tc sağlık bakanlığı istanbul eğitim ve araştırma hastanesi 2. dahiliye
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 2. DAHİLİYE KLİNİĞİ ŞEF DR. MECDİ ERGÜNEY KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNDE ANEMİ VE BİYOKİMYASAL PARAMETLERİN İNCELENMESİ Dahiliye Uzmanlık Tezi DR. HÜSEYİN TAŞKIRAN İstanbul-2006 1 Teşekkür! Uzmanlık eğitimin aldığım Sağlık Bakanlığı İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Başhekimi Sayın Dr. Özgür YİĞİT’e, İç hastalıkları ihtisasım sırasında yetişmemde emeği geçen klinik şefim Sayın Dr. Mecdi ERGÜNEY’e, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım 2. Dahiliye Klinik Şef Yardımcısı Sayın Dr. M. Emin Pişkinpaşa’ya, 5. Dahiliye Klinik Şefi Dr. Esma Altunoğlu’na,Dr. Füsun Özdenen’e, Dr.Cüneyt Müderisoğlu’na, Dr.Burhan Bedir’e, rotasyonlarımda, bilgi ve becerilerinden faydalandığım sayın Dr. Güvenç GÜVENEN’e tezime katkılarından dolayı ve Kardiyoloji rotasyonunda bilgilerinden faydalandığım Sayın Doç. Dr. Barış Ökçün’e, Dr.Mehmet Yılmaz’a,Dr.Metin A.Telli’ye,Dr.Nesrin Ünalan’a, Dr. Ahmet Uludağ’a, Dr. Serap Çelik’e, dört yıl zor şartlarda beraber çalıştığım asistan arkadaşlarıma ve aileme teşekkürlerimi sunarım. 2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ……...............................................................................................................1 GENEL BİLGİLER................................................................................................3 GEREÇ VE YÖNTEM…………………………………………………………..25 BULGULAR………………………………………………………………………26 TARTIŞMA……………………………………………………………………… 38 ÖZET…………………………………………………………………………….. 45 KISALTMALAR……………………………………………………………….. 46 KAYNAKLAR………………………………………………………………….. 47 3 GİRİŞ Kalp yetmezliği, kardiyovasküler hastalıkların başlıca morbidite ve mortalite sebebidir. ABD’de her yıl 400000 kişi kalp yetmezliği tanısı almakta, 200000 kişi bu hastalıktan ölmektedir. Özellikle ileri yaş (65 yaş ve ilerisi) hastaneye yatan hastaların önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Hem bizim ülkemizde hem de gelişmiş batılı ülkelerde yüksek hastane maliyetiyle karşımıza çıkmaktadır. Kalp yetersizliği birçok etyoloji, patofizyolojik mekanizmayı ve klinik prezentasyonu içeren geniş bir terimdir. Kalp yetmezliğinin tanısı şüphesiz ki bazı yatakbaşı gözlemler (su tutulumu, az miktarda derişik idrar, genişlemiş boyun venleri, büyümüş kalp) ve labaratuvar bulgularıyla konulabilmektedir. Kalp yetmezliğini başlangıçta hiçbir klinik belirtinin eşlik etmediği yapısal ve fonksiyonel kardiyak bozukluklarla başlayan bir süreç olarak düşünmek daha faydalıdır. Bu dönem sıklıkla odacık büyümesi, hipertrofi ve bazı olgularda ejeksiyon fazı endekslerinin bozulması gibi değişikliklerle birlikte yavaş bir süreçtir. Ardından hikaye ve fizik muayene ile saptanabilen klinik bulgulara yol açar. 1-2-3-4- 5 Kalp yetmezliği patojenezinden yola çıkarak, en sık rastlanan kalp yetmezliği tablosu myokard kasılma bozukluğunun neden olduğu pompa yetersizliğidir. Kalp yetmezliği kompleks bir sendrom olup sadece pompa yetersizliğine değil kalbin gevşeme, genişleyebilme, kapakların yapısal, fonksiyonel bozukluklarına, vasküler ve hümoral faktörlere de bağlıdır. Hangi etyoloji ve mekanizma ile meydana gelirse gelsin kalp yetersizliği ciddi bir tablodur. Kardiyak ve ekstrakardiyak kompansasyon mekanizmaları ile düzeltilmeye çalışılır. Myokard, akut yüklenmelere kontraktilite değişikliği ile cevap verir. Akut ard yük ve ön yük artışlarında myokard kontraktilitesi artar (Frank Starling mekanizması). Sempatik tonus ve kan katekolamin düzeyleri yükselir. Sempatik aktivasyon akut gelişen bir cevap olmakla birlikte yetersizliğin sürmesi halinde kronik olarak devrede kalarak önemli prognostik sonuçlar doğurur. Kronik ön ve ard yükün artışının getirdiği kronik hacim yüklenmesi sonucu gelişen ventriküler remodeling , ileri dönemde ventrikül dilatasyonuna aynı zamanda kötü prognoza ve ileri derecede azalan kardiyak rezerve işaret eder. 4 Kalp dışı kronik adaptasyon mekanizmaları intravasküler hacmi ve vasküler direnci değiştirerek etkili olurlar. Katekolaminlerin pozitif inotropik ve kronotropik etkileri olduğu gibi kalp üzerine de etkileri olabilir. Bu mekanizma ve medyatörler arasında sempato-adrenal sistem, renin-anjiotensin-aldosteron mekanizması, nantriüretik peptidler, arjinin-vazopressin, prostoglandinler, nitrik oksit, endotelin ve sitokinler önemlidir. 6 Anemi kardiyovasküler sistemi son derece olumsuz etkileyen ve kalp yetmezliği tablosuna sıklıkla eşlik eden bir durumdur. Anemi, özellikle derin ve kronik ise doku oksijenizasyonunu değişik derecelerde bozar. Kalp yetmezlikli hastaların yaklaşık yarısı anemiktir (Hemoglobin < 12 gr/dl) ve anemi hastaların ölüm riskini iki katına çıkarabilmektedir. Kardiyak açıdan normal olan anemik bir hastada bile sadece eritroit kitle anormalliği ile ilintili olarak kalp yetmezliği gelişebilir. Hemodinamik ve non-hemodinamik faktörler anemide devreye girer. Diğer yandan kalp hastalarında klinik seyir içerisinde anemi geliştiğinde kalp sorunu ağırlaşır. Kronik eritroit anormallikler bazen tedavisi güç kardiyak hasar doğurabilir. Özellikle yaşlı koroner arter hastalarında koroner iskemiyle birlikte olan bir derin anemi, tehlikeli akut koroner sendromlara yol açabilir. KKY hastalarında aneminin başlıca nedenleri, düzeyleri, yetersiz beslenme, kemik iliği depresyonu, eşlik eden renal yetmezlik, düşük eritropoetin KKY sürecinde salınan TNF-α gibi proinflamatuar sitokinler ve bunların ayrıca neden olduğu inflamasyonla birlikte eritropoetin direnci, artmış oksidatif stres, kemik iliği depresyonu, ACE inhibitörleri, aspirin kullanımı, atheroskleroz, gastrointestinal demir kaybı, idrarda proteinüri ile EPO kaybı ve artmış plazma volumüyle paralel hemodilüsyondur. Bu tezimizde aneminin kalp yetmezliğiyle birlikteliği ve eşlik ettiği bazı biyokimyasal parametreler üzerinde durulacaktır. 5 GENEL BİLGİLER KALP YETERSİZLİĞİ Kalp yetersizliği, kalbe venöz dönüş normal olduğu halde ve dolum basınçları normal iken kalbin vücudun metabolik ihtiyaçlarını karşılayabilecek düzeyde yeterli kan pompalayamadığı ve ventrikül disfonksiyonundan (akut veya kronik) kaynaklanan bir süreçten ortaya çıkan, karmaşık bir klinik sendromdur. Sistolik ventrikül disfonksiyonu, ventrikül hipertrofisi ve/veya dilatasyonu (kardiyak yeniden şekillenmenin) eşlik ettiği, miyokardın kontraktil gücünün azalması ile karakterizedir.Bununla birlikle, bu sendrom, bozulmuş pompa fonksiyonunun yol açtığı dolaşımsal bozukluktan daha fazlasını içermektedir. Ventriküler disfonksiyon ilerlerken, birçok nöroendokrin sistem uyarılır. Bu durum kan basıncını korumak için tasarlanmış, ancak kalbe direkt olarak toksik etki gösteren ve ilerleyici kardiyomegaliye ve sodyum retansiyonuna katkıda bulunur. Kalp yetersizliği ayrıca, semptomlar çok hafif olsa bile, çok kötü bir prognoza sahiptir. 7-8-9 Sistolik LV disfonksiyonu veya yetersizliği, çoğunlukla diyastolik volümde kompansatuar bir artışın eşlik ettiği, normal boşalma kapasitesindeki bir azalmayı (genellikle ejeksiyon fraksiyonunun (EF) % 45 veya daha az olması ile) kastetmektedir. İzole diyastolik ventriküler disfonksiyon veya yetersizliği, bir veya her iki ventrikülün doluşu bozulduğunda mevcuttur. Bu durumda ventrikülün boşalma kapasitesi normaldir. Bu durum, kalınlaşmış (hipertrofik) ventrikül duvarına, infiltralif kardiyomiyopatilere ve/veya taşikardiye bağlı olarak gelişebilir. Artmış ventriküler dolum basınçlarına ve neticede pulmoner ödeme neden olacak şekilde diyastolik dolum azalmıştır. KALP YETERSİZLİĞİNİN PATOGENEZİ Kalp yetersizliği patogenezinde genel olarak geçerli bir mekanizma ortaya koymak zordur. Patogenezinden önce kalp yetmezliğinin ne olduğu konusunda bile herkesçe kabul edilen ve tüm klinik tabloları kapsayan bir tanım yapmak kolay değildir. En sık rastlanan KY 6 tabloları Myokard Kasılma bozukluğunun neden olduğu pompa yetersizliği tablolarıdır. Ancak KY, Kalbin gevşeme, genişleyebilme yetersizliğine, kapakların ve diğer yapıların yapısal, fonksiyonel bozukluklarına, vasküler ve humoral faktörlere de bağlı olabilir. Etyolojik, patogenetik ve klinik özelliklerinde görülebilen farklılıklar KY’nin sınıflamalarına da yansır. Sistolik-Diastolik, sağ-sol, yüksek debili-düşük debili, ileri doğru-geri doğru, akutkronik KY değişik kriterlere göre yapılan sınıflamalardır. Bu yetersizlik tablolarının ortak özellikleri dikkate alınarak KY, kalbin organizmanın gereksindiği miktarda kanı dokulara pompalayamaması yada bunu ancak yüksek diastolik doluş basınçlarında sağlayabilmesi olarak tarif edilir. Kalp yetersizliğinin en sık rastlanan nedeni myokardial yetersizlik olmakla birlikte KY olması için myokardial yetersizliğin bulunması her zaman zorunlu değildir. Dolaşım yetersizliği olarak tanımlanan ve kalp dışı nedenler (hızlı ve aşırı intravasküler volüm artışı ve/veya periferik direnç değişiklikleri) ile gelişen tablolar da KY’den ayrılırlar. Hangi etyoloji ve mekanizma ile meydana gelirse gelsin KY ciddi bir tablodur. Kardiak ve ekstra kardiak kompansasyon mekanizmaları ile düzeltilmeye çalışılır. Volüm yüklenmesi kalp boşluklarında diastolik basınçların artmasına, basınç yüklenmesine, ventriküler boşanmanın zorlaşmasına neden olur. Diastolik basınçların artışı konjestif semptomların, atım hacimlerinin azalması da ileri doğru yetersizlik tablolarının ana nedenini oluşturur. Bu yüklerin toleransı, miktarlarına sürelerine ve myokardın gevşeme, genişleyebilme (relaksasyon, komplians) ve kontraktilite gibi özelliklerine bağlı olarak değişir. Kardiak adaptasyon mekanizmaları ventrikül içi diastol sonu basıncını ve sistol sonu volümünü korumaya (normal sınırlar içinde tutmaya) yöneliktir. Myokard akut yüklenmelere kontraktilite değişikliği ile cevap verir. Akut ard yük ve ön yük artışlarında myokard kontraktilitesi artar (sırayla Anrep etkisi ve Frank Starling mekanizması). Sempatik tonus ve kan katekolamin düzeyleri yükselir. Sempatik aktivasyon akut gelişen bir cevap olmakla birlikte yetersizliğin sürmesi halinde kronik olarak devrede kalarak önemli klinik ve prognostik sonuçlar doğurur.10 Kronik ön yük ve ard yük artışlarına karşı gelişen majör myokardial cevap myokard hipertrofisi, ventrikül dilatasyonu veya bunların birlikte gelişmesidir. Kronik basınç 7 yüklenmeleri önce hipertrofi ile kompanse edilir myokard hipertrofisine ventrikül dilatasyonu da eklendiğinde dekompansasyon başlamıştır. Kronik volüm yüklenmelerinde ise ventrikül dilatasyonu kompansatuar bir değişikliktir ve hipertrofiden önce ortaya çıkar. Dilatasyon, ventrikül diastol sonu basıncının aşırı artmasını önler ancak bir süre sonra ventrikül çapının ileri düzeylere varması aynı aort basıncı karşısında bile lif kısalması için üretilmesi gereken duvar gerilimini arttırır (Laplace kanununu). Volüm yüklenmesi atım hacmini ve dolayısıyla aort sistolik basıncını arttırıyorsa duvar gerilimi daha da artar; giderek dilatasyona hipertrofi de eklenir. Ventrikülün dilate olması nedeniyle myokard kütlesi belirgin olarak artsa da duvar kalınlığında önemli artış olmayabilir. Hipertrofi ventrikül kompliansını