduFu kronik hipertansiyon .Cushing Hastal@F@ ve Sendromu .Primer hiperaldosteronizm .Tirotoksikoz .Feokromositoma .Akromegali -Aort koarktasyonuna baFl@ kronik hipertansiyon PREEKLAMPS N N KOMPL KASYONLARI Preeklampsi fetal ve maternal komplikasyonlara neden olabilir. Fetal komplikasyonlar aras@nda fetal geliGme geriliFi, perinatal ölüm, prematüre doFum, oligohidroamnios, fetal asfiksi say@labilir. Maternal komplikasyonlar ise konvülsiyonlar, akut böbrek yetmezliFi, kalp yetmezliFi, pulmoner ödem, intrakraniyel kanama, serebral ödem, körlük, karaciFer subkapsüler hematomu ve rüptürü, akut karaciFer yetmezliFi, abruptio plasenta, DIC, HELLP sendromu olarak say@labilir. PREEKLAMPS N N ÖNLENMES Preeklampsinin geliGme riskini öngören bir çok test bildirilmiG olmas@na raFmen hepsinin sensitivitesi düGük olduFundan dolay@ hiçbiri rutin tarama testi olarak kullan@lmaya uygun deFildir. Preeklampsinin klinik olarak ortaya ç@kmas@ndan haftalar önce baGlayan ve hastal@k boyunca devam eden bir bulgu olan idrarda azalm@G kalsiyum at@l@m@na ek olarak eritrosit ve plateletlerde intraselüler kalsiyum metabolizmas@n@n bozulduFu da bildirilmiGtir. Kalsiyum desteFinin preeklampsiyi önlediFini savunan ve buna karG@ ç@kan çal@Gmalar mevcuttur. Preeklampside tromboksan A2/prostasiklin oran@n@n tromboksan A2 lehine deFiGmesi ve spiral arterlerin trombozu ile birlikte plasental enfarktlar@n olmas@ 22 nedeniyle baz@ yazarlar anti-trombotik ajanlar@ preeklampsiyi engellemek amac@yla kullanm@Glard@r. Ancak günümüzde aF@r basan görüG aspirinin preeklampsi profilaksisinde rolü olmad@F@d@r(11). Preeklampsinin geliGmesini engelleyecek kesin bir yol olmamakla birlikte iyi bir prenatal bak@m ve düzenli takip preeklampsinin erken tan@nmas@na yard@mc@ olacakt@r. Gebelikten önce bilinen hipertansiyonu olanlar ya da önceki gebeliklerinde özellikle 34.haftadan önce hipertansiyonu olanlar, eGlik eden diyabet, kollajen doku hastal@klar@ ve renal hastal@klar@ olanlar ve çoFul gebeliFi olanlar preeklampsi aç@s@ndan yüksek riskli olarak kabul edilirler. Bu risk grubundaki gebelerin özellikle gebeliklerinin erken dönemlerinde bir tak@m testlerden geçirilmeleri bazal deFerlerin elde edilmesi gerekir. Bu testler gebeliFin ilerleyen dönemlerinde geliGmekte olan preeklampsinin daha kolay anlaG@lmas@na yard@mc@ olacakt@r. Bu testler aras@nda hemoglobin, hematokrit, platelet say@m@, serum kreatinin ve ürik asit düzeyi ve idrar dipstik testinde 1+ olanlar@n 24 saatlik idrarda protein düzeyi ve kreatinin klirensi say@labilir. Gebelik öncesi bilinen hipertansiyonu olanlar intrauterin geliGme geriliFi aç@s@ndan risk alt@ndad@rlar ve son adet tarihinden emin olunam@yorsa erken ultrason yap@ld@ktan sonra geliGmenin monitörize edilmesi için takip sonografileri yap@lmal@d@r. Takip eden hekimin hastas@n@n tablosuna hakim olmas@ gebelik boyunca Güpheci olmas@ gereklidir. Eklampsinin geliGmesi her zaman için önlenemeyebilir. Hastan@n tablosu öncesinde iGaret vermeksizin çok h@zl@ bozulabilir. TEDAV HAF F PREEKLAMPS -Annenin Tedavisi: Preeklampsinin tedavisi yatak istirahati ve doFumdur. Tan@ konduktan sonra hasta hastaneye yat@r@larak konvülziyon riski azalt@l@r ve fetusun yaGama Gans@ artt@r@l@r. Preeklampside prematüre doFumu engellemek için 23 hastan@n hastaneye yat@r@lmas@ prematüre bir bebeFin bak@m@ndan daha ekonomik olacakt@r. Hasta doktorunun tavsiyelerine uyacaF@ konusunda güven veriyorsa ayaktan takip edilebilir. Ayaktan takip edilecek hastalarda tipik ev tedavisi yatak istirahati, günlük idrar dipstik testi ile proteinüri takibi ve tansiyon takibinden oluGur. Hasta haftada iki kez düzenli olarak fetal kalp at@m@ ve periyodik 24 saatlik idrarda protein takibi için görülmelidir. iddetli baGaFr@s@, epigastrik aFr@ ve görme bozukluklar@n@n tehlike sinyalleri olabileceFi konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Hastaneye yat@r@lan hastalar kendilerini iyi hissettikleri sürece ayaFa kalkabilirler. 4 saatte bir tansiyonlar@ ölçülmeli ve günlük tart@lmal@d@rlar. Günlük idrar dipstik testinin yan@ s@ra haftada iki defa 24 saatlik idrarda protein ve kreatinin klirensi çal@G@lmal@d@r. KaraciFer fonksiyon testleri, ürik asit, elektrolitler ve serum albumin deFerleri yat@Gta ve sonras@nda haftal@k olarak takip edilmelidir. P@ht@laGma testleri, platelet say@m@ ve fibrinojen düzeyleri de özellikle Giddetli preeklampside çal@G@lmal@d@r. Gestasyonel yaG tayini ve fetal aF@rl@k tahminleri yat@Gta ve sonras@nda gerektikçe –genellikle iki haftada bir– yap@lmal@d@r. Antihipertansif tedavi diyastolik kan bas@nc@ 100 mmHg’a ulaGmad@kça ve gestasyonel yaG 30 haftaya ulaGmad@kça baGlanmamal@d@r. Preeklamptik hastada doFum endikasyonlar@: .24 saat içerisinde sürekli 100mm Hg üzerinde diyastolik bas@nç olmas@ ya da 110 mm Hg’n@n üzerine ç@kmas@ .Artan serum kreatinin düzeyi .Sürekli veya Giddetli baGaFr@s@ .Epigastrik aFr@ .KaraciFer fonksiyon testlerinin bozulmas@ .Trombositopeni .HELLP sendromu .Eklampsi 24 .Pulmoner ödem .Anormal NST .Ultrasonik takiplerinde geliGme geriliFi olan fetusun büyümesinin durmas@ -Fetal Durumun DeFerlendirilmesi: Fetal durum haftada iki defa NST ve ultrasonik olarak amniyotik s@v@n@n ölçülmesi ile yap@l@r. Reaktif olmayan NST durumunda biyofizik profil ç@kar@lmal@ ya da oksitosin challenge testi yap@lmal@d@r. Lesitin/sfingomyelin oran@n@ öFrenmek için preeklamptik hastalarda amniyosentez pek s@k yap@lmaz. Ancak bu oran bozuk olan ve takip eden 2-7 gün içerisinde doFumun gerçekleGeceFi düGünülen hastalarda fetusun akciFer matüritesini h@zland@rmak amac@yla kortikosteroid verilmelidir. H@zl@ kötüleGen preeklamptik hastalarda abruptio plasenta ve uteroplasental yetmezlik riski nedeniyle fetal monitörizasyonun aral@ks@z yap@lmas@ gereklidir. AXIR PREEKLAMPS AF@r preeklampside tedavinin amaçlar@; konvülziyonlar@ engellemek, maternal tansiyonu kontrol alt@na almak ve doFumu baGlatmakt@r. AF@r preeklampsi 36.hafta veya sonras@nda baGlad@ysa, fetal akciFerin geliGtiFine dair delil varsa ya da fetus tehlikedeyse doFum tek ve kesin tedavi metodudur. EFer premature bebek doFacaF@ bekleniyorsa anne üçüncü basamak bir merkeze sevk edilmeli ve neonatal yoFun bak@m Gartlar@ haz@rlanmal@d@r. GebeliFin erken dönemlerinde ortaya ç@kan aF@r preeklampsiye yaklaG@m konusunda çeliGkiler vard@r. Baz@ merkezlerde antihipertansif tedavi baGlanarak fetal akciFer geliGiminin tamamlanmas@ ve bu amaçla kortikosteroid kullan@lmas@ baGvurulan bir yöntemdir. 40 haftal@k gebeliFe ulaGan tüm preeklamptik hastalar doFurtulmal@d@r. 38 haftal@k hafif baGlanmal@d@r. preeklamptik 32-34 gebelerin haftal@k aF@r serviksi de preeklamptik uygunsa hastalar indüksiyona doFum 25 için deFerlendirilmeli ve kortikosteroidler göz önünde bulundurulmal@d@r. 23-32 hafta aras@ndaki aF@r preeklamptiklerde perinatal morbidite ve mortaliteyi azaltmak amac@yla doFumun ertelenmesine gayret gösterilmelidir. Bu ancak üçüncü basamak bir merkezde yap@lmal@d@r. Tan@ konduktan sonra anneye en az ilk 24 saatte magnezyum sulfat baGlanmal@d@r. Tansiyonu kontrol alt@na al@nmal@d@r. Fetal akciFer geliGimini h@zland@rmak için anneye kortikosteroid verilmelidir. Anneye s@k aral@klarla laboratuar testleri yap@lmal@d@r. DoFum endikasyonlar@ semptomlar@n baGlamas@, organ yetmezliFe gidiG ve fetal kötüleGmeyi içerir. Gestasyonel yaG 23 haftal@F@n alt@ndaysa hastaya gebeliFin sonland@r@lmas@ önerilmelidir. Vajinal doFum sezeryanden daha çok tercih edilmeli ve indüksiyon agresif olmal@d@r. 24 saat içerisinde doFum zaman@na karar verilmeli, eFer doFum belirlenen zaman diliminde gerçekleGmezse sezeryan yap@lmal@d@r. PROGNOZ Maternal ölüm nedenleri serebral hemoraji, aspirasyon pnömonisi, hipoksik ensefalopati, tromboemboli, hepatik rüptür, renal yetmezlik ve anestetik komplikasyonlard@r. EFer bir hasta gerçekten preeklamptik ise bunun tekrar etme riski (%33), onun asl@nda kronik hipertansif olup preeklamptik gibi alg@lanmas@ sonras@ tekrar preeklamptik olma riskinden (%70) daha azd@r. Yap@lan baz@ çal@Gmalarda multipar preeklamptik hastalar@n takip eden gebeliklerinde preeklampsinin tekrar etme riski %70 bulunmuGtur. Preeklampsinin kronik hipertansiyon geliGmesine katk@s@ tart@Gmal@d@r. Buradaki konfüzyonun nedeni altta yatan böbrek hastal@F@ veya gebelik öncesi kronik hipertansiyonu olan hastalar@n preeklampsi tan@s@ almalar@d@r. Preeklampsi kal@c@ hasar b@rakmaz, kronik hipertansiyona neden olmaz ve anne saFl@F@n@ doFumdan sonra kötü etkilemez. 26 TROMBOF L Trombofilinin genel olarak kabul görmüG bir tan@m@ yoktur. Y@llar boyu bu terim tromboza eFilim yaratan hemostaz hastal@klar@n@ tan@mlamak için kullan@lm@Gt@r. Daha sonralar@, aGamal@ olarak genetik veya akkiz tromboz geliGimine yatk@nl@k oluGturan faktörlerin ortaya konmas@ ile bu terim tromboz geliGimine eFilim olarak kullan@lmaya baGlam@Gt@r(12). Tromboemboli gebelik s@ras@nda da görülebilen ciddi maternal ve fetal morbidite ve mortaliteye neden olan bir komplikasyondur(13,14). Normal kiGilerde bile gebelik tromboz eFilimi yaratmaktayken trombofili sorunu olan olgularda söz konusu tromboz riski belirgin olarak artmakta ve tekrarlayan düGükler, intrauterin geliGme geriliFi ve preeklampsi gibi gebelik komplikasyonlar@ da çok daha s@k görülmektedir(15). Gebe bir kad@nda venöz tromboemboli için risk faktörleri gebeliFin kendisi, konjenital veya edinsel trombofililer, geçirilmiG tromboz öyküsü, immobilizasyon, obezite, operatif doFum ve ileri anne yaG@d@r(16). Tromboemboli insidans# Antepartum dönemde % 0.2, postpartum dönemde % 0,6’d@r. Gebelerde görülen tromboz eFiliminin en belirgin olduFu dönem postpartum dönemdir. Postpartum dönemdeki DVT riski antenatal döneme göre 3, pulmoner emboli riski ise 8 kat fazlad@r(17). Sezeryan ile doFum tromboemboli riskini 3 kat artt@r@ken, acil koGullarda yap@lan sezeryan ameliyatlar@nda bu risk 10 kat@na ç@kabilmektedir. 