Temel İmmunoloji: Aşılama

Temel İmmunoloji: Aşılama
Prof. Dr. Gülbin Gökçay
İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı
ve Hastalıkları Anabilim Dalı
DERSİN AMAÇ VE HEDEFLERİ
Öğrenci dersin sonunda
• Edinsel bağışıklığın tanımını yapabilmeli,
• Aşılama çeşitlerini bilmeli
• Aşı içeriğini bilmeli
• Aşı üretiminin aşamalarını sayabilmeli
• Aşıların çeşitlerini anlatabilmeli
• Aşıların birey ve toplum sağlığındaki yerini
anlatabilmeli
• Aşılama programlarının geliştirilmesinde ulusal ve
genel ilkeleri kavrayabilmeli
Bağışıklık
Tanımı: Vücudun hastalık yapıcı
mikroorganizmalara karşı gösterdiği direnç
Çeşitleri:
• Doğal (innate): Doğumdan itibaren bulunan.
Vücut yüzeyi, vücut salgıları, bazı hücreler
• Edinsel (adaptive): Hastalığı geçirmekle,
pasif transfer ya da aşılama ile
EDİNSEL BAĞIŞIKLIK
Bazı enfeksiyon hastalıklarını klinik ya da
subklinik geçirmekle ya da aşılama ile
kazanılır.
AŞILAMA
• Pasif aşılama:
– Maternal antikorların geçişi
– Anne sütü ile beslenmek
– Bazı özel serumlar
• Aktif aşılama:
– Aşılar
PASİF AŞILAMA
Tanımı: Önceden geliştirilmiş antikorların aracılığı
ile farklı bir ortamda bağışıklığın geliştirilmesi
Özellikleri:
• Hızlı koruyuculuk sağlar
• Koruyuculuk kısa sürelidir
Çeşitleri:
1. Doğal
2. Doğal olmayan
Doğal pasif aşılama
• Plasenta yolu ile
• Anne sütü ile
Plasenta yolu ile sağlanan pasif
aşılama
• Doğumdan önce anneden bebeğe IgG grubu
antikorlar (maternal antikorlar)geçerler.
• Maternal antikrolar doğumdan sonra ilk 3 ay
koruyucu, 6.ayda kayboluyorlar.
Transplasentar antikor geçişini etkileyen faktörler:
Beslenme; genetik yapı; erken doğum; düşük
doğum tartısı; bölgesel suşlar; annenin aşılı olması
ya da hastalığı geçirmiş olması; antikor tipi
Antikor tipine göre plasenta geçişi
• İyi pasif transfer: Difteri, tetanoz antitoksini,
antistafilokokal antikor, antieritrojenik toksin,
tüm antiviral antikorlar (kızamık, kızamıkçık,
kabakulak, polio)
• Zayıf pasif transfer: H. İnfluenza, B. pertussis,
dizanteri
• Pasif transfer yok: Wasserman antikoru,
enterik somatik antikorlar (salmonella,
shilgella, E.coli)
Anne sütü ile sağlanan
doğal pasif aşılama
Anne sütü ile beslenen bebeklerin
birçok enfeksiyon hastalıklarına
daha az yakalandıkları,
yakalansalar da daha hafif
geçirdikleri saptandı.
Araştırmalar anne sütünde
bağışıklığı sağlayan ve bebeğin
bağışıklık sistemini güçlendiren,
onu hastalıklardan koruyan çok
sayıda hücre, antikor ve enzimlerin
olduğunu ortaya çıkardı.
Doğal olmayan
pasif aşılama
• Önceden oluşturulmuş antikor içeren
ürünlerin bazı hastalıklardan
korunulması ya da hafif geçirilmesi için
kullanılması
• Örnek: Tetanoz serumu, kuduz serumu
ve birçok yoğun antikor içeren serum
ürünleri
AKTİF AŞILAMA
Canlılarda belirli bir hastalığa
neden olan mikrobiyolojik
etkene karşı aktif olarak
bağışıklık geliştirmek için
antijen ya da antijenler
karışımının uygun bir bileşimle
(aşı) uygulanması.
