gunnur deniz [Compatibility Mode]
advertisement
TRANSPLANTASYONDA DOĞAL ÖLDÜRÜCÜ (NATURAL KILLER – NK) HÜCRELERİN ROLÜ Günnur Deniz İstanbul Üniversitesi, DETAE, İmmünoloji Anabilim Dalı [email protected] Transplantasyonun başarısı alıcının – verici dokuya immün yanıtı Hematopoietik maligniteler ve immünyetmezlikler Kemik iliği veya hematopoietik kök hücre transplantasyonu Allegeneik transplantasyon Aynı tür içinde genetik olarak farklı yapıdaki bireyler arasında yapılan nakil Hasta kemik iliği (lösemik hc +) Kİ veya kök hc Radyasyon veya Sitotoksik ilaç Organ nakillerinde, alıcının bağışıklık sistemi sağlam olduğundan vericinin antijenlerine karşı bir alloimmün yanıt HvG reaksiyonu Aksine vericiden gelen immünkompetan hücreler alıcı dokularına karşı alloimmün yanıt GvH reaksiyonu T Self HLA proteinlerine yanıt yok Non-self HLA proteinlerine yanıt T hücre deplesyonu GvH reaksiyonu önemli ölçüde azaltır Lösemi hastaları ve fare çalışmaları NK hücrelerinin hematopoietik hücre transplantasyonunda etkisi Hücre sayısı Transplantasyon sonrası GvH riski olmadan görülmesi NK - immünoterapi 0 Granülosit platelet NK 3 CD8 T CD4 T 6 B 9 KI Transplantasyonu sonrası (aylar) 12 Organ transplantasyonu NK kaynakları Verici – Alıcı Transplantasyonu etkilemekte Konak karşı immün yanıtı başlatarak GvHH başlatılmasında potansiyel Karaciğer yüksek NK (%30) kcğ, akciğer, böbrek, kalp, pankreas, dalak transplantasyonlarında GvHH Alıcı NK sitotoksik aktivitesindeki artış Verici NK alıcı NK tarafından oluşturulan GvHH önlemede Rat + anti-NK mAb NK hücre deplesyonu Kalp allograft yaşamını uzatmadığı Akut rejeksiyon yanıtda - NK - minimal rol 1985 Rag-/- fare (T / B deficient) Doğal immün yanıt √ NK hücreleri fonksiyonel MHC–mis-matched wild type deri veya kalp allograftları Rag-/- farelere transplante Yaşam süresi √ Edinsel immün yanıt yokluğunda NK hücreleri organ allograftlarının rejeksiyonunda yeterli değil Bingaman et al., 2000 Doğal immün yanıt rejeksiyon da yeterli değil Edinsel immün yanıt olmadan Doğal immün yanıtın devamlılığı organ allograftların kabulu veya reddinde NK hücrelerinin rolünü anlamamızı sağlayabilmekte He et al., 2002 DOĞAL Hücreler Hümoral faktörler Nötrofiller NK hücreleri Anti mikrobiyal peptidler EDİNSEL Makrofajlar Monositler Dendritik hücreler Mast hücreleri Kompleman Sitokinler Lenfositler Antikorlar Büyük granüllü lenfositler (LGL) Sitoplazma/çekirdek oranı yüksek Azurofilik granüller Sitolitik ve non-sitolitik NK Kemik iliği Dolaşım Dokularda lokalizasyon Lenfoid Dokulardaki Dağılımı Timus - Dalak +++ Kemik iliği ± Peritoneal sıvı +++ Lenf nodları ± Kan +++ CD56 CD16 CD3 NK CD56+ CD3- • % 90 CD56soluk → CD16+ ⇑ → sitotoksite ⇑ • % 10 CD56parlak → CD16+ ⇓ → sitotoksite ⇓ NK hücre fonksiyonları • Sitotoksite • Sitokin ve kemokin sekresyonu • Temasa bağlı hücre kostimülasyonu NK Lizis Virüs enfekte, tümör hc NK Hedef hücre NK Missing-self hipotezi NK hücre – MHC sınıf I negatif otolog hücreleri tanır ve yok eder İki reseptör hipotezi NK hücrelerinin öldürme yeteneği farklı reseptör tipleri tarafından