B–LƒM 16 - Rasim Enar

BÖLÜM 16
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
Dr. Evin BOZÇALI – Prof. Dr. Rasim ENAR
G‹R‹fi
Pluripotent kök hücreler ile yetiflkin dokular›n›n tamir edilebilece¤inin keflfedilmesiyle birlikte kalbin infarktüs sonucunda kaybolan fonksiyonel dokusunun miyokard›n yerine konulmas› ve t›kal› kan damarlar›n›n yeniden teflekkül ettirilmesi için “doku-tamiri” üzerine yeni çal›flmalar gündeme gelmifltir.
Bu hipotezi kan›tlayan deneysel a¤›rl›kl› bulufl, tedaviye yönelik
muazzam alternatifler sunmufltur. Ancak bu geliflme daha önce hiç
karfl›lafl›lmam›fl türden problemleri de beraberinde getirmektedir.
Kalbin normal fizyolojisinde ise kök hücresi bulunmamas› ile
kalp di¤er organlara göre avantajl› bir durum oluflturmufltur. Kök
hücre tedavisi kalpte di¤er organlara nazaran daha çok ve h›zla
geliflmifltir. Ayn› nedenle kök-hücre araflt›rmas› biyoloji, klinik uygulama, etik, ödenek ve organizasyon aç›s›ndan yeni problemler
do¤urmufltur.
PROBLEM
Arterlerin ateroskleroz ile (tromboz olsun veya olmas›n) t›kanmas› sonucunda kan ak›m› kritik düzeyin alt›na düflmesi ile organlarda bunlar›n tolerans›na göre de¤iflik zaman aral›klar›nda;
hücre ölümü gerçekleflmektedir.
1445
1446
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
Geliflmifl toplumlarda miyokard infarktüsü, trombotik Serebral
infarktüs veya periferik arter hastal›¤› nedenli ölümler azal›rken,
damar hastal›klar›na ba¤l› morbidite bu hastal›klardan hayatta
kal›mlar›n artmas› ile olan sonras› uzun dönemde art›fl göstermektedir (PostM‹ remodeling, SV disfonksiyonu gibi). Popülasyonda ölüm yafl›n›n yükselmesi (yaflam süresinin uzamas›) gelecekte, ileri yafllarda kardiovasküler hastal›klardan kaynaklanan
mortalite ve morbiditede art›fl anlam›na gelmektedir.
Geliflmifl ülkelerde ölümlerin yar›s›ndan kardiovasküler hastal›klar sorumludur. Dünya Sa¤l›k Örgütü yak›n gelecekte bu hastal›¤›n tüm dünyada en büyük ölüm sebebi olaca¤›n› öngörmüfltür. Ayr›ca kardiyovasküler hastal›klar›n tan›, tedavi korunmas›n›n ekonomik bedeli de çok büyük olup, Birleflik Devletler verileri
göz önüne al›nd›¤›nda Avrupa Birli¤i’nin 25 ülkesinde kardiyovasküler hastal›klar›n y›ll›k direkt bedeli; 473 milyar, indirekt bedeli ise; 15 392 olarak tahmin edilmektedir.
Kök-hücre nakli; özellikle kalpteki end organ hasar›n› basit ve
ucuz bir yolla tamir etmeyi önermektedir ve ummaktad›r.
KALB‹N DO⁄AL ONARIMI:
Vücutta do¤al bir onar›m sisteminin var oldu¤u düflünülmektedir.
Bu düflünce kardiak re-jenerasyonla özellikle kardiyomiyositin
bölünebilirli¤iyle ilgili kan›tlar›n tekrar incelenmesine neden olmufltur (Bölüm 5).
Önceden, kardiyomiyositlerin son noktaya kadar farkl›laflt›¤›
düflünülürdü. Do¤umdaki kardiyomiyositlerin say›lar› sadece yafl›n ilerlemesi ile azalmaktad›r.
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1447
• Geleneksel görüfl, kalp kas›n›n kendisinde meydana gelen
herhangi bir hasar› tamir edecek mekanizmaya sahip olmad›¤›d›r.
Yüksek hücresel rejeneratif kapasiteye sahip (ör. karaci¤er) di¤er dokularla k›yasland›¤›nda proliferasyona giden miyosit say›s›n›n düflük olmas› da bu fikri desteklemifltir.
Geleneksel inan›fl miyositlerin fizyolojik ve patolojik stresse cevab›n›n hiperplaziden ziyade hipertrofi fleklinde oldu¤udur.
* Bunun da ötesinde miyokard enfarktüsünü etkilerinin geri
dönüflümsüz oldu¤u düflünülmektedir ve sol ventrikül fonksiyonlar›ndaki iyileflme hipertrofi ve fibrozisi bir arada içeren remodelling sürecine ba¤l› oldu¤una inan›lmaktad›r (Bölüm 10).
Eriflkin kalplerinde çok say›da mitotik figürün varl›¤›na iflaret
eden son çal›flmalar bu fikirlere karfl› tart›flma yaratm›flt›r. Kalp yetersizli¤i nedeniyle ölen hastalarda mitotik figürlerde; 10-60 kat
art›fl kaydedilmesine ra¤men, mitotik miyositlerin oran› düflüktür
(%0.015- %0.08), etkili onar›m mekanizmas›nda rol alacak miyosit proliferasyonu küçük ve önemsiz say›dad›r. Bu çal›flmalar›n verileri dinamik bir sürecin sadece tek bir an›n› yans›tmas› sebebiyle bölünen hücreleri oldu¤undan daha az tespit etmifl olabilirler.
Miyokardiyumda bölünen hücrelerin kayna¤› da belirsizdir.
Hücreler do¤umda var olup tüm miyokardiyum boyunca rasgele
bulunuyor olabilir.
Ancak farkl› cinsiyetler aras›nda yap›lan kalp nakli hastalar›ndaki araflt›rmalar bölünen hücrelerin kalp d›fl› kaynakl› miyositler
olma ihtimalini akla getirmifltir. Öyle ki; kad›n kalbi nakledilen erkek hastalar›n biyopsilerinde Y-kromozomu tafl›yan kardiyomiyositlerin varl›¤›na rastlanm›flt›r.
1448
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
KÖK HÜCRELER
Kök-hücreler; kendi kendini yenileme ve bir veya daha fazla
hücre tipine differansiye (farkl›laflma) olabilme yetenekleri ile bilinirler.
Anatomik ve fonksiyonel olarak, hücre yüzey markerleri,
Transkripsiyon ve eksprese ettikleri proteinlere göre kategorize
edilebilirler.