27 kadar Patofizyoloji 1848’de Virchow trombozisin patofizyolojisini tan@mlam@Gt@r; esasen üç faktörün etkileGimi söz konusudur: Kan ak@m@nda deFiGiklik (venöz staz) , vasküler endotelde hasar ve hiperkoagülabilite. Virchow Triad@, tromboz ve gebelik aras@ndaki iliGkiyi deFerlendirmede temel oluGturur. A) Gebelik s@ras@ndaki koagülasyon deFiGiklikleri: GebeliFin ilk trimesterinden sonra faktör I, II, VII, VIII ve X seviyeleri artarken(18) , doFumu takiben faktör V, VII ve X seviyeleri artmaktad@r(19). Faktör VIII düzeyi doFum s@ras@nda ikiye katlan@r ve puerperyum boyunca yüksek kal@r. Faktör XI ve XIII seviyeleri gebelik s@ras@nda azal@r.(20) DoFum s@ras@nda fibrinojen düzeyleri azal@r. Gebelikteki artm@G fibrinopeptid A ve fibrin monomer düzeyleri koagülasyon sisteminin aktif olduFunu göstermektedir.(21,22) Gebelikte protrombin ve trombin zamanlar@ deFiGmez. Parsiyel tromboplastin zaman@ doFum s@ras@nda k@sal@r ve plasentan@n ç@kar@lmas@ndan sonra normale döner. Fibrinolitik sistemde önemli bir yeri olan plazmin, plazminojenden oluGur ve doFum s@ras@nda plazminojen düzeyleri azal@r. B)Venöz Staz : Venöz kan ak@m@ gebelikte azal@r, femoral venöz bas@nç giderek artar(23). Venografi ile gebeliFin ikinci yar@s@nda gebe uterusun neden olduFu ciddi venokaval obstrüksiyon gösterilmiGtir(24). Venöz damarlardaki valf fonksiyonunun bozulmas@ trombosit birikimi ve fibrin formasyonunu kolaylaGt@r@r(25). Uzam@G yatak istirahati ve operatif doFum da venöz staz@ artt@r@r. C)Vasküler Endotel Hasar@ : Damar entoteli tromboza karG@ fizyolojik bir bariyerdir. DolaG@mdaki artm@G östrojen düzeyi ven duvar@n@n media tabakas@ndaki elastik liflerin bozulmas@na ve alttaki intiman@n zedelenmesine neden olur. Endotel hücrelerince üretilen prostasiklin lokal trombosit agregasyon ve aktivasyonunu önler. Cerrahi travma 28 sonucu endotel duvar@n@n zedelenmesi fibrin yap@m@n@ baGlat@p trombosit agregasyonuna yol açar, sonuçta tromboz oluGur. Gebelikteki hemostatik de i iklikler Trombozu artt$ran durumlar Trombozu azaltan durumlar -Faktör V,VII,VIII,IX,X,XII -Artm@G plazma volümü -Fibrinojen aktivasyonu -Azalm@G faktör XI ve XIII -Fibrinolitik aktivite bask@lanmas@ -Antitrombinin yapt@F@ -Akkiz aktive protein C rezistans@ trombin nötralizasyonu (fac V leiden mutasyonu olmadan) -Herediter trombofili -Antifosfolipid antikorlar -DoFumla iliGkili endotelyal hasar -Alt ekstremitelerdeki venöz staz Gestasyonel Trombofili le li/kili Majör Trombofilik Durumlar(26) Kal@t@msal: Antitrombin III eksikliFi Protein C eksikliFi Protein S eksikliFi APC rezistans@( Faktör V Leiden mutasyonu) Hiperhomosisteinemi Protrombin gen mutasyonu Trombomodulin gen mutasyonu 29 Kazan@lm@G(Akkiz): AFS sendromu Otoimmun hastal@klar(SLE, Ülseratif Kolit, Behçet Hastal@F@) Endokrin bozukluklar(DM, Cushing Hastal@F@) Hematolojik bozukluklar(Paroksizmal Noktürnal Hemoglobinüri, Myeloproliferatif hastal@klar) DiFer(karaciFer hastal@klar@, nefrotik sendrom, heparine baFl@ trombositopeni, maligniteler) Kazan#lm#/ Hiperkoagülabilite Gebelerde görülen kazan@lm@G trombofili nedenlerinin baG@nda AFS gelmektedir. Sendrom eFer bir otoimmun hastal@kla birlikte deFilse primer, SLE gibi bir otoimmun hastal@kla iliGkili ise sekonder olarak deFerlendirilmelidir. Her iki tipte de tromboz ve fetal kay@p aç@s@ndan klinik ayn@d@r. EtkilenmiG kad@nlar@n yaklaG@k yar@s@nda primer durum söz konusudur. Asemptomatik kad@nlar@n %2’sinde antifosfolipid antikorlar tespit edilir; fakat bu izole bulgunun klinik önemi belli deFildir(27).AFS tekrarlayan fetal kay@plar, pulmoner emboli ve intrauterin geliGme geriliFi yapabilmeleri nedeniyle obstetrik alana girmektedir. Beyaz @rka mensup gebelerde görülen her 125 DVT olgusundan birinin AFS’a baFl@ olduFu bildirilmiGtir. Tekrarlayan trombofililer ve/veya aile öyküsünün bulunmas@ bu oran@ %25’lere ç@karabilmektedir(28). AFS olan hastalar@n üçte birinde tromboemboli geliGmektedir(29). Bu hastalardaki ölümcül trombofili riski ise %1-10 olarak tan@mlanm@Gt@r. Trombozlar venöz ve arteryal sistemlerde olabilirse de olgular@n 2/3’ü venöz tromboz geliGtirirler. Antifosfolipid otoantikorlar(Lupus antikoagülan@ ve antikardiyolipin antikorlar) hücre zar@n@n negatif yüklü fosfolipid yap@lar@ ile etkileGen heterojen bir antikor grubuna aittir(30). Bu antikorlar negatif yüklü fosfolipidlere doFrudan baFlanmazlar; bunun yerine B2-glikoprotein-1 arac@l@F@yla baFlan@rlar(31). AFS’den söz edebilmek için birbirinden en az 3 ay ara ile yap@lan 30 testlerde lupus antikoagülan@ ve/veya antikardiyolipin antikorlar@n saptanmas@ ve bunlara tekrarlayan düGükler, tromboembolik olaylar gibi en az bir klinik bulgunun eGlik ediyor olmas@ gerekir. Trombus oluGumunun mekanizmas@ bilinmemektedir. Antikorun kendisi intravasküler p@ht@laGmay@ baGlatabilir veya altta yatan bir koagülasyon protein anormalliFinin (trombosit veya endotelial hücre kökenli) iGareti olabilir(27,32). Bu hastalardaki muhtemel trombozis mekanizmalar@ Gunlard@r: endotelden prostasiklin sal@m@n@n engellenmesi, protein C veya S aktivasyonunun engellenmesi, antitrombin aktivitesinin engellenmesi veya endotelyal plasminojen aktivatör sal@n@m@n@n engellenmesi. Lupus antikoagulan@, protrombin ve Faktör Xa’n@n fosfolipidlere kalsiyum arac@l@ baFlanmas@n@ inhibe eder, dolay@s@yla protrombinin trombine dönüGümü için gerekli kompleksi inhibe eder. ÇeGitli enfeksiyonlar@n seyrinde ve baz@ ilaçlara baFl@ olarak antifosfolipid antikorlar@n varl@F@ bilinmekteyse de bu grup olguda klinik bulgular@n olmad@F@ bilinmektedir. Lupus antikoagülan için pozitif olan olgular@n yaklaG@k %80’i antikardiyolipin antikor için de (+) iken, Antikardiyolipin antikor pozitif olgular@n %10-50’si lupus antikoagülan için pozitiftir; dolay@s@yla hastalar her iki antikor için de test edilmelidirler. Lupus antikoagulan olarak sadece aPTT’nin kullan@lmas@ tart@Gmal@d@r, çünkü lupus antikoagülanl@ baz@ olgularda aPTT normal iken lupus antikoagulan negatif baz@ olgularda da baGka sebeplerden dolay@ aPTT uzayabilir. Bu nedenle “Russel viper venom testi” veya “Kaolin p@ht@laGma zaman@” gibi daha kesin tan@sal testlerin kullan@lmas@ uygundur. Antikardiyolipin antikoru lupus antikoagulan antikordan beG kat daha s@kt@r. Antikardiyolipin antikor sendromu daha s@kl@kla arteryal ve venöz trombozla iliGkilidir; prematür koroner arter hastal@F@, prematür serebrovasküler hastal@k ve retinal vasküler hastal@k s@k görülür. Lupus antikoagülan@ ise daha ziyade venöz trombozla iliGkilidir. Antikardiyolipin antikorlar fosfolipid baF@ml@ koagulasyon testlerini uzatmazlar. IgG, M ve A antikardiyolipin antikorlar@n hepsi trombozla iliGkilidir. Yüksek antikor titreleri 31 kötü obstetrik sonuç insidans@ndaki art@G ile iliGkilidir. Antikardiyolipin antikorlar@n hücre zar@ndaki fosfatidiletanolamin ve fosfatidilserin antijenlerine karG@ geliGtiFi öne sürülmektedir. Bu antikorlar B2-glikoprotein I ad@ verilen bir molekül arac@l@F@ ile antijene baFlanmaktad@r. Antijen-antikor reaksiyonuna kat@lan B2-glikoprotein I’in normal fonksiyonu olan intrensek koagülasyonu engelleme görevini yapamayacaF@, bu nedenle de tromboz eFilimi geliGtiFi öne sürülmektedir. IgG ve IgM antikardiyolipin antikorlar@n klinik önemi bilinmektedir. 5 ünitenin (antikorun tipine göre GPL U/ml veya MPL U/ml olarak ifade edilir) alt@ndaki deFerler (-) olup tromboemboli riski taG@mazlar. 5-20 düGük titrede pozitif, 20-100 orta derecede yüksek riskli vakalar ve 100 U/ml nin üzerindeki deFerler ise yüksek riskli vakalar olarak kabul edilmektedir. Prognoz her iki antikorun birlikte veya tek baGlar@na pozitif olduFu olgular için ayn@d@r(33). Fakat antikardiyolipin antikorlar@n artan titrelerinde prognoz kötüleGmektedir(34). Kal#tsal Trombofili Kal@tsal trombofili, tromboembolik hastal@k riskinin artm@G olduFu genetik durumlar@ ifade eder. Kal@tsal trombofilinin neden olduFu tromboembolik hastal@klar@n tipik özellikleri, hastalar@n yar@s@ndan fazlas@nda tekrarlay@c@ olmak üzere venöz tromboemboliler, pozitif aile hikayesi ve genç yaGta görülmesidir(35). Trombozlar@n çoFu alt ekstremitede gözlenir. Oral kontraseptif kullanan trombofilili hastalar genellikle ilk tromboz ataklar@n@ tedaviye baGlad@klar@ y@l içerisinde geçirirler. Bu gibi dumlarda trombofili taramas@ sonucu bir neden bulunamamas@, tromboza genetik bir eFilimi tamamen ekarte ettirmez ve bu hastalar gebelikte ‘yüksek riskli’ olarak deFerlendirilmelidirler. Maternal tromboembolik ataklar bu hastalarda, normal populasyona göre 8 kat artm@Gt@r(36). Kal@tsal trombofili , sadece gebelik ve puerperyumda artm@G tromboembolik hastal@k riskiyle iliGkili deFil, ayn@ zamanda artm@G preeklampsi, plasental ablasyon, ölü doFum ve intrauerin geliGme geriliFi gibi kötü neonatal 32 sonuçla da iliGkilidir(37-39). 1965’te ilk olarak antitrombin eksikliFi tan@mlanm@Gt@r ve y@llar boyunca tek tan@mlanm@G kal@tsal trombofili olarak kalm@Gt@r(40). 1980’lerden sonra önce Protein C ard@ndan 1982’de Protein S tan@mlanm@Gt@r. 1994’de aktive olmuG Proten C direncine sebep olan Faktör V genindeki bir nokta mutasyon tan@mlanm@Gt@r(41). Faktör V Leiden mutasyonu olarak adland@r@lan bu mutasyon kal@tsal trombofilinin en s@k rastlanan sebebidir(42-45). 