BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Kardiyoloji Anabilim Dalı
advertisement
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Kardiyoloji Anabilim Dalı BRUGADA SENDROMLU HASTALARDA ANİ ÖLÜM RİSK FAKTÖRLERİNİN ARAŞTIRILMASI VE BU HASTALARIN UZUN DÖNEM İZLEMİ Uzmanlık Tezi Dr. Volkan ÇAMKIRAN Ankara, 2012 BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Kardiyoloji Anabilim Dalı BRUGADA SENDROMLU HASTALARDA ANİ ÖLÜM RİSK FAKTÖRLERİNİN ARAŞTIRILMASI VE BU HASTALARIN UZUN DÖNEM İZLEMİ Uzmanlık Tezi Dr. Volkan ÇAMKIRAN Tez Danışmanı Doç. Dr. İlyas ATAR Ankara, 2012 Başkent Üniversitesi Kurucu Rektörü Sayın Prof. Dr. Mehmet Haberal’a, bu eğitim süremin her aşamasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve benden yardımlarını esirgemeyen sayın hocam , Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi dekanı ve anabilim dalı başkanımız, Prof. Dr. İ. Haldun Müderrisoğlu’na, Kardiyoloji eğitimimde emekleri olan hocalarım Prof. Dr. Bülent Özin’e ve Prof. Dr. Aylin Yıldırır’a, İhtisas sürem boyunca beni destekleyen, yönlendiren, tezimin yazılmasında her aşamada bıkmadan içtenlikle yardım eden, abim, sayın hocam, Doç. Dr. İlyas Atar’a, İhtisas sürem boyunca, bilgi ve tecrübelerinden çok şey öğrendiğim, kardiyoloji eğitimimde üzerimde çok büyük emekleri olan sevgili hocalarım Doç. Dr. Alp Aydınalp ,Doç. Dr. Elif Sade, Doç. Dr. Serpil Eroğlu, Doç. Dr. Bahar Pirat, Doç. Dr. Melek Uluçam,Uzm.Dr. Uğur Bal ve Uzm.Dr. Kağan Okyay’a Birlikte çalışmaktan her zaman büyük mutluluk duyduğum, her konuda, her zaman birbirimizi desteklediğimiz tüm asistan arkadaşlarıma, Adana, Konya ve İstanbul Başkent Üniversitesi Hastanelerinin Kardiyoloji Bölümlerinde çalışmakta olan tüm hocalarıma, meslektaşlarıma, Ankara, Adana, Konya ve İstanbul Başkent Üniversitesi Hastanelerinin koroner yoğun bakım, kateter laboratuvarı ve kardiyoloji poliklinik hemşireleri, teknisyenleri, sekreterleri ve yardımcı personellerine, Beni yetiştiren ve her zaman kendilerinden daha fazla düşünen, bugünlere gelmem için hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, haklarını hiçbir zaman ödeyemeyeceğim canım annem, babam ve kardeşlerime, Sonsuz teşekkürlerimi sunarım Dr. Volkan Çamkıran Ankara 2012 ÖZET BRUGADA SENDROMLU HASTALARDA ANİ ÖLÜM RİSK FAKTÖRLERİNİN ARAŞTIRILMASI VE BU HASTALARIN UZUN DÖNEM İZLEMİ Brugada sendromu ilk kez Brugada kardeşler tarafından 1992 yılında yeni bir klinik antite olarak tanımlanmıştır ve daha sonraki dönemde araştırmacılar tarafından büyük ilgi çekmiştir. Brugada sendromu, yapısal kalp hastalığı olmayan bireylerde EKG’de sağ prekordiyal derivasyonlarda (V1-3) ST segment elevasyonu ve ani kardiyak ölüm riskinde artış ile karakterize bir sendromdur. Çalışmamızın amacı ülkemizdeki Brugada sendromlu hastalarda ani kardiyak ölüm risk faktörlerini belirlemek ve ülkemizde bu hastalığın prognozunu değerlendirmekti. Çalışmaya Tip 1 EKG paternine sahip 40 hasta, Tip 2 EKG paternine sahip 4 hasta, Tip 3 EKG paternine sahip 24 hasta (52 erkek (%76.5), 34.9±12.2 yıl yaş (9-71 yıl yaş)) alındı. Çalışmaya alınan hastaların % 3’ü ani kardiyak ölüm hikayesi olan, % 45.5’i senkop hikayesi olan, % 17.5’i çarpıntı semptomu olan ve % 34’ü asemptomatik olan hastalardan oluşmaktadır. Ortalama 49.6±37.6 ay (4-188 ay) takip süresice, Tip 1 EKG’si olan 40 hastada 8 kardiyak olay (20%) oldu (7 hastada uygun şok, 2 ölüm, 1 senkop) izlendi. Hastalar 6 aylık aralarla kontrol edildi. Tip 1 EKG paterni olan hastalarda yıllık kardiyak olay oranı % 4.8 bulundu. Tekli değişken analizleri sonucunda erkek cinsiyet, Tip 1 EKG paterni, AKÖ, VT ve hastaya EFÇ yapılmış olması olay olması ile ilişkili bulunurken olay olmaması yönünde ise hastanın senkopunun vazovagal olması ve hastada nokturnal agonal solunumun olmaması ilişkili bulundu. Çoklu değişken analizlerde VT/VF öyküsü (HR=9,21[%95 CI, 0,004-1,88]; P=.002) ve spontan Tip 1 EKG varlığı ( HR = 8,54 [95% CI, 0,385-26,37]; P=.003) aritmik olayların öngörücüsü olarak saptandı. Brugada sendromu hastaları uzun dönem izlediğimiz bu çalışmada VT/VF öyküsü ve spontan Tip 1 EKG varlığı aritmik olayların belirleyicisi olarak saptanmıştır. Ciddi tartışma konusu olan elektrofizyolojik çalışmada aritmi indüklenmesi çalışmamızda aritmik olay gelişimi ile ilişkili saptanmamıştır . Anahtar kelimeler: Brugada sendromu, ani kardiyak ölüm, ventriküler taşiaritmi, risk faktörleri, implante edilebilir kardiyoverter defibrilatörler III ABSTRACT INVESTIGATION OF RISK FACTORS FOR SUDDEN DEATH IN PATIENTS WITH BRUGADA SYNDROME AND LONG-TERM FOLLOW UP OF THIS PATIENTS Since its first description in 1992 as a new clinical entity, the Brugada syndrome has aroused great interest among physicians and basic scientists. Brugada syndrome is characterized by ST-segment elevation in the right precordial leads and an increased risk of sudden cardiac death (SCD). The aim of the present study was to evaluate the prognosis and risk factors of SCD in Brugada syndrome patients in the our country. Forty patients with type 1 ECG, 4 patients with type 2 ECG, 24 with type 3 ECG (52 (76.5%) males, 34.9±12.2 years (9-71 years)) were enrolled. Diagnosis was based on (1) aborted SCD (3%); (2) syncope, otherwise unexplained (45.5%); (3) palpitation (17.5%); and (4) asymptomatic patients (34%). During a median follow-up of 49.6±37.6 months (4-188 months), 8 cardiac events (20%) occurred (7 patients experienced appropriate implantable cardioverter-defibrillator shocks, 1 syncope and 2 died) in patients with Type 1 ECG. Patients were followed-up every 6 months. The cardiac event rate per year was 4.8% in patients with type 1 ECG. Univariate analyses were performed to identify patients at risk of arrhythmic events. The presence of EPS, male gender, type 1 ECG, SCD, VT were associated with arrhythmic events and vasovagal syncope and absence of nocturnal agonale respiratory were associated with good prognoz. Multivariate analyses revealed that history of VT/VF (HR=9,21 [%95 CI, 0,004-1,88]; P=.002) and spontaneous type 1 ECG ( HR = 8,54 [95% CI, 0,385-26,37]; P=.003) were independent predictors of arrhythmic events. In the long term follow up of this study, VT/VF and presence of spontaneous type 1 ECG were observed predictors of arrhythmic events. Induction of arrhythmia at the electrophysiological study, which is the subject of serious discussion, wasn’t associated arrhythmic events. Key Words: Brugada syndrome, sudden cardiac death, ventricular tachyarrhythmia's, risk factors, Implantable cardioverter defibrillator IV İÇİNDEKİLER Özet………………………………………………………………………………...............iii İngilizce Özet…………………………………………………..