TC ANKARA ÜN VERS TES BL MSEL ARAŞTIRMA PROJES KES N

advertisement
T.C.
ANKARA ÜNİVERSİTESİ
BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ
KESİN RAPORU
Bazı Yeni DNA Topoizomeraz İnhibitörü Heterosiklik Bileşiklerin Sentezi ve
Bilgisayar Yardımıyla Moleküler Modellemesi
Proje Yöneticisi: Prof. Dr. İlkay YILDIZ (ÖREN)
Proje No : 2005-0803049
Başlama Tarihi:Nisan, 2004
Bitiş Tarihi: Nisan, 2007
Rapor Tarihi: Ocak, 2008
Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri
Ankara-2008
I. Projenin Türkçe ve İngilizce Adı ve Özetleri
Bazı Yeni DNA Topoizomeraz İnhibitörü Heterosiklik Bileşiklerin Sentezi ve
Bilgisayar Yardımıyla Moleküler Modellemesi
Özet
Kemoterapötik etkili yeni ilaçların araştırılmaları içerisinde antimikrobiyal ve
antitümoral etki çalışmaları önemli bir yer tutmaktadır. Bazı antimikrobiyal etkili ilaçların
DNA topoizomeraz enzimini inhibe etmek suretiyle etki göstermeleri ve özellikle bazı
antitümor ilaçların da DNA topoizomeraz II’yi yanılttıklarının tespit edilmesi ile birlikte
bu enzimin inhibisyonu üzerindeki antimikrobiyal ve antitümoral etki çalışmaları artan
hızda devam etmektedir. Bu çalışmada, bazı yeni benzoksazol ve benzoxazine halkalari
ve analoglarını taşıyan türevlerin DNA topoizomeraz I ve II enzimleri üzerine inhibitör
etkilerinin incelenmesi ve 3 boyutlu moleküler modelleme teknikleri ile kantitatif yapıetki ilişkileri analizlerinin gerçekleştirilmesi planlanmıştır.
Synthesis and Determination of DNA Topoisomerase Inhibitor Activities of Some
New Heterocyclics and Molecular Modelling Studies Using Computer
Summary
The studies on antimicrobial and antitumor activity are importantly placed among
the researches of a new chemotherapeutically active drug. Some of the antimicrobial
drugs show their activity via DNA topoisomerase inhibition. Besides, these enzymes are
shown to be the targets of antitumor drugs, as well. Increasingly, the researches on
antimicrobial and antitumor due to DNA topoisomerase enzyme inhibition is going on.
In this study, the evaluation of DNA topoisomerase I and II inhibitory activity of some
new benzoxazole, benzoxazine and their analogues and then the studies of 3D molecular
modelling and quatitative structure-activity relationships were planned.
II. Amaç ve Kapsam
Günümüzde tedavi amacıyla tüketilen ilaçlar arasında kemoterapötik etkili
olanların ilk sıralarda yer aldığı görülmektedir. Bir çok araştırma yapılmasına rağmen
özellikle yüzyılın problemlerinden kanser kemoterapisi için antitümöral ve kanser
kemoterapisi sırasında immun sistemin baskılanmasıyla, ortaya çıkan enfeksiyonlar için
antimikrobiyal etki çalışmaları daha etkin bileşiklerin geliştirilmesi için hızla
sürdürülmektedir. Bu amaçla, bu proje bugüne kadar yaptığımız çalışmalar ve literatür
verileri ışığında daha etkin antimikrobiyal ve/veya antitümöral bileşiklerin geliştirilmesi
açısından önem taşımaktadır.
DNA Topoizomerazlar, bir DNA ipliğinin kısa süreli olarak kırılması ve bir diger
bağa geçmesi yoluyla (Tip 1-topoizomeraz) ya da çift ipliğin bütünüyle bir noktadan kısa
süreli olarak kırılıp bir diğer çift iplikçik segmentine geçmesi yoluyla (Tip 2topoizomeraz) DNA’nın topolojik durumunu kontrol ve modifiye eden enzimlerdir. Bu
enzimler, DNA’nın topolojik izomerleri (topoizomeraz) arasında pek çok dönüşümü
katalize edebilirler. DNA topoizomerazların vital biyolojik fonksiyonların bir kısmını
etkilediği bulunmuştur ki DNA’nın replikasyonu da buna dahildir.
Escherichia coli üzerindeki genetik araştırmalar sonucunda, DNA topoizomerazI’in normal olarak esansiyel sellüler fonksiyonlara hizmet ettiği, Tip-II topoizomerazın ise
tüm mikroorganizmalar için yaşamsal önemi olduğu saptanmıştır. Çok güçlü antibakteriyal
etkili bir grubu oluşturan 4-kinolonların E. coli, Micrococcus luteus, Mycobacterium
species, Pseudomonas aeruginosa ve Staphylococcus aureus gibi çeşitli bakteriler
üzerinde topoizomeraz II’yi (DNA giraz) inhibe ederek etki gösterdiklerinin belirlenmesi
ile DNA topoizomeraz enziminin inhibisyonunun antimikrobiyal etkili ilaçların
geliştirilmesi açısından önemini ortaya koymuştur. Antimikrobiyal etkili ilaçlarla
kemoterapide karşılışılan en önemli sorunlar bu ilaçlara karşı mikroorganizmaların kısa
sürede rezistans kazanması ve bu mikroorganizmaların biyokimyasına ait bilgilerin henüz
yeterli olmamasından kaynaklanmaktadır. Bu durum da araştırıcıları etkin ve geniş
spektruma sahip antimikrobiyal etkili ilaçların araştırılması ve tasarlanması çalışmalarına
yöneltmektedir.
Etoposid gibi pek çok antitümör ilacın in vivo ortamda ökaryotik DNA
topoizomeraz-II yi yanılttığının ortaya çıkması ile DNA topoizomerazlar antitümör
ilaçların da in vivo farmakolojik hedefleri arasına girmiştir. Etoposid’in de aralarında
bulundugu çok sayıda antitümöral ilacın in vitro olarak DNA ile topoizomeraz enzimi
üzerinden etkileştikleri bilindiği halde sellüler etki mekanizmalarının hala kesin olarak
bilinmemesi ve bu ilaçların pek çok kanser tipinin tedavisinde kullanılmasına rağmen
klinik olarak bazı yan etkilerinin bulunması araştırıcıları etkin ve daha az yan etkilere
sahip DNA topoizomeraz enzim inhibitörü grubu yeni antitümör ilaçların bulunması
çalışmalarına yöneltmektedir.