1994’te hiperhomosisteineminin genetik olarak geçtiFi ve trombozlara neden olduFu bulunmuGtur(46). 1996’da protrombin genindeki bir nokta mutasyonun tromboza karG@ eFilimi artt@rd@F@ saptanm@Gt@r. AT III EksikliFi AT III doFal bir antikoagüland@r. AT yaklaG@k 60kD molekül aF@rl@F@nda tek zincirli bir glikoproteindir (47). KaraciFer taraf@ndan sentezlenir ve plazma yar@ ömrü 65 saattir(48). AT serin proteaz inhibitörüdür ve trombinle birlikte koagulasyon faktörleri Xa, IXa, XIa ve XIIa y@ inhibe ederek etki gösterir. AT III eksikliFi ilk olarak 1965’te Norveç’li bir ailede tan@mlanm@Gt@r (49). Antitrombin III eksikliFi, otozomal dominant olarak kal@t@lan, 80’den fazla mutasyonun neden olduFu hetorojen bir bozukluktur. Genel olarak AT III’deki mutasyonlar iki tip defekte yol açmaktad@r. Tip I en s@k görülür, yap@sal olarak normal olan AT III moleküllerinin azalm@G yap@m@ söz konusudur. Bu gruptaki tromboz prevalans@ yaklaG@k %60’t@r. Tip II eksiklikte AT III’ün fonksiyonel aktivitesinde azalma vard@r, antijen seviyesi normaldir(50). Antitrombin III eksikliFinin görülme s@kl@F@, saFl@kl@ kiGilerde, çeGitli çal@Gmalarda 1/600 ile 1/5000 aras@nda bildirilmektedir(51). Antitrombin III eksikliFi kal@tsal trombofilik hastal@klar@n en trombojenik olan@d@r ve hastalar hayat boyu %50’den fazla oranda tromboembolik olay geçirme riski alt@ndad@r (52). Venöz tromboembolilerin %2 ile %6’ s@ndan sorumludur. ATIII eksikliFi olanlar@n %85’ inde 50 yaG@na kadar tromboemboli gözlenir (53). Akkiz AT III eksikliFi durumu 33 azalm@G sentezle iliGkili olabilir(siroz, nefrotik sendrom), ilaç tedavisine sekonder olabilir(L-asparaginaz) veya D K(travma, sepsis, Gok) gibi hastal@klarla, preeklampsi ve malinitelerle iliGkili olabilir. Protein C eksikliFi Protein C vitamin K’ ya baFl@ 62kD molekül aF@rl@kl@ bir glikoproteindir. KaraciFerde sentezlenir ve yar@ ömrü 6-8 saattir(54,55,56). Protein C doFal bir antikoagulan olup Faktör Va ve VIIIa’y@ inhibe eder. DiFer bir doFal antikoagulan olan Protein S varl@F@nda bu iGlem son derece h@zlanmakta ve kolaylaGmaktad@r. Trombinin trombomoduline baFlanmas@ PC aktivasyonuna neden olur (56). Aktive olmuG protein C’nin temel kofaktörü, 69 kD molekül aF@rl@kl@ vitamin K’ya baF@ml@ bir glikoprotein olan Protein S’tir. KaraciFer taraf@ndan sentezlenir ve yar@ ömrü 42 saattir (57). Protein C sistemi genetik bozukluklar@ otozomal dominant olarak geçer (58). Protein C eksikliFi görülme s@kl@F@ saFl@kl@ kiGilerde 1/200 ile 1/36000 gibi deFiGik oranlarda bildirilmiGtir (59). Venöz tromboembolilerin %3’ ünden sorumludur. Protein C eksikliFi olanlar@n %75’ inde 60 yaG@na kadar tromboembolik bir olay gözlenir (60,61). Her ne kadar gebelikte birçok koagulasyon faktörünün seviyesi deFiGiyor olsa da, fonksiyonel ve antijenik protein C seviyelerinde deFiGme olmaz(62). Protein S eksikliFi Protein S, Temel olarak karaciFer taraf@ndan, daha az miktarlarda endotel ve megakaryositler taraf@ndan sentezlenir ve yar@ ömrü 42 saattir (57). Aktif Faktör V ve VIII’in y@k@m@nda ve fibrinoliziste Protein C’nin kofaktörü olarak görev al@r. Protein S dolaG@mda iki formda bulunur: serbest protein S(%30-40) ve protein baFl@ form. Sadece serbest protein S kofaktör olarak görev yapabilir. Gebelik s@ras@nda serbest protein S normal deFerlerin %50’si kadar azalma gösterir ve bu düGüG ikinci trimesterde görülür. Protein S düzeylerindeki bu düGüG doFal antikoagulan olan 34 protein C sisteminin fonksiyonunda azalma ile sonuçlan@r(63). Venöz tromboembolilerin %2’sinden sorumludur. Protein S eksikliFi olanlar@n %70’ inde 60 yaG@na kadar tromboemboli gözlenir. Protein C ve Protein S ile ilgili tromboza eFilimi artt@ran 170’in üzerinde mutasyon tan@mlanm@Gt@r. Protein C ve Protein S ile ilgili bozukluklar birlikte rastgele populasyonlarda %5, seçilmiG populasyonlarda %15 kadar oranlarda tromboz etyolojisinde saptanm@Gt@r (35). Aktive OlmuG Protein C Rezistans@ Aktive olmuG protein C rezistans@(APCR) ilk olarak 1993 y@l@nda tan@mlanm@Gt@r (64). Faktör V, protrombinin trombine dönüGmesini saFlayan ve böylece hemostazda yer alan önemli bir kofaktördür. Aktive protein C ise, Faktör V’i inaktive edip antikoagulan etki göstererek bu süreçte rol oynar. Aktive protein C rezistans@ (APCR) bir plazma örneFinin APC’ye azalm@G antikoagülasyon cevap göstermesiyle tan@mlan@r ve protein C yolundaki pek çok anomaliye baFl@ olabilir. Bu anomaliler defektif APC kofaktörleri, defektif APC substratlar@ veya normal bir protein C yoluna karG@ oluGmuG antikor veya diFer ajanlardan kaynaklanabilir. APC’ye karG@ dirençle ilgili kal@t@m@n otozomal dominant olduFu belirtilmiGtir (65). Faktör V, plazma yar@ ömrü 12 saat (baz@lar@na göre 36 saat) olan büyük bir glikoproteindir. F V geni ise, kromozom 1q21-q25’te olup, 70 kb uzunluFunda, ve 25 ekzon içermektedir. Bu gen lökosit adhezyon moleküllerinden selektin genlerine oldukça yak@nd@r. çerdiFi 3 adet A domaini belirgin olarak seruloplazmine homolog iken, C domainleri yaF globül proteinlerine homologdur. C2 domaini lipid membranlara baFlanmada rol al@r. A ve C domainleri % 40 oran@nda F VIII’inkilere homolog olmalar@na raFmen bu iki faktörün B domainleri aras@nda çok az homoloji olup, bu domainin F-V’in trombin taraf@ndan aktivasyonunu kolaylaGt@rd@F@ bilinmektedir. FV’in asidik bölgeleri ise, yüksek oranda aspartat ve glutamin rezidüleri içermekte olup, trombinle etkileGimi saFlamaktan sorumludurlar (65). Faktör V geninde var olan 1691. (G G) pozisyonundaki nokta mutasyonu (leiden 35 mutasyonu) neticesinde 506. pozisyonundaki arjinin aminoasidi yerine glutamin aminoasidi gelmektedir. Mutant faktör V, normaline göre on kat daha yavaG inaktive olmakta, dolaG@mda daha uzun süre kalmaktad@r. Bu da daha fazla trombin üretilmesine ve protrombin fragmanlar@ndan faktör XII nin ve aktive olmuG koagulasyon faktörlerinin art@G@n@ yans@tan hafif hiperkoagulasyona neden olmaktad@r. Bu durum, faktör V molekülüne, APC’nin proteolitik inaktivasyonuna karG@ direnç kazand@rmakta ve bunun neticesinde bu mutasyonu taG@yan bireyler venöz tromboza eFilimli hale gelmektedir(66,67). Faktör V leiden mutasyonu insidans@ toplumlar ve @rklar aras@ farkl@l@k göstermektedir. Avrupa populasyonunda % 4-5 oran@nda mutasyon saptanm@Gt@r. Ülkemiz ise mutasyonun s@k görüldüFü yerler aras@ndad@r ve insidans % 9.1 civar@ndad@r(68). Gebelik ve lohusal@k, kad@nlarda maternal ölümün baGl@ca nedenlerinden biri olan venöz tromboza eFilime neden olmaktad@r (69). Artan riskin nedenleri belirsiz olmakla beraber gebelik, hemostaz@ indükleyici sebepler ile baFlant@l@ olabilir. Yap@lan bir çal@Gmada kontrol grubunda % 4.3 ilk trimester düGüFü olanlarda % 5.7 bulunurken ikinci trimester kayb@ olanlarda faktör V Leiden mutasyonu insidans@ % 20 olarak anlaml@ olarak yüksek bulunmuGtur (70). Yap@lan çal@Gmalarda kal@tsal risk faktörleri ile preeklampsi, aç@klanamayan tekrarlayan fetus kayb@, plasenta dekolman@, intrauterin geliGme geriliFi gibi komplikasyonlu gebelikler aras@nda bir iliGki olduFu tespit edilmiGtir (71,72,73). Prochazka ve ark. abruptio plasenta olgular@nda, saFl@kl@ gebelere benzer oranda faktör V Leiden mutasyonu saptam@Glard@r (74). Hiperhomosisteinemi Homosistein tamamen esansiyel aminoasit olan metiyoninden üretilir. Normal Gartlar alt@nda ya hemen metiyonine ya da sisteine dönüGtürülür. Hiperhomosisteinemi tan@s@ için açl@k homosistein düzeyi veya daha zor bir test 36 olan metiyonin yükleme testi kullan@lmaktad@r(75). Metiyonin yükleme testi özellikle gebelerde akut hiperhomosisteineminin endotel hasar@ yap@c@ etkisi olduFu için dikkatle yap@lmal@d@r(76). Kal@tsal hiperhomosisteinemi metiyonin homosistein metabolizmas@ndaki defektten kaynaklan@r ve folat, vitamin B6 ve vitamin B12 eksiklikleri ve metotreksat gibi ajanlardan da olumsuz etkilenir. Hiperhomosisteinemi otozomal resesif bir bozukluktur. Sistatyon sentetaz ya da metilentetrahidrofolat redüktaz enzimi eksikliFinde görülür ve erken ateroskleroz ve erken rekürren venöz trombozla karakterlidir(77). Homosistein metabolizmas@nda mutasyonu olan gebelerin fetuslar@nda iki kat artm@G nöral tüp defekti riski vard@r(78). Bu hastalarda ayn@ zamanda 17 hafta öncesi tekrarlayan fetal kay@plar@n kontrol grubuna göre 2-3 kat fazla görüldüFü bildirilmektedir(79). Preeklampsi, plasenta dekolman@, intrauterin geliGme geriliFi gibi komplikasyonlu gebeliklerin bu hasta grubunda daha s@k gözlendiFi bildirilmiGtir(80,81). Son çal@Gmalar, homosistein plazma düzeyinin belirlenmesinde, metabolizmas@nda görevli enzimleri kodlayan genlerin polimorfizmlerinin önemine iGaret etmektedir. Polimorfizminin s@k görüldüFü yay@nlarda belirtilen MTHFR geninin 677. nükleotidindeki sitozin-timin (C-T;C677T) deFiGikliFi serum folat düzeylerinde düGüklüFe ve bu yüzden homosistein düzeyinde art@Ga neden olabilmektedir (82). Metilentetrahidrofolat redüktaz C677T polimorfizmi MTHFR geni 1. kromozom k@sa kolunun 363. bölgesinde yer al@r. Genin toplam büyüklüFü 1980 baz çifti, tahmini molekül aF@rl@F@ 74,6 kDa’dur. Enzim, 5,10-metlentetrahidrofolat’@ 5- metiltetrahidrofolat’a dönüGtürmede görevlidir. MTHFR enzim etkinliFinin düGük olduFu iki ayr@ genetik polimorfizm saptanm@Gt@r. 1995 y@l@nda Frosst ve arkadaGlar@ MTHFR geninin 4. ekzonunda, enzimin folat baFlanma yerini kodlayan dizide tespit edilmiGtir (C677T). 