……………………...…...iv İçindekiler………………………………………..……………………………………....v-vi Kısaltmalar Dizini……………………………………………………………....................vii Şekiller Dizini……………...………………….…………………………………………viii Tablolar Dizini………………………………………………………………………...…...ix 1. Giriş ve Amaç………………………………………………...………………………….1 2. Genel Bilgiler……………………………………………………………………...……..3 2.1. Brugada Sendromu tarihçe ve tanımı……………………………………………....3 2.2. Brugada Sendromunun Tanı Kriterleri………………………………………….....4 2.3. Epidemiyoloji……………………………………………………………………....7 2.4. Brugada Sendromunda Genetik Faktörler…………………………………….........8 2.5. Brugada Sendromunda Patofizyoloji, İyonik ve Hücresel Mekanizmalar………..12 2.6. Brugada Sendromunda Klinik Özellikler……………………………………...….15 2.7. Brugada Sendromunda EKG ve Kolaylaştırıcı Faktörler………………………....18 2.8. Tanısal Araçlar…………………………………………………………………...23 2.8.1 Maskelenmiş EKG Değişikliklerinin Ortaya Çıkarılması………………..….23 2.8.2. Sağ Göğüs Derivasyonlarının Yüksek İnterkostal Aralıklara Yerleştirilmesi………………………………………………………….………………….24 2.9. Prognoz ve Risk Sınıflaması……………….………………………………….….25 2.10. Tedavi Yaklaşımları………………………………………………….……….…28 2.10.1 İmplante Edilebilir Kardiyoverter Defibrilatör ile Tedavi…………….…..28 2.10.2 Farmakolojik Tedavi Yaklaşımları..……………………………………….31 2.11. Hastalığının Doğal Seyri ve Klinik Takibi………………………….………..….32 3. Gereç ve yöntem………………………………………………………………...………35 3.1. Çalışmaya alınma ölçütleri……………………………………...………...………35 v 3.2. Çalışmadan dışlama ölçütleri…………………...………………………………35 3.3. Çalışma Protokolü…………………………………………………..…………..35 3.3.1. Ajmalin Testinin yapılışı…………………...………………………….…..36 3.3.2. Propafenone Testinin yapılışı………………………...…………………...36 3.3.3. EKG kayıtları…………………………………………………….………..37 3.3.4. Elektrokardiyogramların değerlendirilmesi……………………………….37 3.3.5. İstatistiksel değerlendirme……………………………………………...….38 4. Bulgular…………………………………………………………………………………39 4.1. Hastaların demografik özellikleri ve tanı konulma şekilleri…….…………..39 4.2. Hastalara uygulanan tedaviler……………………………………………….46 4.2.1. İKD takılan veya takılması önerilen Tip 1 EKG paterni olan hastalar…………………………………………………………………………………….47 4.2.2. Takip Bulguları……………………………………………………….48 4.2.3. Hastalarda takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığının belirleyicileri……………………………………………………………49 5. Tartışma……………………………………………………………………………...….55 5.1. Çalışmanın kısıtlılıkları……….………………………………………………60 6. Sonuçlar…………………………………………………………………………………60 7. Kaynaklar…………………………………………………………………………….…61 vi KISALTMALAR ve SİMGELER DİZİNİ AF: Atriyal Fibrilasyon AKÖ: Ani Kardiyak Ölüm AP: Aksiyon Potansiyeli BS: Brugada Sendromu BTED: Brugada Tipi Elektrokardiyogram Değişikliği Ca: Kalsiyum EDR: Epikardiyal repolarizasyon dispersiyonu EKG: Elektrokardiyografi I: İyonik akımlar IV: İntra venöz İK: İnterkostal İKD: İmplante edilebilir kardiyoverter defibrilatör K: Potasyum LBBB: Sol dal bloğu Na: Sodyum RBBB: Sağ dal bloğu TDR: Transmiyokardiyal repolarizasyon dispersiyonu VF: Ventriküler Fibrilasyon VT: Ventriküler Taşikardi vii ŞEKİLLER DİZİNİ DİZİN SAYFA NUMARASI Şekil 1: Brugada Sendromu tanısı olan bir hastanın farklı günlerde dinamik 5 değişikliklerin izlendiği EKG kayıtları Şekil 2: Brugada sendromunda görülen EKG tipleri. Tanısal olan sadece tip 1 5 EKG Şekil 3: 2 farklı mekanizma ile sodyum akımlarında azalmaya sebep olan 9 SCN5A gen mutasyonu örnekleri Şekil 4: SCN5A geni tarafından kodlanan sodyum kanallarının α subünit 10 yapısının ve BS ile ilişkili mutasyonların şematik gösterimi Şekil 5: Trasnmembran aksiyon potansiyeli ve her bir iyon akımları ile birlikte iştirak ettikleri fazlar Şekil 6: 12 Brugada Sendromunda ST segment elevasyonunu için ileri sürülen 13 mekanizma Şekil 7: BS de ventriküler aritmiler için ileri sürülen mekanizma 14 Şekil 8: İyon kanallarının cinsiyet bazlı ve ventriküller arası farklılıkları 17 Şekil 9: BS hastalarında daha yüksek aritmi riski ile ilişkilendirilmiş EKG 21 Üst interkostal EKG kayıtlarının da alındığı BS hastalarında 25 bulguları Şekil 10: survey analizi Şekil 11: BS hastalarında IKD takılması için endikasyonlar viii 30 TABLOLAR DİZİNİ DİZİN SAYFA NUMARASI Tablo 1: Brugada Sendromu için EKG tanı kriterleri 4 Tablo 2: Brugada Sendromu tanı ölçütleri 6 Tablo 3: Brugada Sendromu EKG’sine benzer EKG’ye neden olan durumlar 19 Tablo 4. Brugada Sendromu EKG’sine benzer EKG’ye neden olan ilaçlar 22 Tablo 5 : Maskelenmiş EKG değişikliklerinin ortaya çıkarılması için kullanılan ilaçlar 23 Tablo 6: Literatürdeki yayınlardan yıllık olay (AKÖ veya dökümante VF) görülme oranları 33 Tablo 7: Literatürdeki BS hastalarının kayıtlarının karşılaştırıması 34 Tablo 8: Hastaların EKG paterni ve cinsiyet arasındaki ilişki 38 Tablo 9: Hastaların tanı şekli ile kesin tanı EKG leri arasında ki ilişki 39 Tablo 10: Hastaların kesin tanı ve Ajmaline testi ile ortaya çıkış şekli arasındaki ilişki 41 Tablo 11: Hastaların kesin tanı ve propafenone testi ile ortaya çıkış şekli arasındaki ilişki 42 Tablo 12: Hastaların kesin tanısı ile tedavi şekli arasındaki ilişki 47 Tablo 13: Hastaların kesin tanısı ile takipte karşılaşılan problemler arasındaki ilişki 48 Tablo 14: Takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığı ile ilişkili tekli değişkenler 50 Tablo 15: Hastaların tedavi yöntemleri ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığının karşılaştırılması 51 Tablo 16:Hastaların EFÇ yapılıp sonuçları ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığının karşılaştırılması 52 Tablo 17: Hastaların takipte AF gelişimi ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığının karşılaştırılması 52 Tablo 18: Takipte herhangi bir olay (uygun sok, uygunszu şok, ölüm, senkop, AF) gelişiminin belirleyecileri ix 53 1. GİRİŞ ve AMAÇ Brugada sendromu (BS) ilk kez Brugada kardeşler tarafından 1992 yılında 8 olgunun sunumu ile tanımlanmıştır (1). Brugada sendromu, yapısal kalp hastalığı olmayan bireylerde EKG’de sağ prekordiyal derivasyonlarda (V1-3) ST segment elevasyonu, ventriküler taşikardi (VT), ventriküler fibrilasyon (VF) ve ani kardiyak ölümle (AKÖ) karakterize bir sendromdur (1). Brugada sendromu sıklıkla inkomplet penetrasyonun olduğu otozomal dominant kalıtım göstermektedir bununla birlikte bu sendromda farklı kalıtım paternleri ve sporadik vakalarda seyrek olmayarak bildirilmektedir (2). Hastaların %18-30’unda kalp hücre zarında sodyum kanal geninin alfa subünitini kodlayan SCN5A geninde defekt olduğu saptanmış, SCN5A geninde 100’den fazla mutasyon tanımlanmıştır (3). Hastalar genellikle 40’lı yaşlarda ani kardiyak ölümle karşılaşmakta olup büyük çoğunluğunu erkek popülasyonu oluşturmaktadır (4). Hasta semptomları çok geniş bir yelpazede olup hastalar tamamen asemptomatik olabilecekleri gibi ani ölümle de karşımıza gelebilmektedir (5-8). Hastalığın tanısı EKG bulgusu olarak konulmakta olup genetik testler sadece yardımcı olarak veya özel durumlarda, sıklıkla da araştırma amaçlı uygulanmaktadır. Klasik olarak EKG’de BS için 3 tip bulgu tanımlanmış olup bunlardan sadece Tip 1 (coved tip) hastalık için tanısal kabul edilmektedir (9). Hastaların EKG bulguları her zaman aynı şekilde olmayıp bazı hastalarda EKG’de aralıklı tipik bulgular varken bazen de EKG tamamen normal olabilmektedir. Brugada sendromu şüphesi olan ve tipik EKG bulgusu olmayan bireylerin tanısında sodyum kanal blokerlerinin kullanıldığı provakasyon testleri uygulanmaktadır (10). Bu amaçla ajmaline, pilsicainide, propafenon, flekainide ve prokainamide kullanılabilmekle birlikte en değerli ajan ajmalindir (2). Brugada sendromlu hastaların tedavisinde etkinliği kanıtlanmış tek tedavi, implante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör (IKD) implantasyonudur (11,12). Ancak bu tedavinin maliyeti yüksek olup izlemde Brugada sendromlu hastalarda IKD tedavisi sonrası % 20-36 arasında komplikasyon ve/veya uygunsuz tedavi bildirilmektedir (13,14). Bugün için Brugada sendromlu hastalarda ani ölüm riskinin senkop, ventriküler aritmi ve ani kalp durması öyküsü olan hastalarda daha yüksek olduğu ve bu hastaların IKD ile tedavi edilmesi gerektiği, diğer hastaların ise tam bir fikir birliği olamamakla birlikte kılavuzlara göre tedavisiz takip edilmesi gerektiği önerilmektedir (2,15,16). Brugada sendromlu hastaların prognozu ve ani ölüm riskinin belirlenmesinde kullanılması gereken parametreler konusunda literatürde çelişkili bilgiler mevcuttur. En büyük hasta sayısına 1 sahip olan ve hastalığa adını da veren Brugada kardeşlerin sonuçları ve prognoz belirleyicileri ile Brugada dışı literatür arasında ciddi farklar mevcuttur. Bu tartışmalar daha uzun yıllarca da devam edecek gibi gözükmektedir. Ülkemizde BS sıklığı ve bu tanıyı alan hastaların prognozu ile ilgili veri yoktur. Bu çalışmada, Başkent Üniversitesi bünyesindeki merkezlerin Kardiyoloji bölümlerinde BS tanısı konulmuş olan hastaların ve aile bireylerinin değerlendirilmesi, bu hastalardaki ani ölüm risk faktörleri varlığının araştırılması ve bu hastaların ve aile bireylerinin uzun dönem izleminin yapılması planlanmıştır. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1 Brugada sendromu tarihçe ve tanımı: İlk kez 1953 yılında, iskemi, elektrolit dengesizliği ve belirgin yapısal kalp hastalığı olmaması ile birlikte sağ prekordiyal derivasyonlarda (V1-V3) ST segment yüksekliği ile karakterize bir sendrom olarak raporlanmıştır (17). 1992 yılında ani kardiyak ölümle ilişkili yüksek riskli bir klinik antite olarak ilk kez tanımlanmıştır (1,18,19). 1992 yılında Pedro ve Josep Brugada kardeşler, yapısal kalp hastalığı bulunmadan ventriküler aritmiye ikincil gelişmiş ve başarılı şekilde döndürülmüş 8 genç erişkin (6 erkek ve 2 kadın) AKÖ hastasında gözledikleri; sağ göğüs derivasyonlarında (V1-V3) özel bir ST segment yüksekliği ve sağ dal bloğu görüntüsünün eşlik ettiği yeni bir AKÖ nedeni olarak bu sendromu tanımlamışlardır (1). Daha sonra artan ilgi sonucu birçok olgu sunumu (19,20) ve daha fazla sayıda olguyu içeren, hastalığın karakteristik özelliklerini tanımlamak için klinik çalışmalar yayınlanmaya başlamıştır (21-24). Klinik özellikleri ile moleküler ve genetik özelliklerini açıklayan ve bu özellikleri birleştiren yayınlar oluştukça hastalık BS olarak tanımlanmış ve kabul görmüştür (25-29). Yapısal kalp hastalığı olmayan bireylerde sağ prekordiyal derivasyonlar da ST segment elevasyonu ve yüksek AKÖ riski insidansı ile karakterize olan BS genellikle erişkin dönemde ortaya çıkar. Semptomların başlama veya ani ölüm ortalama yaşı 40 ± 22 dir. Tanı alan en genç hasta 2 günlük ve en yaşlı hasta 84 yaşındadır (30). İnfantlarda da AKÖ ile BS’ nin direkt ilişkisini destekleyen, Skinner ve arkadaşları tarafından yayınlanan bir çalışmada; ventriküler fibrilasyon sonrası başarılı bir şekilde resüste edilen 19 günlük bebeğin yapılan DNA analizlerinde SCN5A geninde mutasyon saptanmış ve öncelikle BS ile ilişkilendirilmiştir (31). Hastalığın tanı kriterlerini tanımlamak için 2002 yılında Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti (ESC) Aritmi Çalışma Grubu bünyesinde toplanan ilk “Brugada Uzlaşı Konferansı”nda (Brugada Consensus Conference 2002) BS’nin tanı ölçütleri belirlenmiş, daha sonra 2005 yılında toplanan ikinci uzlaşı konferansında ise hastalığın risk sınıflandırması ve uygun tedavi yaklaşımları hakkında algoritmalar hazırlanmıştır (2,32). Halen uygulanmakta olan 3 ve bizim de çalışmamızda kabul ettiğimiz tanı ölçütleri 2005 Brugada Uzlaşı Konferansı’nda kabul edilmiş olan ölçütlerdir. 