Araştırmalar heterosiklik çekirdek taşıyan yapıların oldukça güçlü kemoterapötik
etkiye sahip olduğunu göstermektedir. Yapılan araştırmalar benzoksazol ve analoglarının
kemoterapötik aktiviteleri yönünden kayda değer sonuçlar veren bileşikler olduğunu
göstermektedir.
Yine yapısında 1,4-benzoksazin halka sistemi taşıyan ve güçlü bir antibakteriyal
ilaç olan ofloksazinin ortaya çıkması ile bir başka heterosiklik halka sistemi olan
benzoksazin halka sistemide mikrobiyolojik etki açısından önem kazanmış olmasından
dolayı son yıllarda araştırmacılar bu halka sistemine ait antimikrobiyal etki çalışmalarına
yönelmişlerdir.
O
F
COOH
N
N
N
O
Ofloksazin
5. Konumunda 5-formil, 5-(aminokarbonil)-, veya 5,6-dinitro sübstitüsyonları
taşıyan 2-(4-metoksifenil)benzoksazol ve analogları olan benzimidazol ve benzotiyazol
bileşiklerinin de etkin DNA topoizomeraz II inhibitörleri oldukları saptanmıştır .
Bu bulgular doğrultusunda ekibimizin gerçekleştirdiği önceki araştırmalarda 5sübstitüe-2-(p-sübstitüefenil)benzoksazol, 5-sübstitüe-2-(p-sübstitüebenzil) benz-oksazol
ve benzimidazol türevleri, 2-feniloksazolo(4,5-b)piridin, 5-sübstitüe-2-feniletil / 2(siklohekziletil)benzoksazol, 2-(2-feniletil / 2-siklohekziletil)benzimi-dazol, benzotiyazol
ve oksazolo(4,5-b)piridin ve türevleri sentezlenmiş ve mikrobiyolojik etkileri saptanmıştır.
Günümüzde özgün ilaç etken madde tasarım çalışmaları kör eleme uygulamalarının çok
ötesinde yeni bazı teknolojiler kullanılarak gerçekleştirilmektedir. Özgün bir ilaç etken
maddesi araştırma çalışmalarında biyolojik aktivitesi gözlenecek kılavuz bileşiklerin
moleküler yapısının teorik olarak belirlenmesi en önemli basamağı oluşturmaktadır. Bu
amaçla başta 3D QSAR (Üç boyutlu Kantitatif Yapı Etki İlişkileri) ve Moleküler
Modelleme teknikleri olmak üzere uygulanan yeni analiz ve tasarım metodları aracılığı ile
gerçekleştirilen rasyonel teorik çözümlemeler, ilaç etken maddesi olarak tasarlanan özgün
önder bileşiklerin ortaya çıkarılmasına her geçen gün artan oranda katkı sağlamakta ve bu
alanda gerçekleştirilen çalışmalar hızla yaygınlaşmaktadır.
İlaç etken maddesi olarak kullanılan kimyasal bileşiklerin çoğunluğu organizmada
hedef olarak belirlenen çeşitli reseptör ve/veya enzimleri uyararak veya bloke ederek ya da
inhibe ederek biyolojik etkinliklerini gösterirler. Biyolojik etkinin gözlenebilmesi için
etken madde ile hedef yöre arasında moleküler düzeyde bazı etkileşmelerin olması
gerekmektedir. Bu etkileşmeler, üç boyutlu bir sistem içerisinde her iki tarafında beklenen
bir uyumu gerçekleştirebildiği oranda izlenir. Bu uyum anahtar-kilit düzeneğinde olduğu
gibi doğru elemanların bir araya gelmesi ile biyolojik sistemde bir kapının açılması veya
kapanması şeklinde yürüyen etkinlikleri üretir. Biyolojik yanıtlar olarak gözlenen bu
etkinliklerin ortaya çıkışı, ancak doğru anahtarlar olarak tasarlanan ve gerekli farmakofor
grupları içeren kimyasal yapıların biyolojik ortamdaki hedef yörelere ulaştırılması ile
mümkündür. Bu durumda ilaç etken maddesi olarak araştırılacak kimyasal bileşiklerin
moleküler yapısı ve fizikokimyasal özellikleri önem kazanacak ve aranan biyolojik yanıtı
ortaya çıkaracak niteliklerle donanmış olması gerekecektir. Bu donanımın niteliği
hakkında gerekli olan bilginin üretilmesi ise üç boyutlu virtüel sistemler içerisinde
çözümlenen moleküler düzeydeki yapı-etki ilişkileri analizleri ile gerçekleşebilmektedir.
3D-QSAR ve Moleküler Modelleme teknikleri bu amaçla kullanılan en işlevsel
yöntemlerdir.
Sunulan bu proje ile bazı yeni benzoksazol ve analoğu olan benzimidazol,
benzotiyazol ve ayrıca benzoksazin türevi bileşiklerin DNA topoizomeraz I, II
inhibitör aktivitelerinin belirlenmesi ile Moleküler Modelleme teknikleri ile
Üç Boyutlu Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri analizleri uygulanarak özgün ilaç etken
madde tasarım çalışmalarının oluşturulması amaçlanmistir. Projeye ayrıca antimikrobiyal
etki calışmalarıda ilave edilmiştir.
III. Materyal ve Yöntem
Projede hedeflenen bileşiklerin sentezi, biyolojik aktiviteleri ve moleküler
modelleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
1. Bileşiklerin sentezi
1a) 2,5-Disübstitüebenzoksazol türevlerinin genel sentez yöntemi
0.01 Mol uygun aminofenol, 0.01 mol uygun karboksilik asid 24 g polifosforik
asit katalizörlüğünde ısıtıldı. Reaksiyon bitiminde ortam alkalilendirildi. Ürün organik faza
alındı. İstenen madde yan ürünlerinden kurtarıldıktan sonra uygun solvanlardan
kristallendirildi.
OH
O
PPA
+
R
R1
Y
COOH
Y
R1
R
N
NH2
Y = - , CH2, CH2O, CH2S
1b) 5-Amino-2-(p-sübstitüe)benzoksazol türevlerinin genel sentez yöntemi
0.01 Mol 2,4-diaminofenol.2HCl, 0.01 mol uygun karboksilik asid 24 g
Polifosforik Asit katalizörlüğünde ısıtıldı. Reaksiyon bitiminde ortam alkalilendirildi.
Ürün organik faza alındı. İstenen madde yan ürünlerinden kurtarıldıktan sonra uygun
solvanlardan kristallendirildi.