• Kök-hücre ailesi; (1) kabaca embriyodan izole edilen embriyonik kök hücre, (2) eriflkin somatik dokudan izole edilen eriflkin
kök hücre olmak üzere ayr›l›r.
Kök-hücreleri differansiye olduklar› hücre tipi say›s›na göre daha da ay›rabiliriz.
Toti-potent kök-hücreler vücudun tüm differansiye hücrelerini
ve plasentan›n Trofoblastik hücrelerini oluflturabilirler.
• Sadece embriyo, zigot ve sonras›nda bölünen ilk iki hücre
Totipotenttir.
Pluripotent hücreler her üç germ yapra¤›n› oluflturan hücrelere differansiye olurlar, ancak plasenta ve onu destekleyen yap›lar› oluflturamazlar.
Fertilizasyondan yaklafl›k 5 gün sonra Blastosist’in iç tabakas›n› oluflturan hücreler Pluripotent olarak kabul edilir.
Multipotent kök hücreler lokalize olduklar› bölgeye uygun differansiye bir grup hücre soyunu oluflturabilirler ve genellikle eriflkin dokular›nda bulunurlar. Yine de, baz› eriflkin kök hücrelerin
bulunduklar› bölgeden al›nd›ktan sonra yeni çevrelerini yans›tan
hücrelere trans-differansiye olduklar› görülmüfltür. Bu nedenle
Multipotent hücre terimini kullanmak gereksiz olabilir. En az dif-
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1449
feransiyasyon potansiyeline sahip kök hücreler Unipotent olarak
ifade edilir. Örne¤in epidermal kök hücre cildin bazal tabakas›nda bulunur ve sadece keratinize skuam üretir.
• Embriyonik kök-hücre oluflturulacak hücre tipi ve çeflitlili¤i
nedeniyle organ re-jenerasyonu için büyük potansiyele sahiptir.
Son zamanlarda yap›lan çal›flmalarda Embriyonik kök-hücrelerin
kardiyomiyositlere differansiye olabildikleri gösterilmifltir. Ancak
immunojeniteleri, rejeksiyon ve etik problemleri nedeniyle bu
hücrelerle ilgili deneysel çal›flmalar in vitro ile s›n›rl› olup teröpatik potansiyelleri henüz bilinmektedir.3
Multipotent eriflkin kök hücrelerle ilgili son bulgular ve bulunulan çevre taraf›ndan son fenotipik kaderlerinin flekillendi¤i görüflü taraf›ndan soy ba¤lant›s› fikri sorgulanm›flt›r. Daha önce de
düflünüldü¤ü gibi Postnatal kök-hücrelerde büyük diferansiyasyon potansiyeli devam ediyor olabilir.
• Bu teori hemopoetik kök-hücrelerin nas›l kardiyomiyosit gibi
kan ile iliflkisiz hücreleri oluflturabildi¤ini aç›klamaya yard›mc› olur.
Akla gelen di¤er alternatif aç›klama ise; hemopoetik kök-hücrelerin kan ile iliflkisiz hücrelere differansiye olma potansiyeline sahip
Multipotent mezenkimal kök hücrelerle kontamine oldu¤udur. Mezenkimal kök hücreler stromal hücreler ve fibroblastlar›n prekürsörleri olan ilik kök hücreleri olup CD34-olarak belirlenirler.4
Kök-hücre transplantasyonu ile ilgili tart›flma daha sonra hücre füzyonu görüflü ile komplike olmufltur.
• Trans-differansiyasyona gidecek, Projenetör-hücreler nativ
hücrelerle füzyona u¤rayarak hem differansiye hem de projenetör
hücre markerlar›n› eksprese eden hibridleri (melez) olufltururlar.
1450
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
Bu bulgular dokudan türetilmifl kök hücreler ve embriyonik
hücre serilerinin birlikte bulundu¤u kültürlerde görülmesine ra¤men, bunun uygunlu¤u konusundaki tart›flma devam etmektedir.
Fare karaci¤er yetersizlik modelinde in-vivo hücre füzyonunun
kalp ile iliflkisi sorgulanmaktad›r çünkü karaci¤er hali haz›rda rejeneratif kapasiteye sahiptir. Hücre füzyonu neticesinde potansiyel kök hücrelerin miyokarda re-jenere oldu¤unu düflündüren
inand›r›c› bir kan›t henüz yoktur.
KALPTE KÖK HÜCRELER
Baz› hayvan türlerindeki doku rejenerasyonu ile ilgili bulgular
organlar›n tamir edilebilece¤i ihtimalini iflaret eder. ‹nsan kemik
ili¤i; hemopoetik (%1-2) ve mezenkimal (%0.05) kök hücreleri
içermektedir. Her iki kök hücre tipi de kalp kas› tamirine katk›da
bulunur.3
Kemik ili¤inden kaynaklanan projenetör hücreler ile miyokard
hasar›na giden hayvan kalplerinin tamir edilebilece¤ine dair bir
seri yay›n bu fikri gerçe¤e yaklaflt›rm›flt›r.
• Bu yaklafl›m›n otolog kaynakl› kök hücrelerin kullan›m›na
imkan vermesiyle transgenik veya embriyo kaynakl› dokunun
kullan›lmas› engellenmifltir.
Araflt›r›c›lar immünofluorosan tekniklerini kullanarak primitif
kemik-ili¤i-kaynakl› hücrelerin, kardiyomiyosite spesifik çeflitli
markerleri eksprese etmeleriyle sonuçlanan differansiyasyon sürecine gittiklerini göstermifllerdir.
Bu sonuçlar›n yaratt›¤› hipoteze, daha sonra yeni teknikler kullan›larak kemik ili¤i kaynakl› projenetör-hücrelerin lokal hücreler
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1451
ile sellüler füzyona gittiklerinin gösterilmesiyle (füzyon sonucu;
markerlerin kombinasyonu eksprese edilir) karfl› ç›k›lm›flt›r.
Dolay›s›yla bafllang›çta düflünülenin aksine trans-differansiyasyon sürecine gidifl düflünüldü¤ünden çok daha k›s›tl› olabilir.