2.2 Brugada Sendromunun Tanı Kriterleri Brugada sendromunun EKG manifestasyonları gizli olduğu zaman EKG bulguları sodyum kanal blokerleri, febril dönem veya vagotonik ajanlarla ortaya çıkarılabilir (10,33-35). BS’de sağ göğüs derivasyonlarında (V1-V3) üç tip EKG repolarizasyon değişikliği tanımlanmıştır . Birden fazla sağ göğüs derivasyonunda (V1-V3) ≥ 2 mm (0.2 mV) coved (kubbe) tip ST-segment/J noktası yükselmesi ve bunu izleyen negatif T dalgası Brugada sendromu için tanısaldır ve “Tip 1 ST segment yükselmesi” olarak adlandırılır. Saddleback (eyer) görünümündeki ≥ 2 mm ST segment yükselmesi olan değişiklik (çukur bölümde ≥ 1 mm ST segment yükselmesi olacak şekilde) ve bunu izleyen pozitif veya bifazik bir T dalgası “Tip 2 ST segment yükselmesi” olarak adlandırılır. “Tip 3 ST segment yükselmesi” ise saddleback veya coved tipi < 1 mm ST segment yükselmesi şeklinde tanımlanır (Tablo 1, Şekil 1ve Şekil 2). Tablo 1: Brugada Sendromu için EKG tanı kriterleri (Kaynak No: 30’dan uyarlanmıştır) Brugada Sendromu için EKG tanı kriterleri V1–V3 derivasyonlarında ST segment anormallikleri Tip 1 Tip 2 Tip 3 J noktası ≥ 2 mm ≥ 2 mm ≥ 2 mm T dalgası Negatif Pozitif veya bifazik Pozitif ST-T Coved (kubbe) Saddleback ( eyer ) Saddleback (eyer ) konfigürasyonu ST veya Coved (kubbe) segment Yavaş yavaş azalan Elevasyon ≥ 1 mm (terminal kısım) 4 Elevasyon < 1 mm Şekil 1 Brugada Sendromu tanısı olan bir hastanın farklı günlerde dinamik değişikliklerin izlendiği EKG kayıtları (Kaynak No: 32’den uyarlanmıştır) Şekil 2 Brugada sendromunda görülen EKG tipleri. Tanısal olan sadece tip 1 EKG (Kaynak No: 10’dan uyarlanmıştır) Tip 2 ve 3 ST segment elevasyonu BS için tanısal kabul edilmemektedir. Tip 1 ST segment elevasyonu Brugada EKG’si olarak kastedilmektedir. Birden fazla sağ prekordiyal 5 derivasyonda Tip 1 ST segment elevasyonunun (Brugada EKG’ si) sodyum kanal blokeri varlığında veya yokluğunda aşağıdakilerden enaz birisi ile birlikteliğinde Brugada Sendromu tanısı kesin bir şekilde konulur. Bunlar: Dökümante VF; Polimorfik Ventriküler Taşikardi (VT); Ailede 45 yaş altında olan AKÖ hikayesi; Aile bireylerinde Tip 1 EKG bulunması; Programlı Elektriksel Stimülasyon (PES) ile VT indüklenmesi; Senkop; Nokturnal Agonal Solunumdur (32,36,37). Tablo 2: Brugada Sendromu tanı ölçütleri (Kaynak No: 2’den uyarlanmıştır) Sağ göğüs derivasyonlarının (V1-V2-V3) >1’inde Tip 1 ST yükselmesi(spontan veya bir sodyum kanal blokeri kullanımı ile), aşağıdakilerden birisi ile birlikte olduğunda Belgelenmiş ventriküler fibrilasyon Belgelenmiş ventriküler Polimorfik ventriküler taşikardi (kendiliğinden sonlanan) aritmiler Programlı elektriksel stimülasyonda VT uyarılabilirliği Ailede <45 yaşta ani ölüm hikayesi Aile öyküsü Aile üyelerinde Tip 1 EKG varlığı Senkop Aritmi ile ilişkili belirtiler Nokturnal agonal solunum EKG anormalliğine sebep olabilecek diğer koşullar muhakkak dışlanmalı Bu kriterlerin yüksek spesifitesi var iken sensiviteleri düşüktür. Bununla beraber bu tanı kriterleri hastalığa ait nedensel mutasyonlar (özellikle SCN5A mutasyonu) gibi yeni yönlerin bulunmasıyla bir miktar zaman aşımına uğramıştır. Nedensel mutasyonların mevcudiyeti gibi önemli klinik bulguların da kriterlere alınması vurgulanmaktadır. Gerçekten de diğer kriterler olmadan sadece tip 1 EKG paterni olan bireylerde AKÖ riskinin olduğu takiplerde gösterilmiştir (38,39). Başka bir çalışmada tip 1 EKG kaydının bir veya daha fazla derivasyonda izlenmesi karşılaştırılmış ve sonuçta tek derivasyonda veya daha fazla derivasyonda sonucu tip 1 EKG kaydı bulunan hastalar arasında 5 yıllık takip majör kardiyak aritmi oranlarının benzer olduğu bulunmuş. Son konsensusta 6 alınan tanı kriterlerine göre tek derivasyonda tip 1 EKG değişikliği olması tanı için yeterli değil fakat bu çalışmada aslında bu grubunda benzer riske sahip olduğu gösterilmiş. Bu sonuçlardan dolayı bu yazarlar tanı kriterlerinin revize edilmesi gerekliliğinden bahsetmiştir (40). Semptomlar, aile hikâyesi veya ani kardiyak ölüm olayı olmaksızın EKG’de gözlenen özgül değişiklikler ise güncel literatürde “Brugada Tipi EKG Değişikliği” (BTED) olarak adlandırılmaktadır (41,42). 2.3. Epidemiyoloji Brugada sendromunun yapısal kalp hastalığı olmayan toplumda görülen AKÖ’lerin %20 sinden, tüm AKÖ olgularının ise %4-12’sinden sorumlu olduğu düşünülmektedir (2). Prevalansının ise dünya genelinde 5/10.000 civarında olduğu düşünülmektedir ancak bu rakam EKG bulgularının dinamik karakteri ve çoğu kişide BS fenotipinin maskelenmiş olarak mevcut olması nedeni ile gerçek prevalansı yansıtmamaktadır. Coğrafi ve etnik farklılıklar da prevalans açısından belirgin değişikliklere neden olmaktadır (43,44). Japonya’dan bildirilen bir yayında toplumdaki tip 1 BTED prevalansı 12/10.000 olarak saptanmakta iken, Kuzey Amerika ve Avrupa’dan bildirilen rakamlar çok daha düşük düzeylerdedir (43,46,47). Güneydoğu Asya ülkelerinde ise, günümüzde klinik, genotipik ve fenotipik olarak BS olduğu anlaşılan bu hastalık, tarihsel olarak Ani ve Açıklanamayan Gece Ölüm Sendromu” (Sudden unexplained nocturnal death syndrome/SUNDS) olarak tanımlanmış, yerel dillerde de özel isimlere sahip olagelmiştir (Japonya’da Pokkuri, Tayland’ta Lai Tai vb.) (47). Güneydoğu Asya ülkelerinde BS’nin endemik olduğu düşünülmektedir ve BS bu bölgede 50 yaşından genç erkeklerde kazalar dışındaki doğal ölümlerin en önemli nedeni olarak gösterilmektedir (47). Ülkemizde 2006 yılında Çukurova Üniversitesi’nden toplum tabanlı prevalans çalışması yayınlanmıştır (48). Bu çalışmada yapısal kalp hastalığı olmayan 671 erkek ve 567 kadın bireyin EKG’leri BTED açısından kayıtlar ve gönüllüler kullanılarak prospektif ve retrospektif olarak incelenmiştir. Ortalama yaşın 38,9 ± 17,6 olduğu bu çalışmada 1 adet Tip 1, 3 adet Tip 2 ve 2 adet de Tip 3 BTED saptanmıştır (BTED açısından genel toplum prevalansı %0.48 bulunmuştur). Ayrıca %1,7 ile en yüksek BTED frekansı 17-24 yaş 7 arasındaki erkek toplumda izlenmiştir. Bu bulgular, Batı toplumlarından bildirilen diğer toplum tabanlı çalışma sonuçları ile uyumludur. 2012 yılında Marmara Üniversitesinden yayınlanan bir çalışmada yapısal kalp hastalığı olmayan 504 sağlıklı erkek bireyin EKG’leri BTED açısından gönüllüler kullanılarak , prospektif olarak incelenmiştir . Ortalama yaşın 37.3+10.7 olduğu bu çalışmada, gönüllü erkek bireylerden çekilen EKG’lerde 4. İK’de BTED sıklığı %3 olarak saptanmış (49). Sıklığın bu kadar yüksek görülmesi çalışmaya alınan toplumun hastalık için tipik olan orta yaş seçilmiş bir erkek topluluğu olması ile ilişkilendirilebilinir. 