azaltır; konjestif belirtileri arttırır. Her iki tür yüklenmede de ventrikül dilatasyonunun ve hipertrofinin birlikte bulunduğu evreler KY’nin ilerlediğini gösterir. Kardiak performans ve ejeksiyon fraksiyonu progresif olarak azaldıkça ventriküllerin sistol ve diastol sonu volümleri artar. Ventrikül volümleri arttıkça geometrisinin, koniden küresele doğru değiştiği görülür (Ventriküler Remodeling). Küre, yüzey/hacim oranı en küçük şekildir. Yüzey genişliği aynı iki ventrikülden küresel olana daha fazla kan sığar ve aynı miktarda atım hacmi için daha az lif kasılması gerekir. Ancak ventriküler remodeling, ileri dönemlerde ortaya çıkması, ventrikül dilatasyonu ile birlikte papiller kasların pozisyonun değişmesi, atrioventriküler halkanın genişlemesi ve fonksiyonel atrioventriküler kapak yetersizliklerinin artmasıyla birlikte olduğundan kötü prognoza ve ileri derece azalan kardiak rezerve işaret eder.11 Kalp dışı kronik adaptasyon mekanizmaları intravasküler volümü ve vasküler direnci değiştirerek etkili olurlar. Katekolaminlerin pozitif inotropik ve kronotropik etkileri olduğu gibi kalp üzerine de etkileri olabilir. Bu mekanizmalar ve medyatörler arasında sempatoadrenal sistem, renin anjiotensin aldosteron mekanizması, natriüretrik peptitler, arginin vasopressin, prostaglandinler, nitrik oksit, endotelin ve sitokinler önemlidir.12 Kalp yetersizliği ilerledikçe, kapak disfonksinu ve sıvı retansiyonu miktarından da etkilenerek kalp boşluklarının doluş basınçları yükselir. Konjestif belirtiler ortaya çıkar (geriye doğru yetersizlik). Konjestif tabloların kontrolünde öncelikle diüretiklerden 8 yararlanılır. Tüm KY tablolarında aynı zamanda ihtiyaç duyulan miktarda kalp debisinin sağlanamaması da söz konusu olduğundan değişik derecelerde mutlak veya nispi debi düşüklüğü sistemik perfüzyon yetersizliği söz konusu olur (ileriye doğru yetersizlik). Kalp debisini arttırmak için kullanılabilecek ajanlar da teorik olarak pozitif inotroplar ve vasodilatörlerdir. Pozitif inotroplar akut olarak kalp debisini arttırmakla birlikte uzun dönemde dijital istisnası dışında mortaliteyi arttırıcı etki yaparlar. Dijital kullanımının semptomların kontrolünde yarar sağladığı ve mortaliteyi etkilemediği gösterilmiştir.13 Vasodilatörler yalnızca akut ve kronik yetersizliklerin kontrolünde yarar sağlamakla kalmazlar hastaların yaşam beklentisini de arttırırlar. 14 Kalp yetersizliği belirtileri uygun tedavi ile kontrol altına alınsa bile tablo progresyon gösterir. Bu nedenle tedavi yaklaşımlarındaki temel amaçlardan biri de hastalığın progresyonunu önlemektir. Myokard hasarına neden olan başlatıcı olay tekrarlamasa da myokardial fonksiyon kaybının giderek artması histolojik incelemelerde miyosit sayısının azalması, bağ dokusu artışı, inisial faktörden sonra ortaya çıkan ve süreklilik gösteren sekonder hasar mekanizmalarının işlediğini düşündürmektedir.15 Kalp yetersizliği olan hastalarda, özellikle transplantasyon uygulananlardan alınan kalplerde yapılan histolojik incelemeler apopitotik miyosit kaybında çok ileri düzeylere varabilen artmaların olduğunu göstermiştir. Apopitozis erişkinlerde timusta, doğum sonrasında uterusta, demansiyal tablolarda beyinde belirgin olarak artan özel bir hücre olumu tipidir. Burada hücre ölümü nekrotik hücre ölümünde olduğu gibi hücrenin şişmesi ve membran bütünlüğünü yitirmesiyle başlamaz. Önce DNA fragmantasyonu, kromatin yoğunlaşması gelişir. Hücre büzüşür ve ölür. Etrafındaki hücreler canlıdır. Programlı hücre ölümü yada hücrenin intiharı da denilen bu olayda özel mekanizmaların varolduğu ve KY olan hastalarda miyositlerdeki bu mekanizmaların uyarıldığı anlaşılmaktadır.16 Kalp yetersizliğinde artan endokrin ve parakrin (kan yoluyla gelen yada myokard içinde sentez edilen) nörohormonlar-nörepinefrin, anjiotensin II, endotelin, aldosteron ve tümör nekroz faktörü (TNF)- apopitozisin artışından sorumlu tutulmuşlardır. Deneysel çalışmalar ile bu maddelerin apopitozisi uyarmaları, antagonistlerinin hangi mekanizma ile ortaya çıkmış olursa olsun KY olan hastalarda klinik yarar sağlamaları bu düşünce lehine değerlendirilmektedir. 17 Ancak nörohormonların KY’nin progresyonunu azaltıcı etkilerini zamanla zayıfladığı ve ortadan kalktığı da dikkati çekmektedir. Kalp yetersizliği olan 9 hastalarda anjiotensin konverting enzim (ACE) inhibitörü kullanımı, mortalite veya hospitalizasyon oranını plaseboya göre azaltmakta ancak 1-1,5 yıldan sonra gruplara ait eğriler yeniden paralelleşmekte ve gruplar arasındaki fark ilk dönemde sağlanan ile sınırlı kalmaktadır.6 Bu durum, ACE inhibitörlerinin (veya beta blokerlerin) KY’nin progresyonunu yavaşlatıcı etkilerinin –sağladıkları yarar kalıcı olsa da- bir süre sonra ortadan kalktığını göstermektedir. Beta blokeri ve ACE inhibitörünü birlikte alan hastalarda da benzer sonuçlar görülmektedir.18 Kullanılan nörohormonal antagonistlerin ya etkileri bir süre sonra ortadan kalkmakta yada bu etkileri dengeleyen karşıt mekanizmalar devreye girmektedir. Son yıllarda pravastatin ve enalapril ile yapılan iki önemli çalışmanın sonuçları da bunları göstermektedir.19, 20 Son yirmi yılda KY olan hastalarda semptomların kontrolünde önemli aşamalar kaydedilmiş, vasodilatör ve betabloker tedavi ile hastaların yaşam beklentilerinin arttırabileceği gösterilmiştir. Ancak sağlanan kazanımlar yeterlilikten uzaktır. Kalp yetersizliği tedavisinde daha başarılı olmanın yolu miyosit kaybını uyaran ve kontrol eden mekanizmaları daha fazla anlamak ve etkileyebilir olmaktan geçiyor görünmektedir. Konjestif kalp yetersizliği (KKY) dispne ve çabuk yorulma, taşipne, taşikardi, pulmoner raller, kardiyomegali, ventriküler galo sesleri ve periferik ödemden oluşan belirti ve bulguları içeren kompleks klinik bir sendromdur. KKY hastaların çoğu anormal dolaşım konjesyonu gösterir. Mekanik veya miyokardiyal bozukluklara bağlı gelişen KKY hastaların çoğunda, kalp (pompa) yetersizliğinden öncesinde belirli bir dönem vardır. Kardiyak pompa fonksiyonunun ve kardiyak debinin miyokard hipertrofisi ve ventrikül dilatasyonundan oluşan kompansatuar mekanizmalarla en azından istirahatde korunduğu önemli bir miyokardiyal disfonksiyon dönemidir. Bu sebepten dolayı, erken dönemlerde hastanın hiçbir engeli veya semptomu olmayabilir. Başlangıçta istirahatdeki kardiyak debi normal sınırlarda olabilir. Egzersiz veya stress esnasında kardiyak debi yükselemez ve hatta düşer. istirahatde bile kardiyak debi düşer. Eşlik eden değişiklikler arasında, Sonunda, artmış istirahat sistemik vasküler rezistansı (SVR) vardır. LV diyastolik basınçlarında ve pulmoner venöz basınçlarında artış mevcuttur. Böylece, herhangi bir süre boyunca intravasküler dolaşım konjesyonu olur ve kapillerden intertisyel boşluklara sıvı transüdasyonu artar, diğer pulmoner dolaşımdaki transüdasyon hızı lenfatik drenaj hızını geçerse pulmoner ödem gelişir. Pulmoner ödem sıklıkla ilk olarak röntgen incelemesiyle tespit edilir ve ancak daha sonraları fizik muayenede raller duyulabilir hale 10 gelir. Sistemik venöz sistemle ilgili olarak, yükselmiş jugüler venöz basınç sıklıkla gözle görülebilir ve buna yerçekimine bağımlı periferik ödem ve hepatomegalide eşlik edebilir. Hastaların çoğunluğunda. KKY kronik olarak gelişir ve buna böbrekler tarafından tuz ve su tutulması eşlik eder. 21-22-23 Akut kalp yetersizliği, ventrikülün akut iskemisi (yani miyokard infarktüsü) esnasında, ikincil bir taşikardi sırasında veya bir kalp kapağının ve bir kardiyak yapının yırtılmasına bağlı olarak gelişebilir. Kanın akut olarak sistemik dolaşımdan pulmoner dolaşıma geçişi anlamlı miktarda su veya tuz tutulumundan daha önce gelişebilir. Konjestif kalp yetersizliği terimi, konjesyon kardiyak kökenli değilse kullanılmamalıdır. konjesyonun tam sebebi belli değilse, Pulmoner ödem veya yanlış olarak kalp yetersizliği teşhisi koymamak gerekir. Bunun için spesifik olmayan bu semptomları ve bulguları sadece tarif etmek yoluna gidilmelidir. SIK GÖRÜLEN BAZI KALP YETERSİZLİKLERİNİN TANIMLARI VE SINIFLANDIRMALARI Kalp yetersizliği: Klasik semptomları bozulmuş miyokard fonksiyonundan kaynaklanan nefes darlığı, çabuk yorulma ve egzersiz intoleransı olan klinik bir sendromdur. Konjestif kalp yetersizliği: Önceki tanıma benzemektedir. Ek olarak jugüler venöz distansiyonu, raller, periferik ödem ve asit gibi dolaşım konjesyonu bulguları mevcuttur. Non-kardiyak dolaşım konjesyonu: Bu sendromda yapısal kalp hastalığı bulunmamaktadır. Konjestif kalp yetersizliğinden klinik olarak ayırt edilmesi mümkün değil. Akut böbrek yetersizliği gibi non-kardiyak bir sebep bulunmaktadır. Sistolik kalp yetersizliği: Klasik Semptomları nefes darlığı, çabuk yorulma ve egzersiz intoleransıdır. Kalp, dilate olmuş ve bozulmuş sistolik fonksiyonlara sahiptir. Eşlik eden kapak hastalığı olabilir veya olmayabilir. Normal sistolik fonksiyonlu kalp yetersizliği: Bazen diyastolik kalp yetersizliği olarak da adlandırılır. Bu durum, bozulmuş diyastolik fonksiyon (çoğunlukla ekokardiyografi ile teşhis edilir) ve normal veya normale yakın ejeksiyon fazı endeksleri mevcuttur. Nefes 11 darlığı, çabuk yorulma ve egzersiz intoleransı gibi semptomlar ile karakterizedir. Sıklıkla, değişmiş olan LV sertliğine bağlı olarak kalbin doluşunda bozulma. LV hipertrofisi veya diyastolik disfonksiyon eşlik eder. Genellikle şiddetli sistemik hipertansiyon vardır. Mitral yetersizliği gibi bir kapak hastalığı eşlik edebilir veya etmeyebilir. Bu tip kalp yetersizliği sistolik kalp yetersizliği ile birlikte olabilir. Sağ taraflı kalp yetersizliği: Jugüler venöz distansiyon, periferik ödem, asit ve abdominal organlarda şişme gibi doku konjesyonu bulguları ile karakterize bir klinik sendrom. Sıklıkla sağ ventrikül dilatasyonu ve şiddetli triküspit yetersizliği ile birlikte sağ ventrikülün sistolik performansında belirgin bozulma mevcuttur. Bu sendromun, şiddetli soltaraflı kalp yetersizliği, kronik hipoksemi ve pulmoner hipertansiyon ile birlikte bulunan şiddetli akciğer hastalığı (cor-pulmonale), sağ ventrikül miyokard infarktüsü ve primer pulmoner hipertansiyon gibi birçok sebebi olabilir. SINIFLANDIRMA ve KALP YETERSİZLİĞİNİN EVRELERİ New York Kalp Birliği sınıflandırma sistemi çok yaygın olarak kullanılmaktadır. New York Kalp Birliği Fonksiyonel Sınıflandırması: 1. Kalp hastalığı olan ancak hastalığın fiziksel aktiviteyi kısıtlamadığı hastalar. Olağan fiziksel aktivite aşırı yorgunluğa, çarpıntıya, dispneye ve anginal ağrıya yol açmaz. 2. Fiziksel aktiviteyi hafif olarak kısıtlayan kalp hastalığı olan hastalar. Bu hastalar istirahatde rahattırlar. Sıradan fiziksel aktiviteler yorgunluk, çarpıntı, dispne veya anginal ağrıya yol açar. 3. Fiziksel aktiviteyi belirgin olarak kısıtlayan kalp hastalığı olan hastalar. Bu hastalar istirahat de rahattırlar. Olağan fiziksel aktiviteden daha ha lif aktiviteler yorgunluk, çarpıntı, dispne veya anginal ağrıya yol açar. 4. Hiçbir fiziksel aktivitenin rahatsızlık duyulmadan gerçekleştirilememesine neden olan kalp hastalığı bulunan hastalar. Kalp yetersizliğinin veya anginal sendromun belirtileri istirahatte bile olabilmektedir. Herhangi bir fiziksel aktiviteye girişildiğinde artar. 