• Mekanizmas› tam olarak anlafl›lmamakla beraber (fiekil 1):
Enfarktt›n genifllemesinde azalma
Artm›fl kollajen
ekspresyonu
Anjiyogenezis
Miyokardiyal koruma
Azalm›fl
apoptozis
KÖK HÜCRE
TEDAV‹S‹
Miyokardiyal rejenerasyon
Miyosit
rejenerasyonu
Enfarkt sonras› sol ventrikül remodellinginin geri çevrilmesi veya azalt›lmas›
fiekil 1. Miyokard enfarktüsünden sonra kök hücre tedavisinin olas› yarar mekanizmalar›. Anjiyogenezis, nativ kardiyomiyositlerin apoptozisinde azalma ve artm›fl kollajen oluflumu enfarkt genifllemesini s›n›rlayabilir ve miyokardiyumu koruyabilir. Yeni kardiyomiyositlerin proliferasyonu
miyokard rejenerasyonunu sa¤layabilir. Hepsi beraber enfarktüs sonras›
negatif sol ventriküler remodelingi azaltabilir veya geri çevirebilir, ventrikül boyutlar›nda ve sistolik fonksiyonda stabilizasyon beraberinde hastan›n semptomlar›nda ve prognozunda potansiyel iyileflme sa¤layabilir.4
1452
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
a. Kök hücreler esas olarak hasarl› miyokarda do¤ru yönelirler
(Homing).
b. ‹skemi veya hipoksi vasküler permeabiliteyi ve kemoatraktan faktörlerin sal›n›m›n› artt›rarak, adhezyon moleküllerinin
ekspresyonunu sa¤layarak Homing-sürecini kolaylaflt›rabilir.2
c. Ayr›ca hücre hasar›, miyokard enfarktüsü hasar› sonras›
kalpteki yüksek bas›nç veya volum yükünün (stresi) meydana getirdi¤i mekano-kimyasal uyar›lar sonucunda teflekkül
eden; spesifik faktörler, sitokinler, Kök-hücre faktörü ve di¤er çeflitli Büyüme-faktörleri; hücre replikasyonunu uyar›r
ve hasarl› dokunun yerini çevreden gelen hücreler almas›n›
sa¤lamaktad›r.3
• Homing flu ana kadar tam olarak bilinmemekle beraber çok
basamakl› kompleks bir süreç oldu¤u düflünülmektedir. Kök-hücre mobilizasyonu bu sürecin erken basama¤› olarak görülmektedir.
• Homing meydana getiren Stimuluslar:
1. Kök-hücre faktörü ve/veya Granülosit koloni-stimüle edici faktör (G-CSF) ve di¤er sitokinler olabilir.
Ayr›ca ekstrasellüler matriks proteinleri ve proteolitik enzimler hücre mobilizasyonunu kolaylaflt›rabilir.
2. Hücreler dolafl›ma girdikten sonra hasarl› bölgede eksprese
olan adhezyon moleküllerinin arac›l›¤›yla endotel hücrelerine
ba¤lan›rlar.
3. Transendoteliyal göç; biraz da kemokinlerin teflvikiyle olur. Sonuç olarak, doku taraf›ndan yönetilen differansiyasyon hasarl›
organ içinde muhtemelen hem hücre-hücre aras›ndaki temas
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1453
hem de büyüme faktörlerinden etkilenir.4
Son zamanlarda, araflt›r›c›lar miyokard enfarktüs alan›ndaki kemik ili¤i kaynakl› Projenetör-hücrelerin ak›betini araflt›rmak için;
‹mmünofluorosan yöntemlerin yerine genetik teknikleri kullanm›fllard›r.
Fare miyokard enfarktüs modelindeki bu çal›flmalar kemik ili¤i kaynakl› hücrelerin çok az bir k›sm›n›n kardiyomiyosite transdifferansiyasiye oldu¤unu ancak bu hücrelerin ço¤unun hemopoetik seri boyunca differansiye olmaya devam etti¤ini göstermifltir.
Miyokard›n etkileflimi sonucunda yeni kan damarlar›n›n olufltu¤unu bildiren yay›nlar mevcuttur.
Transplante edilerek yeni kan damar› oluflumu ve kardiyak
fonksiyonda iyileflmesi görülen kök-hücre türleri; kardiyomiyositler, miyoblast, embriyonik ve kemik-ili¤i-türevi kök hücrelerdir.
• Kök-hücre tedavisi birçok olas›l›¤a aç›k olmas› sebebiyle s›kl›kla cevaptan çok bu konu ile ilgili sorular ortaya ç›kmaktad›r. Bu
sorulardan birkaç›n›; Kök-hücre tedavisi kardiyovasküler hastal›ktan mustarip hangi hastalarda düflünülmelidir (?); Hangi tip kökhücreler kullan›lmal› (?);
Ne miktarda ve konsantrasyonda hücre uygulanmal› (?); Hangi
mekanizma ile kök hücre greft oluflturuyor, yafl›yor ve differansiye oluyor (?); Fonksiyonel ve morfolojik kardiyak iyileflme aktif
kontraktiliteyi artt›rarak) veya pasif (enfarkt alan›n›n genifllemesi
ve remodellingi s›n›rlanma) olarak sa¤lan›yor mu (?); Kalbe
transplante edilen kök hücrelerin yaflam süreleri ne kadard›r (?);
Bu tedavi ne kadar güvenlidir ve kök hücrelerin tümör oluflturma
potansiyeli var m›d›r (?); ‹skemik olmayan kalp yetersizli¤inde
1454
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
hücre transplantasyonunun potansiyel yarar› olabilir mi (?).2
Transplante edilen bu kök hücrelerin kalp fonksiyonlar›n› iyilefltirmesi konusunda çok az fley bilmekteyiz. Ayr›ca geliflecek
olan hücrelerin Fenotipleri ile ilgili önemli sorular cevapland›r›lmay› beklemektedir.
Projenetör-hücre infüzyonunun; yeni damar oluflumu, yeni miyokard oluflumu veya parakrin etki meydana getirebilece¤i olas›l›klar aras›ndad›r. Kan›tlar kardiyak rejenerasyon ile oluflturulan
kardiyak hücre say›s›n›n tek bafl›na görülen etkileri aç›klamaktan
uzak oldu¤unu göstermifltir.
Kök-hücreler insanlarda klinik çal›flmalarda kullan›lmas›na ra¤men, temel mekanizmalarla ilgili araflt›rmalara devam edilmesi gerekmektedir.
KALBE KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU
Uygulama yolar›:
a. ‹ntrakoroner-yol; miyokard infarktüsü gibi bölgesel kalp kas› hastal›¤›nda selektif olarak intrakoroner kateterizasyon teknikleri ile etkili hücre akümülasyonu ve konsantrasyonu infarkt alan›na yollanabilir.
Ancak iskelet miyoblastlar› gibi büyük kök-hücreler, embolizasyona e¤ilim göstermeleri nedeniyle bunlar bu teknikle transplantasyona uygun de¤ildir.2
‹ntrakoroner uygulamada ilk pasaj esnas›nda bütün hücreler
infarkt ve infarkt çevresi dokuya geçmelidir ve böylece
‹ntrakoroner prosedür ile infarkt dokusu uygulanabilen maksimum hücre miktar› ile zenginlefltirilebilir (Resim 1).