37 Homozigot bireylerde etkinliFin normal bireylere göre % 35 azald@F@ belirtilmiGtir. Ayn@ düzeyde olmasa da, heterozigot bireylerde de enzim etkinliFi azalmakta, dolay@s@yla homosistein düzeyi yükselmektedir (83). MTHFR C677T mutasyonunun toplumda görülme s@kl@F@ % 12 olarak bildirilmektedir (84). Türkiye’de yap@lan çal@Gmalarda saFl@kl@ bireylerde homozigot mutant oran@ % 5, heterozigot mutasyon oran@ ise % 35 olarak bildirilmiGtir (85). Protrombin gen mutasyonu Protrombin K-vitamini baF@ml@ ve karaciFerde sentezlenen bir glikoproteindir. 1996’da Poort ve ark protrombin geninin 3’-untranslated bölgesindeki “G20210A”polimorfizmini tan@mlam@Glar ve bunun plazmada artm@G PT düzeyleri ve tromboza eFilimle birlikte olduFunu belirtmiGlerdir. Protrombin trombinin öncü molekülüdür ve 11. kromozomun uzun kolundaki bir genle kodlanm@Gt@r. Artm@G tromboz riski ile ilgili olarak protrombin geninde bir mutasyon saptanm@Gt@r. Bu nokta mutasyon seçilmiG hastalarda (aile hikayesi olan fakat diFer bilinen trombofili etkenleri ekarte edilen) hastalarda %18 s@kl@F@nda, kendisinde tromboz olanlar@n %6’s@nda ve normal populasyonun da %2’sinde saptanm@Gt@r (86). Protrombin FXa/Va kompleksi taraf@ndan 271. ve 320. pozisyonlardan kesilir. Böylece katalitik domain olan “trombin” ve plazma protrombin aktivasyonunun bir belirteci olan “protrombin fragman 1.2” oluGur. Trombin daha önce bahsedildiFi gibi fibrinojenin fibrine dönüGümünü katalizler; FV, VIII, XI, XIII ve trombositleri aktive eder (Gekil 3). Ayr@ca trombomoduline baFlanarak protein C’yi aktive eder (87). Kupherminc ve ark yapt@klar@ bir çal@Gmada komplikasyonlu gebelerin % 13’ünde protrombin G20210A mutasyon taG@y@c@l@F@ saptan@rken kontrol grubunda taG@y@c@l@k % 3.2 dir. IUGG ve abruptio plasenta da anlaml@ olarak daha s@k bulunmuGtur (88).Rey ve ark, Many ve ark, ve HaliloFlu 3. 38 trimester intrauterin fetal ölüm olgular@nda, protrombin gen mutasyonunu anlaml@ olarak artm@G bulmuGlar (89-91). Trombomodulin gen mutasyonu Trombomodulin trombinin endotelyal hücre reseptörüdür. Trombine baFl@ protein C aktivasyonunu h@zland@rmakta, AT III ile trombini inhibe etmekte ve trombosit aktivasyonu gibi prokoagulan aktiviteye sahiptir. Trombomodulin gen mutasyonun insanda tromboza eFilim yaratan bir olay oluFu düGünülmektedir(92). 39 3 40 AMAÇ AF@r preeklamptik hastalarda trombofilik genetik belirteçlerden olduFu bilinen MTHFR C677T polimorfizmi, Faktör V Leiden mutasyonu ve Protrombin gen mutasyonu varl@F@n@ incelemek, normal gebelerdeki ekspresyonlar@ ile karG@laGt@rmak ve aF@r preeklamptik hasta grubu içerisinde bu genlerin ekspresyonlar@na baFl@ klinik farkl@l@klar@ ortaya koymak amac@yla bu çal@Gmay@ dizayn ettik. YÖNTEM VE GEREÇLER 01 Ocak 2005 ve 31 Aral@k 2007 tarihleri aras@nda T.C.S.B. stanbul iGli Etfal EFitim AraGt@rma Hastanesi 2.Kad@n Hastal@klar@ ve DoFum KliniFi’ne baGvuran ve ACOG 2002 kriterlerine göre aF@r preeklampsi tan@s@ konarak tedavisi yap@lan 75 gebe çal@Gmaya dahil edildi. Bilinen hipertansiyon hikayesi olmayan ve herhangi bir kronik hastal@F@ olmayan saFl@kl@ 100 gebe de kontrol grubu olarak oluGturuldu. Olgular@n tamam@ndan post-partum dönemde 5ml kan al@narak EDTA’l@ tüplere kondu ve genetik laboratuara gönderildi. DNA izolasyonu NaCl DNA-ekstraksiyonu yöntemi ile yap@ld@. Ad@ geçen mutasyonlara ait hedef gen bölgeleri, uygun oligonükleotidler kullan@larak polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemi ile çoFalt@ld@. Faktör V Leiden (FVL), MTHFR677C>T ve protrombin20210G>A mutasyonlar@ gen bögelerine ait PCR ürünleri, s@ras@ ile MnlI, HinfI ve HindIII restriksiyon enzimleri ile 37 ºC'de kesime uFrat@ld@ ve DNA bantlar@ % 12 (29:1) ve %6 (19:1) poliakrilamit jellerde 150 V'ta 60 dakika elektroforez edildi. Bant boylar@ moleküler aF@rl@F@ bilinen promega firmas@na ait ticari Hinf_-DNA mark@r@ kullan@larak incelendi. Çal@Gmada elde edilen bulgular deFerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 15.0 program@ kullan@ld@. Çal@Gma verileri 41 deFerlendirilirken tan@mlay@c@ istatistiksel metodlar@n (Ortalama, Standart sapma) yan@s@ra niceliksel verilerin karG@laGt@r@lmas@nda normal daF@l@m gösteren parametrelerin gruplar aras@ karG@laGt@rmalar@nda student t testi kullan@ld@. Niteliksel verilerin karG@laGt@r@lmas@nda ise Ki-Kare testi ve Fisher’s Exact Ki-Kare testi kullan@ld@. Sonuçlar % 95’lik güven aral@F@nda, anlaml@l@k p<0.05 düzeyinde deFerlendirildi. BULGULAR Çal@Gma 01 Ocak 2005 ve 31 Aral@k 2007 tarihleri aras@nda iGli Etfal EFitim ve AraGt@rma Hastanesi 2.Kad@n Hastal@klar@ ve DoFum servisinde toplam 75 çal@Gma ve 100 kontrol grubu olmak üzere toplam 175 olgu üzerinde yap@lm@Gt@r. Olgular@n yaG ortalamalar@ çal@Gma grubunda 27,36±5,75; kontrol grubunda ise 27,36±5,83’dür. Tablo 1: Gruplara göre annenin demografik özelliklerin de erlendirmesi Grup Çal#/ma Gr. Kontrol Gr. (n=75) (n=100) Ort±SD Ort±SD 27,36 ± 5,75 27,36 ± 5,83 72 (%96,0) 90 (%90,0) Çal#/an 3 (%4,0) 10 (%10,0) Bekar 4 (%5,3) 5 (%5,0) 71 (%94,7) 95 (%95,0) 7 (%9,3) 4 (%4,0) 0,150 54 (%72,0) 20 (%20,0) 0,001** Ya/ Meslek Medeni durum Çal#/mayan Evli Akraba evliliIi Ailede hipertansiyon Student t test p 0,812 0,117 0,921 : Ki kare test **p<0,01 42 Gruplar@n yaG daF@l@mlar@ aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmemektedir (p>0,05).EFitim durumuna göre gruplar aras@nda ise istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmemiGtir (p>0,05). Meslek durumuna göre gruplar aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmemektedir (p>0,05). Medeni duruma göre de gruplar aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmemektedir (p>0,05). Akraba evliliFi durumuna göre gruplar aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmemektedir (p>0,05). Ailede hipertansiyon görülme oran@ ise çal@Gma grubu olgular@n ileri düzeyde anlaml@ yüksek olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). Tablo 2: Gravida, parite ve do um ekline göre gruplar%n de erlendirmesi Grup Çal#/ma Gr. Kontrol Gr. (n=75) (n=100) n (%) n (%) 2 (1-3) 2 (1-2) 0,516 1 (1-2) 2 (1-3) 0,312 Normal doIum 21 (%28,0) 85 (%85,0) Sezeryan 51 (%68,0) 15 (%15,0) 3 (%4,0) 0 Gravida; Medyan (%25-%75 perc) Parite; Medyan (%25-%75 perc) DoIum /ekli Vakum p 0,001** : Mann Whitney U test : Ki kare test **p<0,01 Gruplar@n gravida ve pariteleri aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmemektedir (p>0,05). DoFum Gekline göre ise gruplar aras@nda istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml@ farkl@l@k görülmektedir (p<0,01). 43 Do um ekli 100% 80% 60% 40% 20% 0% Çal ma Gr. Kontrol Gr. Normal do/um Sezeryan Di/er do/um (ekil 4: Do um ekline göre gruplar%n da %l%m% Tablo 3 : Bebek özelliklerine göre de erlendirmeler Gruplar Çal#/ma Gr. Kontrol Gr. (n=75) (n=100) n (%) n (%) Erkek 38 (%50,7) 60 (%60,0) K#z 37 (%49,3) 40 (%40,0) Ort±SD Ort±SD Kilo 2463 ± 897 3375 ± 183 0,001** Boy 45,4 ± 5,2 49,6 ± 3,4 0,001** APGAR 7,02 ± 2,1 8,9 ±1,1 0,001** Gestasyon haftas# 35,7±3,6 37,8±3,2 0,003** Cinsiyet : Student t test p 0,218 Ki kare test **p<0,01 44 Çocuklar@n cinsiyetleri aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmemektedir (p>0,05). Kilo ölçümleri ise çal@Gma grubu olgular@nda anlaml@ düzeyde düGük olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). Boy ölçümleri yine çal@Gma grubu olgular@nda anlaml@ düzeyde düGük olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). Apgar skorlar@ çal@Gma grubu olgular@nda anlaml@ düzeyde düGük olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). Gestasyon haftalar@ yine çal@Gma grubu olgular@nda anlaml@ düzeyde düGük olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). Kilo Da l m (gr) ortalama 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500 0 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 5: Do um kilolar%na göre gruplar%n da %l%m% 45 Boy Da l m ortalama 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 6: Boy ölçümlerine göre gruplar%n da %l%m% APGAR Skoru ortama 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 7: Apgar skorlar%n%n gruplara göre da %l%m% 46 Gestasyon Haftas ortalama 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 8: Gestasyon haftalar%n%n gruplara göre da %l%m% Tablo 4: Gruplara göre ölü do um, ablasyon, eklampsi ve preelampsi öyküsü de erlendirmeleri Gruplar Çal#/ma Gr. Kontrol Gr. (n=75) (n=100) n (%) n (%) Ölü DoIum 3 (%4,0) 1 (%1,0) 0,315 Ablasyon 6 (%8,0) 0 (%0,0) 0,006** Eklampsi 8 (%10,7) 0 (%0,0) 0,001** Preeklampsi öyküsü 16 (%21,3) 0 (%0,0) 0,001** Ki kare test p **p<0,01 47 Gruplara göre ölü doFum oranlar@ aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmezken (p>0,05); ablasyon görülme oran@ çal@Gma grubu olgular@nda istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml@ yüksektir (p<0,01). Eklamptik olanlar ya da preeklampsi öyküsü olanlar kontrol grubuna dahil edilmemiGtir. oran (%) 25 20 15 10 5 0 Ölü Do/um Ablasyon Eklampsi Çal ma Gr. Preeklampsi öyküsü Kontrol Gr. (ekil 9: Gruplara göre ölü do um, ablasyon, eklampsi ve preelampsi öyküsü da %l%m% Tablo 5: Gruplar%n sistolik ve diyastolik tansiyon ölçümlerine göre da %l%m% Gruplar Çal#/ma Gr. Kontrol Gr. (n=75) (n=100) Ort±SD Ort±SD SKB 168,6 ± 18,3 100 ± 10 0,001** DKB 116,2 ± 11,4 70 ± 10 0,001** : student t test p **p<0,01 48 Çal@Gma grubu olgular@n@n sistolik arter ve diyastolik arter bas@nçlar@ kontrol grubuna göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml@ bulunmuGtur (p<0,01). ortalama 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 SKB DKB Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 10: Sistolik ve diyastolik tansiyon ölçümlerine göre de erlendirmeler Gruplara göre hemoglobin düzeyleri ve hematokrit düzeyleri aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k görülmezken (p>0,05); platelet ölçümleri çal@Gma grubu olgular@nda anlaml@ düzeyde düGük olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). SGOT ve SGPT ölçümleri de çal@Gma grubu olgular@nda anlaml@ düzeyde yüksektir (p:0,019; p:0,001). (tablo 6) 49 Tablo 6. Biyokimyasal parametrelerin gruplara göre de erlendirmesi Grup Çal#/ma Gr. Kontrol Gr. (n=75) (n=100) Ort±SD Ort±SD Hgb 11,1 ± 1,9 11,5 ± 2,1 0,525 Hct 33,4 ± 5,2 34,5 ± 6,2 0,641 Plt 192786,6±76236,1 250000±33000 0,001** SGOT 36,7 6± 24,4 19,1 ± 6,3 0,019* SGPT 29,7 ± 27,8 16,0 ± 6,1 0,001** Üre 23,8 ± 9,2 20,2 ± 5,2 0,012* Kre 0,97 ± 1,2 0,7 ± 0,2 0,455 Ürik Asit 5,6 ± 1,7 3,8 ± 1,2 0,001** 408,0 ± 185,8 315,0 ± 50,3 0,005** 3,06 ± 0,4 4,3 ± 1,2 0,008** LDH Albumin : student t test *p<0,05 p **p<0,01 . 