2.4. Brugada Sendromunda Genetik Faktörler Brugada Sendromu sıklıkla otozomal dominant geçiş gösterir (31), bununla beraber hastalık aile de başka bireylerde olmadan da hastaların önemli bir oranında sporadik olabilir (50). 1998 yılında, kardiyak sodyum kanallarını kodlayan SCN5A geninde (lokus 3p21) hastalıkla ilgili ilk mutasyon saptanmış (51). Günümüze kadar aynı gen üzerinde BS ile ilişkili 100 kadar farklı mutasyon saptanmış, bu mutasyonların sodyum kanallarında sayıca azlığa (ifade edilmede bozukluğa bağlı) veya bu kanallarda fonksiyon bozukluğuna (aktivasyonun, inaktivasyonun veya yeniden aktivasyonun voltaj veya süre bağımlılığında kaymaya, inaktivasyon ara dönemine girmeye veya hızlanmış inaktivasyona bağlı) sebep olarak transmembran sodyum akımlarında (INa) azalmaya sebep olduğu saptanmıştır (5255). 8 Şekil 3 2 farklı mekanizma ile sodyum akımlarında azalmaya sebep olan SCN5A gen mutasyonu örnekleri. A: I1660V mutasyonu hücre yüzeyine olan gidiş geliş trafiğini bozan sodyum kanal defektine sebep olmakta;Ⅰ,(Wild type) sodyum kanalları merkezde ve periferde yerleştirilmiş; Ⅱ, I1660V mutasyonuna uğramış sodyum kanalları hücre içindeki organellerde sıkışıp kalmış şekilde ve hücre membranına olan trafik durmuş; Ⅲ, mutasyona uğramış kanallar oda sıcaklığında enkübasyon ile kurtarılabilir (Kaynak No: 53’ten uyarlanmıştır). B: G1319V mutasyonu sodyum kanalların kinetik özelliklerini değiştirmekte;Ⅰ, mutasyonlu hücrelerde ve Wild type (WT) kanallarda akım amplitüdlerinin maksimum zirveleri benzer, fonksiyonel olan kanalların sayısının benzer olduğunun göstergesidir; Ⅱ, Voltaj bağımlı aktivasyonda mutasyonlu kanallarda depolarizasyonda küçük değişiklikler izlenmekte; Ⅲ, Voltaj bağımlı kararlı hal inaktivasyonu mutasyona uğramış kanallarda daha arttırılmış; Ⅳ, Mutasyona uğramış kanallarda inaktivasyon sonrası düzelme belirgin olarak daha yavaş olduğu izlenmekte (Kaynak No: 54’ten uyarlanmıştır). 9 Brugada sendromu vakalarının % 18-30’ unda SCN5A geninde mutasyon görülmektedir (3). Özellikle sporadik vakaların dışında kalan hastalığın ailevi formlarında bu mutasyon daha yüksek insidansta izlenmektedir. Hastalarda SCN5A geninde mutasyonun düşük oranda izlenmesi hastalığın genetik olarak heterojenite gösterdiğine işaret etmektedir (3,56). Şekil 4 SCN5A geni tarafından kodlanan sodyum kanallarının α subünit yapısının ve BS ile ilişkili mutasyonların şematik gösterimi (Kaynak No: 3’den uyarlanmıştır). Son yıllarda araştırmacılar hastalıkla ilişkili 10 farklı gen daha bulmuşlar. İlk tanımlanan farklı mutasyon bir BS ailesinde SCN5A genine yakın 3. Kromozomun ayrı bir lokusunda (3p22-p24) saptanmıştır (57,58). Bu genin ürünü hücre yüzeyine kardiyak sodyum kanalının çıkış trafiğini düzenlemekte olan gliserol 3-fosfat dehidrogenaz 1-benzeri (GPD10 1L) peptidtir (59). Sorumlu mutasyon (A280V) hücre içine doğru olan sodyum akımlarını %50 oranında, hücre yüzeyindeki SCN5A gen ürününü ise %31 oranında azaltmaktadır (60,61). Bunların ötesinde, fonksiyon kaybı mutasyonları sadece kardiyak sodyum kanallarını etkilememektedir. Depolarizasyonda görev yapan L tipi kardiyak kalsiyum (Ca) kanalının α alt ünitesini kodlayan CACNA1C (Cav1.2) ve L tipi Ca kanallarının β2 alt ünitesini kodlayan CACNB2b genlerinde ki mutasyonlar (L tipi kardiyak Ca kanalının Ca akımlarında azalmayla sonuçlanan) kısa QT ve Brugada fenotipi birlikteliği ile ilişkilendirilmişler ve EKG değişikliklerinin bir arada saptandığı bir hastada tespit edilmişlerdir (60,62). Brugada sendromu olan bir aile de KCNE3 genindeki mutasyon ile ilişkilendirilmiş, bu gen repolarizasyonda görevli hücre dışına doğru olan Ito akımlarından sorumlu bazı potasyum kanallarının β alt ünitesini oluşturan MİRP2 ürününü kodlar (63). SCN1B (64) ve SCN3B (65) genlerinde de fonksiyon kaybı mutasyonları bildirilmiştir, bu genler INa akımlarında görevli Nav1.5 sodyum iyon kanalının β alt ünitesini kodlarlar, bu mutasyonlar hastalarda nadiren görülmektedir (66,67). Bu bulgular da BS’nin saf bir sodyum kanalı hastalığı olmayıp aksiyon potansiyelinin faz 1 bölümünde içeri ve dışarı yönelimli akımlardaki iyonik dengesizlik olduğu fikrinin gelişmesine yol açmıştır. Brugada sendromu taşıyıcılarındaki fenotipik çeşitliliği açıklamada polimorfizmler de yardımcı olabilir. Mesela SCN5A lokusunda sık rastlanan H558R polimorfizminin BS hastalarında sodyum akımlarındaki diğer mutasyonlara bağlı bozuklukların kısmen düzelmesine yol açtığı saptanmış ve özellikle bu polimorfizmin AG veya GG gibi daha az rastlanan alellerinin taşıyıcılarında AA aleline göre hastalığın daha az ciddiyetle seyrettiği saptanmıştır (68,69). Şimdiye kadar genetik analizlerden edinilen bilgiler ışığında tanımlanan spesifik mutasyonların tanıyı formüle etmede veya prognozu desteklemede faydalı olamayabileceği izlenmiş. SCN5A geni boyunca olan mutasyonlar ve bu mutasyonlardan hangilerinin ani ölüm veya aritmik olaylarla ne derecede ilişkili olduğu açık değildir. Sonuç olarak genetik testler klinik tanıyı desteklemek için, potansiyel riskleri olan akrabaların erken tespiti için ve özellikle de bizim hastalığın fenotip ve genotip ilişkisini anlamamıza yardımcı olacak kapsamlı araştırmalarda kullanılması için önerilmektedir. 2.5. Brugada Sendromunda Patofizyoloji, İyonik ve Hücresel Mekanizmalar 11 Çeşitli deneysel çalışmalar sonucunda BS’ye ait olan iki karakteristik özelliğin mekanizmaları aydınlatılmıştır. Bu iki özellik: Tipik EKG morfolojisi ve VF ile AKÖ duyarlılığı. Şekil 5’te ventriküler kardiyomiyositlerin normal aksiyon potansiyeli (AP) ve aksiyon potansiyeli fazlarında olan iyon akımları gösterilmiştir. Brugada sendromunda özellikle SCN5A gen mutasyonlu olan hastalarda azalmış sodyum akımları sonucu gelişen içeri pozitif akımlar ve dışarı olan akımlarda değişiklikle birlikte hücre AP faz 1 sonunda dışarı doğru olan pozitif akımlar lehine dengesizlik meydana gelmektedir (2,53,70-72). Şekil 5’te de açıkça görüldüğü gibi içe olan Ltipi kalsiyum akımlarında (ICaL) azalma (CACNA1c veya CACNB2b genlerinde mutasyon oluşması sonucu) (62) veya dışa olan potasyum akımlarında (Ito) artış ( yeni tanımlanmış gen olan KCNE3 geninde mutasyon olması sonucu) (73) yine iyonlar akımlarında benzer dengesizliğe sebep olacaktır. Şekil 5 Trasnmembran aksiyon potansiyeli ve her bir iyon