LAD
Resim 1. ‹nsanda infakt›n miyokarda kök hücre transplantasyon ifllemi: (a) Balon kateter infarkt
arterinde-infakt-s›n›r›n›n üzerinde. Balon fliflirildikten sonra hücre suspansiyonu kan ak›m› bu yönde
durdurularak yüksek bas›nçla infüze edilir. Hücreler infakt bölgesine infiltre olurlar. (b) Mavi ve beyaz
oklar; olas› göç yollar› (Circulation 2002; 106:1913-8).
‹nfart bölgesi
S›n›r Bölgesi
Balon Kateter
Eriflkin kök
hücrelerini
içeren fl›r›nga
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1455
1456
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
Ancak çeflitli klinik çal›flmalarda uygulanmak üzere kateterizasyon sistemlerinin gelifltirilmesi gerekmektedir.3
b. Transendokardiyal ve transperikardiyal yol; bu yöntem hayvan çal›flmalar›nda yayg›n kullan›lmakla beraber yak›n zamanda
insanlarda da test edilmifltir.5
Bafll›ca ‹avantaj›; ifllemin gözlem alt›nda cerrahi prosedür ile
gözlem alt›nda gerçeklefltirilmesidir.
Böylelikle anatomik olarak hedef alan›n ve enjeksiyonlar›n da¤›l›m›n›n belirlenmesine imkan sa¤lamas›d›r.
Kateter-dayal› trans-endokardiyal enjeksiyonlar›n güvenirlili¤i
ve yap›labilirli¤i birçok hayvan çal›flmas›nda gösterilmifltir ve ilk
kez klinikte 19 hastada intramiyokardiyal gen transferinin yap›ld›¤› çal›flmada da denenmifltir ve benzer güvenlik profili izlenmifltir.6 ‹ntraventriküler kateter manipülasyonlar›nda miyokard hasarlanabilir; ventriküler erken at›mlar ve k›sa süreli ventriküler taflikardiler gibi aritmiler tetiklenebilir. Transendokardiyal enjeksiyonlar›n güvenirlili¤i ve yap›labilirli¤ine iliflkin veriler k›s›tl› olup
genifl çapl› randomize klinik çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
c. ‹ntravenöz yol; intravenöz yolla uygulamak en kolay›d›r. En
önemli dezavantaj›, kardiyak outputun normal koflullarda yaklafl›k dakikada %3’ünün sol ventriküle ulaflmas› ve akci¤erlerden
geçerken ilk-geçiflin (first-pass) hücreler üzerinde azalt›c› etkisinin olmas›d›r.
Ayr›ca infüze edilen hücrelerin baflka organlara “Homing” yapmas› bunun da enfarkt alan›na ulaflacak hücre miktar›n› azaltmas› dikkate al›nmas› gereken di¤er bir faktördür.3
d. ‹ntramiyokardiyal enjeksiyon; en invaziv yaklafl›m olup cerrahi ifllem planlanan hastalar için uygundur.
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1457
‹skelet miyoblastlar› gibi baz› majör hücre tiplerinin sistematik
verildiklerinde t›kay›c› potansiyellerinin olmas› dezavantajlar›d›r.
Bu nedenle aç›k-kalp cerrahisi esnas›nda intramiyokardiyal enjeksiyon test edilmifltir. Bu ifllem insanlarda da uygulanm›flt›r.
Ancak ciddi aritmojenik komplikasyonlar› nedeniyle teröpatik
etkileri s›n›rl›d›r.3
Aç›k-kalp cerrahisi s›ras›nda otolog kemik ili¤i hücrelerin implante edildi¤i di¤er bir yaklafl›mda tedavi edilen 5 hastan›n 3’ünde miyokardiyal perfüzyonda iyileflme görülmüfltür.7
KL‹N‹K ÇALIfiMALAR
Fare miyokard enfarktüs modelinde kemik ili¤i-kaynakl› projenetör-hücreler ile tedavinin kardiyak fonksiyonlarda iyileflme
sa¤lad›¤›na dair ilk bildiriyi bir dizi insanlarda yap›lan klinik
çal›flmalar izlemifltir (Tablo 1). Özellikle bu yaklafl›m›n güvenilirli¤ini test etmek üzere dizayn edilen çal›flmalar aras›ndaki temel farklar seçilen transplante edilecek projenetör-hücre ve hasta
tipleridir. Ayr›ca bu çal›flmalarda kalp fonksiyonunu de¤erlendirmek için farkl› son nokta ölçümlerini kullanm›fllard›r (günümüzde hangi metodun en iyi oldu¤u belirsizdir).
‹lk yay›nlardan birisinde; akut Anteriyor miyokard enfarktüsünün anjiyopasti ile tedavisi s›ras›nda kemik ili¤i-kaynakl› Projenetör-hücreler ile kan-kaynakl› Projenetör-hücrelerin intra-koroner
enjeksiyonunu k›yaslam›flt›r. Bu 20 hastan›n Zeiher ve arkadafllar› taraf›ndan yap›lan analizinde referans hasta grubu ile k›yasland›¤›nda sol ventrikül fonksiyonunda iyileflme gösterilmifltir.
Kan ve kemik ili¤i-kaynakl› Projenetör-hücreler aras›nda, kemik ili¤i-kaynakl› popülasyonda kan kaynakl›lara göre belirgin
Küçük, non-randomize
kontrollü çal›flmalard›r. Risk
düflük görülmektedir. Genifl
çapl› iyi dizayn edilmifl
çal›flmalar gerekmektedir
Ters olaylar istatiksel olarak
anlaml› de¤il. Genifl çapl›
çal›flmalara ihtiyaç vard›r
Otolog kemik ili¤i ve
çevresel kan kök
hücreleri akut miyokard
enfarktüslü hastalara
transplante edildi¤inde
kardiyak fonksiyonlar›
iyilefltiriyor
G-CSF ve kök hücre
ile tedavi akut miyokard
enfarktüslü hastalarda
stent-içi restenoz
s›kl›¤›n› artt›rd›¤› ileri
sürülmüfltür
Köpeklerde kardiyak
enzimlerde anlaml› art›fl
görülmüfltür, insanlar
için geçerli olmayabilir
Köpeklerde otolog kök
hücre transplantasyonu
mikroinfarktüse neden
olmaktad›r
‹nsan
‹nsanlarda çal›fl›lmadan önce
yarar›n›n mekanizmas›n›n
bilinmesi gerekmektedir
Veriler transplante edilen
otolog kök- hücrelerin
miyosit oluflturmayaca¤›n›
düflündürmektedir
Yorum
Miyokard enfarktüs
modelleri otolog kökhücre transplantasyonu
kardiyak fonksiyonu
iyilefltiriyor
Çal›flmalara karfl›
Hayvan
çal›flmalar›
Çal›flmalara dair
Tablo 1: ‹lerideki çal›flmalarda akut miyokard enfarktüsü tedavisinde otolog kemik-ili¤i-kök hücrelerini kullanmak yerinde bir karar m›?1
1458
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1459
oranda CD34+ hemopoetik hücreleri (endotelyal hücre markerlerini eksprese eden Projenetör-hücreleri içeren) içermesine ra¤men, kalp fonksiyonlar› aç›s›ndan iki grup aras›nda fark yoktur.