• Etkisi hemen başlamaz ancak
uzun sürelidir
Aşı
• İmmunolojinin bilim olarak doğuşu
Jenner’in 1796’daki başarılı aşı çalışmaları
ile olmuştur.
• Jenner’in bu konudaki kaynağı da
Anadolu’dur.
Aşıların geliştirilme yılları
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Çiçek aşısı
Kuduz aşısı
Tifo aşısı
Kolera aşısı
Veba aşısı
Tüberküloz (BCG)
Boğmaca aşısı
Difteri aşısı
Tetanoz aşısı
Sarı humma aşısı
İnfluenza aşısı
1796
1885
1896
1896
1897
1927
1926
1923
1926
1935
1936
Aşıların tarihçesi
• 20.yüzyılın ikinci yarısında geliştirilen aşılar
–
–
–
–
–
–
–
Poliomyelit (Çocuk felci)
Kızamık-Kızamıkçık-Kabakulak
Suçiçeği
Hepatit A ve B
Asellüler boğmaca
H. İnfluenzae konjuge tip
Meningokok ve pnömokok polisakkarid tip
• 21.yüzyılda geliştirilen aşılar
–
–
–
–
Rotavirus
Zona
Pnömokok konjuge tip
İnsan Papilloma virus
Aşı içeriği
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Etken ya da antijeni
Adjuvantlar
Hücre kültürü materyeli kalıntısı
Stabilizatörler
Preservatörler
Taşıyıcı sıvı
Aşı içeriği: 1. Etken ya da antijen
• Aşılar etken ya da içerdiği antijene göre
çeşitli tiplere ayrılır.
Aşı tipleri
• Ölü (inaktive) etken içerenler
• Zayıflatılmış canlı etken içerenler
• Antijen içerenler
– Saflaştırılmış antijen aşılar
– Konjuge aşılar
• Sentetik aşılar
Ölü (inaktive) bakteri ya da virus
içeren aşılar
• Etken çeşitli maddeler ile hastalık yapamaz
ve çoğalamaz duruma getirilir ancak
antijenik yapısı korunur.
• Gerekli immun yanıtı oluşturmak için
birkaç kez uygulanmaları gerekir.
Ölü (inaktive) bakteri ya da virus
içeren aşılar
• Örnekler:
– Tam hücreli boğmaca aşısı: Bordetella
Pertussis bakterisinin ölü (inaktive) şeklini
içerir.
– Poliomyelit aşısı : Enjeksiyon yolu ile
uygulanan biçimiüç tip polio virusunun ölü
şeklini içerir.
Canlı bakteri ya da virus içeren
aşılar
• Bakteri ya da virusların canlı ortamlarda
pasajlarla hastalık yapıcı özelliklerinin
azaltılması sonucu geliştirilir
• Bakteri ya da virus verilen organizmada
çoğalabilir, hafif hastalık belirtilerine
yolaçabilir
• Bağışıklık yaratma özellikler daha güçlüdür bu
nedenle 1-2 kez tekrarları yeterlidir
Antijen içeren aşılar
Saflaştırılmış antijen içerenler:
• Mikroplardan bazı antijenlerin ya da
toksinlerinin zararlı etkilerinin ortadan
kaldırılıp immunojenik özelliklerinin
arttırılması ile geliştirilir
• İmmun yanıt oluşturmaları için birkaç
kez uygulanmaları gerekir
• Örnek: Difteri ve tetanoz aşıları, asellüler
boğmaca aşıları, influenza aşısı
Antijen içeren aşılar
Konjuge aşılar
• Bazı bakteriler yalnızca polisakkarid antijen
içerirler. Polisakkaridler T-bağımsız
antijenlerdir. İki yaşından küçüklerde yeterli
antikor yanıtı oluşturmaları için bu
antijenlerin proteinlere bağlanmaları gerekir.
Bu şekilde üretilen aşılara konjuge aşılar denir.
• İmmun yanıt oluşturmaları için birkaç kez
uygulanmaları gerekir.