OH
.2HCl
H2N
O
PPA
NH2
Y = -, CH2, CH2O, CH2S
+
R
Y
Y-COOH
H2N
N
R
1c) 5-Amino-2-(p-sübstitüe)benzimidazol türevlerinin genel sentez yöntemi
Öncelikle 5-nitro-2-(p-sübstitüe)benzimidazol yapısı oluşturulmak üzere 0.01 mol
4-nitro-2-fenilendiamin, 0.01 mol uygun karboksilik asid 10 ml 5.5N HCl varlığında
ısıtıldı. Reaksiyon bitiminde ortam nötralize edilip ürün organik faza alındı. İstenen madde
yan ürünlerinden kurtarıldıktan sonra uygun solvanlardan kristallendirildi. Daha sonra 5nitro-2-(p-sübstitüe)benzimidazol bileşiği Pd/C katalizörlüğünde hidrojenasyona tabi
tutularak 5-amino-2-(p-sübstitüe)benzimidazol türevi elde edildi.
NH2
R
+
O2N
H
N
5.5N HCl
Y
Y-COOH
NH2
R
N
O2N
Pd/C
H2
H
N
Y
R
N
H2N
Y = CH2, CH2O, CH2S
1d)
5-Sübstitüekarboksamido-2-(p-sübstitüe)benzoksazol
türevlerinin genel sentez yöntemi
ve
benzimidazol
5-Sübstitüekarboksamido-2-(p-sübstitüe)benzoksazol ve benzimidazol türevlerinin
sentezi için uygun karboksilik asitin tiyonil klorür ile açilli türevi hazırlandıktan sonra 5amino-2-(p-sübstitüe)benzoksazol veya benzimidazol ile NaHCO3 varlığında
amidifikasyonu sağlandı.
R1
Z
COOH
80oC
+
SOCl2
R1
Z
COCl
+
SO2
+ HCl
X
X
NaHCO3 / eter / H2O
Y
H2N
N
R
+ R1
Z
COCl
O
R1
Y
C
Z
N
HN
X = O, NH; Y = CH2, CH2O, CH2S; Z =  , CH2, CH2O,CH2S, CH2NH
R = H, C2H5, F, Cl ;
R1 = H, Cl, Br, OCH3, NO2
R
1e) Etil-3,4-dihidro-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-2-asetat türevlerinin sentezleri
Monoetil fumarat, tiyonil klorür ile benzen içinde, ve geri çeviren soğutucu altında
3 saat süreyle 80 oC’da magnetik karıştırıcı üzerinde ısıtıldı. Reaksiyon bitiminde çözücü
ve tiyonil klorürün aşırısı ortamdan uzaklaştırılarak sıvı haldeki monoetil fumaril klorür
elde edildi.
COOC2H5
HC
COOC2H5
SOCl2
CH
HC
COOH
CH
COCl
Elde edilen monoetil fumaril klorür, 4 veya 5-sübstitüe-2-aminofenol ve sodyum
bikarbonatın dioksan içindeki çözeltisine ilave edildi ve karışım oda sıcaklığında 24 saat
süre ile magnetik karıştırıcı üzerinde karıştırıldı. Reaksiyon süresi sonunda elde edilen
karışım suya döküldü ve etil asetat ile ekstre edildi. Toplanan etil asetatlı faz su ile
yıkanıp, susuz sodyum sülfat ile muamele edilerek suyundan arındırılıp kuruluğa kadar
uçuruldu. Bakiye etanolde çözülerek, soğukta kristallendirildi.
OH
COOC2H5
+
O2N
HC
NH2
OH CH
NaHCO3
CH
COOC2H5
O2N
CH
O
NH
COCl
Böylece elde edilen etil 3-[(4 veya 5-nitro-2-hidroksifenil)karbamoil] akrilat ve
potasyum karbonat, etanol içerisinde oda ısısında 3 saat magnetik karıştırıcı üzerinde
karıştırıldı. Reaksiyon süresi sonunda karışım su içine boşaltıldı ve etil asetat ile ekstre
edildi. Toplanan etil asetatlı faz su ile yıkanıp, susuz sodyum sülfat ile muamele edilerek
sudan arındırılıp kuruluğa kadar uçuruldu. Bakiye etanolde çözülerek soğukta
kristallendirildi.
OH
CH
CH
COOC2H5
O
K2CO3
O2N
COOC2H5
O2N
O
NH
N
H
O
COOC2H5
O2N
N
H
O
O
O
Pd/C H2
COOC2H5
H2N
N
H
O
Elde edilen etil 6- veya 7-nitro-3-okso-1,4-benzolsazin-3H-2-asetat bileşiği %10
Pd/C katalizörlüğünde hidrojenlenerek etil - veya 7-amino-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-2asetat molekülü elde edildikten sonra değişik karboksilik asitlerin açilli türevleri ile
amidifikasyona tabi tutularak çesitli amid türevlerinin sentezleri gerçekleştirilir.
O
O
COOC2H5
H2N
N
H
+
R1
R1
Y
COCl
Y
CO
COOC2H5
HN
N
H
O
O
SOCl2
R1
Y
COOH
Z =  , CH2, CH2O,CH2S, CH2NH
R1 = H, Cl, Br, OCH3, NO2
2. Biyolojik aktivite tayinleri
2a) DNA Topoizomeraz İnhibitörü Aktivite Tayini Çalışmaları
Bu çalışmada sentezlenen moleküllerin, topoizomerazların plazmidlerin şekillerinde
yaptığı değişiklikleri inhibe etmesi araştırılmıştır. Bu amaçla, E.coli XL1-blue bakterisi
çoğaltılarak, bu bakteride bulunan yüksek kopya sayılı bir plazmid olan pBluescript, alkali
lizis yöntemi ile saflaştırıltırılmıştır. Bakteri içinde plazmidlerin büyük çoğunluğu
süpersarmal halde bulunmaktadır ve saflaştırıldıklarında bu şekillerini korumaktadır.
Süpersarmal haldeki plazmidler tip I topoizomerazlar ile inkübe edilerek süpersarmal
haldeki plazmidlerin açılması elektroforezle saptanacaktır. Sonra, bu inkübasyon işlemi
sırasında, ortama çalışmada sentezlenen moleküller eklenip topoizomerazı inhibe edip
etmedikleri araştırılmıştır. İnhibisyon gösteren moleküller ileri incelemeye alınarak ve %
50 inhibisyon yaptıkları derişimler saptanmıştır. Tip I topoizomeraz ile açılmış olan
plazmidler, tip II topoizomerazlar ve ATP ile inkübe edilerek tekrar süpersarmal haline
getirilebilmektedir. Çalışmada açılmış çembersel plazmidler, tip II topoizomerazlar ile
inkübe edilerek süpersarmal hale getirilerek, bu sırada inhibitör moleküller ortama
konarak, etkinliklerini araştırılmıştır.