Daha da önemlisi, intra-koroner otolog Projenetör-hücre enjeksiyonunun hiçbir yan etkisi bildirilmemifltir.
Akut miyokard enfarktüs’lü hastalarda otolog kemik-ili¤i-kaynakl› Projenetör hücrelerin intrakoroner infüzyonu neticesinde enfarkt alan›nda anlaml› azalma ve sol ventrikül fonksiyonlar›nda
iyileflme Strauer ve arkadafllar› taraf›ndan bildirilmifltir. Çal›flmalarda kullan›lan bu yaklafl›m›n güvenli¤i ve klinik baflar›s› Drexler
ve arkadafllar› taraf›ndan yap›lan çal›flma ile de do¤ruland› ve
Lancet’de yay›nland›. Ayr›ca bu çal›flmada akut miyokard enfarktüsü nedeniyle anjiyoplastiye giden ve otolog kemik-ili¤i-kaynakl›
projenetör hücreler ile tedavi edilen hastalar›n kalp fonksiyonlar›nda iyileflme gösterildi (çal›flmalar›n karfl›laflt›r›ld›¤› Tablo 2).
Kontrol grubuna da anjiyoplasti ve ilaç tedavisi en iyi flekilde
uygulanm›flt›. Kontrol grubu ile kemik-ili¤i tedavisi uygulanan
grup k›yasland›¤›nda; Projenetör-hücre verilen grupta, küçük bir
iyileflmenin kaydedildi¤i kontrol grubuna göre daha fazla sol
ventrikül fonksiyonunda iyileflme sa¤lanm›flt›r.
Di¤er önemli bir husus da optimal etkiyi sa¤lamak için gereken
kök hücre miktar›d›r.
* Son yap›lan otolog mono-nükleer kemik ili¤i hücre insan çal›flmalar›nda ampirik olarak 10-40 x 106 dozlar› ile cesaret verici
sonuçlar al›nm›flt›r. Ancak farkl› dozlar ile etkinli¤i ortaya koyacak çal›flmalar gerekmektedir.2
Projenetör hücre infüzyonu sonras›nda miyokardiyumun
elektriksel stabilitesini göstermek amac›yla ventrikül stimülasyon
Sadece PCI
randomize
olanlar
Sadece
PCI’a
randomize
olanlar
Strauer
ve ark≠
Wollert
ve ark.
MRI ile LVEF
Ventrikülografi
ile LVEF
Ventrikülografi
ile LVEF
Son-noktan›n
de¤erlendirildi¤i
metot
6
3
4
Son noktan›n
zaman› (aylar)
4.8 (1.3)
5.9
4.3 (1.5)
Hücre
infüzyonunun
zaman› (günler)
Kontrol 30
BMC¶ 30
Kontrol 10
BMC¶ 10
Kontrol 20
BMC¶ 20
N
%51.3 (9.3)
%50 (8)
%60 (7)
%57 (8)
%51 (10)
%51.6 (9.6)
LV
bazal
%52 (12.4)
%56.7 (10)
%64 (7)
%62 (10)
%53.3 (7.9)
%60.1 (8.6)
LV son
nokta
%0.7
%6.7
%4
%5
%2.3
%8.5
‹yileflme
P
NS†
0.0026§
NS†
NS†
NS†
0.003†
PCI = perkütan koroner giriflim. LVEF= sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu. MRI= Magnetik rezonans görüntüleme. LV= sol ventrikül
BMC = kemik-ili¤i-projenetör hücre ile tedavi edilen grup.
* Primer giriflim prosedürü ile kemik-ili¤i-projenetör hücre infüzyonu aras›nda geçen zaman.
† bazale göre p-de¤eri.
§ kontrol grubuna göre de¤iflimi yans›tan p-de¤eri.
¶ Tüm hücre tedavi gruplar›nda s›n›f›na bak›lmaks›z›n otolog kemik ili¤i hücreleri kullan›lm›fl olup haz›rlama metodu çal›flmalar aras›nda farkl›l›k
göstermektedir.
# Strauer ve ark. kontrol ile hücre tedavi gruplar› aras›nda ejeksiyon fraksiyonu aç›s›ndan anlaml› fark göstermemifllerdir. Ancak sol ventrikül
fonksiyonunun di¤er parametrelerinde BMC grubunda anlaml› iyileflme gösterilmifltir. Veriler aksi belirtilmedi¤i taktirde ortalamalard›r (SD).
Geçmiflle
k›yaslama
Assmus
ve ark.
Kontrol
grubu
Tablo 2: Otolog kemik-ili¤i-kaynakl› projenetör hücrelerin akut miyokard enfarktüsünü izleyen
dönemde infüzyonunun uyguland›¤› klinik çal›flmalar›n sonuçlar›n›n k›yaslanmas›.1
1460
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1461
protokollerinin uyguland›¤› elekrofizyolojik çal›flma yap›lm›flt›r.
Sonuçlar kontrol ve kemik-ili¤i-hücresi ile tedavi edilen gruplar
aras›nda ventriküler aritminin uyar›lmas› aç›s›ndan fark göstermemifltir, dolay›s› ile bu yaklafl›m›n insanlara uygulanmas› konusunda güvenlik verisi oluflturmufltur.
Araflt›r›c›lar otolog unfraksiyone Projenetör-hücreleri de (hem
sistemik dolafl›mdan toplanan, hem de kemik-ili¤i kaynakl›) akut
miyokard enfarktüslü ve kronik iskemik kalp yetersizli¤i hastalar›na enjekte etmifllerdir (Tablo 2).
Bu çal›flmalarda hem yaflam kalitesi hem de kardiyak fonksiyonlarda iyileflme bildirilmifltir. Projenetör-hücrelerin çeflitli verilme yollar› vard›r; intrakoroner, perkütan intramiyokardiyal ve koroner arter bypass (CABG) esnas›nda direkt intramiyokardiyal.