• Örnekler: Konjuge Pnömokok ve Haemophilus
influenzae tip B aşıları
Sentetik aşılar
• Hastalık yapıcı etkendeki antijenin
laboratuar ortamında üretilmesi sonucu
geliştirilir. En sık kullanılan teknik
rekombinant DNA teknolojisidir.
• Canlı etken içermez
• Etkili olabilmesi için birkaç doz
yapılmaları gerekir
• Örnekler: Hepatit B aşısı, İnsan
Papilloma Virus Aşısı
Aşı içeriği: 2. Adjuvant
Aşıdaki antijene karşı gelişen edinsel immun
yanıtı artırmayı sağlayan maddelerdir.
Hafif lokal ve sistemik reaksiyonlara
yolaçabilir.
a) Kimyasal kaynaklı: Alüminyum hidroksit
jel B hücre yanıtını artırır.
b) Bitkisel kaynaklı: Gamma inülin. Doğada
bulunan bir karbonhidrat
c) Bakteriyel kökenli: Lipopolisakkarid, lipid
A ve muramyl peptid
Aşı içeriği: 3. Hücre kültürü
materyeli kalıntısı
• Antibiyotikler: Özellikle viral aşıların
üretimi sırasında bulaşmayı önlemek için.
En sık kullanılanları neomisin, streptomisin,
polimiksin B
• Duyarlılaştırıcı maddeler: Maya hücre
kültüründe üretilen aşılarda az miktarda
maya kalıntısı bulunabilir.
• Bakteri ve hücre kalıntıları:
Aşı içeriği: 4. Stabilizatörler
(sabitleyiciler)
• Aşıdaki proteinlerin ve karbonhidratların çevre
koşullarından bozulmaması için
• Antijen miktarının çok küçük olduğu durumlarda
matriks (dolgu maddesi) oluşturmak üzere
kullanılır
• Kullanılan maddeler
–
–
–
–
Şekerler: Sukroz, laktoz
Amino asitler: glisin, monosodyum glutamat
Proteinler: İnsan serum albumini, jelatin
Bazı tuzlar: Mg, NaCl
Aşı içeriği: 5.Preservatörler
(koruyucular)
• İmalat sırasında ya da kullanım sırasında
karışabilecek patojenleri yok etmeye yöneliktir.
• Özellikle çok dozlu aşılarda kontaminasyon
riskine karşı konulur
• En sık kullanılanı thiomersal isimli cıvalı bir
bileşiktir. Hakkında çok tartışmalar olmakla
birlikte bilimsel olarak bilinen bir yan etkisi
bulunmamaktadır.
Aşı içeriği: 6. Taşıyıcı sıvı
Ayrı ya da birlikte olabilir.
• Steril su,
• Serum fizyolojik,
• Doku kültür sıvısı
Aşı tipleri
• Sıvı haldeki aşılar
• Toz haldeki aşılar ve özel sulandırıcıları
Örnek bir aşının (influenza)
hazırlanma aşamaları
1. Embriyo içeren yumurtada gerekli
incelemeler yapılır
2. Bu yumurtaya influenza virusu ekilir
3. Aşılı yumurtalar kuluçka koşullarında
saklanır
4. Yumurtanın allantoy sıvısından canlı
viruslar izole edilir
5. Bu viruslar saflaştırılır, inaktif duruma
getirilir
Örnek bir aşının (influenza)
hazırlanma aşamaları (Devam)
6) Çeşitli kimyasal ajanlar ile virus parçalara
ayrılır, üreme yeteneği tamamen
sonlandırılır
7) Prezervatörler ve stabilizatörler eklenir
8) Steril süzme işlemi yapılır
9) Monovalan virus konsantresi aseptik
koşullarda şişelenir
10) Şişelenen aşının kullanıma sunulmadan
önce tekrar son kontrolü (hayvanlarda)
yapılır
Aşı üretiminin aşamaları
• Faz 1: Aşı üretimi ve denenmesi
aşamasındaki çalışmaları kapsar. Az
sayıda sağlıklı erişkinde, aşı güvenliği ve
etkinliği sınanır.