2b) Antimikrobiyal Aktivite Tayini
Projede DNA Topoizomeraz inhibitör aktivite çalışmaları yanında gerçekleştirilen
antimikrobiyal etki çalışmaları ise aşağıda verilen yöntem doğrultusunda yapılmıştır.
Antimikrobiyal aktivite tayini için tüp dilusyon tekniği kullanılmıştır. Test bileşikleri ve
standartların uygun besiyerlerinde dilusyonları yapıldıktan sonra test edilecek bakteriler ile
karşılaştırmaları yapılmıştır. Besiyeri olarak Muller Hinton Broth ve Muller Hinton Agar,
test bakterileri olarakta bazı Gram-pozitif ve Gram-negatif bakteriler ile Candida spp.
kullanılmıştır. Test edilen bileşiklerin bu bakterilere karşı aktiviteleri minimum inhibitor
konsantrasyon (MİK) olarak belirlenmiş ve etkinlikleri bazı standart bileşikler ile
mukayese edilmiştir.
3. Moleküller Modelleme Teknikleri Kullanılarak Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri
Analizleri Tayini Çalışmaları
Bu amaçla, üç boyutlu moleküler modelleme çalışmalarında laboratuvarımızda
bulunan ve unix sisteminde çalışan Sybyl ve Catalyst programlarından yararlanılarak
CoMFA, CoMSIA ve HipHop çalışmaları gerçekleştirilmiştir.
IV. Analiz ve Bulgular
Sentez çalışmaları sonucunda elde edilen bileşiklerin yapıları, IR spektroskopisi,
1H NMR spektroskopisi, MASS spektrofotometresi ve elementel analiz yardımı ile
aydınlatılmıştır. Ayrıca bileşiklerin erime noktası tayinleri, farklı solvanlardaki Rf tayinleri
ve sentez verim oranları belirlenmiştir. Yapıları onaylanan bileşiklerin DNA topoizomeraz
inhibisyonu elektroforez ile mikrobiyolojik analizleri ise tüpte dilusyon yöntemi
kullanılarak, ve standartlarla mukayese edilerek değerlendirilmiştir. Sentezlenen ve
biyolojik aktiviteleri elde edilen bileşiklerin 3D QSAR (Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri) ve
farmakofor analizleri ise unix sisteminde çalışan Sybyl, Catalyst ve Cerius2 ile PC de
çalışan BILIN programlarından yararlanılarak gerçekleştirilmiştir.
Proje dahilinde sentezleri gerçekleştirilen, etki değerlendirmeleri ve moleküler
modelleme çalışmaları yapılan bileşikler çeşitli gruplar halinde ele alınarak yayınlanmış ve
tüm bu analiz ve bulgu verileri bu yayınlarda bildirilmiştir (Eklerde verilen yayınlarda).
Bu proje kapsamında gerçekleştirilmiş henüz yayınlanmamış ancak the FEBS
Journal tarafından düzenlemiş olan “31st FEBS Congress”de sözlü olarak sunulmuş olan
çalışmanın bulguları oldukça çarpıcı olarak bulunmuştur. Bu çalışmada sentezleri
gerçekleştirilen bazı benzoksazol türevlerinin ökoryatik topoisomeraz I enzimi üzerindeki
inhibisyon aktiviteleri araştırılmıştır. Buna göre standart ilaç olarak kullanılan
Camptothecin (Kampotesin) Topoizoemeraz I enzimini 0.57mM IC50 değeri ile inhibe
ederken sentezleri gerçekleştirilmiş olan 5. konumda etilsulfonil yapısı taşıyan 2-(2-kloro5-bromo)fenil, 4-bromofenil, 4-florofenil ve 2-klorofenil yapısı taşıyan benzoksazol
bileşikleri 0.34 IC50 mM değeri ile N-[2-(4-t-butilfenil)benzoksazol-5-il]-benzamide ve N[2-(4-t-butilfenil)benzoksazol-5-il]-5-(p-florofenil)asetamit bileşikleri ise 0.48 mM IC50
inhibisyon değerleri ile kampotesinden daha etkili bulunmuştur. Bu çalışma yayına
hazırlanma aşamasındadır.
V. Sonuç ve Öneriler
Günümüzde kemoterapötik etkili yeni ilaçların araştırılmaları içerisinde antimikrobiyal ve
antitümoral etki çalışmaları önemli bir yer tutmaktadır. Bazı antimikrobiyal etkili ilaçların
DNA topoizomeraz enzimini inhibe etmek suretiyle etki göstermeleri ve özellikle bazı
antitümor ilaçların da DNA topoizomeraz II’yi yanılttıklarının tespit edilmesi ile birlikte
bu enzimin inhibisyonu üzerindeki antimikrobiyal ve antitümoral etki çalışmaları artan
hızda devam etmektedir. Bu amaca hizmetle bu projede, bazı yeni benzoksazol ve
analogları ile benzoksazine halka sistemi taşıyan türevlerin hem antimikrobiyal hem de
DNA topoizomeraz I ve II enzimleri üzerine inhibitör etkilerini incelemek mümkün
olmuştur. Sunulan yayınlarda, sözlü veya poster bildirilerde ve tezlerde biyolojik etki ile
kimyasal yapı arasındaki ilişkiler SAR (yapı-etki-ilişkileri) ve/veya QSAR (kantitatif yapıetki ilişkileri) ve/veya moleküler modelleme çalışmaları şeklinde değerlendirilmiştir.
İlaç etken maddesi olarak kullanılan kimyasal bileşiklerin çoğunluğu organizmada
reseptör olarak tanımlanan hedef yöreleri uyararak veya bloke ederek ya da inhibe ederek
biyolojik etkinliklerini gösterirler. Biyolojik etkinin gözlenebilmesi için etken madde ile
hedef yöre arasında moleküler düzeyde bazı etkileşmelerin olması gerekmektedir.