Projenetör, hücrelerin bypass s›ras›nda cans›z skar dokusuna
enjeksiyonu kalp fonksiyonlar›n› iyilefltirmifltir. Tekni¤i iyilefltirmek amac›yla izole Projenetör-hücre popülasyonlar› verilmifltir.
• Akut miyokard enfarktüs’lü hastalar›n CD34+ den zenginlefltirilmifl hücrelerin intrakoroner enjeksiyonu ile tedavisinin ve
CABG’e giden hastalar›n AC133’ün (endotelyal hücre projenetörleri) direkt intramiyokardiyal enjeksiyonun preliminer sonuçlar›nda kardiyak fonksiyonlarda iyileflme gösterilmifltir.
• Birçok küçük çapl› çal›flmada bu tedaviyle ilgili az yan etki
bildirilmesidir; en kötü yan etkileri kardiyak enzimlerde hafif yükselme ve miyokard enfarktüslü hasta grubunda stent-içi restenozda anlaml› olmayan art›fl olarak bildirilmifltir.
1462
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
• Son çal›flma grubu Granülosit-koloni stimüle eden faktör (GCSF) (kemik ili¤inden kök-hücreleri mobilize etmek için) ve otolog periferik kandan mobilize olan Projenetör-hücrelerin intrakoroner enjeksiyonu ile tedavi edilmifltir.
Bu çal›flmada yüksek riskli hasta grubuna G-CSF’in kendisinin
verilmesinin göreceli olarak güvenirlili¤i gösterilirken buna karfl›n
baflka bir çal›flmada inatç› anginal› 12 hastadan oluflan küçük bir
hasta grubuna G-CSF uygulamas› iki miyokard enfarktüsü ve bir
kardiyak ölümle sonuçlanm›flt›r.
Her iki çal›flma da küçük çapl›d›r ve ç›kar›lmas› gereken sonuç;
Projenetör-hücrelerin mobilizasyonu için kullan›lan faktörlerin
daha fazla araflt›r›lmas› gerekmektedir.
TOPCARE-AMI çal›flmas›nda dolafl›mdaki endotelyal Projenetör
hücreler (EPH) veya kemik ili¤i hücreleri (K‹H) reperfüze edilen
akut miyokard infarktüsü hastalar›nda direkt koroner arter içine
uygulanm›flt›r. Ancak bu çal›flma kontrol grubu olmas›na ra¤men
randomize de¤ildir. Tedavi edilen ilk 20 hastan›n 11’i EPH ve 9’u
ise K‹H alm›flt›.
4. ayda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu her iki hücre grubunun verildi¤i hastalarda (%8.3) referans grubuna (%2.5) k›yasla
iyileflme gösterdi. Ekokardiyografi bölgesel duvar hareketlerinde
anlaml› art›fl göstermifltir. Hastalar›n hiçbirinde tedaviye ba¤l› ters
olay, aritmi veya kreatin kinaz ve troponin seviyelerinde yükselme olmad›.8
• ‹ntrakoroner mezenkimal kök-hücre infüzyonu uygulanan
köpeklerde kardiyak enzimlerde art›fl ve histolojik olarak da subakut miyokardiyal mikro-enfarktüsün do¤ruland›¤› bildirilmifltir.
‹nsanlarda yap›lan hiçbir çal›flmada akut ters olay bildirilmemifl
olmas› sebebiyle bu sonucun önemi belirsizdir.
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1463
• ‹skelet sisteminin miyoblastlar›n›n insan kök-hücre transplantasyonunda kullanmas› di¤er bir yaklafl›md›r.
Fetal kardiyomiyositler ve iskelet sisteminin miyoblastlar› iskemik kalp yetersizli¤i hayvan modellerine transplante edilmifltir.
Bu sol ventrikül fonksiyonlar›n› iyilefltirmifltir.
Daha sonra, iskelet sisteminin miyoblastlar› (kas biyopsinden
elde edilen otolog hücre kültüründen al›nan) bypass cerrahisine
giden hastalar›n peri-enfarkt alan›na transplante edilmifltir; 5. ayda, araflt›r›c›lar kalbin miyoblast alan bölgelerinin baz› fonksiyonel kapasitelerini geri kazand›¤›n› bildirmifllerdir.
‹skemik sol ventrikül yetersizli¤i hastalar›n›n miyokardiyumuna iskelet sisteminin miyoblastlar›n›n direk enjekte edildi¤i
(CABG s›ras›nda veya perkütan teknik ile) çal›flmalar kardiyak
fonksiyonlarda iyileflme göstermifllerdir. Ancak, bu yaklafl›m›n
önemli bir çekincesini ciddi ventriküler disritmilerde bildirilen art›fl oluflturmaktad›r. Miyoblast tedavisinin ritim bozukluklar›na neden olma potansiyeli bu çal›flmalar›n zamanlamalar›n›n erken oldu¤u do¤rultusunda elefltiri ve tart›flmalara yol açm›flt›r.
Kök-hücre transplantasyonunun uyguland›¤› metodlar›n nas›l
kardiyak fonksiyonlar›nda iyileflme sa¤lad›¤›n› aç›klayan mekanizman›n kesin olarak ortaya konamamas› baz› endifleleri beraberinde getirmifltir.
Chien, bu teknikleri insanlarda uygulamadan önce etki mekanizmas›n› ortaya koyan daha çok preliminer veriye ihtiyaç oldu¤unu öne sürmüfltür. Ancak, etki mekanizmalar› tam olarak anlafl›lmayan birçok farmakolojik ajan›n da kalp hastalar›n›n tedavisinde test edildi¤i hat›rlanmal›d›r. ‹laçlar›n yararl› etkilerindeki
1464
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
kavray›fl›m›z genellikle geçicidir.
Gerçekten, güvenirlilikten taviz vermeksizin, etki mekanizmas› tam olarak ortaya konulana ve anlafl›lana kadar baz› büyük
bulufllar› kardiyovasküler hastal›¤›n tedavisinde kullanmamak
etik de¤erlere ba¤l›l›k aç›s›ndan mant›kl› olabilir.
Potansiyel klinik yarar› gösterildi¤inde, ileriki çal›flmalar› belirleyen birincil faktör güvenirlilik olacakt›r. Gelecekte yarar›n
mekanizmas›n›n anlafl›lmas› bu tekniklerin mükemmellefltirilmesine imkan verebilir.
Örne¤in, genetik mühendisli¤i taraf›ndan kalbe potansiyel yarar› olan ajanlar› hedefe ulaflt›ran kök hücreler gelifltirilebilir.