12 Kalp yetersizliğinin Evreleri: Evre A. Kalp yetersizliğinin gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili komorbid durumların olmasından dolayı, kalp yetersizliği riski olan hastalar. Böyle hastaların KY belirtileri ve bulguları yoktur. KY'nin belirti ve bulgularını hiç göstermemiştir. ventriküllerin yapısal veya fonksiyonel bozuklukları yoktur. Kapakların veya Örneğin: Sistemik hipertansiyon, koroner arter hastalığı, diyabetes mellitus. Evre B. KY gelişimi ile kuvvetli olarak ilişkili yapısal kalp hastalığı gelişmiş olan ancak KY belirlisi olmayan ve KY' nin bulgu veya belirtilerini hiç göstermemiş olan hastalar. Örnekler: Sol ventrikül hipertrofısi (LVH); asemptomatik valvüler kalp hastalıklarında dilate olmuş ventriküller; geçirilmiş miyakard infaktüsü. Evre C. Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile ilişkili eskiden veya halen belirtileri olan hastalar. Evre D. Maksimum medikal tedaviye rağmen istirahatte belirgin kalp yetersizliği semptomları bulunan ve özel girişimlere ihtiyaç duyan hastalar. Örnekler: güvenle taburcu edilemeyen, transplantasyonu bekleyen, tekrar tekrar hastaneye yatırılan, Hastaneden hastanede kalp hastane benzeri ortamlarda bulunan hastalar. Ayrıca evde semptomların azalması için sürekli intravenöz destek alan mekanik dolaşım destek cihazı ile tedavi gören hastalar. Bu yeni evreleme şeması büyük ölçüde kliniğe dayalıdır. Hekimlerin tedavilerini spesifik hasta alt gruplarına daha fazla odaklanmış bir biçimde yönlendirmesine izin vermektedir. Hastalar genellikle bu şemada ileriye doğru gelişme gösteriyor olsalar da bazen D'den C'ye de geçebilirler. Sistolik ve Diyastolik Disfonksiyon: Ventrikül yetersizliği varlığında yapılması gereken önemli bir ayırım sistolik ve diyastolik disfonksiyon arasında olandır (tablo 1). Bununla birlikle, bu terimler en uygun olarak sistemik hemodinamik değişikliklerden ziyade, ventrikül mimarisindeki değişikliklerle tanımlanır. Sistolik disfonksiyonda, genişlemiş, bozulmuş ejeksiyondan dolayı debi azalmıştır. Diyastolik disfonksiyonda ise kalınlaşmış, küçük kaviteli ve dolumun sınırlı olduğu bir ventrikül mevcuttur. Sistolik disfonksiyon terimini dilate olmuş, 13 genellikle eksantrik hipertrofiye uğramış bir ventrikül için kullanırız. Diyastolik disfonksiyon teriminde, kalın duvarlı konsantrik hipertrofiye uğramış, normal veya küçük bir ventrikül mevcuttur. Bu iki ayrı durum arasındaki önemli yapısal farklılıklar mevcuttur. 24-25-26-27-28 Diyastolik kalp yetersizliği, (veya korunmuş LV sistolik fonksiyonlu kalp yetersizliği), büyümeye devam eden epidemiyolojik bir klinik problem olarak, artık farkına varılmaktadır. Kalp yetersizliği ile gelen hastaların %40'nın korunmuş LV sistolik fonksiyonları vardır. Bu oran daha yaşlı ve şehir içinden gelen hastalara bakan hastanelerde daha yüksek olabilir. Diyastolik kalp yetersizliği sıklıkla iyi kontrol altına alınamamış sistemik hipertansiyon ile 29 30 birliktedir. fibrozu, - LV diyastolik fonksiyonun bozulmasına neden olan faktörler: hipertrofi, iskemi ve artmış ard-yüktür. miyokard Miyokard iskemisi tespit edilmesi önemlidir. Çünkü o da hipertansiyon gibi tedavi edilebilir. 31-32 Sistolik olayların diyastolik fonksiyonu Diyastolik disfonksiyonun tanısı zor olabilir, etkileyebileceğini görmek önemlidir. fakat bu amaç için geliştirilmiş olan ekokardiyografik (Eko) teknikler belirgin olarak ilerlemiştir. Yüklenme durumlarında, kalp hızından ve yaştan kaynaklanan sınırlamaların, görüntülenmesinin yeni uygulamaları ile kısmen üstesinden gelinmiştir. Tablo 1 Sistolik kalp yetersizliği Diyastolik Kalp Yetersizliği Dilate olmuş büyük kalp Küçük LV kavitesi Normal veya düşük Konsantrik LV hipertrofisi kan basıncı Sistemik hipertansiyon Geniş bir yaş grubu, erkeklerde daha sık Daha sık olarak yaşlı kadınlar S3 galosu S4 galosu Eko ile sistolik ve Çeşitli eko ölçümleri ile diyastolik bozukluklar diyastolik bozukluklar Tam oturmuş bir tedavi Tam oturmamış bir tedavi Prognoz kötü Prognoz o kadar kötü değil. Miyokard iskemisinin rolü Miyokard iskemisi sık. Seçilmiş vakalarda önemli 14 Düşük Debili Kalp Yetersizliği: Pompa yetersizliklerin sebepleri dört ana kategoride sınıflanabilir: 1. İş yükünün artması veya mekanik bozukluklara bağlı yetersizlik. 2. Birincil miyokardiyal bozukluklarla ilişkili yetersizlik. 3. Anormal kardiyak ritm veya ileti bozuklukları ile ilişkili yetersizlik ve 4. Miyokard iskemisi / infarktüsü. Kantitatif bir miyokard kaybına yol açan miyokard infarktüsü özel bir tip iş aşırı-yüküne yol açar. Akut infarktüs sırasında, azalmış strok volümü arttırmak için end diastolik volüm artarken EF düşer. EF'deki bu düşüş kaybedilen miyokard ile hemen hemen doğru orantılıdır. Geçen zaman içerisinde EF, bu düşük seviyelerde kalma eğilimindedir. İnfarktüsün iyileşmesi ile birlikle, infarktüslü alan nedbe haline gelir ki bu alan ventriküler boşalmaya katkıda bulunamadığı gibi bir de yükü arttırmaktadır. Dolaysıyla tüm yük geride kalan non-iskemik miyokarda düşer. Non-iskemik miyokard kaybedilen miyokard miktarına orantılı bir şekilde hipertrofiye olur. Herhangi bir basınç düzeyinde duvar geriliminin artmasına neden olan artmış diyastolik volüm bu yükü daha da arttırır. Aylar ve yıllar sonra, kalp yetersizliği, geride kalan non-iskemik miyokardın ventriküler yeniden şekillenme (ventriküler remodeling) adı verilen ilerleyici ventrikül dilatasyonunun ve reaktif ventrikül hipertrofisine yol açar. Bunun sonucunda gelişen ve iskemik kardiyomiyopati denilen bir tablo ortaya çıkabilir. Yüksek Debili KalpYetersizliği: Yüksek-debili kalp yetersizliği, birincil olarak kalp dışı dolaşım yüklenmesidir. Bazı hastalarda, toplam kardiyak debisi (sistolik veya pompa fonksiyonu) ve sol ventrikül EF'si normal veya artmıştır. Böyle durumda. ventrikül diyastol basıncında anormal bir yükselmeye ikincil olarak, pulmoner konjesyon ve ödem gelişebilir. Bu sendrom, tuz tutan steroidlere bağlı olarak aşırı su ve tuz birikmesine, aşırı sıvı ve kan verilmesine veya akut glomerulonefrite, oliguriye veya anuriye bağlı olabilecek, kan volümünde bir artışla beraber olan durumlarda da gelişebilir. Diğer hastalarda da arteriyovenöz fistüller, bakteriyemi, sepsis, anemi, hipertiroidi, beriberi, gebelik, paget hastalığı, hiperdinamik kalp sendromu, arteryel hipertansiyon, fibroz displazi, karaciğer hastalığı, çevresel aşırı sıcaklar, polisitemi vera, karsinoid sendrom, dermatolojik bozukluklar, eritrodermi sendromu, kaposi sarkomu gibi anormal derecede artmış venöz dönüş ve/veya azalmış periferik dirençle birlikte olabilir. uygulanan kronik volüm ve/veya basınç aşırı yükü, 15 Bu durumlarda, ventriküle sonunda miyokardiyal ve ventrikül sistolik disfonksiyonuna yol açabilir. Sonunda, bu hem diyastolik basınçları arttırır, hem de kardiyak debiyi anormal düzeyde düşük seviyelere çeker. düzeydeyken veya artmışken, Kardiyak debi halen normal artmış diyastolik basınçlara, ikincil olarak pulmoner konjesyonun veya pulmoner ödemin semptomları gelişirse, bu semptomlara bazen yüksek debili yetersizlik denir. 33 Kalp Yetersizliğinin Mekanizmaları: Kalp yetersizliği sıklıkla, miyokard kaybı ile sonuçlanan tetikleyen bir faktörle (Örneğin, akut miyokard infarktüsü) veya çok fazla aşırı -yüklenmeyle (örneğin, valvüler kalp hastalığı, akut miyokard infarktüsü, dilate ve hipertrofik kardiyomiyopati ile sonuçlanan mutasyon vs. ) başlar. Hipertrofi artmış yükü kaldıramadığında ventrikül dilatasyonu olur. Ventrikül daha küresel bir şekil alır (yani eksantrik hipertrofi). Bu da atım volümünün azalmış bir EF'ye rağmen korunmasını sağlar. Bu kısa dönem bir fayda sunmaktadır. Bir miktar dilatasyonun yokluğu muhtemelen şok ve erken ölümle sonuçlanırdı. Nöroendokrin aktivasyon. muhtemelen perfüzyon basıncını koruma ihtiyacının algılanması ile olur. Ancak nörohormonlar, LV'nin yeniden şekillenme sürecini hızlandırıp, kalp yetersizliğinin patogenez ve progresyonuna neden olurlar. Bu aşırı basitleştirilmiş ön hipotezin varsayılan tutarlılığına rağmen, bilgilerimizdeki özellikle her fenotipik değişikliğin kalp yetersizliğinin progresyonunda yaptığı niceliksel katkı ile ilgili birçok boşluk doldurulmayı beklemektedir. Halen öğreneceğimiz çok şey vardır. 34-35-36-37-38-39-40 Kalp yetersizliğinin muhtemel mekanizmaları: Miyosit kaybı, geride kalan miyositlerin hipertrofisi, enerji üretimi ve kullanımı (oksijen ve enerjinin temini, substrat kullanımı ve enerji depolanması, uygunsuz mitokondri kitlesi ve fonksiyonu), ventriküler yeniden şekillenme, kontraktil proteinler (anormal miyofibril ve miyozin ATPaz'ı, anormal miyokardiyal proteinler, hatalı protein sentezi, kontraksiyonun ve fonksiyonun bir örnek olmayışı), kontraktil elemanların aktivasyonu (membran Na+,K+-ATPaz'daki hatalar, anormal sarkoplazmik retikulum fonksiyonu, anormal Ca+ salınımı, alımı). miyokardiyal reseptörlerin anormal fonksiyonu (beta adenoreseptörlerin down regülasyonu, Bl reseptörlerinde azalma, Gs proteininde azalma. Gı proteininde artma), otonom sinir sistemi (anormal miyokardiyal norepinerfin fonksiyonu veya kinetiği, fonksiyonu). 41 Miyokardiyal fibroblastlarm büyümelerinde artma. değişiklikler, sürekli taşikardi. 42-43-44-45 16 anormal baroreseptör Yaşlanmaya bağlı Kalp Yetersizliğinde Kompansatuar Mekanizmalar: Otonom sinir sistemi aktivasyonu (Kalpde artmış kalp hızı, artmış miyokardiyal kontraktil stimülasyon, artmış relaksasyon hızı, periferik dolaşımda, artmış arteryel vazokonstriksiyon, venöz vazokonstriksiyon). Böbrek (renin -anjiotensin-aldesteron aktivasyonu ve arteryel, venöz vazokonstriksiyon gelişimi. Na ve su tutulumunun artışı), Sitokinlerin açığa çıkması, endotelin-1 (artmış ön ve ard yük), arjinin vazopressin (artmış ön ve ard yükler), atrial ve beyin natriüretik peptidler (azalmış ard yük), prostoglandinler, peptidler, kalbin Frank-starling yasası (artmış diyastol sonu volüm, basınç ve lif uzunluğu, artmış ön yük. ), hipertrofi, dağılımında değişimler (kardiyak debinin redistribüsyonu, perifere oksijen oksijen ile hemoglobinin ayrışmasında değişiklikler, dokuların artmış oksijen ekstrasyonu), aneorobik metabolizmanın gelişmesi. 46-47-48-49-50-51-52-53 Kalp Yetersizliğinde Nörohümoral Değişiklikler: Artmış sempatik sinir sistemi aktivasyonu (artmış epinerfin, norepinerfîn), artmış endotelin, arjinin vazopressin, renin ve anjiyotensin II, aldesteron, artmış nöropeptid Y, artmış atriyal ve beyin natriüretik peptit, artmış insulin, kortizol, büyüme hormonu, tümör nekrozis faktör-a, interlokin-6, vazoaktif intestinal peptid, adrenomedüllin, ürodilatin, artmış dopamin, prostoglandinler (PGI2, E2), vazodilatorpeptidler (örneğin. Bradikinin). 54-55-56-57-58-59-60-61-62-63 KALP YETERSİZLİĞİ OLAN HASTALARIN TANISI VE DEĞERLENDİRİLMESİ Hikaye Konjestif kalp yetersizliğinin en fark edilen semptomu nefes darlığı olup inspirasyon sırasında yeterince hava alamama hissidir. İlk olarak efor sırasında fark edilir. Kalp yetersizliği ilerledikçe önce hafif eforla sonunda istirahatle nefes darlığı oluşur. Mekanizması tam anlaşılmamakla birlikte multifaktöryeldir. Akut kalp yetersizliğinde pulmoner ödem geliştiğinde, oksijen difüzyon kapasitesinde azalma sebep olabilir. Kronik stabil kalp yetersizliğinde ise dispneye, artmış fizyolojik ölü boşluk, artmış hava yolu direnci, azalmış akciğer kompliyansı ve solunum kaslarının yorgunluğu sebep olabilir. 