Biyolojik etkinin ortaya çıkması için tasarlanan bileşikler gerekli farmakofor yapıları
taşımalıdır. Buna göre ilaç etken maddesi olarak araştırılacak kimyasal bileşiklerin
moleküler yapısı ve fizikokimyasal özellikleri son derece önemlidir. Bu nedenle üç
boyutlu virtual sistemler içerisinde çözümlenen moleküler düzeydeki yapı-etki ilşkileri
analizleri büyük önem taşımaktadır. 3-D QSAR (Üç Boyutlu Kantitatif Yapı Etki İlişkileri)
ve 3-D Molecular Modelling (Üç Boyutlu Moleküler Modelleme) teknikleri bu amaçla
kullanılan en işlevsel yöntemlerdir. Sonuç öneri olarak, geliştirdiğimiz bu bileşiklerden
hareketle uyguladığımız QSAR ve moleküler modelleme çalışmaları ile uygulayacağımız
daha ileri düzeydeki 3D QSAR ve 3-D Moleküler Modelleme teknikleri yardımıyla yeni
ideal etkili bileşiklerin tasarımı ve sentezlerinin gerçekleştirilmesi düşünülmektedir.
VI. Kaynaklar
-Barrett, J.F., Bernstein, J.I., Krause, H.M., Hilliard, J.J., Ohemeng, K.A., (1993): Testing
Potential Gyrase Inhibitors of Bacterial DNA Gyrase: A Comparison of the Supercoiling
Inhibition Assay and “Cleavable Complex” Assay., Analytical Biochemistry, 214,313-317
-Brossi,
A.,Gessner,W.P.,Fritz,R.R.,
Bembenek,M.E.,Abell,C.W,(1986):1-ethyl-7-(3((ethylamino)methyl)-1-pyrrolidinyl)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic
acid. New Quinolone Antibacterial with Potent Gram –positive Activity., J.Med.
Chem.,29,445-448.
-Charles, E.S, Agrawal,V.K. Sharma,S., Iyer, R.N. Synthesis of 2,5-disubstituted
benzimidazoles as potential antihookworm and antimicrobial agents. Eur. J. Med.
Chem., Chim. Ther. 14 (1979) 435-438.
-Cossey, H.D., Sharpe, C.J., Stephens, F.F. (1963): Some antimicrobial compounds in the
heterocyclic series. Part III. Basic ethers of the benzothiazole and benzoxazole series., J.
Chem. Soc., 4322-4330.
-Daidone, G., Maggio, B., Schillaci, D. (1990):Salicylanilide and its heterocyclicanalogues. A
comparative study of their antimicrobial activity., Pharmazie 45(6), 441-442.
-Dhople, A.M., Ibanez, M.A., Gardner, G.D. (1993):In vitro synnergistic activitybetween
ofloxacin and ansamycins against mycobacterium leprae., Arzneim. Forsch., 43(1), 3.
-De Luca, M., Kerwin, S.M. (1997): Total synthesis of the novel cytotoxic bis(benzoxazole)
natural product UK-1., Tetrahedron Lett., 38, 199-202.
-Domagala, J.M., Hanna, L.D., Heifetz, C.L., Hutt, M.P., Mich, T.F., Sanchez, J.P., Solomon,
M., (1986): New Structure-Activity Relationships of the Quinolone Antibacterials Using the
Target Enzyme. The Development and Application of a DNA Gyrase Assay., J.Med.Chem.,
29,394-404
-Evans, D., Dunwell, D.W., Hicks, T.A. (1975): Synthesis and antiinfammatory activity of
some 2-heteroaryl-α-methyl-5-benzoxazoleacetic acids., J. Med. Chem., 18, 1158-1159.
-Eldin, N.S. (1999): Syntesis and antibacterial activity of some indole acetic acid derivatives.,
Acta Pharma. , 49, 127-132.
-Elsea, S.H., McGuirk, P.R., Gootz, T.D., Moinihan, M., Osheroff, N., (1993): Drug Features
That Contribute to the Activity of Quinolones Against Mammalian Topoisomerase II and
Cultured Cells: Correlation Between Enhancement of Enzyme-Mediated DNA Cleavage In
Vitro and Cytotoxic Potential., Antimicrobial Agents and Chemotheraphy., 2179-2186.
-Ersan, S., Nacak, S., Berkem, R., Özden, T. (1997): Synthesis and antimicrobial activities of
2-[(α-methylbenzylidene)-hydrazino]benzoxazoles., Arzneim. Forsch., 47(II), 963-965.
-Fuse, I., Higuchi, W., Uesugi Y., Aizawz, Y. (2001): Pathogenic analysis of three cases with a
bleeding disorder characterized by defective platalet aggregation induced by Ca 2+
ionophores., Br. J. Haematol., 112(3), 603-608.
-Haskell, T.H., Peterson, F.E., Watson, D., Plesass, N.R., Culbertson, T. (1970):
Neuroaminidaseınhibition and viral chemotheraphy., J. Med. Chem., 13, 697-704.
-Hayakawa, I., Atarashi, S., Yokohoma, S., Imamura, M., Sakano, K., Frukawa, M. (1986):
Synthesis and antibacterial activitiesof optically active ofloxacin., Antimic. Agents
Chemother., 29(1), 163-164.
-Hogale, M.B., Nıkam, B.P. (1988): Synthesis of some 2(H), 4(H)-1,2,4-triazino[3,4-c]-1,4benzoxazin-5-ones., J. Indian Chem. Soc., 65, 735-737.
-Hogale, M.B., Muklik, A.R., Nıkam, B.P. (1990): Synthesis of some new 4-hidrazido-1,4benzoxazin 3(2H)-ones and their triazidoderivatives as possible antibacterial agents., J.
Indian Chem. Soc., 67(11), 923-924.
-Javel,C., Kohn, K.W., Wany, M.C., Wall, M.E., Pommier,Y., (1989): Structure-Activity Study
of the Actions Camptothecin Derivatives on Mammelian Topoiomerase I:Evidence for a
Specific Receptor Site and a Relation to Antitumor Activity., Cancer Research, 49, 14651469.
-Ören, İ., Temiz, Ö., Yalçın, İ., Şener, E., Akın, A., Uçartürk, N. (1997): Synthesis and
Microbiological Activity of 5 (or 6)-Methyl-2-substituted Benzoxazole and Benzimidazole
Derivatives., Arzneim.-Forsch./Drug Res., 47 (12), 1393-1397 .
-Ören, İ., Temiz, Ö., Yalçın, İ., Şener, E., Altanlar, N. (1998): Synthesis and Antimicrobial
Activity of Some Novel 2, 5- and/or 6-substitutedbenzoxazole and Benzimidazole
Derivatives., European Journal of Pharmaceutical Sciences,
-Miller,K.G., Liu, L.F., Englund, P.T., (1981): A Homogeneous Type II DNA Topoisomerase
from HeLa Cell Nuclei., The Journal of Biological Chemistry., 256, (17), 9334-9339.