• Faz 2:Aşının güvenliği ve doz yanıtı ile
ilgili çalışmaları kapsar. Aşının etkinliği,
doz ve sıklığı hedef nüfus üzerinde
araştırılır (100-200 kişi)
Aşı üretiminin aşamaları
• Faz 3: İstatistiksel açıdan anlamlı
sayılacak kişi sayısı üzerinde aşının
etkinliği ve güvenliği araştırılır. Önerilen
doz ve biçimde kısa ve uzun dönem
etkiler (birkaç bin kişi)
• Faz 4: Aşıya ruhsat verildikten sonra
izlem çalışmalarını kapsar. (Aşı sonrası
istenmeyen etkilerin izlenmesi)
Aşıların özellikleri
• İdeal aşı: Hastalığı geçirerek edinilen
bağışıklık derecesinde bağışıklığı; hastalık
belirtilerine yol açmadan sağlayan aşıdır.
• Aşı immunolojisinin anlaşılması için aşı
antijenleri tarafından B ve T hücre
yanıtlarının nasıl başlatıldığı, desteklendiği,
sürdürüldüğü ve/veya tekrar uyarıldığını
incelemek gerekir.
Doğal bağışıklıktan edinsel bağışıklığa:
aşıdan sonra gelişen basamaklar
1. Aşı enjeksiyon yolu ile verilir
2. Aşıdaki antijen ile ilgili olarak vücutta dolaşan
dendritik hücreler, monositler ve nötrofiller
bölgeye çekilir
3. Eğer aşıdaki antijen ve adjuvanlar yeterli tehlike
sinyali oluştururlarsa monositler ve dendritik
hücreler aktive olurlar
4. Böylece yüzeylerindeki reseptörler değişikliğe
uğrar ve lenf yolları boyunca sıralanarak lemf
bezlerine akarlar
5. Lenf bezlerinde T ve B hücreleri aktive olur
Doğal bağışıklıktan edinsel bağışıklığa:
aşıdan sonra gelişen basamaklar (Devam)
• Aşıdan çok kısa süre sonra lenf bezlerinde ve dalakta B
hücreleri plazma hücrelerine dönüşür ve düşük afinitede
antikorlar üretilir (IgM +/-IgG/IgA izotipleri)
• Diğer yandan germinal merkez reaksiyonu da başlar ve
foliküler T hücrelerden gelen uyarı ile B hücreleri çok
sayıda antikor oluşturur. Bu üretim IgM yerine IgG, IgA
veya IgE ağırlıklı ve daha yüksek afinitede olur. Plazma
hücreleri antijene spesifik antikorlar üretirler
• Germinal merkez reaksiyonu sonunda birkaç plazma
hücresi kemik iliğine giderek yaşam çukuruna (niş)
yerleşir, burada hafıza hücresi olarak kalır ve destek
stromal hücrelerden gelen uyarılara göre yaşamlarına
devam ederler.
Aktif aşılamada serolojik yanıt
gelişmesini etkileyen faktörler
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Aşının saklanma koşulları
Aşı yapılma yaşı
Aşı dozu
Aşılama sıklığı
Aşı uygulama yeri
Aşı uygulama yolu
1.Aşıların saklanma
koşulları
• Aşılar sıcaktan, ışıktan ve donmadan etkilenir
– Isıya karşı çok hassas: Canlı viral aşılar
– Donmaya karşı çok hassas: İnaktive, sıvı aşılar
– Işığa karşı çok hassas: Kızamık, kızamıkçık,
kabakulak, BCG aşıları
• Tüm aşılar ve sulandırıcıları 2-8°C arasında
saklanmalıdır
• Toz halde (liyofilize) bulunan aşılar
sulandırıldıktan sonra belirtilen sürede
kullanılmalı, bu süreyi geçenler atılmalıdır.