17 Merkezi olarak dispnenin algılanmasında, pulmoner j reseptörlerinin rolü olacağı söylenmektedir. 64-65 Kalp yetersizliğinin klasik semptom triadinda, dispne, ortopne, paroksismal noktürnal dispne (PND) bulunmaktadır. Ortopne, sırtüstü yatar pozisyonda nefes darlığı hissedilmesidir. PND, hastayı uykudan uyandıran ani noktürnal dispnedir. Kalp yetersizliğinin diğer tipik yakınması aşırı yorulmadır. Hasta çoğunlukla, görüşmeden haftalar veya aylar önce hiçbir güçlük çekmeden yaptığı aktiviteleri yaparken artık yorulduğunu, bitkin düştüğünü söylemektedirler. Aşırı yorulma da multifaktöryeldir. Muhtemelen kısmen kötü doku perfüzyonuna, nöroendokrin sistemin aşırı aktivitesine, artmış sitokin seviyelerine, iskelet kaslarının kondisyonunun kaybolmasına neden olan düşük kardiyak debiden kaynaklanmaktadır. Diğer yakınmalar ise hırıltılı solunum (wheezing ), öksürük, dolaşım ve organ konjesyonuna bağlı semptomlardır. Mide bulantısı, kusma, sağ üst karın ağrısı keza bağırsak ödemine ve karaciğer kapsülünün gerilmesine bağlı semptomlar olabilir. Periferik ödem de şikayetler arasındadır. Özgeçmişte özellikle kalp yetersizliğinin en önemli sebebini oluşturan iskemik kalp hastalığının ve bunun risk faktörlerinin sorgulanması önemlidir (diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi, sigara, aile hikayesi) ve bunlar agresif olarak tedavi edilmelidir. Kontrolsüz hipertansiyon iskemik kalp hastalığından bağımsız, kalp yetersizliği yapabilir. Keza diyabetik hastalarda göreceli olarak hafif hipertansiyon spesifik bir kardiyomiyopatiye sebep olabilir. Aşın alkol ve uyuşturucu da kardiyomiyopatiye sebep olabilir. Fizik Muayene Kalp yetersizliğinde tam bir muayene gerekmekledir, tam bir kardiyovasküler muayene hem periferik hem de kardiyak bulguları bünyesinde barındırır. Palpasyonla, kalbin maksimal impulsunun yokluğu noktanın sıklıkla laterale kaydığı ve daha geniş alanda hissedildiği görülür. Eğer pulmoner arter basınçları artmışsa veya sağ kalp yetersizliği başlamışsa RV vuruşu da hissedilebilir. Şiddetli aort darlığında tirili palpe edilebilir, boyuna yayılan üfürüm artmış LV vurusu tespit edilebilir. Apeksin kardiyak oskültasyonunda duyulabilecek bir S3 galo ritmi dekompanse kalp yetersizliğine işaret eder. Koroner arter hastalığı, hipertansiyon veya aort darlığında S4 duyulması sertleşmiş bir ventrikülün olduğuna, dolaşım konjesyonu ile perikardiyal vuru konstriküf perikardite işaret eder. Ayrıca 18 kalp kapak hastalıkları ve konjenital kalp hastalıklarının üfürümleri, kalp yetersizliği etyolojisi hakkında bilgi verir. Vasküler muayene önemlidir. Nabız artışı, düzensiz oluşu, kalp yetersizliğinin etyolojisi (atrial fibrilasyon) ve dekompansasyon hakkında bilgi verir. Kalpten yayılan bilateral karotis azalmış ve gecikmiş (pulsus parvus et tardus) nabız, şiddetli aort stenozuna işaret ediyor olabilir. Zayıf nabız düşük kardiyak debiyi düşündürür. Kapiller geri-doluşun yetersiz oluşu ve soğuk ekstermitelerin varlığı kardiyak debideki şiddetli azalmaya işaret eder. Jugüler venöz basıncın muayenesi özellikle kalp yetersizliğinde diüretik dozunu ayarlamada önemlidir. Belirgin V dalgası, şiddetli triküspit yetersizliğinde görülür ve sıklıkla pulsatil karaciğer eşlik eder. Ayrıca periferik ödem, staz dermatit ve ülserleri kalp yetersizliğinde görülebilir. Kronik kompanse kalp yetersizliğinde akciğer muayenesi göreceli olarak normal olabilir. Bununla birlikle hipokseminin eşlik ettiği ve alveoler sıvı birikimine bağlı raller, plevral efüzyon dekompanse kalp yetersizliğinde bulunur. Tanısal Testler Rutin kan testleri kalp yetersizliği ve dekompansasyonu hakkında bazen değerli bilgiler verebilir. düzeyi, Anemi, ateş gibi kalp yetersizliğini dekompanse eden durumlar, düşük Na kan prerenal azotemi, kalp yetersizliğinde görülebilir. Keza kreatinin düzeyinin yükselmesi kalp yetersizliğinden kaynaklanan renal disfonksiyonuna işaret eder. Oniki derivasyonlu standart EKG de Q dalgası, eski miyokard infarklüsünü, LV hipertrofi bulguları hipertansiyon veya aort stenozunu düşündürür. Ayrıca atriyal fibrilasyon varlığı dekompansasyon hakkında bilgi verir. Radyografik göğüs röntgeni, plevral efüzyon, pulmoner ödem, kardiyomegali tespitinde önemlidir. Kalp yetersizliği semptomları olan hastalan değerlendirmede en önemli tanı aracı ekokardiyografidir. Kalbin sistolik, diyastolik fonksiyonlarını değerlendirme, odacık büyüklüğünü tespit etme, kalp yetersizliği etyoloji belirleme, kalp kapak fonksiyonlarını belirlemede daha birçok rolü bulunmaktadır. Kalp kateterizasyonu iskemik kalp hastalığı veya şüphesi varlığında ayrıca radyonüklelid ventrikülografisi, PET gibi etyolojiye göre uygun endikasyon alabilecek diğer tetkikler de yer almaktadır. 19 Metabolik Egzersiz Testi Egzersiz testine gaz-değişim ölçümlerinin eklenmesi önemli bilgiler sağlar ve bu kalp yetersizlikli hastalarda semptomla sınırlı bir şekilde güvenle yapılabilir. Potansiyel bir iskeminin değerlendirilebilmesi, fonksiyonel kapasitenin objektif olarak değerlendirilmesini sağlar. Ek olarak hastanın zirve egzersiz, sırasındaki maksimal oksijen tüketimi (Vo2-max) ve aneorobik eşiğide değerlendirilebilir. Vo2-max hastanın yaş ve vücut boyutları için beklenenin %50'sinin altında (14 ml/kg/dk) ise hasta kalp transplantasyonu adayıdır. 66-67 KALP YETERSİZLİĞİNDE SONUÇLAR Kalp yetersizliği nüfus yaşlandıkça boyutları artan kompleks klinik bir sendromdur. Tanımlaması güçtür ancak teşhisi göreceli olarak kolaydır. Kalp yetersizliği ile klinik sendroma katkıda bulunmakta olan altta yatan yapısal ve işlevsel kardiyak değişiklikler kastedilmektedir. Kalp yetersizliğini moleküler olarak destekleyen unsurlar halen tam olarak anlaşılamamıştır. Buna rağmen azalmış ön-yük rezervi ve ard yüke karşı artmış duyarlılık gibi patofizyolojik ilkelerin farkına varılmıştır. Kalp yetersizlikli hastalarda nöroendokrin ve inflamatuar yanıtlar sıktır ve bunlar önemli tedavi hedefleridir. Kalp yetersizliğinin tek bir sebebi veya bütünleştirici mekanizması yoktur. Çoğu yatakbaşı olarak değerlendirilebilen bulgu ve belirtilerle çeşitlilik gösterebilir. Dikkatli alınan hikaye, fizik muayene, halen esas tanı yöntemi olan ekokardiyorafi ve diğer laboratuar tetkiklerle tanı ve tedavi yönlendirilmektedir. ANEMİ Anemi, hemoglobinin yaş ve cinse göre normal kabul edilen değerlerin altında olmasıdır. Anemiden söz edildiğinde; erkeklerde hemoglobinin 13, 5 gr/dl, hematokritin %40’ın altında, kadınlarda ise hemoglobinin 12gr/dl, hematokritin %37’nin altında olması söz konusudur. Anemi kendisi başlı başlına bir hastalık grubunu oluşturduğu gibi diğer birçok hastalığın klinik belirtilerinden birini de oluşturur. Ortalama eritrosit hacmi (OEH , MCV); kırmızı kürelerin(KK) volüm ortalamasını göşterir. -Hematokrit/KK sayısı(litrede)formülü 10 üzeri 15ile çarpılarak hesaplanır ve femtalitre diye ifade edilir. 20 Ortalama eritrosit hemoglobini (OEHb , MCH); her bir KK deki hemoglobinin ortalama ağırlığıdır ve hücrenin büyüklüğü ile ayrıca hücredeki hemoglobin konsantrasyonundan etkilenir. Ortalama hemoglobinin eritrosit hemoglobin ortalama konsantrasyonu konsantrasyonunu ifade (OEHK, eder. MCHC) Hemoglobin KK içinde değerinin(g/dl), hematokrite bölünmesi ile elde edilir. Kırmızı küre volüm dağılımı (RDW) son yıllarda tariflemiş olan bir KK indeksidir. KK büyüklüklerinin birbirinden farklı oluşu ile ilgili elektronik sayıcılardan elde edilen bir rakam olup, eritrosit anizositozunu gösterir. Anemi Fizyopatolojisi Hemoglobinin esas fonksiyonu akciğerlerden dokulara oksijen transportudur. Anemide, kanın oksijen taşıma kapasitesi azaldığıdan. dokulara gerekli oksijen miktarı da azalarak doku hipoksisi gelişir. Hipoksi sonucu, dokuların fonksiyonları bozulur; bundan dolayı aneminin belirtileri pek çok sistemde ortaya çıkar; bu arada özellikle adale. kardiyovasküler sistem ve santral sinir sistemi belirtileri önemlidir. Kanın oksijen taşıma kapasitelerindeki azalmayı takiben, vücutta mevcut hemoglobinin en etkil bir şekilde kullanması için bazı kompansatuvar mekanizmalar ortaya çıkar. bunlar ilk önce bizzat eritrositlerde, sonra sirkülasyonda görülür. Bu mekanizmalar şöyle sıralanabilir: a. Eritrositlerden dokulara verilen oksijenin artması; her hemoglobin ünitesinin dokulara daha fazla oksijen vermesi ile sağlanır. bundaki esas olay, eritrosit 2, 3-DPG’nın (difosfo gliserat) artması ve hemoglobinle birleşmesi olup, böylece hemoglobinin oksijene afinitesinin azalmasıdır. b. Kardiyak Output’un artması ve kanın dolaşım hızının artması: Bu da kalbin stroke volumunun artması ve bir dereceye kadar kalp hızının artması ile sağlanır. c. Total kan volumunun idame edilmesi: Yeterli sirkülasyonun sürdürülmesi için plazma volumu arttılırak, total kan hacmi normal veya normale yakın tutulmaya çalışılır. Akut kan kaybını hemen takiben, mayi doku aralıklarından hızla kan dolaşımına geçerek total kan volumu normal sınırlarda tutulmaya çalışılır; kronik anemilerde ise volum ayarlanması sürekli olarak sağlanmakta olup kan volumu normal veya normale yakındır. 21 d. Kan akışının yeniden düzenlenmesi: Oksijene gereksinimi az olan dokulardan, oksijen gereksinimi fazla olanlara giden kanın arttırılmasıdır. Böylece deride kan akımı azalırken, serebral ve adale kan akımı artar. Bu kompansatuvar mekanizmalarda istirahat halinde hastalar asemptomatik iken egzersizle(oksijen ihtiyacının artması sonucu) semptomlar ortaya çıkar. Anemi ağırlaştıkça istirahatte de anemi belirti ve bulguları saptanır. Klinik Bulgular Anemik hastalarda belirti ve bulgular a. Bizzat aneminin kendisine ve b. Anemiye sebep olan bozukluklara bağlıdır. Semptomlar; aneminin ağırlığına, tipine ve anemi nedeni olan bozukluklara göre kişiden kişiye farklıdır. Semptomlar aneminin ortaya çıkış hızı ve hastanın yaşı ile ilişkilidir. Akut kan kaybına bağlı anemilerde semptomlar şiddetli iken kronik vakalarda ise daha hafiftir. Yaş ilerledikçe kardiyovasküler kompansasyonda yetersizlik nedeniyle daha fazla semptomatiktir. Çabuk yorulma, halsizlik ve genel adale zafiyeti aneminin en çok görülen ve en erken semptomlarıdır. Solukluk, en sık görülen ve karakteristik bugudur. Kardiyovasküler bulgular a. anoksinin myokard üzerine etkisi, b. Önceden mevcut kalp hastalığı, c. Yüksek output durumu ile ilgilidir. Egzersiz dispnesi ve çarpıntı en sık rastlanan semptomlardır. Anemi ağırlaştıkça(Hgb <3 g/dl) ve kalp yetmezliği varlığında istirahat halinde de dispne mevcuttur. Yaşlı hastalarda miyokardial iskemi nedeniyle angina görülebilir. Anemik hastalarda, kalpte üfürüm hemen her zaman vardır ve aneminin ağırlığı ile şiddeti ve görülme sıklığı artar. Ağır anemilerde kalpte dilatasyon olur; fakat uzun süren anemilerde kalp hipertrofisi de gelişir. ANEMİLERİNMORFOLOJİK SINIFLANDIRILMASI MAKROSİTER 22 - Megaloblastik B 12 eksikliği Folik asit eksikliği DNA sentezinin herediter bozuklukları İlaçlar bağlı DNA sent bozukluğu(kemoterapötikler, antikonvülsanlar, oral kontraseptifler) -Nonmegaloblastik Eritropoezin arttığı haller(akut