Güvenirlilikle birlikte göz önüne al›nd›¤›nda miyokard fonksiyonunda en tutarl› iyileflme otolog kemik-ili¤i-hücre transplantasyonunu miyokard enfarktüsünde kullanan çal›flmalardan gelmifltir.
Drexler, Strauer ve Zeiher çal›flmalar›nda akut miyokard enfarktüsünde kemik-ili¤i-kökenli projenetör hücreleri koroner arter
içine infüze etmifllerdir (Tablo 3).
Bu çal›flmalardaki tüm hastalarda otolog hücreler kullan›lm›flt›r
(Tablo 1). ‹skemik kalp hastal›¤› tedavisinde otolog kemik ili¤i
hücrelerinin kullan›lmas› etkinli¤i gösterildi¤i taktirde ucuz, basit
ve yayg›n olarak uygulanabilir görünmektedir.
Böyle bir tedavinin bu hastal›ktan mustarip birçok insan› kurtarma ihtimali olup bu nedenle mümkün olabildi¤ince k›sa zamanda uygulanmas› gerekmektedir.
Etkinlik konusundaki karar randomize, kontrollü, mümkünse
örnekleri kamufle edilmifl klinik çal›flmalar›n sonuçlar›na dayanmal›d›r.
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1465
Tablo 3: Anahtar Çal›flmalar: Projenetör hücrelerin iskemi veya Akut
miyokard infarktüsü (MI) için implantasyonu
Yazar
n
Popülasyon
Verilifl flekli
Sonuç
Tse
(Lancet 2003)
8
Stabil angina
Endokardiyal
enjeksiyon
Perfüzyon ve duvar
hareketlerinde
iyileflme
Perin
(Circ. 2003)
21 Ciddi, kronik
kalp yetersizli¤i
Transendokardiyal ≠ global LVEF,
enjeksiyon
Ø total reversibl
defekt, sistol-sonu
hacimde azalma
6
MI- akinezinin
efllik etti¤i
10 gün-3 ay
CABG esnas›nda
epikardiyal
enjeksiyon
iyileflme
Duvar hareketlerinde
de¤ifliklik yok, 5
hastada perfüzyonda
Strauer
(Circ.)
10 MI 5-9 günler
Balonun fliflirildi¤i
lümen yolu ile
intrakoroner
‹nfarkt alan›nda
azalma, duvar
hareketinde ve
perfüzyonda iyileflme
TOPCARE
-AMI (Circ.
2002/2003,
JACC 2004)
26 ST yükselmeli
MI’a infarkt
sonras› 4.9 ± 1,5
günlerde stent ile
birlikte
Stent alan›na
balon kateteri
ile intrakoroner
≠ global LVEF,
sistol-sonu hacimlerde
azalma (6 ay + 1 y›l)
Ø infakt alan›nda
(1 y›l)
BOOST
(Lancet 2004)
30 ST yükselmeli MI,
PCI’dan 4-8 gün
sonra
Kateter ve balon
inflasyonu ile
intrakoroner
EF ≠ (MRI)
Avilles, et al. 20 ST yükselmeli MI,
(Circ.Res.2004)
5-29 günlerde
stent ile birlikte
Stent alan›nda
balon inflasyonu/
deflasyonu ile
intrakoroner
EF ≠
Stamm
(Lancet 2003)
CABG = koroner arter bypass greft; LVEF = sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; PCI =
perkütan koroner giriflim; MRI magnetik rezonans görüntüleme
ACC 54th Annual Scientific Session (6-9 Mart, 2005, Orlando)’dan al›nm›flt›r.
1466
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
fiimdiye kadar bu konuyla ilgili çift-kör randomize kontrollü
çal›flmalar yap›lmam›flt›r.
Bunun esas nedeni miyokard enfarktüsü sonras› hayatta kalan hastalar›n kalp fonksiyonu zamanla iyileflme e¤ilimi göstermesi, kontrollü çal›flmada kemik ili¤i hücresi nakli yap›lmayan
kontrolün ayn› test sonucunu göstermesidir.
Bu tür çal›flmalar›n yap›lmamas›n›n tehlikesi küçük, kontrolsüz çal›flmalard›r. Yeni bir tedavinin geliflmesi için önemli bir
ad›m olmas›na ra¤men ispat edilmemifl, merkezden merkeze de¤iflen uygulamalar mozai¤i ortaya ç›kabilir.
Sonuç olarak, bu yeni tedavinin gerçek yarar› hiçbir zaman
tam olarak test edilemeyebilir.
Farmasötik endüstrinin ilgi noksanl›¤; ticari gücü, devlet denetimi taraf›ndan kontrolu, iskemik kalp hastal›¤›n›n tedavisi için
kullan›lan birçok ilac› üretmifltir.
Bu sürecin üç faz› vard›r: b blokerler ve kalsiyum antagonistleri gibi küçük moleküller fikri mülkiyet haklar›n›n ait oldu¤u farmasötik firmalarca gelifltirilmifllerdir.
Farz edilen mekanizma genellikle hem in-vitro hem de hayvan
modelleriyle anlafl›lm›flt›r. Geliflim çok pahal›d›r, daha çok toksikoloji içerir ve devlet denetim otoriteleri taraf›ndan s›k› kontrol
edilir.
T›p uzman› birçok klinik çal›flmay› farmasötik endüstrinin
kontrolü alt›nda yapm›flt›r.
• Bu durumdaki de¤ifliklik gen-tedavisi ile oldu ve büyük farmasötik flirketler böyle bir yeni tedavinin araflt›r›lmas› riskini almakta isteksiz görülmüfllerdir. Olas› mekanizmalar iyi anlafl›ld›;
toksikoloji s›k› flekilde denetlendi; ve klinik çal›flmalar›n finansma-
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1467
n› biyoteknoloji flirketlerindeki yat›r›mc›lar taraf›ndan sa¤land›.
Bu çal›flmalar s›kl›kla biyoteknoloji flirketindeki profesyoneller
ile birlikte akademik klinisyenlerden oluflan bir tak›m ile gerçeklefltirilmektedir.
• ‹skemik kalp hastal›¤›nda kök-hücre tedavisi ihtimali önceki
tedavi yöntemlerinden oldukça farkl› yeni bir durum yaratm›flt›r.
Orijinal çözümlere ihtiyaç duyan yeni sorunlar oluflmufltur. Otolog kemik ili¤i hücrelerinin kendisinin fikri mülkiyet aç›s›ndan
de¤eri yoktur.
Kalbe otolog kök-hücre transplantasyonunun basit, ucuz klinik çal›flma formlar›; Avrupa Komisyonu, hükümetler, yard›m severler ve hay›rseverler taraf›ndan finanse edilmek zorunda kalacakt›r.
