KimyaKongreleri.org

2. İlaç Kimyası, Üretimi, Teknolojisi ve Standardizasyonu Kongresi (21-23 Mart 2014)
D006
Enzim Prodrug Terapi: Nitroredüktazlar ile İlaç Öncü Bileşiklerin Aktivasyonu
Ayhan Çelika, Gülden Yetişa, Mehmet Ayb, Tuğba Güngörb, Ferah Cömertb
a
Gebze Yüksek Teknoloji Enstitüsü, Kimya (Biyokimya) Bölümü, Gebze, Kocaeli
Çanakkale 18 Mart Üniversitesi, Kimya (Organik Kimya) Bölümü, Çanakkale
b
[email protected]
Antikanser ilaçlar kullanılarak, kanser hücrelerini yok etmek veya bu hücrelerin büyümesini kontrol altına almak
için uygulanan tedavi yöntemi genellikle ‘kemoterapi’ olarak ifade edilmektedir. Bu tedavi yöntemi, tek başına
kullanılabileceği gibi, cerrahi ve/veya radyoterapi ile birlikte de hasta ve hastalığın durumuna göre kullanılabilir.
Bu tedavi yöntemin en problemli yönü, sağlıklı hücrelere vermiş olduğu zarardır. Son yıllarda, bu tedavi
yöntemi içerisinde ve/veya paralelinde, yan etkileri en aza indirecek şekilde, enzimatik ilaçöncü (prodrug)
bileşiklerin aktivasyon çalışmalarına olan ilgi artmıştır. Kanser tedavileri için geliştirilen ilaç öncü (prodrug)
bileşiklerin aktif ilaçlara (drug) dönüştürülmesinde oksidoredüktaz sınıfı enzimler kullanılmaktadır. Bu
enzimlerden olan nitroreduktazlar, bileşiklerdeki nitro grubunun (-NO2), sırasıyla nitroso (-NO) ve hidroksilamin
(-NH-OH) üzerinden amin (-NH2) grubuna dönüşümünü katalizlerler. Hastalıklı hücre içerisinde aktif hale gelen
bileşik, sitotoksik DNA çapraz bağlayıcı ajan olarak ifade edilmektedir ve DNA’ya bağlanarak tümor oluşumunu
engellemektedir. Bu alanda en iyi bilinen ve klinik çalışma aşamasına gelmiş olan örnek, E.coli’den elde edilen
[1,2]
NTR ile CB1954 (5-aziridinyl-2,4-dinitrobenzamid) kombinasyonudur.
Ancak, E.coli NTR’nın kullanımında pek çok sınırlamalar söz konusudur; kararlılığının az olması ve biyokonjuge
sistemlerde etkinliğinin düşük olmasıdır. Tüm bu sınırlandırmaların aşılması ve daha etkili NTR/ilaç öncü
sistemlerin geliştirilmesine gerek duyulmaktadır. Bu gerekliliği karşılamak için; (1) etkin ve kararlı yeni
bakteriyel NTR’ların elde edilmiştir; termofilik ve mezofilik kaynaklı iki yeni NTR’ın klonlaması, rekombinant
enzim ekspresyonu ve karekterizasyonu yapılmıştır[3] (2) yeni ilaç öncü maddelerin sentezlenmesi ve enzim
aktivite çalışmaları yapılmıştır. Tüm bu çalışmalar sonucunda, kanser tedavilerinde kullanılabilecek yeni
enzimlerin (NTR) ve potansiyel ilaç öncü bileşiklerin tanımlanması yapılmış olup, ilgili kombinasyonun
kullanıldığı kanser hücre hattı deney sonuçları bu yöndeki çalışmalara devam etmede cesaret verici niteliktedir.
Kaynaklar:
1) Palmer, D.H. et al. Journal of Clinical Oncology 22, 1546-1552 (2004).
2) Vass, SO; Jarrom, D; Wilson, WR; Hyde, EI ve Searle, PF, British Journal of Cancer (2009)
100, 1903 – 1911
3) Çelik A., Yetiş G., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20, 3540–3550, 2012.
KimyaKongreleri.org