50 Platelet Ölçümleri ortalama 250000 200000 150000 100000 50000 0 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 11: Gruplara göre platelet ölçümleri da %l%m% ortalama 40 35 30 25 20 15 10 5 0 SGOT SGPT Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 12: Gruplara göre SGOT ve SGPT ölçümleri da %l%m% 51 Üre düzeyi çal@Gma grubu olgular@nda anlaml@ yüksektir (p<0,05); kreatinin düzeyleri ise gruplara göre anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). Üre Düzeyleri ortalama 24 23 22 21 20 19 18 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 13: Gruplara göre üre ölçümleri da %l%m% Kreatinin Düzeyleri ortalama 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 14: Gruplara göre kreatinin ölçümleri da %l%m% 52 Ürik asit düzeyleri yine çal@Gma grubu olgularda anlaml@ düzeyde yüksektir (p<0,01); LDH düzeyleri de çal@Gma grubu olgular@nda ileri düzeyde anlaml@ yüksek olarak saptanm@Gt@r (p<0,01); Albümin düzeyleri ise çal@Gma grubu olgular@nda ileri düzeyde anlaml@ düGük olarak saptanm@Gt@r (p<0,01) ortalama 6 5 4 3 2 1 0 Ürik Asit Albumin Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 15: Gruplara göre ürik asit ve albümin ölçümleri da %l%m% LDH ortalama 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 16: Gruplara göre LDH ölçümleri da %l%m% 53 Tablo 7. Biyokimyasal parametrelerin gruplara göre de erlendirmesi Gruplar Çal#/ma Gr. Kontrol Gr. (n=75) (n=100) Ort±SD Ort±SD Total protein 6,02 ± 0,72 7,7 ± 2,1 0,001** Kreatin klirensi 110,4 ± 38,2 122,1 ± 18,3 0,045* INR 0,92 ± 0,13 0,85 ± 0,05 0,016* aPTT 26,6 ± 2,6 24,3 ± 1,8 0,005** 461,2 ± 113,0 400,1 ± 80,0 0,014* Fibrinojen : Student t test *p<0,05 p **p<0,01 Total protein ölçümleri çal@Gma grubu olgular@nda istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml@ düGük olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). Total Protein ortalama 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 17: Gruplara göre total protein ölçümleri da %l%m% 54 Kreatinin klirensi ölçümleri çal@Gma grubu olgular@nda istatistiksel olarak anlaml@ düzeyde düGük olarak saptanm@Gt@r (p<0,05). Kreatin Klirensin ortalama 130 120 110 100 90 80 70 60 50 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 18: Gruplara göre kreatinin klirensin ölçümleri da %l%m% INR ölçümleri çal@Gma grubu olgular@nda istatistiksel olarak anlaml@ düzeyde yüksek olarak saptanm@Gt@r (p<0,05). INR Ölçümleri ortalama 0,92 0,9 0,88 0,86 0,84 0,82 0,8 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 19: Gruplara göre INR ölçümleri da %l%m% 55 aPTT ölçümleri çal@Gma grubu olgular@nda istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml@ yüksek olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). aPTT Ölçümleri ortalama 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 20: Gruplara göre aPTT ölçümleri da %l%m% Fibrinojen ölçümleri de çal@Gma grubu olgular@nda istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml@ yüksek olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). Fibrinojen Ölçümleri ortalama 500 450 400 350 300 250 200 Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 21: Gruplara göre fibrinojen ölçümleri da %l%m% 56 (A) FVL mutasyonu gen bölgesine ait PCR ürünleri 1:homozigot mutant, 2:homozigot normal, 3:heterozigot mutant,4:kesilmemi< PCR ürünü, 5:blank (B) MTHFR677C>T mutasyonu gen bölgesine ait PCR ürünleri 1:homozigot mutant, 2:homozigot normal, 3:heterozigot mutant, 4:kesilmemi< PCR ürünü, 5:blank. (C) Protrombin20210G>A mutasyonu gen bölgesine ait PCR ürünleri 1:homozigot mutant, 2:homozigot normal, 3:heterozigot mutant, 4:kesilmemi< PCR ürünü, 5:blank (ekil 22. PCR ürünleri ürünleri. ve kesim Tablo 8: Gruplara göre MTHFR Homozigot, heterozigot ve komplikasyon de erlendirmesi Grup Çal#/ma Gr. Kontrol Gr. (n=75) (n=100) n (%) n (%) MTHFR Homozigot 7 (%9,3) 2 (%2,0) 0,088 MTHFR Heterozigot 35 (%46,7) 32 (%32,0) 0,155 F V homozigot 2 (%2,7) 2 (%2,0) 1,000 F V heterozigot 21 (%28,0) 2 (%2,0) 0,001** Protrombin Gen 2 (%4,0) 0 0,182 34 (%45,3) 1 (%1,0) 0,001** Komplikasyon : Ki kare test p **p<0,01 57 MTHFR homozigot oranlar@ kontrol grubu olgularda istatistiksel olarak anlaml@ düzeyde yüksek olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). MTHFR heterozigot görülme oranlar@ ise gruplara göre anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). FV homozigot oranlar@ gruplara göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermezken (p>0,05); FV heterozigot oranlar@ ise çal@Gma grubu olgular@nda istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml@ bulunmuGtur (p<0,01). Protrombin gen görülme oranlar@ yine gruplara göre anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). Komplikasyon görülme oranlar@ çal@Gma grubu olgular@n istatistiksel olarak ileri düzeyde anlaml@ yüksek olarak saptanm@Gt@r (p<0,01). oran (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 MTHFR Homozigot Çal ma Gr. MTHFR Heterozigot Kontrol Gr. (ekil 23: Gruplara göre MTHFR Homozigot ve heterozigot ölçümleri da %l%m% 58 oran (%) 30 25 20 15 10 5 0 F V homozigot F V heterozigot Çal ma Gr. Kontrol Gr. (ekil 24: Gruplara göre FV Homozigot ve heterozigot ölçümleri da %l%m% Bebeklerin doFum aF@rl@klar@ ve doFum boylar@ MTHFR Homozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). Apgar skorlar@ ve gebelik haftalar@ da MTHFR homozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). Biyokimyasal ölçümlerden hemoglobin, hematokrit; platelet, SGOT ve SGPT ölçümleri de MTHFR homozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05).(tablo 9) DoFum Gekli; ablasyon görülme oranlar@; eklampsi ve preeklampsi görülme oranlar@ ile komplikasyon görülme oranlar@ da MTHFR homozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05).(tablo 9) 59 Tablo 9 : Çal% ma grubu olgularda MTHFR homozigot ve heterozigot durumuna göre de erlendirmeler Grup DoIum aI#rl#I# Boy Apgar skoru Gebelik haftas# Hgb Hct Plt SGOT SGPT D. ekli Normal Sezaryen Ablasyon Eklampsi Preeklampsi öyküsü Komplikasyon MTHFR Homozigot Pozitif (n=7) Negatif (n=68) Ort±SD (medyan) Ort±SD (medyan) 2017,1 ± 846,1 2508,9±895,4 (2000) (2650) 43,14±6,44 (45,0) 45,64±5,11 (47,0) 4,85±3,76 (7,0) 7,25±1,79 (8,0) 34,0±3,95 (35,0) 35,9±3,6 (36,0) 11,3 ± 1,4 (11,6) 11,1 ± 2,0 (11,4) 33,7 ± 3,8 (34) 33,4 ± 5,3 (34,2) 200000±85767 192044±75857 (195000) (199000) 23,00±7,59 (23) 38,17±35,86 (25) 15,42±9,14 (10) 31,17±39,4 (15,5) n(%) 2 (%28,6) 5 (%71,4) 0 0 1 (%14,3) 1 (%14,3) n(%) 19 (%27,9) 49 (%72,1) 6 (%8,8) 8 (%11,8) 15 (%22,1) 33 (%48,5) • Mann Whitney U test •p MTHFR Heterozigot Pozitif (n=35) Negatif (n=40) Ort±SD Ort±SD ••p 0,135 2373,5±887,4 2373,5±887,4 0,359 0,207 0,071 0,122 0,834 0,884 45,8±5,0 7,35±1,55 (8,0) 36,1±3,67 10,8±2,06 32,7±5,47 15,0±5,49 6,72±2,52 (8,0) 35,4±3,65 11,36±1,92 34,08±5,0 0554 0,899 183457,1±82782 200950±70049 0,325 0,320 44,8±45,3 (25) 29,7±18,9 (25) 0,229 39,4±50,7 (16) 21,2±17,7 (15) •0,803 •0,460 n(%) 9 (%25,7) 26 (%74,3) 5 (%14,3) 5 (%14,3) 9 (%25,7) 19 (%54,3) n(%) 12 (%30,0) 28 (%70,0) 1 (%2,5) 3 (%7,5) 7 (%17,5) 15 (%37,5) p 0,972 0,413 0,337 0,633 0,119 •0,461 0,384 0,260 0268 p 0,680 0,091 0,461 0,368 0,145 •• : student t test Ki kare gerektiAinde Fisher’s exact test 60 Bebeklerin doFum aF@rl@klar@ ve doFum boylar@ MTHFR Heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). Apgar skorlar@ ve gebelik haftalar@ da MTHFR heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). Biyokimyasal ölçümlerden hemoglobin, hematokrit; platelet, SGOT ve SGPT ölçümleri de MTHFR heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05).(tablo 9) DoFum Gekli MTHFR heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05); ablasyon görülme oranlar@; eklampsi ve preeklampsi görülme oranlar@ ile komplikasyon görülme oranlar@ da MTHFR heterozigot pozitif olgularda daha yüksek oranda görülmesine raFmen istatistiksel olarak anlaml@ deFildir (p>0,05). (tablo 9) Bebeklerin doFum aF@rl@klar@ ve doFum boylar@ FV Heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). (tablo 10) Apgar skorlar@ ve gebelik haftalar@ da FV heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). Biyokimyasal ölçümlerden hemoglobin, hematokrit; platelet, SGOT ve SGPT ölçümleri de FV heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05). DoFum Gekli; ablasyon görülme oranlar@; eklampsi ve preeklampsi görülme oranlar@ ile komplikasyon görülme oranlar@ da FV heterozigot durumuna göre istatistiksel olarak anlaml@ farkl@l@k göstermemektedir (p>0,05) (tablo 10). 