Ticari iliflkinin noksanl›¤› durumun kontrolünü bizzat klinisyenlerde olmas› anlam›na gelir ve onlara yeni sorumluluklar
yükler.
Toksikoloji aç›s›ndan külfeti azd›r veya yoktur. Düzenlemeler
ço¤unlukla infüze edilecek hücrelerin haz›rlanmas› ile ilgilidir.
Muhtemelen en ciddi sorun finansman›nda güçlük olan genifl
çapl› belirleyici, çift-kör kontrollü çal›flmalard›r.
Risk-yarar oran›:
‹leride yap›lacak belirleyici özellikle de randomize kontrollü
klinik çal›flmalar gereklidir. Tabii makul risk yarar oran›na dayanmas› kofluluyla.
Tablo 1’de görüldü¤ü üzere kemik-ili¤i-projenetör hücreleri ile
akut miyokard enfarktüsünün tedavisinin potansiyel yarar› ileriki
çal›flmalar›n riskini göze almaya de¤er görünmektedir. Benzer risk
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
1468
yarar analizleri gelecekte bu alandaki klinik çal›flmalar› öngörmelidir.
Sonuç:
Dokunun re-jenere olabildi¤i baz› türler için kan›tlanm›flt›r.
Hem hayvan hem de insan çal›flmalar› eriflkinde bulunan kök
hücrelerin kardiyak fonksiyonlar› iyilefltirebilece¤ini düflündürmüfltür. Bu do¤al tamir sürecinin bir parças› olabilir. Kardiyovasküler hastal›¤›n tedavisindeki bu yeni yaklafl›m›n yarar› do¤rulanmal› ve optimize edilmeli.
Güvenirlilik anahtar nokta olup klinik çal›flmalar›n bu sorular›
cevapland›rmak üzere dizayn edilmesi önemlidir. Bu tür genifl
çapl› çal›flmalar›n finansman› büyük bir sorun olarak devam etmektedir.
Bu sorunlar›n üstesinden gelmek için dünya çap›nda temel bilimci ve klinisyenlerin aras›nda iflbirli¤i gereklidir.
ED‹TÖR:
Kök hücre transplantasyonu ile AM‹’de kaybedilen hücrelerin yerine
konmas›n›n kalbin performans› ve dolay›s› ile hastan›n postM‹ yaflam beklentisini art›raca¤› görüflü yaklafl›k çeyrek as›r önce bildirilmifltir. Yukar›daki genifl olarak özetlenmifl derlemede de görülece¤i
gibi bu konu ile ifllgili kan›tlar oldukça yetersiz ve tatminkar olmaktan uzakt›r.
Bugün için bunun kan›ta-dayal› kardiyoloji stratejisi olarak uygulanmas› kesinlikle etik de¤ildir. Baz› deneysel çal›flmalarda kökhücre verilmesininin intrakoroner verilmesi koroner giriflim s›ras›nda kollayca kullan›m›, reperfüzyon ile kurtar›lan miyokard miktar›n›
optimize edecektir ve remodelingi s›n›rland›racakt›r hipotezini yaratm›flt›r.
KÖK HÜCRE VE KALB‹N TAM‹R‹
1469
Ancak bunun kan›tlanabilmesi için yan›t bekleyen sorular;
a. En etkili olan hücre fenotipini tan›mak, hangisi (?),
b. Hücre tedavisinin anlafl›l›r mekanizmalar›,
c. Hücrenin en iyi/etkin verilme zaman›, yolu, dozu nedir (?),
d. ‹fllemin uzun dönemde ateromatöz plak progresyonu ve intrakoroner trombozis ile ilgili güvenilirli¤i,
e. Graftlanm›fl/ekilmifl hücrelerin miktar›n› art›rmak ve yaflam
süresini uzatmak için uygulanacak ek tedaviler?
f. ‹ntrakoroner verilme s›ras›nda lokal trombojeniteye etkisi (?),
birlikte kullan›lacak farmakoterapi (sitostatik, steroid, antitrombosit, antikoagulan,
g. Kök hücre transplantasyonunu ne zaman nas›l de¤erlendirilmeli (alt›n standart›),
h. ‹ntramiyokardiyal komplikasyonlar› (anjiyom gibi); s›kl›¤›, tan›nmas›, tedavisi).
SONUÇ: Yukar›da belirtilen bilinmezlerin yan›tland›r›lmas› s›ras›nda
• AM‹’de unutulmamas› gereken Tarihi-Prensip: AM‹’nin klinik
seyri; intrakoroner-lokal/ve sistemik trombozis/ tromboinflamatuvar
cevaplar ile; miyokardiyal patolojik süreçleri “dinamik, de¤iflken ve
heterojendir”, (bak›n›z Bölüm 5).
Görüflümüz; özellikle miyokardiyumun matriksinin parçalanmas›ndan sonra yap›lacak hücre ekimi etkisiz olabilir, erken yap›lan
ise iskemi-infarkt dokusunun do¤al seyrini de¤ifltirebilir, intrakoroner ve özellikle mikrovasküler primer trombozisi art›rabilmesi olas›d›r (inefektif transplantasyon).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
JF Martin AM. Stem cells and repair of the heart. Lancet 2004; 364:183-92.
Perin EC, Geng Y, Willerson JT. Adult Stem Cell Therapy in Perspective.
Circulation 2003; 107:935-38
Strauer BE, Karnowski R. Stem Cell Therapy in Perspective. Circulation
2003; 107:929-34
Forrester JS, Price MJ, Makkar RR. Stem Cell of Infarcted Myocardium. An
1470
5.
6.
7.
8.
KANITA DAYALI AKUT M‹YOKARD ‹NFARKTÜSÜ K‹TABI
Overview for Clinicians. Circulation 2003; 108:1139-1145
Fuchs S, Weisz G, Karnowski R, et al. Catheter-based autologous bone
marrow myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a feasibility and safety study. Circulation 2002; 106
(suppl II) :11655-11656
Losordo DW, Vale PR, Hendel RC, et al. Phase-placebo-controlled, double-blind, dose escalating trial of myocardial vascular endothelial growth
factor 2 gene transfer by catheter delivery in patients with chronic myocardial ischemia. Circulation 2002; 105: 2012-2018
Hamano K, Nishida M, Hirata K. Local implantation of autolageous bone
marrow cells for therapeutic angiogenesis in patients with ischemic heart
disease: clinical trial and preliminary results. Jpn Circ J. 2001, 65:845-847
Assmus B, Schachinger V, Teuope C, et al. Transplantation of progenitor
cells regeneration enhancement in acute miyocardial infarction. Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute
Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI). Circulation 2002; 106:3009-3017