akımları ile birlikte iştirak ettikleri fazlar. Gri gölgeli alan faz 1’i göstermekte ve bu fazda başlıca içe ve dışa doğru olan pozitif akımlar arasındaki denge gelişmektedir. Denge dışa doğru olan pozitif akımlar lehinde olursa (*) hücrelerde meydana gelen belirli bir derece de repolarizasyon ile aksiyon potansiyelinde karakteristik çentik gelişmektedir (kesikli çizgiler) (Kaynak No: 74’ten uyarlanmıştır). Hangi mekanizma ile olursa olsun sonuçta içe doğru ve dışa doğru olan akımlar göreceli veya mutlak olarak dışa doğru akımlarda artışa sebep olarak AP’de karakteristik bir çentiğe 12 ve AP’nin kubbesinin kaybına sebep olmaktadır. Dışa olan akımların (Ito) yoğunluğu epikartta endokarta göre daha fazla görülmekte, bu heterojenite ventrikül duvarında transmural bir voltaj gradiyenti gelişmesine neden olmakta ve sonuçta EKG’de BS için tipik ST segment elevasyonu gelişmektedir (şekil 6) (27). Şekil 6 Brugada Sendromunda ST segment elevasyonunu için ileri sürülen mekanizma: Epikardiyumda görülen AP çentikli kubbesi endokardiyumda izlenmemekte ve böylece transmural voltaj gradiyenti oluşturarak J noktası elevasyonuna sebep olmaktadır. Eğer epikardiyumda ki aksiyon potansiyeli çentiği daha belirgin ise bu endokarda göre AP süresinin uzamasına sonuçta da ST segment elevasyonuna ve T dalgasında negatifliğe sebep olmaktadır (Kaynak No: 27’den uyarlanmıştır). Endo, endokardiyum; Epi, epikardiyum; M, miyokardiyum Aksiyon potansiyelinin Faz 1 dönemi sonunda oluşan iyonik dengesizlik BS’de faz 2 yeniden girim (reentry) mekanizması ile ortaya çıkan ventriküler aritmilere duyarlılığı da açıklar. Aksiyon potansiyeli çentiğinin -30 mV değerlerine ulaştığı şartlarda “ya hep ya hiç repolarizasyon” kuralına göre AP oluşmamasına sebep olabilir (75). Bu olay hem epikardiyum ve endokardiyum da hem de epikardiyumun kendi içinde farklı yerlerde heterojen şekilde meydana gelmesi ile beraber sonuçta transmural repolarizasyonun dispersiyonuna (TDR) ve epikardiyal repolarizasyonun dispersiyonuna 13 (EDR) sebep olmaktadır. Sonuçta AP’nin kubbesinin oluştuğu yerlerden oluşmadığı yerlere doğru yayılması erken ventriküler komplekslerin gelişmesine altyapı oluşturmuş oluyor (Şekil 7b) (27,75). Bu hipotez, köpek sağ ventrikül örneklerinde yapılan çalışmalarda AP kubbesinin oluştuğu ve oluşmadığı bölgeler arasında bir gradient ve başlangıçta epikart ile sınırlı olmakla birikte sonradan yavaş yavaş endokarta da yayılan yeniden girim devreleri (reentrant circuits) oluştuğunu gösteren yüksek çözünürlüklü optik haritalama yöntemleri ile de doğrulanmıştır (şekil 7c) (79). Şekil 7 BS de ventriküler aritmiler için ileri sürülen mekanizma ; A: AP faz 1 sonunda iyon akımlarında daha fazla dengesizlik oluşması ile ya hep ya hiç repolarizasyon kanuna göre tam AP oluşmaması(noktalı çizgiler) ve sonuçta transmural(TDR) ve epikardiyal repolarizasyon dispersiyonu (EDR) meydana gelmesi (Kaynak No: 75’ten uyarlanmıştır). B: Köpek sağ ventrikül örneklerinin 2 ayrı epikard bölgesinden ve endokardından alınan AP kayıtları; Sodyum ve kalsiyum kanal blokeri olan terfenadin verilmesi sonrası epikardiyal AP çentiğinde belirginleşme ve ya hep ya hiç repolarizasyon meydana gelmesi; Bu şartlar AP kubbesinin oluştuğu yerlerden oluşmadığı yerlere doğru yayılımını kolaylaştırmakta ve sonuçta faz 2 yeniden girim mekanizması ile bir polimorfik ventriküler aritmiyi tetikleyebilecek erken ventriküler atım meydana gelmekte (kesikli oklar) (Kaynak No: 75’ten uyarlanmıştır). C: Yüksek çözünürlüklü optik haritalama ile köpek sağ ventrikül örneklerinin 256 tane AP simultane kayıtları; B deki açıklamalar doğrultusunda kırmızı renkli bölgeden ( AP kubbesinin meydana geldiği yerler) mavi renkli bölgeye yayılımını (AP kubbesinin meydana gelmediği yerler) gözlemlenmekte (Kaynak No: 76’dan uyarlanmıştır). 14 Brugada sendromunun patolojik alt yapısı olarak tanımlanan iyon akımlarındaki dengesizlik konsepti ile ilgili çok fazla uygulama mevcut, bu uygulamalar ilk önce potasyum kanal aktivatörleri (27), sodyum kanal blokerleri (27) veya hem sodyum hem de kalsiyum kanal bloker özellikleri olan ilaçların verilmesi (77) şeklinde deneysel model oluşturma çalışmalarıdır. İyon akımlarındaki dengesizlik konsepti ile ilgili mekanizmalar bizlere özel bazı durumlarda hastalık fenotipinin ve buna bağlı aritmik komplikasyonların neden daha belirgin hale geldiğini, hastalığın sağ ventrikülü gören derivasyonlarda daha belirgin olmasını, cinsiyet seçiciliğini de açıklamaktadır. Vagal tonusun arttığı durumlar, fenotipin ortaya çıktığı ve ventriküler ölümcül artimilerin geliştiği koşullara iyi bir örnektir. Asetilkolin hücre içine olan kalsiyum akımlarını azaltırken beta mimetiklerin bu akımları artırdığı gösterilmiştir (78). Ayrıca pozitron emisyon tomografisi kullanılarak yapılmış bir çalışmada BS hastalarında sinaptik aralıkta norepinefrin düzeyinin azalması ile seyreden bir tür sempatik işlev bozukluğu saptanmış ve bu durumun da hücre içi siklik adenozin monofosfat (cAMP) düzeylerini (betanerjik aktiviteyi) azaltarak ventriküler aritmogenezi desteklediği bildirilmiştir (79). Bu fizyopatolojik özellikler nedeni ile BS hastalarında AP’de iyon dengesizliğini artıran manevra ve ajanlardan kaçınılması önerilmekte ise de, AP’de iyon dengesizliğini artıran sodyum kanal blokeri grubu anti aritmik ilaçlar maskelenmiş şekilde bulunan EKG değişikliklerini belirgin hale getirmede tanısal bir araç olarak kullanılmaktadırlar (80). Mekanizmaların anlaşılması ile uygun ilaçların da geliştirilebilmesi ve kullanılması mümkün olacaktır. Mesela Ito blokerleri (kinidin gibi) veya L tipi kalsiyum kanalı aktivatörleri (isoproterenol gibi) BS'nun ilaç tedavisinde bugün için belli durumlarda kullanılmaktadır (81,82). 2.6. Brugada Sendromunda Klinik Özellikler Brugada sendromu hastaları genellikle asemptomatik kalırlar. Yinede yaşamları boyunca ventriküler aritmiler sonucu senkop veya ani kardiyak ölümle prezentasyonları % 10-15 arasında raporlanmıştır (5-8,23). Aslında bu değerler gerçek insidanstan daha fazla olarak belirtilmiş çünkü tanı almamış asemptomatik hastalar dahil değiller. Hastaların semptomları özellikle de AKÖ sıklıkla 4. dekadta (50) ortaya çıkmasına rağmen neden böyle bir zamanlama olduğunu izah edecek kesin bir bilgimiz yok. Ani kardiyak ölüm ile gelen hastaların yaklaşık % 38’inin daha önce senkop hikayesi mevcut (6). 