-Nelson, E.M., Tewey, K.M., Liu, L.F., (1984): Mechanism of Antitumor Drug Action:
Poisoning of Mammalian DNA Topoisomerase II on DNA by 4’-(9-acridinylamino)methanesulfon-m-anisidide., Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 81,1361-1365
-Nofal, Z.M., Zahar, M.I., Elkarim, S.S. (2000): Novel coumarin derivatives with expected
biological activity., Molecules, 5, 99-113.
-Poddevin, B., Riou, J.F., Lavelle, F., Prommier, Y., (1993): Dual Topoisomerase I and II
Inhibition by Intoplicine (RP-60475), A New Antitumor Agent In early Clinical Trials.,
Molecular Pharmacology., 44,767-774.
-Reynolds, M.B., De Luca, M.R., Kerwin, S.M. (1999): The novel
bis(benzoxazole)cytotoxic natural product UK-1 is a magnesium ion-dependent DNA
binding agent and inhibitor of human topoisomerase II., Bioorg. Chem., 27, 326-337.
-Roman,
L.J.,
Kowalczykowski,
S.C.,
(1989):
Characterization of the
Adenosinetriphosphatase Activity of the Escherichia coli RecBCD Enzyme:
Relationship of ATP Hydrolysis to the Unwinding of Duplex DNA., Bio Chemistry,
28,2873-2881.
-Sato, K., Inoue, Y., Fujii, T., Aoyama, H., Inoue, M., Mitsuhashi, S., (1986): Purification
and Properties of DNA Gyrase from a fluoroquinolone Resistant Strain of Escherichia
Coli., Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 777-780.
-Şener, E., Yalçın, İ., Özden, S., Özden, T. (1987): Synthesis and antimicrobial activities of 5amino-2-(p-substituted)phenylbenzoxazole derivatives., Doğa Bil. Der., 11(3), 391-395.
-Şener, E., Yalçın, İ., Sungur, E. (1991): QSAR of Some Antifungal Benzoxazoles and
Oxazolo(4,5-b)pyridines Against C. albicans., Quantitative Structure Activity Relationships,
10, 223-228.
-Şener, E., Turgut, H., Yalçın, İ., Ören, İ. , Türker, L., Çelebi, N., Akın, A. (1994): Structure
Activity Relationships of Some Antimicrobial 5-Substituted-2-(3-pyridil)benzoxazoles
Using Quantum Chemical Calculations., International Journal of Pharmaceutics, 110, 109115.
-Şener, E., Yalçın, İ., Temiz, Ö., Ören, İ., Akın, A., Uçartürk, N. (1997): Synthesis and
Structure-Activity Relationships of Some 2,5-Disubstituted Benzoxazoles and
Benzimidazoles as Antimicrobial Agents., Il Farmaco, 52 (2) , 99-103.
-Şener, E.A., Temiz, Arpacı, Ö., Yalçın, İ., Altanlar, N. (2000): Synthesis and microbiological
activity of some novel 5-benzamido- and 5-phenylacetamido- substituted 2phenylbenzoxazole derivatives., Il Farmaco, 55, 397-405.
-Şener, E.A., Bingöl, K.K., Ören, İ., Temiz-Arpacı, Ö., Yalçın, İ., Altanlar, N. (2000):
Synthesis and microbiological activity of some N-(o-hydroxyphenylbenzmides and
phenylacetamides as the possible metabolites of antimicrobial active benzoxazoles, Part II.,
Il Farmaco, 55, 469-476.
-Temiz, Ö., Ören, İ., Şener, E., Yalçın, İ., Uçartürk, N. (1998): Synthesis and Microbiological
Activity of Some Novel 5- or 6-Methyl-2-(2,4-disubstitutedphenyl)Benzoxazole
Derivatives., Il Farmaco , 53, 337-341.
-Yalçın, İ., Ören, İ., Şener, E., Akın, A., Uçartürk, N. (1992): The Synthesis and the Structure
Activity Relationships of Some Substituted Benzoxazoles, oxazolo(4,5-b)pyridines,
Benzothiazoles and Benzimidazoles as Antimicrobial Agents., European Journal of
Medicinal Chemistry, 27, 401-406.
-Yalçın, İ., Şener, E., Ören, İ. “ QSAR of some antibacterial active isosteric heterocyclic
compounds against an enterobacter.” In Wermuth, C. G. (Ed) Trends in QSAR and
Molecular Modelling 92. Escom, Leiden, pp.570-572 (1993)
-Yalçın, İ., Şener, E. (1993): QSARs of Some Novel Antibacterial Benzimidazoles,
Benzoxazoles and Oxazolopyridines Against An Enteric Gram-negative Rod., International
Journal of Pharmaceutics, 98, 1-8.
-Yalçın, İ., Şener, E., Ören, İ., Temiz, Ö. (1995):Determination of the activity contributions of
some novel isosteric heterocyclics against an enteric gram-negative rod using the FreeWilson analysis. In Sans, F., Giraldo, J. and Manaut, F. (Eds.) QSAR and Molecular
Modelling: Concepts, Computational Tools and Biological Applications. Prous, Barcelona,
pp.147-151.
-Zhou, X.M., Lee, K.J.H., Cheng, J., Wu, S.S., Chen, H.X., Guo, X., Cheng, Y.C., Lee, K.H.,
(1994): Antitumor Agents. 144. New γ-Lactone Ring-Modified Arylamino Etoposide
Analogs as Inhibitors of Human DNA Topoisomerase II., J.Med.Chem., 37, 287-292.
-Wang, J.C. (1985): DNA Topoisomerases., Ann. Rew. Biochem.,54:665-97.