üretilen aktivasyon ve inhibisyon sinyalleri arasındaki denge ile sağlanır Perforin ve granzim aracılı Ligand induced reseptor aracılı (Fas-FasL) Katil aktivatör reseptörler – KAR Öldürme veya sitokin üretimi gibi efektör fonksiyonları tetikler Katil immünoglobulin benzeri reseptörler – KIR HLA sınıf I molekülleri ile reaksiyonu sitolizisi veya sitokin üretimini inhibe eden sinyal iletimine yol açar Aktivatör reseptörler Transmembran domaininde pozitif yüklü uç Immünreseptör tyrosine-based aktivasyon motif (ITAM) taşıyan DAP-10 veya DAP-12 transducing proteinler Sitoplazmik domain kısa-yok İnhibitör reseptörler Transmembran domaininde pozitif yüklü uç Immünreseptör tyrosine-based inhibisyon motif (ITIM) NK hücre sitokinleri IFN-γ TGF-β1 TNF-α IL-3 IL-5 IL-10 IL-13 CSF-1 GM-CSF Temasa bağlı hücre kostimülasyonu CD40L T veya B hücreleri ile iletişimde kostimülatör moleküller NK OX40L DH stimülasyon NK T veya B hücrelerine kostimülatör sinyal iletimi Organ allograftlarında, damarlanmadan akut veya kronik rejeksiyonda endotel hasarı erken dönemde NK - endotel hücrelerle reaksiyona girerek direk veya indirek NK aracılı endotel hücre hasarı Robinson et al, 2000 Akut ve kronik allograft reddinde NK hücreleri Endotel hücre hasarı Reperfüzyon hasarı arttırma Yardımcı T hücre aktivasyonu ADCC DH olgunlaşması JASN 2007;18:2262-2267 JASN 2007;18:2262-2267 Lösemi NK KIR HLA Lizis NK reseptörleri CD94 Aktivatör C-tip lektin reseptörleri (NKG2) C B İnhibitör A Aktivatör Katil immünoglobülin benzeri reseptörler (KIR) İnhibitör Doğal öldürücü reseptörler (NCR) p30, p44, p46 Verici Alıcı Swiss Med Wkly. 2012;142:w13700 Allogeneik malignan hc lizisi GvL Engraftmant Hematopoietik verici hc lizisi GvHH Host DH lizisi Donor alloreaktif NK hücreleri Alıcı ASH lizisi: GvHH’dan koruma Alıcı T hücre lizisi: Lösemi hücre lizisi: engrafmentta başarı GvL etki KİT sonrası NK hücreleri + IL-12 ve IL-18 IFN-γ ve TNF-α GvHH gelişimi Aktive NK hücreleri KİT sonrası uygulanma TGF-β GvHH baskılayabildiği Haploidentik kök hc transplantasyonunda NK hücreleri Faydalı etkileri Hedef konak T rejeksiyonda ↓ Hedef konak DH host DH tarafından Ag sunumunda ↓ GvHH relapse ↓ Hedef lösemi hc Zararlı etkileri Host dokuya karşı NK aktivitesi GvHH indükler Konakta graft yönünde NK aktivitesi rejeksiyonda ↑ Enfeksiyon ajanlarının transmisyonu enfeksiyon riski ↑ BMT, 2005 Deri transplant modelleri Graft kökenli ASH’ler konak NK hücreleri tarafından yok edilir NK hc yokluğunda ASH konak lenfoid ve extralenfoid bölgelere göç ederek alloreaktif T hücre aktivasyonu NK hc yokluğunda T hc aktivasyonundan dolayı tedaviye direnç stabil allograft yaşımını sağlamada zorluklar “NK” - transplant modellerinde T hc regülasyonunda JEM, 2006 Kcğ allograft reddinde NK hücreleri Transp 1 gün önce CD8+ T hücre deplesyonu Transp sonrası 8. günde ciddi akut hücresel rejeksiyon İnfiltre hücrelerde %40-60 NK – alıcı kaynaklı Transplant immunology, 2002 12., 24. saat ve 2, 3, 5, 7. günlerde verici ve alıcı kaynaklı NK hc analizi 12 saat sonra 5 gün sonra %50 %100 NK hc alıcı