61 Tablo 10 : Çal% ma grubu olgularda FV heterozigot durumuna göre de erlendirmeler FV Heterozigot Pozitif (n=21) Negatif (n=54 Ort±SD (medyan) Ort±SD (medyan) 2460,9±1056,3 2463,8±838,1 0,135 44,8±6,03 45,64±4,9 0,207 6,95±2,15 (8,0) 7,05±2,14 (8,0) •0,769 Gebelik haftas# 35,5±4,2 35,8±3,4 0,122 Hgb 11,7 ± 2,6 11,3 ± 1,8 0,834 Hct 33,8 ± 6,02 33,2 ± 4,94 0,884 Plt 189952±78988 193888±75867 0,899 SGOT 31,7±23,4 (24) 38,7±37,9 (25) •0,800 SGPT 25,8±23,3 (18) 31,02±42,3 (15,0) •0,741 n(%) n(%) Normal 6 (%28,6) 15 (%27,8) Sezaryen 15 (%71,4) 39 (%72,2) Ablasyon 1 (%4,8) 5 (%9,3) 1,000 Eklampsi 1 (%4,8) 8 (%13,0) 0,302 Preeklampsi öyküsü 5 (%23,8) 11 (%23,8) 0,744 Komplikasyon 12 (%57,1) 22 (%40,7) 0,200 DoIum aI#rl#I# Boy Apgar skoru D. ekli ••p p 0,945 • Mann Whitney U test •• : student t test Ki kare gerektiAinde Fisher’s exact test 62 Tablo 11: Çal% ma grubu olgularda genlerin da %l%m% n % Negatif 14 18,67 Protrombin 2 2,67 FV Heterozigot 15 20,00 FV Homozigot 2 2,67 MTHFR Heterozigot 29 38,67 MTHFR Heterozigot+ FV Homozigot 1 1,33 MTHFR Heterozigot+FV Heterozigot 5 6,67 MHFR Homozigot 6 8,00 MTHFR Homozigot+FV Heterozigot 1 1,33 Total 75 100,00 Toplam 75 olgunun % 18,67’sinde tüm genler negatif; % 2,67’sinde protrombin; % 20’sinde FV heterozigot; % 2,67’sinde FV homozigot; % 38,67’sinde MTHFR heterozigot; % 1,33’ünde MTHFR heterozigot+Protrombin; %6,67’sinde MTHFR heterozigot+FV heterozigot; % 8’inde MTHFR homozigot ve %1,33’ünde ise MTHFR homozigot+FV heterozigot görülmektedir. 63 TARTI MA Son y@llarda preeklampsinin etiyolojisini araGt@ran pek çok çal@Gma yap@lm@G, ancak hiçbir çal@Gma tek baG@na preeklampsinin nedenini aç@klayamam@Gt@r. Bu çal@Gmada aF@r preeklamptik ve saFl@kl@ gebelerde hematolojik ve genetik belirteçleri inceleyerek, aF@r preeklampsi ile etiyopatogenetik iliGkiyi araGt@rmay@ amaçlad@k. Trombofili ile preeklampsinin birlikteliFinin daha önceki çal@Gmalarda gösterilmiG olmas@ nedeniyle bu çal@Gmada ele ald@F@m@z genetik belirteçlerin trombofilik faktörlerle ilgili olmas@n@ amaçlad@k. Trombofilik faktörleri çal@Gmak üzere çal@Gmaya dahil edilen hastalar@n demografik özelliklerinin de kay@tlar@n@ tuttuk. Ancak bulgular@m@za bakt@F@m@zda preeklamptik ve normal gebe gruplar@ aras@nda yaG, medeni durum, eFitim, meslek ve akraba evliliFi aç@s@ndan anlaml@ farkl@l@k saptamad@k. Bununla beraber ailede hipertansiyon öyküsüne bak@ld@F@nda preeklamptik gebeler lehine ileri derecede anlaml@ bir birliktelik görülmüGtür. Bu aç@dan bak@ld@F@nda preeklampside önemli faktörün hipertansiyon olmas@ndan ötürü bu bulgu mant@kl@ bir sonuç olarak görünmektedir. Gravida ve parite aç@s@ndan gruplar aras@nda anlaml@ fark olmamakla birlikte doFum Gekline bak@ld@F@nda preeklamptik hastalar@n %68’inin sezeryanla doFum yapt@F@ ve normal gebelerin sadece %15’inin sezaryen doFuma ihtiyaç duyduFu görülmüGtür. Bu durum istatistiksel olarak ileri derecede anlaml@ farkl@ olmas@n@n yan@ s@ra aF@r preeklamptik hastalar@n s@kl@kla acil sezeryana ihtiyaç duyduklar@ gerçeFini göstermektedir. AF@r preeklamptik hastalar@n %28’lik grubun Bishop skoru b 7 olmas@ ve maternal ve fetal saFl@F@n stabil olmas@ nedeniyle doFum normal doFum olarak gerçekleGmiGtir. Bebeklerin özellikleri deFerlendirildiFinde cinsiyet d@G@ndaki diFer parametrelerin aF@r preeklampsiden Giddetli bir Gekilde etkilendiFi görülmektedir. 64 Preeklamptik gebelerin bebeklerinin normal gebelerinkilere oranla yaklaG@k 900g daha düGük doFum aF@rl@F@na sahip, APGAR skorlar@n@n yaklaG@k 3 puan düGük, boylar@n@n yaklaG@k 4cm k@sa, gestasyonel haftalar@n@n yaklaG@k 2 hafta geri olduFu yani sonuç olarak in uterin dönemde geliGme geriliklerinin olduFu dikkat çekicidir. Bu durum aF@r preeklampside plasental yetmezliFin doFal bir sonucu olarak yorumlanabilir. Eklamptik olanlar ya da preeklampsi öyküsü olanlar kontrol grubuna dahil edilmemiGtir. AF@r preeklamptik hastalar@n %10.7’si eklamptik kriz geçirmiG, %8’inde de ablasyo plasenta geliGmiGtir. Ölü doFum aç@s@ndan aF@r preeklamptik grupla kontrol grubu aras@nda istatistiksel olarak anlaml@ fark bulunmam@Gt@r. Bu noktada aF@r preeklamptik hastalarda erken tan@ ve doFru yaklaG@m@n fetal mortaliteyi azaltt@F@ sonucuna var@labilir. ACOG kriterlerine(2) uygun olarak aF@r preeklamptik hasta grubu oluGturulduFundan dolay@, hasta grubunda ortalama sistolik deFer 168,6 ± 18,3 ve ortalama diyastolik deFer 116,2 ± 11,4 düzeylerinde tespit edilmiGtir. Biyokimyasal özelliklerine göre her iki grup karG@laGt@r@ld@F@nda hemoglobin, hematokrit ve kreatinin deFerleri aç@s@ndan istatistiksel olarak anlaml@ bir fark görülmemiGtir. Ancak aF@r preeklamptik hastalar@n trombosit say@lar@n@n ve albumin deFerlerinin anlaml@ ölçüde düGtüFü buna karG@n karaciFer enzimlerinin, üre, ürik asit ve LDH deFerlerinin anlaml@ ölçüde yükseldiFini gördük. Biyokimyasal olarak da aF@r preeklamptik hastalarda hastal@F@n sistemik etkilerinin maternal ve fetal saFl@F@ tehdit edebilecek düzeylerde olabileceFi aGikard@r. KaraciFerin etkilenmesine baFl@ olarak aF@r preeklamptik hastalarda total protein düzeyi düGmüG, aPTT ve iNR deFerleri uzam@G ve fibrinojen düzeyi artm@Gt@r. Ayr@ca hastalarda kreatin klirensi azalm@Gt@r. Bu noktaya kadar deFerlendirilen parametreler literatürle uyumlu olarak aF@r preeklamptik hastalarda ortak kan@ halini alm@G tart@Gmas@z bir durumdur. 65 Preeklampsi ile ailesel trombofililer aras@ndaki iliGki ilk olarak 1995 y@l@nda Dekker ve arkadaGlar@ taraf@ndan ortaya konulmuGtur (38). Kal@tsal trombofililerden biri olan hiperhomosisteinemi ve ona eGlik eden plazma folat düzeyi düGüklüFü tablosuna MTHFR genindeki nokta mutasyon sonucu oluGan azalm@G MTHFR aktivitesinin neden olduFunu bildiren yay@nlar mevcuttur(93-98). 1999 y@l@nda Kupferminc ve ark yay@nlad@klar@ çal@Gmalar@nda MTHFR gen polimorfizminin preeklamptik gebelerde daha s@k olduFunu bildirmiGler ve bununla paralellik gösteren Sohda ve ark ve Grandone ve ark çal@Gmalar@ mevcuttur(93-95). Ancak MTHFR C667T polimorfizmi tüm dünyada farkl@ daF@l@m göstermektedir; bu farkl@l@F@n en s@k öne sürülen nedeni etnik farkl@l@klard@r. Bununla birlikte literatürde preeklampsi ile MTHFR gen polimorfizminin alakas@z olduFunu destekleyen çal@Gmalara da rastlamak mümkündür. Davalos ve ark 2005’te yay@nlanan çal@Gmalar@nda Meksika’da preeklamptik gebelerde MTHFR polimorfizminin kontrol grubundan anlaml@ fark göstermediFini görmüGlerdir(99). Buna paralel baGka yay@nlara da literatürde rastlamak mümkündür(100-101). Bizim çal@Gmam@zda da MTHFR C667T polimorfizmi aç@s@ndan preeklamptik grup ile kontrol grubu aras@nda anlaml@ fark göremedik. Preeklamptik grubu da kendi içinde deFerlendirdiFimizde MTHFR polimorfizmi gösteren ve göstermeyen gebeler ve bebekleri aras@nda homozigot ve heterozigot gruplar içerisinde de istatistiksel olarak anlaml@ fark görmedik. Bu durumda bizim çal@Gmam@za göre MTHFR C667T polimorfizmi olan gebelerin aF@r preeklampsiye komplike olmalar@ riskinin artmad@F@n@, aF@r preeklampsi geliGecek olsa dahi gerek bebeFin gerekse gebenin saFl@F@n@ tehdit edici deFiGiklikler aç@s@ndan risk teGkil etmediFini söyleyebiliriz. Kal@t@msal trombofililerden biri olan aktive olmuG protein C rezistans@(APCR) ilk olarak 1993 y@l@nda tan@mlanm@Gt@r (64). Faktör V, protrombinin trombine dönüGmesini saFlayan ve böylece hemostazda yer alan önemli bir kofaktördür. Aktive protein C ise, Faktör V’i inaktive edip antikoagulan 66 etki göstererek bu süreçte rol oynar. Aktive protein C rezistans@ (APCR) bir plazma örneFinin APC’ye azalm@G antikoagülasyon cevap göstermesiyle tan@mlan@r ve protein C yolundaki pek çok anomaliye baFl@ olabilir. Bu tablo ile birlikteliFi gösterilmiG olan Faktör V geni 506.pozisyondaki arginin yerine glutamin geçmesi ile oluGan Leiden mutasyonudur. Trombofilik faktör olarak pek çok çal@Gmaya konu olmuG Faktör V Leiden’in preeklampside risk faktörü olduFunu savunan yay@nlar mevcuttur(93,95,102,103). Bizim çal@Gmam@zda Faktör V Leiden homozigot mutasyonu preeklamptik ve kontrol grubu gebelerde ikiGer olguda bulunmuGtur. statistiksel olarak anlaml@ bir fark olmamakla birlikte Faktör V Leiden mutasyonuna homozigot olarak nadiren rastland@F@ literatürde ortak kan@d@r. Faktör V Leiden heterozigot mutasyonu aç@s@ndan bizim çal@Gmam@zda preeklamptik gebelerde ileri derecede anlaml@ bir birliktelik gördük; s@ras@yla preeklamptiklerde %28 iken kontrol grubunda %2 oran@nda tespit ettik(p=0,001). Preeklamptik gebeleri kendi grubu içinde deFerlendirdiFimzde Faktör V Leiden heterozigot mutasyonu olanlar ile olmayanlar aras@nda maternal ve fetal morbidite aç@s@ndan anlaml@ bir fark göremedik. Ülkemizde daha önce yap@lm@G üç çal@Gmada Faktör V Leiden heterozigot mutasyonunun normal popülasyonda görülme s@kl@F@n@ Deren ve ark %7.1, Özbek ve ark %9.1 ve Dölek ve ark %3.5 olarak görmüGler.