VII. Ekler
a) Mali Bilanço ve Açıklamaları
Bütçe Kodu 2-03-2; Tüketime Yönelik Mal ve Hizmet Alımları: 10.635.340 TL
Bütçe Kodu 6-03-2; Tüketime Yönelik Mal ve Malzeme Alımları: 11.086.100 TL
Bütçe Kodu 6-03-7; Menkul Mal, Gayrimenkul Hak Alımları, Bakım ve Onarım
Giderleri: 2.198.340 TL
Toplam ödeneği 41.100.000 TL olan proje bünyesinden Toplam: 23.919.780 TL
harcama yapılmış olup geriye 17.180.220 TL kalmıştır.
b) Makine ve Teçhizatın Konumu ve İlerideki Kullanımına Dair
Açıklamalar (BAP Demirbaş numaraları dahil )
Projeden alınan 3 adet manyetik karıştırıcı, 1048, 1049, 1050 demirbaş numaraları ile
kaydedilmiş olup Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Kimya Anabilim
Dalı’nda sentez deneylerinde kullanılmak üzere hizmete girmiştir.
c) Teknik ve Bilimsel Ayrıntılar
Proje kapsamında sentezleri gerçekleştirilen bileşiklerin yapılarının aydınlatılmasında
kullandığımız IR, 1H NMR spektroskopisi, MASS spektrofotometresi ve elementel
analiz çalışmaları için Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Merkez
Laboratuvarlarından yararlanılmıştır.
d) Sunumlar (bildiriler ve teknik raporlar)
d1) Sözel Bildiriler
1. Yıldız, I., Yalçin İ., Akı-Şener, E., Temiz-Arpaci, O., Tekiner-Gülbas, B., “ 3-D
QSAR Studies on some topoisomerase II Inhibitors”, 3rdInternational Symposium
Computational methods in Toxicology and Pharmacology, Integrating Internet
Resources (CMTPI-2005), Abstract; ORB-06, Page; 34, Shanghai, China, October
29th-November 1st, 2005.
2. Akı-Şener, E., Yalçın, İ., Yıldız, İ., Arpacı-Temiz, Ö., Alper, S., Ertan, T.; “
Studies on the pharmacophor groups of topoisomerase II inhibitors using catalyst”
The European Cost Action B16 Symposium on Multidrug Resistance Reversal,
Antalya, page 19 13-14 May 2005.
3. Yalçın, İ., Akı-Şener, E., Yıldız, İ. “Studies on pharmacophore identification of
topoisomerase II inhibitors using catalyst HipHop” 18 Conferincia de quimica
Santiago de Cuba, Cuba, TM-PO2, Abstract page 6-9 December 2005.
4. Aki-Sener, E., Yalcin, İ., Yıldız, I., Temiz-Arpaci, Ö., ZAFER, B., TekinerGulbas; B.; “3D-QSAR Studies of Topoisomerase II Inhibitors Using Catalyst”
Watoc`05, Modelling Structure and Reactivity 7th Congress of the World
Association of Theoretically Oriented Chemists, Cape Town, South Africa,
Abstract C12-5, 16-21 January 2005.
5. Temiz-Arpaci, Ö., Öksuzoglu, E., Tekiner-Gulbas; B., Zafer, B., Yıldız, I., Diril,
N., Aki-Sener, E., Yalcin, İ., “Genotoxic activities and QSAR studies of some
benzoxazoles and benzimidazoles”, QSAR 2006-12th International Workshop on
Quantitative Structure-Activity Relationships in Enviromental Toxicology , Lyon,
France, Abstract s O -67 , 8-12 May 2006.
6. Aki-Sener, E., Yalcin, İ., Alper-Hayta, S., Tekiner-Gulbas; B Temiz-Arpaci, Ö.,
Yıldız,, I., Altanlar, N., “Synthesis, antimicrobial activity and QSARs of New
Benzoxazine-3-ones”, European Conference on the Reversal of Multidrug
Resistance from Bacteria to Cancer Cells and Parasites, Budapest, Hungary,
Abstracts OP-10, 22-25 April 2006.
7. Pınar, A., Yurdakul, P., Temiz-Arpacı, O., Tekiner-Gulbas, B., Yıldız, I., AkıSener, E., Yalcın, İ., İleri, O., Acan, NL. “Eukaryotic Topoisomerase I activity of
some benzoxazole compounds”, 31st FEBS Congress, İstanbul, Turkey, AbstractOP99, 24-29 June 2006 (Proje numarasi atiflandirilmistir).
8. Aki-Sener, E., Yalcin, I., Yildiz, I., Temiz-Arpaci, O., Tekiner-Gulbas, B., AlperHayta, S., Ertan, T., “Synthesis, Antimicrobial Activity and 3D-QSAR Analysis of
Some Novel Benzazoles”, 10th IBN SINA International Conference on Pure and
Applied Heterocyclic Chemistry, Luxor, Egypt, Abstract page 68 (OP-10), 17-20
February, 2007.
9. Yıldız, İ., Alper, S., Ertan, T., Temiz-Arpaci, Ö., Tekiner-Gulbas, B., Aki-Sener,
E., Yalcin, İ. “Molecular modelling studies on some eukaryotic topoisomerase II
enzyme inhibitor fused heterocyclic compounds” 6th AFMC International
Medicinal Chemistry Symposium, Istanbul, Turkey, Abstract page 15 (OP-13), July
8-11, 2007.
10. Yalcin, İ., Aki-Sener, E., Yıldız, I., Temiz-Arpaci, Ö., Zafer, B., Tekiner-Gulbas,
B., Alper-Hayta, S, “Pharmacophore analysis of topoisomerase II inhibitory active
benzazoles” Fourth International Symposium Computational Methods In
Toxicology & Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI2007),Moscow, Russia, Abstract MT-17, September 1-5, 2007.
11. Yıldız, I., Ertan, T., Arpaci. Ö.T., Bolelli. K., Şener, E.A., Yalçın. İ., “Threedimensional common-feature hypothese and 2D-QSAR studies on some
antimicrobiologically active amides against drug-resistance Staphylococcus
aureus” Fourth International Symposium Computational Methods In Toxicology &
Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2007), Moscow, Russia,
Abstract OC-15, September 1-5, 2007.
d2) Poster Bildiriler
1. Yıldız, İ., Arpacı-Temiz, Ö., Tekiner, B., Ertan, T., Yalçın, İ., Akı-Şener, E.,
“CoMFA 3D-QSAR studies on benzazole derivatives as eukaryotic topoisomerase
II inhibitors. Joint Meeting on Medicinal Chemistry, Viyana, Abstracts PO-176 2023 June 2005.
2. Arpacı-Temiz, Ö., Tekiner-Gulbas, B., Yıldız, İ., Akı-Şener, E., Yalçın, İ.,
Altanlar, N., “ Synthesisi and antifungal activity of some new 5-ethylsulphonyl-2substitutedbenzoxazoles`
Joint Meeting on Medicinal Chemistry, Viyana,
Abstracts PO-177 20-23 June 2005.
3. Ertan, T., Yıldız, İ., Bolelli, K., Temiz-Arpacı, Ö., Tekiner-Gülbaş, B., Akı-Şener,
E., Yalçın, I., Abbasoğlu, U., “Synthesis and antibacterial activity of some 4substituted-N-(2-Hydroxy-5(or
6)-nitrophenyl)benzamide
derivatives”,
International Symposium on Medicinal Chemistry Research and Development
2005, Kuşadası, Abstract P-81, Page;105, 28 September-1 October, 2005.