kaynaklı 8 gün sonra yüksek IL-2 ve IFN-γ IL-6, IL-10, TNF-α, β, IL-1β, IL-3, IL-4, IL-5 granzyme B, FasL NK reseptörleri ekspresyonu ve aktivasyonu? Transplant immunology, 2002 Transplantasyonda NK hücre fonksiyonlarında kemokinler Chemokine Receptor Effects CCL5 CCR5 Produced early by endothelial cells during ischaemia/ reperfusion injury Promotes NK cell recruitment to graft vasculature Promotes NK cell migration from red pulp to white pulp of spleen CX3CL1/ fractalkine CX3CR1 Involved in migration of resting NK cells and may promote cytolytic activity Membrane-bound CX3CL1 promotes NK cell activation Endothelial cell expression of CX3CL1 promotes adhesion of NK cells KC/CXCL1 CXCR2 MIP-1a/b (CCL3/CCL4) CCR1/3/5 Increased in skin allografts of mice depleted of NK cells—recruit monocytes, DCs, T cells Increased in skin allografts of mice depleted of NK cells—recruit monocytes, DCs, T cells İmmünosüpresif ajanların NK hücre fonksiyonlarına etkisi Treatment Azathioprine Prednisone Cyclosporine A (CsA) Tacrolimus (FK506) Mycophenolate mofetil (MMF) Rapamycin (RAPA) CTLA4-Ig Donor-specific transfusion (DST) Effects Decreases cytolytic function Impairs NK cell responses to posttransplant infections No reported effect on cytolytic function No effect on NK cell function when used alone Decreases renal allograft-infiltrating NK cells Decreases liver-resident NK cells No decrease in cytolytic function in rat liver allograft recipients No effect on NK cell numbers in heart or kidney transplant recipients Decreased proliferation and cytotoxicity of NK cells in rat liver allograft recipients No reported effect on cytolytic function in hamster-to-rat skin xenograft No effect on cytolytic function No effect on the number of liver allograft-infiltrating NK cells Decreased cytolytic activity of NK cells recovered from rat liver allografts No effect on cytolytic function in kidney or sponge-matrix allograft models Allograft kabül veya reddinde NK hücreleri Graft acceptance Perforin-mediated lysis of donor-derived DCs Perforin-mediated killing of host-derived DCs and T cells (rendered susceptible through costimulation blockade) Regulation of donor-cell reactivity through host NK cell inhibitory receptor/donor HLA class I molecule interactions Graft rejection ADCC against graft endothelium mediated through NK cell Fc receptor binding to xenoreactive Abs NK cell-derived IFN-g upregulates MHC II on graft endothelium, making them targets of alloreactive T cells Direct lysis of graft endothelium through ligation of NK cell activating receptors NK hücre uygulamaları NK Pozitif NK hücre seleksiyonu Negatif hücre seleksiyonu İn vitro stimüle NK hücreleri Uygulama Transplant sırasında Transplant sonrası Relapse veya kimerizm Hasta seçimi AML veya diğer hastalıklar Verici seçimi Haploidentik verici Allogeneik Otolog NK hücreleri BMT, 2005 NK CD4 Arttırıcı veya İnhibe edici NK Verici DH Arttırıcı veya İnhibe edici NK perforin sitokinler CD8 İndirek reaktivite Treg Alıcı ag Alıcı DH Direk reaktivite NK Gill RG, 2010 Teşekkürler