kan kaybı, hemoliz) Eritrosit membran yüzeyinin arttığı haller(KC hast, obstriktif sarılık, postsplenektomi) Nedeni belli olmayanlar(miksödem, hipoplastik ve aplastik anemiler) HİPOKROM MİKROSİTİK Demir eksikliği anemisi Globin sentez bozuklukları(talasemiler) Porfirin ve hem sentezi bozuklukları(sideroblastik anemiler) Kronik infeksiyon anemileri NORMOKROMİK NORMOSİTİK Akut kan kaybı Plazma volumunun aşırı artması(gebelik, hidrasyon) Hemolotik hastalıklar Kemik iliği hipoplazileri Kemik iliği infiltrasyonları(lösemi, multipl myeloma, myelofibroz vb. ) Endokrin hastalıklar(hipotiroidizm, sürrenal yetmezliği) Kronik infeksiyonlar 23 Kronik KC hastalıkları Kronik renal yetmezlik Kronik hastalıklar.68 ANEMİ VE KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ Anemi, dolaşan kırmızı kan hücreleri kitlesinde azalma olarak tanımlanır ve klinikte varlığı periferik kanın hemoglobin (Hb) ya da hematokrit (Hct) değerlerinin ölçümü ile tayin edilir. Kantitatif ve kalitatif eritrosit hastalıkları, k l in i k uygulamada kendisini hemoglobin konsantrasyonlarında düşüklük ile belli eden anemi nedeni olmaktadır. Anemi, eritroid kitlede azalma ile birlikte doku oksijenlenmesinde azalmaya neden olabilmektedir. Anemi kardiyovasküler sistemi ve hemodinamiyi olumsuz etkiler. Kardiyak açıdan normal olan anemik bir hastada bile sadece eritroid kitle anormalliği ile ilintili olarak kalp yetmezliği gelişebilir. Diğer yandan anatomik olarak kardiyak sorunu bulunan hastalarda klinik seyir içerisinde anemi geliştiğinde kalp sorunu presipite o l u r ve kompanse kalp yetmezliği aşikar-dekompanse hale gelebilir. Uzun süre devam edici nitelikte olan eritroid anormallikler kronik süreçte kardiyak hasar doğurabilir. 69 Özellikle yaşlı koroner arter hastalarında da koroner iskemi ile birlikte olan bir derin anemi, tehlikeli akut koroner sendromlara yol açabilir. Anemi, konjestif kalp yetmezliği (KKY) klinik tablosuna sıklıkla eşlik eder. KKY hastalarının yaklaşık yarısı anemiktir (Hemoglobin <12 g/dl) ve anemi hastaların ölüm riskini iki katına çıkarır. 70 Dokulara oksijen sunumu, kan akımı, uygun kan dağılımı ve kanın oksijen taşıma kapasitesi ile sağlanır. Anemi, özellikle derin ve kronik ise doku oksijenizasyonunu değişik derecelerde bozar. Bu durumdan olumsuz etkilenen organ ve sistemlerin başında kardiyovasküler sistem gelmektedir, Anemi varlığında kompansasyon amacıyla non-hemodinamik faktörler (artmış eritropoietin üretimi, dokulara artan oksijen salınımı hemoglobin oksijen disosiasyon eğrisinin sağa kayması) ve hemodinamik faktörler (damar direnci ve viskozite azalması, hipoksiye bağlı vazodilatasyon, kardiyak output ve kalp 24 hızı artışı, nitrik oksit aktivitesi artışı, anjiyogenez stimülasyonu) devreye girer. Anemiye taşikardinin eşlik etmesi, artmış sempatik aktivite ve hipoksi ile ilintili olarak uyarılan kemoreseptörler ile açıklanmaktadır. Anemide uzun dönemde hemodinamik değişimler, kardiyomegali-sol ventrikül hipertrofisi (SVH)'ne neden olmaktadır. SVH, iç boyutlarda artma ile birliktedir. Duvar kalınlığının kavite çapına oranı normaldir. Bu durum, patobiyolojik bir değişimdir ve diyastolik disfonksiyona sıklıkla neden olmaz. Başka bir kardiyak anomali yoksa anemi-bağlantılı SVH'nin tedaviyle geriye dönülebileceği kabul edilir. Kardiyak outputla kronik artış, arteriyel sistemde de patobiyolojik değişimler doğurur. Aorta ve karotid arterler gibi merkezi elastik arterlerde intima-media kalınlaşması ile giden 'remodeling' olur. 71 Aneminin prevalansı ve ciddiyeti KKY ciddiyeti ile paralel biçimde artar. KKY hastalarında aneminin başlıca nedenleri, yetersiz beslenme, eşlik eden renal yetmezlik, düşük eritropoietin düzeyleri, kemik iliği depresyonu, KKY sürecinde salınan TNF alfa gibi proinflamatuvar sitokinler ve bunların ayrıca neden olduğu inflamasyonla birlikte eritropo­ ietin direnci, artmış oksidatif stres, kemik iliği depresyonu, ACE inhibitörleri, aspirin kullanımı, atheroskleroz, gastrointestinal demir kaybı, idrarda proteinüri ile EPO kaybı, ve artmış plazma volümü ile paralel hemodilüsyondur. Kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde kullanılan antiaritmik, antihipertansif, antiaggregan, vazodilatör, antikoagülan, diüretik ilaçların çoğunun hematolojik toksisitesi vardır ve anemiye neden olabilir. Kalp has­ taları izlenirken bu durum da göz önüne alınmalıdır. Bir çalışmada 12065 KKY hastasının % 17'sinde değişik etiyolojilere bağlı, % 58'inde ise kronik hastalık anemisi saptanmıştır.72 Anemi, bu hastalarda bağımsız bir prognostik faktör olarak, KKY hastalarında artmış mortalite ile birliktedir. Hastaneye yatırılmış 2281 yaşlı (65 yaş üzeri) KKY hastasında hematokrit düzeyinin hastanede yatış süresi ve mortaliteye katkısını araştıran bir başka çalışmada hematokrit düzeyinde % l'lik bir düşmenin bir yıllık mortalitede % 2 artışa yol açtığı gösterilmiştir. Ayrıca yaşlı anemik KKY hastalarında tekrarla­ yan hospitalizasyonlar dikkat çekmektedir. Bu hastalarda anemi, yaşam kalitesini de belirgin biçimde bozmaktadır. KKY hastalarında düşük bir hematokrit değeri kırmızı küre kitlesinde azalma (gerçek anemi) veya plazma volümü artışı (hemodilüsyon) sonucunda olabilir. KKY olan 196 hastasında yapılan bir çalışmada 17 hastada (% 46) hemodilüsyon ve 20 hastada (% 54) gerçek anemi saptanmış. Yaşam süreci, hematokriti düşük olan hastalarda normal olan KKY'lere göre daha düşük olarak saptanmıştır (P<0. 05). Bu durum hemodilüsyona bağlı bile olsa laboratuvar olarak hematokriti düşük olan KKY hastalarında prognozun kötü olabileceğinin 25 göstergesi olarak kabul edilmektedir. 73. Bir başka çalışmada 1, 061 ileri evre KKY hastasında (New York Heart Association [NYHA] fonksiyonel klas III veya IV ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu [LVEF] <%40 olan) aneminin prognoza etkisi incelenmiştir. Hastalar Hemoglobin (Hb) değerlerine göre incelenmiştir (Hb< 12. 3; Hb: 12. 3 13. 6; Hb: 13. 7 14. 8; Hb >14. 8 g/dl). Bu çalışmada düşük Hb değerlerinin; kötü hemodinamik profil, yüksek ÜRE ve kreatinin değerleri ile birlikte olduğu bulunmuştur. Düşük Hb'e sahip hastalar, daha çok NYHA klass IV grubunda olup (p<0. 000l) peak oksijen tüketimi daha düşükmüş (PKVO(2)) (p<0. 0001). Bu çalışmaya alınan hastalarda yapılan çok değişkenli analiz sonuçları, düşük Hb değerinin bağımsız bir mortalite prediktörü olduğunu ortaya koymuştur. Yine bu çalışmanın sonuçları, hafif düzeylerdeki aneminin bile semptomların kötüleşmesi, fonksiyonel kapasitenin gerilemesi ve yaşam süresinin kısalmasını doğurabilme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir. 74 Kronik anemi varlığı, izleyen klinik süreçle, genel popülasyonda da bağımsız bir kardiyovasküler risk faktörüdür. Yaşlı hastalarda kardiyovasküler performansa düşük Hb değerlerinin olumsuz etkisi daha da belirgindir. Hemoglobin konsantrasyonu, 4-5 g/dl altına indiğinde başka bir kardiyak anomali olmasa bile kardiyovasküler disfonksiyon gelişmektedir. Kompensasyon mekanizmalarının etkin biçimde devreye giremediği akut hemoglobin düşmelerinde derin anemi yüksek mortalite ve morbidite ile seyretmektedir. Diğer taraftan anemiye neden olan hastalık ya da özgül anemi tiplerinin klinik seyri sırasında oluşan komplikasyonlar, kardiyovasküler sistemi etkileyebilir. Beslenme faktörleri eş zamanlı olarak anemi ve kardiyovasküler hastalık nedeni olabilir. Demir eksikliği anemisi özellikle geriatrik hastalarda kalp-damar sistemini olumsuz etkiler kronik salisilat alan koroner arter hastalarında ve warfarin kullanan valvüler kalp hastalarında gastrointestinal demir kaybı arttığından demir eksikliği gelişimi yönünden dikkatli olunmalıdır. Yetmezlik anemileri (Demir eksikliği, vitamin B12 eksikliği, folat eksikliği, çinko eksikliği vs.), aplastik-hipoplastik anemiler, hemolitik anemiler Hb değeri düşüklüğünün derinliği ve aneminin süregenlik derecesi ile ilintili olarak kardiyak sorunlara yol açar. Anemik KKY hastalarında eritrosit süspansiyonu transfüzyonu eritropoietin preparatlan ile hemoglobin düzeylerinin yükseltilmesi efor kapasitesini arttırmaktadır. 75 Ancak uygunsuz eritropoietin kullanımı da kan akım reolojisini olumsuz etkileyerek ve trombosit aggregasyonunu artırarak tıkayıcı koroner lezyonlar gelişmesi adına kardiyovasküler risk faktörü olmaktadır. Eritrosit süspansiyonu gibi kan ürünlerinin transfüzyonu, 26 kısa-orta ve uzun-dönem komplikasyonları özellikle viral transmisyon riski nedeniyle klinisyenler tarafından sevilmeyen bir tedavi yaklaşımıdır. Ancak anemik hastalarda transfüzyon kararı verilirken hastanın kardiyak durumu ve hemodinamisi dikkatle değerlendirilmeli ve yarar / zarar oranı dikkatle gözden geçirilmelidir. Anemi ve KKY, kronik böbrek yetmezliği (KBY)/ diyaliz ve renal transplantasyon hastalarında klinik tabloyu bozan komplikasyonlardır. Bu durum, kardiyorenal anemi terimi ile tanımlanmaktadır. Özellikle anemisi ve sistolik distfonksiyonu (pompa yetmezliği) olan hastalarda prognoz kötü olmaktadır. 76 Anemi varlığı KKY gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur. Anemi, başlı başına kardiyomiyopati gelişimi için bir risk faktörüdür. Özellikle anemi ve böbrek fonksiyon bozukluğu birlikteliğinin kalp yetmezliğinde mortaliteye katkılarının katlandığı dikkate alındığında Hb düşüklüğünün etkin biçimde düzeltilmesinin önemi ortaya çıkmaktadır. 77 Aneminin erken düzeltilmesi pre-üremik hastalarda fatal kardiyak komplikasyonları azaltmaktadır. Bu bağlamda anemik hastalar, Hb değerlerinin değişik tedavi yöntemleriyle (eritrosit süspansiyonu, demir, eritropoietin vd. ) yükseltilmesi açısından değerlendirilirken yaş, fiziksel aktivite, kardiyak hemodinami, eşlik eden komorbiditeler dikkate alınarak yaklaşım bireyselleştirilmelidir. Anemiyi değerlendirirken, özellikle kalp hastalarında, laboratuar sonuç kağıdının değil aneminin o hasta açısından klinik öneminin değerlendirilmesi ve uygun tedavi seçeneğinin ön plana alınması yaşamsal önem taşımaktadır. 78 27 GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışmada Konjestif Kalp Yetmezliği tanısı ile SB İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye Servisine 2004-2005 yılları arasında yatarak tedavi gören 71 (yetmiş bir) hasta Retrospektif olarak incelendi. Konjestif Kalp Yetmezliği açısından klinik semptom ve bulgularını gösteren, New York Kalp Cemiyeti (NYKC) sınıflamasına göre fonksiyonel kapasite 2, 3 veya 4 olan, Ekokardiyografik inceleme ile sol ventrikül sistolik disfonksiyonu tanısı konan Ejeksiyon Fraksiyonu (LV EF) % 50’nin altındaki hastalar çalışmaya alındı. Hastaların yaş, cinsiyet, ek hastalık, tam kan sayımı, biyokimya parametreleri incelendi. Tam kan sayımı, Coulter sayacı ile bakıldı. Hemoglobin değeri kadınlarda 12 gr/dl, erkeklerde 13.5 gr/dl alt sınırı göz önünde bulundurularak anemi tanısı konuldu. Üre, Kreatinin düzeyleri, Olympus Au 5223 otoanalizoründe ölçüldü. Ekokardiyografik inceleme sol yan pozisyonda Hewlett-Packard Sonos 1500 cihazıyla 2.5 MHz prob kullanılarak American Society Of Echocardiyography’nin önerdiği şekilde yapıldı. Ejeksiyon Fraksiyonu (EF) % 50’nin altında olanlar çalışmaya alındı. 