15 Hastaların önemli bir oranında, yaklaşık % 20’si , başta atriyal fibrilasyon olmak üzere supraventriküler taşikardiler izlenmektedir (8). Ayrıca hastalarda çarpıntı, baş dönmesi gibi semptomlar ve nörojenik şok ta görülmektedir (83,84). Yavaşlamış atriyal iletim gibi atriyal standstill de sendromla ilişkilendirilmiştir (85). Diğer sodyum kanal hastalıkları olan kanalopatilerde olduğu gibi BS’de de tipik olarak aritmiler veya semptomlar vagal aktivitenin baskın olduğu istirahat ve özellikle uyku zamanında daha sık izlenmektedir (34). Artmış vagal tonus sonucu asetilkoline bağlı azalan kalsiyum akımlarının faz 2 reentry mekanizması üzerinden aritmilere sebep olabileceği belirtilmiştir (78). Yapılan bir çalışmada IKD’den elde edilen kayıtlarda meydana gelen 30 VF atağının gece oluştuğu izlenmiştir (86) ve bu durum yakın zamanda başka yayınla da konfirme edilmiştir (87) Brugada sendromunda sorumlu genetik mutasyonlar cinsiyetler arasında eşit görülüyor olmasına rağmen hastalık fenotipik olarak erkeklerde 8-10 kat daha yaygın izlenmektedir. Cinsiyete bağlı ayrım iyon ilişkili AP çentiğinin erkeklerde daha belirgin olması temeline dayandırılmaktadır (şekil 8B) (4). Erkeklerde olan bu olay AP faz 1 sonunda AP’nin daha fazla negatif değere repolarize olması anlamına gelmektedir ki buda daha fazla AP kubbesinin kaybı ile faz 2 yeniden girim mekanizmasını (reentry) ve polimorfik ventriküler taşikardi gelişmesini kolaylaştırmaktadır. Aksiyon potansiyeli kubbesinin kaybı TDR ve EDR de artışa sebep olmaktadır, TDR EKG deki ST elevasyonunundan ve ventrikül duvarına doğru hassas pencere oluşmasından sorumlu, EDR ise faz 2 yeniden girim (reentry) mekanizmasını doğurarak ekstrasistol oluşmasına sebep olmaktadır, bu extrasistol eğer hassas pencere dönemini yakalarsa VT/VF gelişimini presipite etmektedir. Ventriküler taşikardi genellikle polimorfik olupTorsade de pointe’nin (TdP) çok hızlı formuna benzemektedir. 16 Şekil 8 İyon kanallarının cinsiyet bazlı ve ventriküller arası farklılıkları; A: erkek ve dişi köpek sol ventrikül ve sağ ventrikül epikardiyal hücrelerinden alınan kayıtlar. Sağ ventrikül kayıtlarında iyon kanalları yoğunluğu bariz olarak erkeklerde daha fazla izlendi, sol ventrikül kayıtlarında cinsiyetler arası fark yoktu. B: Erkek ve dişi köpek sağ ventrikül epikardiyal dokulardan izole edilen transmembran aksiyon potansiyelleri kayıtları ( bazal siklus uzunlukları 300, 500, 800 ve 2000 ms). C: Erkek ve dişilerde hız bağımlı olarak faz 1 sonundaki faz 1 amplitüt ve voltaj değerleri (Kaynak No: 4 ’ten uyarlanmıştır) Hastalık erkeklerde daha sık görülmektedir ve çalışmalarda da BS tanısı alan hastaların % 71- %78’nin erkek hasta olduğu gösterilmiştir (5-8). Erkeklerde semptomlar kadınlara göre daha erken yaşlarda meydana geliyor, daha sık semptomatik oluyorlar, spontan tip 1 EKG paterni daha sık izleniyor, ek olarak erkeklerde kadınlara kıyasla elektrofizyolojik çalışmada (EFÇ) VF indüklenebilmesi daha fazla oranda görülmektedir (88). Ortalama 58 ay takibin yapıldığı bir çalışmada erkeklerin % 11.6’sında kadınlarda ise çok daha düşük % 2.8’inde dökümante VF veya AKÖ görülmüş (89). Brugada sendromunun fenotipinin neden erkeklerde daha sık ve yüksek riskli seyrettiğine dair güncel iki farklı hipotez mevcuttur. İlki, epikardiyal Ito kanallarının ve bu akımın 17 erkek sağ ventrikül epikartında daha fazla bulunması ile AP faz 1’de iyonik dengesizliği ve ventriküler aritmi olasılığını artıran yapısal farklardır (4). Diğer hipotez ise hormonal faktörlerin bu farklılıkta rol oynadığıdır. Eşlik eden prostat kanseri olan BS hastalarında kastrasyon sonrası EKG’de Tip 1 değişikliğin kaybolduğunu bildiren yayınlar mevcut olduğu gibi (90), kontrollere göre BS olan erkeklerde testosteron düzeyleri anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (91). Ayrıca kardiyak iyon kanallarının cinsiyet hormonları ile modifiye edilebildiğine dair deneysel çalışmalar da mevcuttur (89,92). Hormon hipotezi ile uyumlu olarak, veri az olsa da, BS olan pediyatrik toplumda izlenen klinik izlemde erkek ve kız çocuk olgular arasında 16 yaşından (ortalama puberte döneminden) önce herhangi bir fark ortaya çıkmamaktadır (93). Brugada sendromunda sıklıkla VF/VT spontan olarak kendiliğinden sonlanır (94). Hastalarda aritmiye bağlı gelişen agonal solunum epizodu sonrası gece uyanmayı bu durum açıklayabilir. 2.7. Brugada Sendromunda EKGve Kolaylaştırıcı Faktörler Daha öncede değinildiği gibi BS’de tanı koydurucu olarak tanımlanan EKG tip 1 EKG paternidir. Fakat bazı klinik durumlar da benzer EKG paternine sebep olabilirler (Tablo 3). Bazı vakalarda tamamen bağımsız şartlar BS’ye benzer EKG değişikliklerine sebep olabilir (bunlar ayırıcı tanıda dışlanmalı) (50). Brugada sendromu olan hastalarda EKG’nin zaman içinde değişebileceği ile ilgili bilgiler bulunmaktadır, öyleki aynı hastada farklı zamanlarda tip 1,2 ve 3 EKG paterni görülebilir, hatta zaman zaman EKG’nin normal de olabileceği gösterilmiştir (95). Bu nedenden dolayı farklı zamanlarda hastalara seri EKG çekilmesi önerilmektedir (95,96). Aksiyon potansiyeli faz 1 evresindeki iyonik dengesizliği artıran tüm durumlar BS hastalarında ST segment elevasyonunda artışa neden olur (10,50,75). Vucut ısısı artışı bazı BS hastalarında kolaylaştırıcı faktör olarak önemli olabilir. SCN5A mutasyonu olan hastalarda gösterilmiş ki ısı sodyum kanallarında inaktivasyonu artırıyor. Bu durum neden bazı hastalarda febril epizodun BTED’i ortaya çıkardığını ve özellikle de pediyatrik popülasyonda ventriküler aritmilerde artan riski açıklar (97-99).Bu bilgilerden sıcak banyo yapmanın aritmileri tetikleyebileceği düşünülebilinir.Hastalığın endemik olarak görüldüğü Tayland’ın kuzey bölgeleri sıcak iklimin hakim olması ile de ilişkilendirilebilinir. 