2.Aşı yapılma yaşı
• Yaşamın uç yıllarında immunolojik yanıt
daha az olur (Süt çocukları ve yaşlılar)
• Maternal antikorlar aşıların özellikle canlı
aşıların etkinliğini azaltabilir.
• Bazı hastalıklar erken yaşta ağır geçirildiği
için aşılanmanın erken yaşta başlatılması
önemlidir.
3.Aşı dozu
• Bazı aşıların (BCG, Difteri, Boğmaca,
Hepatit A ve bazı Hepatit B) dozu
(uygulanan miktar) yaşa göre değişir.
• Eksik dozda yapılan aşılar yeterli antikor
yanıtı oluşturamayabilir,
• Fazla dozda yapılan aşıların istenmeyen
etkileri daha sık görülür.
4.Aşılama sıklığı
• İnaktive aşıların en az 3 hafta tercihen bir ay ara
ile birkaç doz yapılması sonucu yeterli
immunolojik yanıt oluşabilir.
• Canlı aşılarda ise tek doz yeterli etkiyi
sağlayabilir.
• Birincil aşılama sonrası yapılan pekiştirme (rapel)
doz aşının en az 4 ay sonra yapılması hafıza
hücrelerinin daha iyi artmasını sağlar (Boğmaca
aşısı örneği)
5.Aşı uygulama yeri
• Bir yaşından küçük lerde
kas içi aşı uygulaması uyluk
dış yan yüze büyüklerde
deltoide yapılır.
• Gluteal bölgeye uygulanan
aşıların antikor yanıtı
yaratma özellikleri daha az
ve istenmeyen lokal etkileri
daha fazla bu nedenle bu
bölgeye aşı uygulaması
önerilmez
6.Aşı uygulama
yolu
• İntradermal (deri içine): Verem aşısı
(BCG)
• Subkütan (deri altına): Canlı viral
aşılar
• Kasiçi: İnaktive aşılar
• Ağızdan: Canlı polio aşısı
Aşılar kılavuzda belirtilen yol dışında
kullanıldığı takdirde immün yanıt
daha az gelişir, istenmeyen etkiler
ortaya çıkar
Ulusal aşılama (bağışıklama)
programları
• Genişletilmiş bağışıklama
programı: Ülkelerin
toplumdaki tüm çocuklara
öncelikle uyguladıkları aşıları
içerir. Bunlar o toplumda en
fazla öldüren, sakat bırakan
hastalıklara yöneliktir. Bu
hastalıklara karşı erken yaşta
yapılan aşılar sayesinde
sakatlıklar ve ölümler önlenir.
• Genişletilmiş bağışıklama
programında yer alan aşılar
tüm çocuklara ücretsiz yapılır
Aşıların etkileri
• Bireysel etkileri:
– Hastalıklardan koruyucu etki
– Aşıya bağlı istenmeyen etkiler
• Toplumsal etkileri
– Aşılanmayan kişilerin de korunması
– Hastalıkların kökünün kazınması
Aşının bir bulaşıcı hastalığın kökünü
kazıyabilmesi için gereken özellikler
• Enfeksiyöz etkenin
– Latent (sessiz) bir dönem
yaratmaması
– Fazla antijenik değişiklik
geçirmemesi
– Konak immun yanıtı ile etkileşim
içinde olmaması
• Sadece insanların konak olması
(Hayvanların rezervuar olduğu
hastalıkların aşılar tarafından
kökünün kazınması zordur).
Aşı uygulamaları
sonucu dünyadan kökü
kazınılan hastalıklar
• Çiçek hastalığı: DSÖ 1980
yılında dünyadan kökünün
kazıldığını ilan etti ve aşılama
programına da son verildi.
• Çocuk felci hastalığı
(Poliomyelit): Ülkemizde 1998
yılından beri görülmemekte.
Dünyada halen 4-5 ülkede
görülmekte
• Kızamık: Güney ve Kuzey
Amerika kıtasında görülmüyor.
Kaynaklar
• Plotkin S, Orenstein W. Offit P. Vaccines.
Saunders, 2008
• Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular
and Molecular Immunology. Saunders,
2010