(68,104,105). Bizim çal@Gmam@zdaki kontrol grubunda heterozigot mutasyon görülme s@kl@F@ diFer çal@Gmalardan daha az olmakla birlikte preeklamptik hastalarda 14 kat daha s@k görülmesi bizim çal@Gmam@za göre de aF@r preeklampsi ile Faktör V Leiden heterozigot mutasyonu aras@nda kuvvetli bir iliGki olduFu sonucunu göstermiGtir. Protrombin gen mutasyonuna kontrol olgular@m@zda hiç rastlamad@k; buna karG@n preeklamptik gebelerde ise protrombin gen mutasyonu gösteren sadece iki olgu vard@. Aralar@nda istatistik deFerlendirme yapmak mümkün olmad@. Protrombin trombinin öncü molekülüdür ve 11. kromozomun uzun kolundaki bir genle kodlanm@Gt@r. Artm@G tromboz riski ile ilgili olarak protrombin geninde bir 67 mutasyon saptanm@Gt@r. Bu nokta mutasyon seçilmiG hastalarda %18 s@kl@F@nda, kendisinde tromboz olanlar@n %6’s@nda ve normal popülasyonun %2’sinde saptanm@Gt@r. Bu durumda bizim çal@Gmam@zda protrombin geni mutasyonu ile ilgili yorum yapabilmek için olgu say@s@n@n daha fazla olmas@ yararl@ olacakt@. Preeklamptik olgular@n %18,67’sinde çal@G@lan üç genin mutasyonuna da rastlanmazken, ayn@ anda birden fazla mutasyona sahip olanlar preeklamptik olgular@n % 9,33’ünü oluGturmaktayd@. Trombofilik faktörlerin birlikteliFinin veya herbirinin gebeliFi komplike etme risklerini inceleyen daha çok olgu ile yap@lacak yeni çal@Gmalara ihtiyaç vard@r. 68 SONUÇ 1-Preeklamptik gebelerde Faktör V Leiden heterozigot rastlanma oran@ %28 olarak görüldü ve normal gebelere oranla(%2) istatistiksel olarak ileri derecede anlaml@ bulundu(p<0,01). 2-Faktör V leiden homozigot mutasyonu ve MTHFR geni polimorfizmi aç@s@ndan istatistiksel olarak anlaml@ fark bulunmad@. 3-Protrombin gen mutasyonuna ise sadece 2 preeklamptik gebede rastland@ 4-Preeklamptik grupta normal gebelere göre gebelik komplikasyonlar@na daha s@k rastlanmas@na raFmen, preeklamptik grup içerisinde trombofilik genetik belirteçlerin varl@F@na göre komplikasyonlar@n daF@l@m@nda anlaml@ bir farkl@l@k görülmedi. 5- Normal popülasyonda MTHFR heterozigot polimorfizmine s@k olarak, protrombin gen mutasyonuna ise nadir olarak rastlanmas@ nedeniyle trombofilinin bu genetik belirteçlerinin rutin tarama testi olarak kullan@lmas@ ve bunlara dayal@ prognoz deFerlendirilmesi doFru ve faydal@ görünmemektedir. 69 KAYNAKLAR 1- Miller DA. Hypertension in Pregnancy. Mishell DR, Goodwin M, Brenner PF ve ark. Management of common problems in Obstetrics and Gynecology. Fourth edition. Blackwell Publishing, Los Angeles: 2002:112-119 2- ACOG practice bulletin. Diagosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002. American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynecol Obstet 2002; 77 (1):67-75 3- National High Blood Pressure Education Program Working Group : Report on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1689 4- Blank SG, Heleth G, Pickering TG et al: How should diastolic blood pressure be defined during pregnancy. Hypertension 1994; 24:234 5- WHO/MCH/MSM: Safe matherhood. Detecting preeclampsia: a practical guide, Geneva, 1992: 33-35 6- Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LJ, Hankins GDV, Clark SL. Williams Obstetrics. 21st edition. Connecticut, the McGraw-Hill 2001:567-609 7- Saftlas AF, Olson DR, Franks AC. Epidemiology of pre-eclampsia in United States 1979-1986. Am J Obstet Gynecol 1990; 163:460-5. 8- Courtney Reynolds, William C. Mabie, Baha M. Sibai. Hypertensive States of Pregnancy. Alan H. DeCherney, Lauren Nathan.Current Obstetric and Gynecology Diagnosis and Treatment. Ninth Edition. Lange/ McGraw Publishing.2003;19:338-339 9- Branch DW, Porter TF. Hypertensive disorders of pregnancy. In: Scott JR, DiSaina PJ, Hammond CB, Spellacy WN. Danforth’s Obstetrics Gynecology. Eighth edition. Philadelphia. Wiiliam Wilkins. 1999:309-326 10-Kumar V, Cotran R S, Robbins S L. Temel Patoloji. 6.Bask@. 70 Çeviri editörü ÇevikbaG U. Bölüm 19 Kad@n Genital Sistemi ve Meme. 2000:622-623 11-Reddy U, Witter F. Hypertensive disorders of pregnancy. In: Lambrou NC, Morse An, Wallach EE(eds). The Johns Hopkins Manuel of Gynecology and Obstetrics. Philadelphia:Lippincott Williams and Wilkins, 1999;92. 12-Bauer KA, Lip GYH. Evaluation of the patient with established venous thrombosis. UpToDate version 15.1, 2007, www.uptodate.com 13-Rutherford SE, Phelan JP. Thromboembolic disease in pregnancy. Clin. Perinatol 1986;13:719-739 14-Treffers PE, Huidekoper BL, Weenik GH, Kloosterman GJ. Epidemiological observations of thromboembolic disease during pregnancy and in the puerperium, in 56,022 women. Int J Gynaecol Obstet 1983;21:327-31 15-Brenner B, Sarig G, Wainer Z, Younis J, Bluemenfeld Z, Lanir N. Thrombophilic polymorphisms are common in women with fetal loss without apparent cause. Thromb Hemostas 82;6-9,1999. 16-Rand JH, Wu X, Andree HAM, Lockwood CJ, Guller S, Scher J, Harpel PC. Pregnancy loss in the antiphospholipid antibody syndrome a possible thrombogenic mechanism. N Eng J Med 337:3 154160,1997 17-McColl MD, Walker ID, Greer IA. The role of inherited thrombophilia in venous thromboembolism associated with pregnancy. Br J Obstet Gynecol 106:756-766,1999 18-Bonnar J. Thromboembolism in Obstetric and Gynecological patients: Nicolaides AN, ed. Thromboembolism etiology: advances in prevention and management. Lancaster: Medical and technical 71 Publishing Co; 1975:311 19-Bonnar J. The blood coagulation and fibrinolytic systems in the newborn and the mother at birth. Br J Obstet Gynecol. 1971;78:355. 20-Phillips LL, Rosano L, Skrodelis V. Changes in factor XI plasma thromboplastin(antecedent) levels during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1973;116:1114 21-Fletcher AP, Alkjaersig NK, Burstein R. The influence of pregnancy upon blood coagulation and plasma fibrinolytic enzyme function. Am J Obstet Gynecol 1979;134:743 22-McKillop C, Howie PW, Forbes CO, et al. Soluble fibrinogen-fibrin complexes in preeclampsia. Lancet. 1976;1:56 23-Icoon WW. Epidemiology of venous thromboembolism. Ann Surg 1977;186:149 24-Ikerr MG, Scott DB, Samuel E. Studies of the inferior vena cava in late pregnancy. Br Med J 1964;1:532 25-Sevitt S. The structure and growth of valve-pocket thrombi in femoral veins. J Clin Pathol 1974;27:517 26-Letsky EA, Swiet M. Maternal hemostasis coagulation problems of pregnancy in; Thrombosis and hemorrhage. Loscalzo J, Schafer AI, Blackwell Scientific publications, 1994:965-998 27-Bick RL, Baker WF. The anti-phospholipid and thrombosis syndromes. Med Clin North Am 1994;78:667 28-Girling J, Swiet M. Acquired Thrombophilia. Baillere’s Clin Obstet and Gynecol. 11:3,447-462,1997 29-Walker ID. Management of thrombophilia in pregnancy. Blood reviews 5:227-233,1991 30-Infante-Rivard C, David M, Gauthier R, Rivar G. Lupus anti72 coagulants, anticardiolipin antibodies, and fetal loss. A case control study. N Eng J Med 1991;325:1063. 31-Lockshin MD. Which patient with antiphospholipid antibody should be treated and how? Rheum Dis Clin North Am: 1993 19:235-247 32-Kamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, et al. the management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Eng J Med 1995: 332-993 33-Lockshin MD. Antiphospholipid antibody syndrome. J Am Med Societ 1992;268:1451-53 34-Silver RM, Porter TF, van Leeuween I, et al. Anticardiolipin antibodies: Clinical consequences of low titers. Obstet Gynecol 1996; 87:494-500 35-De Stefano V, Finazzi G, Mannucci PM. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes and management. Blood 1996; 87: 3531-44 36-Giling J, de Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 1998; 10: 135-44 37-Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348: 913-6 38-Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzch PM. Underlying disorders associated with severe early onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1042-48 39-Lindoff C, Ingermarsson I, Martinsson G. Preeclampsia is associated with a reduced response to activated protein C. Am J Obstet Gynecol 73 1997; 176: 457-60 40-Egeberk O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorrh 1965; 13: 516 41-Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: A clinical perspective. Ann Intern Med 1997; 127: 895-903. 42-Griffin JH, Evatt B, Wideman C, Fernandez JA. Anticoagulant protein C pathway defective in majority of thrombophilic patients. Blood 1993; 82-9 43-Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993 ; 342: 1503-11 44-Faioni EM. Franchi F, Asti D, Sacchi E, Bernardi F, Mannucci PM. Resistance to activated protein C in nine thrombophilic families: Interference in a protein S functional assay. Thromb Haemost 1993; 70: 1067-71 45-Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994; 330:517-22 46-Falcon CR, Cattaneo M, Panzeri D, Martinelli I, Mannucci PM. High prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with juvenile 74 venous thrombosis. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1080-6 47-Lane DA, Caso R. Antithrombin: Structure, genomic organi-zation, function and inherited deficiency. In: Tuddenham EGD (Ed): The Molecular Biology of Coagulation. Bailliere's Clinical Haematology. London, UK, Bailliere Tindall, 1989; p: 961 48-Bjork I, Danielsson A, Fenton JW, Jornwall H. The site in human antithrombin for functional proleolytic cleavage by human thrombin. FEBS Lett 1981; 126: 257 49-Laffan M, Tuddenham E. Inherited thrombophilias. Q J Med 1997; 90: 375-8 50-Kobayashi T. Antithrombin abnormalities and perinatal management. Curr Drug Targets. 2005 Aug;6(5):559-66. 