28 BULGULAR VE SONUÇLAR İstasitkisel Analiz Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows 10.0 istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırılmalarda paired test, student’s t, Man Whitney U, Ki-kare ve Fisher exact test uygulandı. p<0.05 anlamlı kabul edildi. Bulgular Çalışmada SB İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Dahiliye Servisine Konjestif Kalp Yetmezliği tanısıyla yatarak tedavi gören, tedavi sonrası taburcu olan 71 (yetmiş bir) hasta (58 Erkek, 13 Kadın) Retrospektif olarak incelendi. Hasta yaş ortalaması 64,34; dağılım, 20-85 idi. TABLO 1 N % 65 ve altı 32 45, 1 66 ve üstü 39 54, 9 YAŞ Hastaların yaş dağılımı, 20 ve 85 arasında değişmektedir. Yaş ortalaması 64,34’tür.. Standart Sapma 12.04’tür. Yaş grupları arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 29 TABLO 2 CİNSİYET N % Erkek 58 81, 7 Kadın 13 18, 3 71 hastanın 58’i (% 81.7) Erkek, 13’ü (%18.3) Kadındır. Kadınlarda anemi oranı erkeklere göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 001 TABLO 3 Anemi durumu N % Normal 46 64, 8 Anemik 25 35, 2 Hastalarımızın 25 tanesinde Anemi saptadık. TABLO 4 ÜRE N % Normal 47 66, 2 Yüksek 24 33, 8 Hastalarımızın 24 (%33) tanesinde Üremi (Üre>50 mg/dl) tespit edildi. Üre yüksek ve normal olgular arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 Bununla birlikte Üre yüksekliğinde anemi oranı anlamlılık sınırına yakındır. TABLO 5 KREATİNİN N % Normal 48 67, 6 Yüksek 23 32, 4 23 hastamızda Kreatinin yüksek saptandı (>1.3). Kreatini yüksek olgularda anemi oranı normal olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 30 TABLO 6 MCV N % Normal 20 64, 5 Düşük 11 35, 5 Anemisi olan hastaların %35’inde Mikrositik (MCV<80) anemi tespit edildi. TABLO 7 DİYABETES MELLİTUS n % Yok 65 91, 5 Var 6 8, 5 n % Yok 67 94, 4 Var 4 5, 6 71 hastamızın 6’sı diyabetlidir. TABLO 8 KRONİK RENAL YETMEZLİK Hastalarımızdan 4 tanesi diyalize girmektedir. KRY’si olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 TABLO 9 ISKEMİK KALP HASTALIĞI n % Yok 46 64, 8 Var 25 35, 2 Hastalarımızın 25 tanesi İskemik Kalp Hastalığı tanısı ile izlenmekteydi. İKH’ı olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 31 TABLO 10 HİPER TANSİYON n % Yok 67 94, 4 Var 4 5, 6 Hastalarımızdan 4 tanesinin bilinen Hipertansiyon öyküsü mevcuttu. TABLO 11 KORONER BY PASS n % Yok 57 80, 3 Var 14 19, 7 Hastalarımızdan 14 tanesi Koroner By Pass operasyonu geçirmişti CABG’si olan ve olmayan arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 TABLO 12 ATRİYAL FİBRİLASYON n % Yok 66 93, 0 Var 5 7, 0 5 hastamızda Atriyal Fibrilasyon mevcut idi. AF’u olan ve olmayan arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 TABLO 13 EK HASTALIK n % Yok 19 26, 8 Var 52 73, 2 Toplam olarak Kalp Yetmezlikli hastalarımızın 52 tanesinde Ek Hastalık mevcuttu. Herhangi bir ek hastalığı olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 01 32 TABLO 14 ORTALAMALAR Minimum Maximum ORTALAMA STANDART SAPMA YAŞ 20 85 64, 34 12, 04 HEMOGLOBİN 9, 3 16, 9 13, 163 1, 805 ÜRE 10 152 28, 70 24, 71 KREATİNİN 1 7 1, 20 , 87 EF 15 49 35, 45 8, 31 MCV 66 96 83, 24 6, 41 Kadınlarda anemi oranı erkeklere göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 001 Yaş grupları arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 ÜRE yüksek ve normal olgular arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 Bununla birlikte ÜRE yüksekliğinde anemi oranı anlamlılık sınırına yakındır. Kreatini yüksek olgularda anemi oranı normal olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 MCV grupları arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 KRY’si olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 HT’u olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 İKH’ı olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 Herhangi bir ek hastalığı olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 01 DM’si olan ve olmayan arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 33 CABG’si olan ve olmayan arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 AF’u olan ve olmayan arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 TABLO 15 Normal Anemik Ki-kare p 2, 66 0, 103 YAŞ 65 ve altı 24 75, 0 8 25, 0 66 ve üstü 22 56, 4 17 43, 6 Yaş grupları arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 TABLO 16 Normal Anemik Ki-kare p 22, 74 0, 000*** CİNSİYET Erkek 45 77, 6 13 22, 4 Kadın 1 7, 7 12 92, 3 Kadınlarda anemi oranı erkeklere göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 001 TABLO 17 Normal Anemik Ki-kare p 3, 47 0, 062 ÜRE Normal 34 72, 3 13 27, 7 Yüksek 12 50, 0 12 50, 0 Üre yüksek ve normal olgular arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 Bununla birlikte Üre yüksekliğinde anemi oranı anlamlılık sınırına yakındır. 34 TABLO 18 Normal Anemik Ki-kare p 4, 29 0, 038* KREATİNİN Normal 35 72, 9 13 27, 1 Yüksek 11 47, 8 12 52, 2 Kreatinin yüksek olgularda anemi oranı normal olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 TABLO 19 Normal Anemik Ki-kare p MCV Normal 11 55, 0 9 45, 0 Düşük 3 27, 3 8 72, 7 0, 258 MCV grupları arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur. p>0. 05 TABLO 20 Normal Anemik Ki-kare p DM Yok 44 67, 7 21 32, 3 Var 2 33, 3 4 66, 7 0, 175 DM’si olan ve olmayan arasında anemi oranı bakımından anlamlı bir farklılık yoktur TABLO 21 Normal Anemik Ki-kare p KRY Yok 46 68, 7 Var 21 31, 3 4 100, 0 0, 013* KRY’si olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 35 TABLO 22 Normal Anemik Ki-kare p 4, 76 0, 029* IKH Yok 34 73, 9 12 26, 1 Var 12 48, 0 13 52, 0 İKH’ı olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 TABLO 23 Normal Anemik Ki-kare p HT Yok 46 68, 7 Var 21 31, 3 4 100, 0 0, 013* HT’u olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede daha fazladır. p<0. 05 TABLO 24 Normal Anemik Ki-kare p CABG Yok 35 61, 4 22 38, 6 Var 11 78, 6 3 21, 4 0, 351 TABLO 25 Normal Anemik Ki-kare p AF Yok 42 63, 6 24 36, 4 Var 4 80, 0 1 20, 0 36 0, 650 TABLO 26 Normal Anemik Ki-kare p 6, 92 0, 008** EK HASTALIK Yok 17 89, 5 2 10, 5 Var 29 55, 8 23 44, 2 TABLO 27 Hemoglobin Erkek Kadın r p r p YAŞ -, 141 , 290 , 224 , 462 ÜRE -, 424*** , 001 -, 355 , 234 -, 318* , 015 -, 503 , 080 EF , 104 , 438 , 078 , 800 MCV -, 085 , 674 , 257 , 743 KREATİNİN Erkeklerde Üre düzeyi arttıkça, hemoglobin düzeyi anlamlı düşmektedir. r=-0, 42 p<0. 001 Erkeklerde kreatinin düzeyi arttıkça, hemoglobin düzeyi anlamlı düşmektedir. r=-0, 32 p<0. 05 01 Anemik olgularda Üre düzeyi ve kreatinin düzeyi anlamlı derecede yüksektir. P<0. ve p<0. 001 37 2 2 1 KREATİNİN 1 0 Kadın Erkek 0 8 10 12 14 16 18 HEMOGLOBİN Anemik olgularda Üre düzeyi ve kreatinin düzeyi anlamlı derecede yüksektir. P<0. 01 ve p<0. 001 TABLO 28 Normal Anemik Ortalama SS Ortalama SS p YAŞ 62, 46 13, 12 67, 80 8, 96 , 074 ÜRE 22, 22 11, 83 40, 64 35, 91 , 002** KREATİNİN 1, 01 , 22 1, 56 1, 38 , 011* ÜRİK ASİT 6, 085 2, 167 7, 040 2, 358 , 090 EF 36, 00 8, 64 34, 44 7, 75 , 454 MCV 84, 47 5, 63 82, 22 7, 00 , 340 Anemik olgularda ÜRE düzeyi ve kreatinin düzeyi anlamlı derecede yüksektir. P<0. 01 ve p<0.001 Anemik olan ve olmayan olgular arasında yaş, ürik asit, EF ve MCV değerleri bakımından anlamlı bir fark yoktur. p>0. 05 İstatistik analiz: verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows 10. 0 istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda ki-kare, Fisher exact test student’s t test mann whitney u test kullanıldı. Korelasyon analizi pearson yöntemi ile yapıldı. p<0. 05 anlamlı kabul edildi. 38 TARTIŞMA Konjestif Kalp Yetmezlikli hastaların yaklaşık yarısından anemi saptanır ve anemi, hastaların ölüm riskini iki kat artıran bir durum olduğundan üzerinde önemle durulması gerekir. 79 Anemi, eritroid kitlede azalma ile birlikte doku oksijenlenmesinde azalmaya neden olabilmektedir. Anemi kardiyovasküler sistemi ve hemodinamiyi olumsuz etkiler. Kardiyak açıdan normal olan anemik bir hastada bile sadece eritroid kitle anormalliği ile ilintili olarak kalp yetmezliği gelişebilir. Diğer yandan anatomik olarak kardiyak sorunu bulunan hastalarda klinik seyir içerisinde anemi geliştiğinde kalp sorunu presipite o l u r ve kompanse kalp yetmezliği aşikar-dekompanse hale gelebilir. Uzun süre devam edici nitelikte olan eritroid anormallikler kronik süreçte kardiyak hasar doğurabilir. 80 Özellikle yaşlı koroner arter hastalarında da koroner iskemi ile birlikte olan bir derin anemi, tehlikeli akut koroner sendromlara yol açabilir Aneminin prevelansı ve şiddeti ile kalp yetmezliğinin şiddeti arasında pozitif bir korelasyon bulunmaktadır. Anemi, konjestif kalp yetmezliği (KKY) klinik tablosuna sıklıkla eşlik eder. KKY hastalarının yaklaşık yarısı anemiktir (Hemoglobin <12 g/dl) ve anemi hastaların ölüm riskini iki katına çıkarır. 81 Dokulara oksijen sunumu, kan akımı, uygun kan dağılımı ve kanın oksijen taşıma kapasitesi ile sağlanır. Anemi, özellikle derin ve kronik ise doku oksijenizasyonunu değişik derecelerde bozar. Bu durumdan olumsuz etkilenen organ ve sistemlerin başında kardiyovasküler sistem gelmektedir, Anemi varlığında kompansasyon amacıyla non-hemodinamik faktörler (artmış eritropoietin üretimi, dokulara artan oksijen salınımı hemoglobin oksijen disosiasyon eğrisinin sağa kayması) ve hemodinamik faktörler (damar direnci ve viskozite azalması, hipoksiye bağlı vazodilatasyon, kardiyak output ve kalp hızı artışı, nitrik oksit aktivitesi artışı, anjiyogenez stimülasyonu) devreye girer. Anemiye taşikardinin eşlik etmesi, artmış sempatik aktivite ve hipoksi ile ilintili olarak uyarılan kemoreseptörler ile açıklanmaktadır. Anemide uzun dönemde hemodinamik değişimler, kardiyomegali-sol ventrikül hipertrofisi (SVH)'ne neden olmaktadır. SVH, iç boyutlarda artma ile birliktedir. Duvar kalınlığının kavite çapına oranı normaldir. Bu durum, patobiyolojik bir değişimdir ve diyastolik disfonksiyona sıklıkla neden olmaz. Başka bir kardiyak anomali yoksa anemi-bağlantılı SVH'nin tedaviyle geriye dönülebileceği kabul edilir. Kardiyak outputta kronik artış, arteriyel sistemde de patobiyolojik değişimler doğurur. Aorta ve karotid arterler gibi merkezi elastik arterlerde intima-media kalınlaşması ile giden 'remodeling' olur. 82 39 Bu çalışmamızda, Konjestif Kalp Yetmezlikli hastalarda Anemi sıklığı, eşlik eden hastalıklar ve Konjestif Kalp Yetmezlikliğinin evreleri ile Anemi arasındaki ilişkiyi araştırdık. Retrospektif olarak taradığımız SB İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2.Dahiliye Servisine yatırılarak izlenmiş 71 (yetmiş bir) hastanın 25 (% 35) tanesinde Anemi saptadık. Konjestif Kalp Yetmezlikli hastalarda Anemi prevalansını araştıran Ezekovwitz ve arkadaşları, hastaların % 17’sinde değişik etiyolojilere bağlı Anemi tespit etmiştir. Bu hastaların % 58’inde kronik hastalık Anemisi tespit edilmiştir.83 Bir çalışmada 12065 KKY hastasının % 17'sinde değişik etiyolojilere bağlı, % 58'inde ise kronik hastalık anemisi saptanmıştır.84 Anemi, bu hastalarda bağımsız bir prognostik faktör olarak, KKY hastalarında artmış mortalite ile birliktedir Bizim çalışmamızda ise anemisi olan hastaların % 60’ında kronik hastalık anemisi mevcuttu. Dört hastamızda (% 5.6)son dönem kronik renal yetmezlik, 11 (% 35) hastada mikrositik anemi mevcuttu. Hastalarımızın yaş ortalaması 62.46 idi. Yaş dağılımı 20-85 idi. 65 yaş ve altı 32 hastamız mevcut idi, bu da % 45.1’e tekabul ediyordu. 