4. Alper-Hayta S., Yıldız I., Akı-Sener E., Temiz-Arpacı O., Yalcin I., “ QSAR of
some antimicrobial 1,4-benzoxazine-3-one derivatives against C. krusei”,
8thInternational Symposium on Pharmaceutical Science, Ankara, Abstracts page
307, P-189, 13-16 June 2006.
5. Ertan, T., Yıldız, İ., Tekiner-Gülbaş, B., Bolelli, K., Temiz-Arpacı, Ö., Ozkan, S.,
Abbasoğlu, U. “Synthesis and in vitro antibacterial activity against Pseudomonas
aeruginosa of some novel 2-phenylbenzoxazoles”, 8thInternational Symposium on
Pharmaceutical Science, Ankara, Abstracts page 315, P-197, 13-16 June 2006.
6. Yıldız, I., Akı-Sener, E., Yalcın, I., Temız-Arpacı, O., Tekiner-Gülbaş, B., “3DQSAR CoMSIA Study on Heterocyclic Topoisomerase II Inhibitors”, The 16th
European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships &
Molecular Modelling, Mediterranean Sea, Italy, Abstract page 223, 10-17
September, 2006.
7. Yıldız, I., Yalcın, I., Temız-Arpacı, O., Öksüzoğlu, E., Tekiner-Gülbaş, B., AkıSener, E.,Diril, N.,
“Genotoxic Activity and QSARs Studies on Some
Benzoxazoles and Benzimidazoles”, Drugs of the Future 2006 31(Supplement A)
P138, page 113, XIXth International Symposium on Medicinal Chemistry, Istanbul,
Turkey, August 29-September 2, 2006.
8. Alper-Hayta, S., Yıldız, I. “Synthesis of some novel N-[2-[o-bromophenyl]benzoxazole-5-yl]p-substituted-benzamides”. XXII European Colloquium
on Heterocylic Chemistry, Bari (Italy), Sept. 2-6 2006, Abst. P048.
9. Arısoy, M., Temız-Arpacı, O., Kaynak-Onurdag, F., Yıldız, I., Akı-Sener, E.,
Yalcın, I., Abbasoğlu, U. “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel N[2-substitutedbenzoxazol-5-yl]-2-[4-substitutedpiperazin-1-yl]acetamides”
6th
AFMC International Medicinal Chemistry Symposium, Istanbul, Turkey, Abstract
page 127 (PC-29), July 8-11, 2007.
10. Gülbaş. B.T., Arpacı. Ö.T., Yıldız. İ., Şener, E.A., Yalçın. İ. “2D-QSAR Studies
of some benzoxazoles against S. aureus. Fourth International Symposium
Computational Methods In Toxicology & Pharmacology Integrating Internet
Resources (CMTPI-2007), Moscow, Russia, Abstract PO-90, September 1-5, 2007.
e) Yayınlar (hakemli bilimsel dergiler) ve tezler
e1) SCI kapsamındaki dergilerde yayınlanan makaleler
1. Tekiner-Gülbaş, B., Temiz-Arpacı, Ö., Yıldız, İ., Akı-Şener, E., Yalçın, İ., “3-D QSAR
study on heterocyclic topoisomerase II inhibitors using CoMSIA” SAR and QSAR
17(2), (2006).
2. Ertan. T., Yıldız. İ., Ozkan. S., Arpacı. Ö.T., Kaynak. F., Yalçın. İ., Şener, E.A. ve
Abbasoglu. U. `Synthesis and Biological Evaluation of New N-(2-hydroxy-4(or 5)nitro/aminophenyl) benzamides and phenylacetamides as Antimicrobial Agents` Bioorg.
Med. Chem. 15, 2032-2044 (2007).
3. Gulbas. B.T., Arpacı. Ö.T., Yıldız. İ. ve Altanlar. N., `Synthesis and In vitro
Antimicrobial
Activity
of
New
2-[p-substituted-benzyl]-5-[substitutedcarbonylamino]benzoxazoles` European Journal of Medicinal Chemistry, 42, 1293-1299
(2007).
4. Öksuzoglu. E., Gulbas. B.T., Alper. S., Arpacı. Ö.T., Ertan. T., Yıldız. İ., Diril. N.,
Şener, E.A. ve Yalçın. İ. `Some benzoxazoles and benzimidazoles as DNA
topoisomerase I and II inhibitors` Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal
Chemistry, (2007) (basimda)
5. Öksuzoglu. E., Arpacı. Ö.T., Gulbas. B.T., Eroglu. H., Sen. G., Alper. S., Yıldız. İ.,
Diril. N., Şener, E.A. ve Yalçın. İ., `A study on the genotoxic activities of some new
benzazoles` Medicinal Chemistry Research, (2007) (basimda).
6. Arpacı. Ö.T., Yıldız. İ., Özkan, S., Kaynak, F., Şener, E.A. ve Yalçın. İ.” Synthesis and
Biological Activity of Some New Benzoxazoles” European Journal of Medicinal
Chemistry, (2008) (basımda).
7. Alper-Hayta, S., Arısoy, M., Arpacı. Ö.T., Yıldız. İ., Aki, E., Özkan, S., Kaynak, F.“
Synthesis, Antimicrobial Activity, Pharmacophore Analysis of Some New 2(substitutedphenyl/benzyl)-5-[(2-benzofuryl)carboxamido]benzoxazoles”
European
Journal of Medicinal Chemistry, (2008) (basımda).
8. Ertan, T., Yıldız, I. Tekiner-Gulbaş, Bolelli, K., Temiz-Arpacı, O., Ozkan, S., Kaynak,
F., Yalçın, İ., Akı, E. “Synthesis and Biological Evaluation of New Benzoxazoles as
Antimicrobial Agents” European Journal of Medicinal Chemistry, (Yayına gonderildi)
e2) Tezler
Tezin Başlığı: “Yeni 2-fenil/benzilbenzoksazol türevlerinin ve olası metabolitlerinin
sentezi, yapılarının aydınlatılması, mikrobiyolojik etkileri ve moleküler modelleme
çalışmaları” (Ankara Üniversitesi Sağlık Bilimleri, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı
Yüksek Lisans Tezi., 2005-Ankara)
Tezi Hazırlayan: Uzm. Ecz. Tuğba Ertan
Danışman: Prof. Dr. İlkay Yıldız
Download