51-Tait RC, Walker ID, Perry DC, Islam SIAM, Daly ME, McCall F. Prevalence of antithrombin deficiency in the healty population. Br J Haematol 1994; 87: 106-12 52-Finazzi G, Caccia R, Barbui T. Different prevalence of thromboembolism in the subtypes of congenital antithrombin III deficiency: Review of 404 cases. Thromb Haemost 1987; 58: 1094-9 53-Macik B, Ortel T. Clinical and laboratory evaluation of the hypercoagulable states. Clin Chest Med 1995; 16: 375-87 54-Kisiel W. Human plasma protein C. Isolation, characterization and mechanism of activation by alpha-thrombin. J Clin Invest 1979; 64: 75 761-7 55-Epstein DJ, Bergum W, Bajaj SP, Rapaport SI. Radioimmunoassays for protein C and factor X. Plasma antigen levels in abnormal hemostatic states. Am J Clin Pathol 1984; 82: 573-7 56-Dahlback B. The protein C anticoagulant system: Inherited defects as basis for venous thrombosis. Thromb Res 1995; 77: 1 57-D'Angelo A, Vigano-D'Angelo S, Esmon CT, Comp PC. Acquired deficiencies of protein S. Protein S activity during oral anticoagulation, liver disease and disseminated intravascular coagulation. J Clin Invest 1988; 81: 1445-52 58-Ohlin AK, Marlar RA. The first mutation identified in the thrombomodulin gene in a 45-year-old man presenting with thromboembolic disease. Blood 1995; 85: 330-7 59-Griffin J, Evatt B, Zimmerman T, Kleiss A, Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68: 1370 60-Kikkawa Y. Laboratory work-up of patients with heritable thrombotic disorders. West J Med 1997; 167: 34-45 61-Cavenagh J, Colvin B. Guidelines for the management of thrombophilia. Postgrad Med J 1995; 72: 87-94 62-Faught W, Garner PJ, Jones G, Ivey B. Changes in protein C protein S levels in normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1995; 72: 147-50 63-Tharakan T, Baxi LV, Diuguid D. Protein S deficiency in pregnancy: A case report. Am J Obstet Gynecol 1993;168:141. 76 64-Dahlback B, Carlsson M, Svensson P. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated Protein C: Prediction of a co-factor to activated Protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1004-8 65-Griffin JH. Control of coagulation reactions. In: Beutler E, Lichtman MA, eds. WilliamsHematology. 6th ed. McGraw-Hill, 2000: 1435-49. 66-Beauchamp NJ, Daly ME, Hampton KK, Cooper PC, Preston FE, Peake IR. High prevalence of mutation in the factor V gene within the U.K. population: relationship to activated protein C resistance and familial trombosis. British Journal of Hematology 1994; 88:219-22. 67-Price DT, Ridker PM, Factor V leiden mutation and risks for Thromboembolic Disease: A clinical Perspective. Annals of Internal Medicine 1997; 127: 895-903. 68-Özbek U, Tangün Y. Frequency of factor V Leiden (Arg506Gln) in Turkey. Br J Haematol 1997; 97:504-5. 69-Walker MC, Garner PR, Keely EJ, Rock GA, Reis MD. Changes in activated Protein C resistance during normal pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997; 177: 162-7. 70-Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic diseases: a clinical perspective. Ann Intern Med 1997; 127: 895-903. 71-Kupferminc M, Eldor A, Steinman N, Many A, Bar-Am A, Jaffa A et al. Increase frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340:9-13. 72-Kupferminc MJ, Fait G, Many A, Gordon D, Eldor A, Lessing JB. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic 77 mutations. Obstet Gynecol 2000; 96:45-9. 73-Dekker GA, de Vries JI, Doelitzsch PM, et al. Underlying disorders associated with severe early-onset preeclamsia. Am J Obstet Gynecol 1995; 173 1042-8 74-Prochazka M, Hapach C, Marsal K, Dahlbach B, Lindqvist PG. FV Leiden in pregnancies complicated by plasental abruption. BJOG 2003; 110(5): 462-6. 75-van den Berg M, Boers GHJ, Homocysteinuria: what about mild hyperhomocysteinemia? Postgrad Med J 1996;72:513-8 76-Chambers JC, Mc Gregor A, Jean Marie J, Kooner JS. Acute hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction. Lancet 1998;351:36-7 77-den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GMJ, Bried E, Reitsma PH, et al. Hyperhomocysteinemia as a risc factor for deep vein thrombosis. N Eng J Med 1996;334:759-62. 78-Molloy AM, Daly S, Mills JL, Kirke PN, Whitehead AS, Ramsbottom D, et al. thermolabile variant of 5,10methylenetetrahydrofolate reductase associated with low red cell folates implications for folate intake recommendations. Lancet 1997;349:1591-3 79-Nelen WLDM, Steegers EAP, Eskes TKAB, Blom HJ. Genetic factor for unexplained recurrent early pregnancy loss. Lancet 1994;350:861-6 80-Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM, Huijgens PC, von Blomberg BME, Jacobs C, et al. Underlying disorders associated with severe early onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1042-8 81-de Vries JIP, Dekker GA, Huijgens PC, Jacobs C, Blomberg BME, van Geijn HP. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in 78 complicated pregnancies. Br J Obstet Gynecol 1997;104:1248-54 82-Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, Rozen R.Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification. Nature Genetics 1994; 7: 195-200. 83-Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: A common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995; 10: 111-3. 84-Briet E, Broekmans AW, Engesser L. Hereditary protein S deficiency. In: Bertina RM (ed) protein C and related proteins. Edinburgh, UK, Chuchill Livingstone, 1988: 203. 85-Güleç S, Aras O, Akar E, Tutar E, Omurlu K, Avc@ F, Dinçer I, Akar N, Oral D. MTHFR gene polymorphism and risk of premature myocardial infarction. Clinical Cardiology 2001 24(4) 281-4. 86-Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 1996;88:3698-703 87-Goodnight SH, Griffin JH. Hereditary thrombophilia. In: Beutler E, Lichtman MA., eds. Williams Hematology. 6th ed. McGraw-Hill, 2000: 1697-1714. 88-Kupherminc MJ, Peri H, Zwang E, Yaron Y, Wolman I, Eldor A. High prevelance of the prothrombin gene mutation in women with intrauterine growth retardation, abruptio placenta, and second trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79(11):963-7. 89-Rey E, Kahn SR, David M, shier I. Trmbophlic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet 2003;361(9361): 901-8. 79 90-Many A, Elad R, Yaron Y, Eldor A, Lessing JB, Kupherminc MJ. Third trimester unexplained intrauterine fetal death is associated with inherited thrombophilia. Obstet Gynecol 2002; 99(5): 684-7. 91-HaliloFlu B. Aç@klanamayan tek bir 3. trimester fetal kay@p olgular@nda Faktör V Leiden ve protrombin gen mutasyonunun yeri. Uzmanl@k tezi. Zeynep Kamil Kad@n Hastal@klar@ ve Çocuk Hastanesi.2004; 31. 92-Ohlin AK, Marlar RA. The first mutation identified in the thrombomodulin gene in a 45-year old man presenting with thromboembolic disease. Blood 1995;85:330-6 93-M.J.Kupferminc, A.Eldor, N. Steinman, A. Many, A. Bar-Am, A. Jaffa, G.Fait, J. B. Lessing, Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy, N Eng J Med 340(1999) 9-13 94-S. Sohda, T. Arinami, H. Hamada, N. Yamada, H. Hamaguchi, Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism and preeclampsia. J Med Genet 34(1997) 525-526 95-E. Grandone, M. Margaglione, D. Colaizzo, G. Cappucci, D. Paladini, P. Martinelli, S.Montanaro, G. Pavone, G. Di Minno, Factor V Leiden, C>T MTHFR Polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia, Thromb Haemost. 77(1997)1052-4. 96-R.P.M. Steegers- Theunissen, G.H.J. Borres, H.J. Bloom, Hyperhomocysteinemia and recurrent spontaneous abortion or abruption placentae, Lancet 339(1992)1122-3. 97-D.Prasmusinto, S.Skrablin, C.Hofstaetter, R.Fimmers, K. van der Ven, The methylenetetrahydrofolate reductase 677C-T polymorphism and preeclampsia in two populations, Obstet Gynecol. 99(2002)108580 1092 98-I.P. Davalos, N. Olivares, M.T.Castillo, J.M.Cantu, B.Ibarra, L.Sandoval, M.C.Moran, M.P. Gallegos, R.Chakraborty, F.Rivas, The C677T polymorphism of the methylenetetrahydofolate reductase gene in Mexican mestizo neural tube defect parents, control mestizo and native populations, Ann Genet 43 (2000) 89-92. 99-Davalos IP, Moran MC, Martinez Abundiz E, Gonzalez-Ortiz M, Florez-Martinez SE, Machorro V, Sandoval L, Figuera LE, Mena JP, Oliva JM, Tlacuilo-Parra JA, Sanchez-Corona J, Salazar-Paramo M. Methylenetetrahydrofolate reductase C667T polymorphism and Factor V Leiden variant in Mexican women with preeclampsia / eclampsia. Blood Cells, Molecules, and Diseases 35(2005) 66-69. 100-Morrison ER, Miedzybrodzka ZH, Campbell DM, Haites NE, Wilson BJ, Watson MS, Greaves M, Vickers MA. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review. Thromb Haemost. 2002;87:779 –785. 101-Livingston JC, Barton JR, Park V, Haddad B, Phillips O, Sibai BM. Maternal and fetal inherited thrombophilias are not related to the development of severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2001;85:153–157. 102-M.J.Kupferminc, G.Fait, A.Many, D.Gordon, A.Eldor, J.B.Lessing, Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations, Obstet Gynecol. 96(2000)45-9 103-L.Meglic, M.Stegnar, T.Milanes, M.Bozic, B.Peterlin, P.Peternel, Z.Novak-Antolic, Factor V Leiden, Prothrombin 20210G-A, methylenetetrahydrofolate reductase 677C-T and plasminogen 81 activator inhibitor 4G/5G polymorphism in women with pregnancyrelated venous thromboembolism, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 111(2003)157-63 104-Deren Ö, Baykal C, Al A, ÖnderoFlu L, Durukan T, Gürgey A. Nedeni aç@klanamayan gebelik komplikasyonlar@nda trombofilik hastal@klar@n rolü. Jinekoloji ve Obstetrik Bülteni 2000;9:18-22 105-B Dölek, S Eraslan, S Eroglu, B E Kesim, T Ulutin, A Yalçiner, Y R Laleli and N Gözükirmizi. Molecular Analysis of Factor V Leiden, Factor V Hong Kong, Factor II G20210A, Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T, and A1298C Mutations Related to Turkish Thrombosis Patients.Clin Appl Thromb Hemost 2007; 13; 435 82