65 yaş ve altı olan 32 hastamızın 8’inde (% 25) anemi mevcut iken, 65 yaş ve üstü olan 41 hastamızın 17’sinde (% 43.6) anemi mevcut idi. 65 yaş ve üstü olan 41 hastamız, hastaların % 54.9’unu oluşturuyordu. Yaş grupları arasında anemi oranı bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olmamasına rağmen (P>0.05) yaş arttıkça anemi birlikteliği artıyordu. Yine literatürde multiple lojistik regresyon analizlerinde aneminin yaşlı hastalarda yüksek olduğu görülmüştür.85 Anemi bu hastalarda bağımsız bir prognostik faktör olarak, Konjestif Kalp Yetmezlikli hastalarda artmış mortalite ile birliktedir. Hastaneye yatırılmış 2281 yaşlı (65 yaş ve üzeri) Konjestif Kalp Yetmezlikli hastasında hematokrit düzeyinin hastanede yatış süresi ve mortaliteye katkısını araştıran bir çalışmada hematokrit düzeyinde % 1’lik bir düşmenin yıllık mortalitede % 2 artışa yol açtığı görülmüştür.86 Ayrıca yaşlı anemik Konjestif Kalp Yetmezlikli hastalarında tekrarlayan hospitalizasyonlar dikkat çekmektedir. Bu hastalarda anemi, yaşam kalitesini de belirgin biçimde bozmaktadır.87 Yaşlı hastalarda kardiyovasküler performansa düşük Hb değerlerinin olumsuz etkisi daha da belirgindir. Hemoglobin konsantrasyonu, 4-5 g/dl altına indiğinde başka bir kardiyak anomali olmasa bile kardiyovasküler disfonksiyon gelişmektedir. Kompansasyon mekanizmalarının etkin biçimde devreye giremediği akut hemoglobin düşmelerinde derin anemi yüksek mortalite ve morbidite ile seyretmektedir 40 Hastaların cinsiyet bakımından karşılaştırıldığında Konjestif Kalp Yetmezlikli kadınlarda anemi oranı erkeklere göre anlamlı derecede daha fazla olduğu görüldü P<0.001). Aynı durumun literatürlerde de benzer şekilde Konjestif Kalp Yetmezlikli kadınlarda aneminin daha yüksek olduğu gözlenmiştir.88 Bizim çalışmamızda Konjestif Kalp Yetmezlikliğinde ejeksiyon fraksiyonu (EF) ile anemi arasında prognostik bir ilişki saptanmadı. Yani EF’si düşük olanlarda anemi görülme oranı yüksek olması gerekirken, bizim hastalarımızda istatistiksel olarak anlamlı bir bulgu saptanmadı. Tablo 1:Kalp Yetmezlikli hastalarda kardiak disfonksiyonu derecesi ile anemi prevalansı arasındaki ilişki Çalışma/İnceleme Hasta Sayısı Silverberg et al., 2000 142 Wisniacki et al., 2001 Tanner et al., 2002 193 NYHA Sınıf Anemi Tanımlanması Hb < 12 g/L Prevalans 55,6% I 9,1% II 19,2% III 52,6% IV 79,1% I 0,0% II 36,4% III 52,0% IV 65,9% I Hb < 12 g/L 7,0% II 9,0% III 17,00% IV IV 26,0% 41 Bir başka çalışmada 1061 ileri evre Konjestif Kalp Yetmezlikli hastasında (NYHA fonksiyonel klas 3 veya 4 ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu [LV EF]< % 40 olan) aneminin prognoza etkisi incelenmiştir. Hastalar, hemoglobin (Hb) değerlerine göre incelenmiştir (Hb < 12.3; Hb 12.3 - 13.6; Hb 13.7 – 14.8; Hb > 14.8 g/dl.). Bu çalışmada düşük hemoglobin değerlerinin; kötü hemodinamik profil, yüksek BUN ve kreatinin değerleriyle birlikte olduğu bulunmuştur.89 Bizim çalışmamızda anemik olgularda üre düzeyi ve kreatinin düzeyi anlamlı derecelerde yüksek tespit edildi ve bu da literatürlerle uyumluydu (P < 0.01 ve P < 0.001). Konjestif kalp yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği ve anemi arasında kısır bir döngü söz konusudur (Kardiorenal anemi sendromu). Aneminin hemodinamik sonuçları KY semptomlarının ve ventriküler remodellingin ilerlemesine katkıda bulunmaktadır. Anemi KY’nin presipitan faktörleri arasındadır.Buna ek olarak anemi ve KBY kısır döngüsü KKY’ni şiddetlendirdiği varsayılmaktadır.90KKY kendisi de anemi ve KBY’ne neden olmaktadır.KBY kendisi de anemiyi kötüleştirmekte , kötüleşen anemi de KBY’nin daha ilerlemesine neden olmaktadır ve KY’ni kötüleştirmektedir.Wexler ve arkadaşları (2003) bu ilişkiyi Kardiyorenal Anemi Sendromu olarak adlandırdı.Bu bize gösterdi ki KKY’de anemi tedavi edilmediğinde, bu hastalar diğer terapilere dirençli olabilecek ve KKY ve KBY ilerleyecektir.Böylelikle KKY ve KBY’nin düzeltilmesi ve engellenmesinde aneminin düzeltilişi çok önemli bir konuma sahiptir. Anemi ve KKY, kronik böbrek yetmezliği (KBY)/ diyaliz ve renal transplantasyon hastalarında klinik tabloyu bozan komplikasyonlardır. Bu durum, kardiyorenal anemi terimi ile tanımlanmaktadır. Özellikle anemisi ve sistolik distfonksiyonu (pompa yetmezliği) olan hastalarda prognoz kötü olmaktadır. 91 Anemi varlığı KKY gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak bulunmuştur. Anemi, başlı başına kardiyomiyopati gelişimi için bir risk faktörüdür. Özellikle anemi ve böbrek fonksiyon bozukluğu birlikteliğinin kalp yetmezliğinde mortaliteye katkılarının katlandığı dikkate alındığında Hb düşüklüğünün etkin biçimde düzeltilmesinin önemi ortaya çıkmaktadır. 92 Aneminin erken düzeltilmesi pre-üremik hastalarda fatal kardiyak komplikasyonları azaltmaktadır. Bu bağlamda anemik hastalar, Hb 42 değerlerinin değişik tedavi yöntemleriyle (eritrosit süspansiyonu, demir, eritropoietin vd. ) yükseltilmesi açısından değerlendirilirken yaş, fiziksel aktivite, kardiyak hemodinami, eşlik eden komorbiditeler dikkate alınarak yaklaşım bireyselleştirilmelidir. Tablo2: KBY ‘inde renal disfonksiyonun Derecesi ile Aneminin prevalansı Çalışma Hasta Sayısı Aneminin Tanımlanması Renal Fonksiyon Prevalans Obrador et al., 1999 155076 Htc < 30% SDBY 67% Htc < 28% Levin et al.,1999 Astor et al., 2002 Hörl et al., 2003 446 15625 4333 Hb < 13 g/dL Hb < 12 (11) g/dL in E (K) Hb ≤ 11 g/dL Açıklama: SDBY- Son Dönem Böbrek Yetmezliği GFR- Glomerular Filtrasyon Hızı E- Erkek K- Kadın 43 51% GFR ≥ 50 ml/min 25% GFR 35-49 ml/min 44% GFR 25-34 ml/min 51% GFR < 25 ml/min 87% GFR ≥ 90 ml/min per 1.73 m2 GFR 60-89 ml/min per 1.73 m2 GFR 30-59 ml/min per 1.73 m2 GFR 15-29 ml/min per 1.73 m2 GFR 18.2 ± 16.7 ml/min 1,8% 1,3% 5.2% 44.1% 71% Çalışmamızda hipertansiyonu olan olgularda anemi oranı olmayan olgulara göre anlamlı derecede fazlaydı (P < 0.05). Literatürle uyumlu bir bulguydu. İskemik kalp hastalığı olanlarda ve ek hastalık mevcut olanlarda anemi oranı daha yüksek tespit edildi. Bu da bize gösterdi ki Konjestif Kalp Yetmezlikli hastalardaki anemi etiyolojisini oluşturan faktörler eritropoietin düzeyleri, (yetersiz beslenme, kemik iliği depresyonu, eşlik eden renal yetmezlik, düşük KKY sürecinde salınan TNF alfa gibi proinflamatuvar sitokinler ve bunların ayrıca neden olduğu inflamasyonla birlikte eritropo­ ietin direnci, artmış oksidatif stres, kemik iliği depresyonu, ACE inhibitörleri, aspirin kullanımı, atheroskleroz, gastrointestinal demir kaybı, idrarda proteinüri ile EPO kaybı, ve artmış plazma volümü ile paralel hemodilüsyon) ile ek hastalıklarda anemi oluşturan faktörler birlikte anemi oluşumu (aynı mekanizma veya farklı mekanizma ile olsun) daha yüksektir ve bu da daha önce belirttiğimiz gibi hastaların yüksek mortalite ve morbidite ile ilişkili bir durum olduğundan üzerinde durulması ve aneminin düzeltilmesi gerektiğini gösterir. Çünkü anemik Konjestif Kalp Yetmezlikli hastalarda aneminin tedavisi (eritrosit süspansiyonu transfüzyonu, eritropoietin preperatlarıyla veya intravenöz demir ile)93 belirgin prognostik iyileştirme sağladığı görülmüştür. Anemiyi değerlendirirken, özellikle kalp hastalarında labaratuvar sonuç kağıdının değil, aneminin o hasta için klinik önemini değerlendirilmesi ve uygun tedavi seçeneğinin ön palan alınması yaşamsal önem taşımaktadır.94 44 ÖZET Bu çalışmada en önemli sonuç; Konjestif Kalp Yetmezlikli hastalarda aneminin sık oluşuydu ve ayrıca Konjestif Kalp Yetmezliğinde görülen aneminin çoğu Kronik hastalık anemisiydi. Anemi hastalarımızın % 35’inde mevcut idi. Anemi; yaşlı hastalarda, kadınlarda, kronik renal yetmezliği olanlarda, hipertansif hastalarda, iskemik kalp hastalığı olanlarda yüksek olduğu görüldü. Son yıllardaki tanı ve tedavideki gelişmelere rağmen Konjestif Kalp Yetmezliğinin prognozu hâlâ kötü durumdadır. Konjestif Kalp Yetmezliğinde yaşam kalitesi ve surviyi kötü yönde etkileyecek faktörlerin belirlenmesi bize sadece prognozu tahmin etmemize yardımcı olmakla kalmayacak hatta yeni terapotik stratejilerin geliştirilmesine de katkıda bulunacaktır. Anemi, birçok durumda iyi tanımlanmış bir komorbidite olmasına rağmen Konjestif Kalp Yetmezliğindeki rolü daha yeni dikkat çekmektedir. 45 KISALTMALAR KKY : Konjestif Kalp Yetmezliği ACE : Anjiotensin Converting Enzim EPO : Eritropoietin LV : Left Ventrikül (sol ventrikül) EF : Ejeksiyon Fraksiyonu KY : Kalp Yetmezliği LVH : Left VEntrikül Hipertrofisi PND : Paroksismal Noktürnal Dispne KK : Kırmızı Küre Hb : Hemoglobin Hct : Hematokrit NYHA: New York Heart Association KBY : Kronik Böbrek Yetmezliği MCV : Mean Corpusküler Volum CABG : Koroner Arter By Pass Greft Operasyonu AF : Atriyal Fibrilasyon DM : Diyabetes Melitus IKH : İskemik Kalp Hastalığı HT : Hipertansiyon 46 KAYNAKL AR 47 1 Valentin Fuster, R.W. Alexander, R. O’Rourke, “Kalp Yetersizliğinin Patofizyolojisi ve Tanısı”, Hurst’s The Heart, 2002; 2.Cilt: 655-680 2 Eichna LW. The George E. Brown Memorial Lecture: Circulatory congestion and heart failure. Circulation 1960; 22:864-886 3 Cowie MR, Mosterd A, Wood Da, et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 208-225. 4 Bonow RO, Udelson JE. Left ventricular diastolik disfonksiyon as a cause of congestive heart failure. Ann Intern Med 1992; 117: 502-510 5 Cohn JN Janson G. Heart failure with normal ejection fraction. Circulation 1990; 81 (suppl II): III- 48-III-53 6 Anversa P, Loud AV, Levicky V, Guideri G. Left ventricular faileru induced by myocardial infarction. Am J Physiol 1985; 248 (17): H883-H889 7 Braunwald E, Chidsey CA, Pool PE, et al. Congestive heart failure: Biochemical and physiological cansideration. Ann aIntern Med 1966; 64: 904-941 8 Vassan RS, Benjamin EJ, Levi D. Congestive heart failure with normal left ventricular systolic function. Arch Intern Med 1996; 156: 146-157 9 Vassan RS, Benjamin EJ, Levi D. Prevelance clinical features and prognosis of diastolic heart failure: Ann epidemiologic perspective. Jam coll, cardiol 1995; 26 (7): 1565-1574 10 Braunwald E: Normal and abnormal mycardial function In: Ed. Fauci AS et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed. McGraw Hill, 1998: 1297. 11 Cohn JN. Structural basis for herart failure: ventriculer remodeling and its pharmacological inhibition. Circulation 1995; 91:2504-07 12 Tan LB, Jalil JE, Pick R, Janicki JS, Weber KT. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II. Circ Res 1991;69:1185-95 13 Reddy S, Benatar D, Gheorghiade M. Update on digoxin and other aral positive inotropic agents for chronic heart failure Curr Opin Cardiol 1997 May; 12(3):233-41. 14 The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N. Engl J.Med 1991; 325:293-302 15 Mann DL Mechanism and Models in Heart Failure A Combinatorial Approach. Circulation 1999:100:999-1008 16 Sabbah HN, Sharov VG. Apoptosis in heart failure. Prog. Cardiovasc Dis 1998 May-Jun 40 (6):549-62 17 Bristow MR. The adregnergic nervous system in heart failure.N Eng. J. Med 1984; 311:811 18 Packer M, Bristow MR, Cohn Jn ,Colucci WS, Fowler M, Gilbert EM, Shusterman NH. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with choronc heart failure. N Engl J Med 1996;334:1350-55. 19 The WOSCOPS Study Group: Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998 Apr 21; 97(15):144045 20 Benedict CR, Francis GS, Shelton B, et al. Effect of longterm enalapril therapy on neurohormones in patients with left vetnricular dysfunction. SOLVD Investigators. AN J Cardiol 1995 Jun 1: 75(16):1151-57 21 22 Rona G. Chatecholamine cardiotoxicity. J mol cardiol 1985; 17: 291-306. Mann DL, Kent RL, Parsons B, Cooper G IV. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyt. Circulation 1992; 85: 790-804 23 Francis GS, Goldsmith SR, Levine B, et al. The neurohumoral axis in congestive heart failure. Ann İntern Med 1984; 101: 307-377 24 Kunis R, Greenberg H, Yoh CB, et al. Coronary revascularisation for recurrent pulmonary edema in elderly patients with ischemic heart diseas and preserved ventricular function. N Engle J Med 1985; 313: 1207-1210 25 Eichorn EJ, Willard J, Alvarez L, et al. Ar contraction and relaxation coupled impaatients withoud congestive heart failure? Circulation 1992; 85: 2132-2139 26 Rihal CS, Nishimura RA, Hatle LK, et al. Systolic and diastolic dysfunction in patients with clinical diagnosis of dilated cardiomypati. Circulation 1994; 90:2772-2779 27 Cohen GI, Bietrolungo JF, Thomas DJ, Klein AL. A Practical guide to aessment of ventricular diastolic using doppler echocardiograph j. Am coll cardiol 1996; 27: 1753-1760 28 Doglas PS. Diastolic dysfunction: Old dog new tricks. Am heart J 1999; 137:777-778 29 Lindenfeld J, Krause-steinraif H, Salerno J. Where are all the women with heart failure? J Am Call Cardiol 1997; 30: 1417-1419 30 Mcdowell P, Karla PA, O’Donoghue GJ, et al. Risk of morbidity from renovascular disease in elderly patients with congestive cardiac failure, Lancet 1998; 352-13-16 31 Grossman W, McLaurin LP, Rollet EL. Alteration in left ventricvular relaxion and diastolic campliance in congestive cardiomyopati. Cardiovasc Res 1979;13:514-522 32 33 Kelly DT future society : A global challenge. Circulation 1997; 95: 2459-2469 Katz AM. Cardiomyopati of overload: A major determinant of prognosis in congestive heart failure. N Engle J Med 1990; 322: 100-110 34 Haris P. Evolution of the cardiac patient. Cardioavsc res 1983; 17 (6-8): 313-319, 373-378, 437- 445 Kajstura J, Leri A, Finato N, et al. Myocytproliferation in end-stage cardiac failure in humans. 35 Proc natlacadsci USA 1998; 95: 8801-8805 Swynghdauw B. Moleciular mechanisms of myocardial remodeling. Physiol reviews 1999; 79 (1): 36 215-262 Onedera T, Tamura T, Said S,et al. Maladaptive remodeling of cardiac myociteshape begins long 37 before faiilure in hypertension. Hypertensino 1998; 32: 753-575 Francis GS, Medolant KM. Left ventricular hypertrophy: An initial response to myorcardial 38 injury. Am J Cardial 1992; 69: 3G-9 G. Francis GS, Medolant KM, Cohn JN, Nourohumoral activation in preclinical heart failure. 39 Criculation 1993; 87 (5): IV 90-IV 96 Francis GS, Carlyle WC Hypothetical pathways of cardiac myocyt hypertrophy response to 40 myocardial injury, Eur heart J 1993; 14 (suppl): 49-56 Thomas JA, Marks BH. Plasma norepinphirine in congestive heart failure. AM J Cardiol 1978; 41 41: 233-243 Gerdes AM, Kellerman SE ,Moore JA, et al. Structural remodeling of cardiacmyocytes in patients 42 with iscemic cardiomyopaty. Circulation 1992; 86: 426-430. Hunter JJ, Chien KR. Signaling pathways fpr cardiac hypertrophy and failure. N Engl J Med 43 1999;341 (17): 1276-1283. 44 Lorell BH. Transition from hypertrophy to failure. Circullation 1997;96:3824-3827. 45 Klain I, Lewy GS. New perspectives on chatecolamines and the heart. AM J Med 1984;76:167- 172 Kelly RA, Balligant JL, Smith TW. Nitric oxide and cardiac function.Circ Res 1996; 79: 363-380. 46 47 Direxler H. Nitric oxide syntases in the failing human heart: A double edged sword. Circullation 1999; 99: 2972-2975. 48 Haywood GA, Tsao PS, Wonderlayend HE, et all. Expression inducible nitric oxide syntease in human heart failure. Circullation 1996; 93: 1087-1094 49 Recchia RA, Mc Connell PI, Benstain RD, et al. Reduced nitricoxide production and altered myocardial metabolism during the decompansation of pacing-induced heart failure in the consious dog. Circ Res 1998; 83: 969-979 50 Massie BM. Excercise tolerance in congestive heart failure: Role of cardiac function peripheral blood flow, and muscle metabolism and effect of treatment Am J Med 1998; 84: 75-82 51 Massie BM, Simonini A, Sahgal P, et al. Relation of systemic and local muscle excercise capacity to skeletal muscle characteristics in men with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 140-145 Hambrecht R, Adams W, Gielen F, et al. Exercise intolerance in patients with chronc heart failure 52 and increased expression of inducible nitricoxide synthase in the skeletal muscle. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 174-179 Adams B, Jang H, Yu J, et al. Studies on the use of thyroid hormone and thyroid analogue in the 53 treatment of congestive heart failure. Ann thoracs Surg 1993; 56(1)-54 Levine TB, Francis GS, Goldsmith SR, et al. Activity of the sympatic nervous system an drenin- 54 angiotensin system assessed by plasma hormone levels and their relation to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure. Am J Cardiol 1982; 49: 1659-1666. Leinbach WN, Wallin G, Victor RG, et al. Direct evidence from intraneural recordings for 55 increased central symphatetic outflow in patients with heart failure. Circullation 1986; 73(5): 914919. Hasking GJ, Esler MD, Jeniings GL, et al. Norepinephrine spillover to plasma in patients with 56 congestive herat failure evdence of increased overall and cardiorenal sympatetic nervous activity. Circullation 1986; 73: 615-621. Rundqvist B, Elam M, Bergman-siverosidotir Y, et al. İncreased cardiac adrenergic drive precedes generalize sympatetic activation in human heart failure. Circullation 1997; 95: 169-175. Chon JN, Lewine TB, Olivary MT, et al. Plasma norepinephrin as a guide to prognosis in patients 57 withchronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-823 Gafney T, Braunwalt E, İmportance of the adrenergic nervous system in the support of circulatory 58 function in patients with congestive heart failure. Am J Med 1963; 34: 320-324. Hall SA, Cigaroa CG, Marcoux L, et al. Time course of improvement in left ventricular function, 59 mass and geometry in patients with congestive heart failure treated with beta adrenergic blockade. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1554-1561. 60 Eichhorm EJ, Bristow MR. Medical therapy can improve the biological properties of the chronically failing heart: A new era in the treatment of heart failure. Circullation 1996; 94(9): 22852296. 61 Keton TK, Campbell WB. The pharmacologic alteration of renin release.Pharmacol rev 1981; 31: 81-227. 62 Matsubara H. Phatophysological role of angiotensin II type 2 receptor in cardiovascular and renal disseases. Circ res 1998; 83: 1182-1191. 63 Tristani F, Hunghes CV, Archibald DG, et al. Safety of graded symptom limited exercise testing in patients with congestive heart failure. Circullation 1987; 76: 51-54. 64 Myers Y,Foelicher VF. Hemodinamic determinates of exercise capacity in chronic heart failure. Ann İntern Med 1991; 115: 377-386. Mancini DM, Eisen H, Kusmaul W, et al. Value of peak exercise oxigen consumption for optimal 65 timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circullation 1991; 83(3): 778-786. 66 Stelken AM, Younis LT, Jennison SH, et al. Prognostic value of cardiopulmonary exercise testing using percent achieved of predicted cardiomyopaty.J Am Coll Cardiol 1996; 27: 345-352. 67 Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, et al. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1780–1786 68 Besman JD. İmproved classification of anemias by MCV and RDW. Am J Clin Patho 1983; 80 :322. 69 Ghali. JK. Anemia and poor prognosis in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 2204. 70 . Silverberg DS, Wexler D, laina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2002; 4: 681-686. 71 Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP et al. Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15 Suppl 3: 14-18 72 Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003; 107: 223-225. 73 Androne AS, Katz SD, Lund L et al. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation. 2003; 107: 226-229. 74 Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA et al. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1780-1786 75 Mancini DM, Katz SD, Lang CC et al. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation. 2003; 107: 294-299 76 Ritz E, Dikow R, Adamzcak M et al. Congestive heart failure due to systolic dysfunction: the Cinderella of cardiovascular management in dialysis patients. Semin Dial. 2002; 15: 135-140. 77 . Levin A, Stevens L, McCullough PA. Cardiovascular disease and the kidney. Tracking a killer in chronic kidney disease. Postgrad Med. 2002; 111: 53-60. 78 Elwood PC. Evaluation of the clinical importance of anemia. Am J Clin Nutr. 1973; 26: 958- 964. 79 Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anaemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalisations. J Am Coll Cardiol 2000;35:1737–44 80 Ghali. JK. Anemia and poor prognosis in advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 2204. 81 . Silverberg DS, Wexler D, laina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2002; 4: 681-686. 82 Metivier F, Marchais SJ, Guerin AP et al. Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15 Suppl 3: 14-18 83 Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes. Circulation. 2003; 107: 223–225 84 Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003; 107: 223-225. 85 Ezekowitz JA, McAlister FA vd., a.g.e., s. 224 86 Ezekowitz JA, McAlister FA, vd., a.g.e, s. 224 87 Lipschitz D Medical and functional consequences of anemia in the elderly. J Am Geriatr Soc. 2003;51: 10-13 88 89 Ezekowitz JA, McAlister FA, vd., a.g.e, s. 225 Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, et al. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 1780–1786 90 Wexler D, Silverbeg DS, Sheps D, Iana A.The importance of correction of anemia with erytropoietin and intravenous iron in severe resistant congestive heart failure.Europa J Heart Fail 2003;Suppl 2/2 :225-230 91 Ritz E, Dikow R, Adamzcak M et al. Congestive heart failure due to systolic dysfunction: the Cinderella of cardiovascular management in dialysis patients. Semin Dial. 2002; 15: 135-140. 92 . Levin A, Stevens L, McCullough PA. Cardiovascular disease and the kidney. Tracking a killer in chronic kidney disease. Postgrad Med. 2002; 111: 53-60. 93 Mancini DM, Eisen H, Kusmaul W, et al. Value of peak exercise oxigen consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circullation 1991; 83(3): 778-786. 94 Elwood PC. Evaluation of the clinical importance of anemia. Am J Clin Nutr. 1973; 26: 958- 964.