18 Tablo 3: Brugada Sendromu EKG’sine benzer EKG’ye neden olan durumlar (Kaynak No: 50’den uyarlanmıştır) Atipik sağ dal bloğu Akut miyokardiyal Hiperkalemi enfarktüs, özellikle sağ Hiperkalsemi ventrikülün Kokain ve alkol intoksikasyonu Akut perikardit/miyoperikardit, perikardiyal efüzyon Anti Aritmik ilaçlar: Sodyum kanal blokerleri (klas Pulmoner tromboemboli 1A ve 1C), kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler Aort anevrizması diseksiyonu Anti anginal ilaçlar: kalsiyum blokerleri, nitratlar Santral ve otonomik sinir sitemi hastalıkları Psikotropik ilaçlar: Anti depresanlar, fenotiyazinler, selektif seratonin geri alım inhibitörleri, lityum Duchenne muskuler distrofisi Friedreich ataksisi Sol ventrikül hipertrofisi Aritmojenik sağ ventrikül displazisi Sağ ventrikül çıkım yoluna mekanik bası Mediastinal tümörler Pektus excavatum Elektriksel kardiyoversiyon sonrası Erken repolarizasyon, özellikle atletler Hipotermi Sağ ventrikül çıkım yolunu etkileyen akut miyokard enfarktüsü veya iskemiye sebep olan akut spazm, kalsiyum akımların da depresyona ve potasyum akımlarında artmaya sekonder BTED’e sebep olur (100). Tayland’da gece gelen ani ölümler ile aynı gece bol miktarda pirinçli yemek veya karbonhidrat tüketimi arasında ilişki olduğu bulunmuştur (101). Bununla ilişkili olarak yapılan yakın zamanda ki bir çalışmada glukoz ve insülinin maskelenmiş olan Brugada Tip 1 EKG paterninin ortaya çıkmasına sebep olabileceği 19 bulunmuştur (102). Başka bir olasılık ise artmış mide duvarı gerilimi ile artan vagal tonus, son zamanlarda yayınlanan başka bir çalışmada mideyi tamamen dolduracak şekilde yemek yemenin maskelenmiş olan Brugada Tip 1 EKG paterninin ortaya çıkardığı bulunmuştur (103). Direkt elektriksel kardiyoversiyon uygulanmış hastalarda da bazen kısa dönem ST segment elevasyonu gözlemlenmekte ,bu hastaları defibrilasyon sonrası ilk kez değerlendirirken bu faktöre dikkat etmek gerekir (104). Brugada sendromunda EKG’nin yeni karakteristik özelliklerini ve muhtemel prognostik önemini belirlemek için son yıllarda bir çok çalışma yapılmış. Pitzalis ve arkadaşları BS hastalarında özellikle sodyum kanal blokeri verilmesinden sonra sağ prekordiyal derivasyonlarda düzeltilmiş QT intervalinin (QTc) uzadığını tanımlamışlar (105). Başka bir çalışmada bu durumun kötü prognozla korole olduğu ve özellikle de V2 derivasyonunda eğer QTc ≥ 460 ms olursa kötü prognoz korelasyonun arttığı belirtilmiş (106). Benzer şekilde aVR işareti de (aVR derivasyonunda ≥3 mm R dalgası veya R/q oranının ≥0.75 ten büyük olması olarak tanımlanıyor) ventriküler aritmiler için artmış risk ile ilişkilendirilmiş (Şekil 9 A) (113). R dalgasının büyük olması muhtemelen daha büyük ventriküler iletim gecikmesini ve böylece daha da artmış elektriksel heterojeniteyi gösterdiği düşünülmüş (107). Aynı zaman da repolarizasyonun transmural dispersiyon işareti de olan T dalgası alternansı (108) varlığı BS hastalarında sodyum kanal blokeri verilmesinden sonra gözlenebilir ( Şekil 9B). T dalgası alternansı gözlenen hastalar takipte muhtemel daha yüksek riskle VF gelişen alt grubu oluştururlar (109). Çok yakın zamanda BS hastalarının %11kadarında inferior veya lateral derivasyonlarında erken repolarizasyon olduğu ve bunun da daha yüksek semptom oranı ile olduğu ilişkilendirilmiş (Şekil 9C) (110). 20 Şekil 9 Brugada sendromu se hastalarında daha yüksek aritmi riski ile ilişkilendirilmiş EKG bulguları. A: aVR işareti (Kaynak No: 107 ’den uyarlanmıştır). B: T dalgası alternansı (Kaynak No: 109 ’dan uyarlanmıştır). C: İnferior ve lateral de erken repolarizasyon paterni (Kaynak No: 81’den uyarlanmıştır). Brugada sendromu hastaları EKG’lerinde bazen iletim hastalıkları izlenebilir. Gerçektende sodyum akımlarında azalma her iki duruma da sebep olabilir (111). SCN5A geninde mutasyon olan hastalarda olmayanlara göre PQ intervalinin, QRS kompleksinin süresinin ve HV intervalinin daha uzun olduğu raporlanmış (112). 200 BS hastası ile yapılan bir çalışmada semptomatik hastalarda QRS kompleksi süresinin daha uzun olduğu gözlemlenmiş. Semptomatik olma prediktörü olarak QRS kompleksi cut-off değeri ≥120 ms olarak saptanmış (113). Brugada sendromlu kadınlarda erkeklere göre iletim hastalıklarına daha fazla yatkınlık saptanmıştır. Sodyum kanal blokerleri ile yapılan 21 testlerde kadınlarda PR intervali ve QRS kompleksi süresi belirgin olarak daha artmış (88). Brugada sendromlu kadınlarda RV’de iyon kanallarının azlığından daha önce bahsetmiştik ve bu neden kadınlarda iletim hastalıklarının önce ve daha sonrada ST segment elevasyonunun görülmesi ile tutarlı olarak görülmektedir (114). Tablo 4 te BTED’ne sebep olan bir grup ilaçların listesi bulunmakta, ayrıca listede bulunan sodyum kanal blokerlerinin bir kısmı maskelenmiş hastalarda BS için tanısal olan Tip 1 EKG değişikliğinin ortaya çıkarılması için kullanılmaktadır . Tablo 4: Brugada Sendromu EKG’sine benzer EKG’ye neden olan ilaçlar (Kaynak No: 82 ve115’ten uyarlanmıştır) Anti aritmik ilaçlar Sodyum kanal blokerleri: Sınıf 1C ilaçlar (Flekainid, Pilsikainid, Propafenon) Sınıf 1A İlaçlar (Ajmaline, Prokainamid, Dizopiramid, Cibenzoline) Kalsiyum Kanal Blokerler: Verapamil β-Blokerler: Propranolol intoksikasyonu Antianginal ilaçlar Ca2+ Kanal blokerleri Nifedipine, diltiazem Nitratlar Isosorbide dinitrate, nitroglycerine K+ kanal açıcılar Nicorandil Psikotropik ilaçlar Tricyclic antidepressanlar Amitriptyline,Nortriptyline, Desipramine, Clomipramine Tetracyclic antidepressanlar Maprotiline Phenothiazine Perphenazine,Cyamemazine. Selektif serotonin geri alım inhibitorleri Fluoxetine Lithium Diğer ilaçlar Histaminik H1 reseptor antagonistleri Dimenhydrinate Diphenhydramine Kokain intoksikasyonu Alkol intoksikasyonu 22 2.8. Tanısal Araçlar: 2.8.1. Maskelenmiş EKG Değişikliklerinin Ortaya Çıkarılması Brugada sendromu hastalarında EKG paterni zaman içinde değişkenlik göstermekte hatta zaman zaman normal olabilmektedir, işte bu yüzden son yıllarda hastalığı ilaçla doğrulama testleri oluşturulmuştur. En sık kullanılan ilaçlar sodyum kanal blokerleridir, bu ilaçların çoğunlukla efektif, kolay ulaşılabilir ve hızlı etkili olması tercih sebebidir (10). Tanısal test için kullanılan başlıca sodyum kanal blokerlerinin uygulama rejimleri tablo 5’te özetlenmiştir. Bu ilaçlardan herhangi birisi ile yapılan test sonucunda eğer tip 1 EKG paterni gelişirse tanı doğrulanmış olmaktadır (2). Tablo 5: Maskelenmiş EKG değişikliklerinin ortaya çıkarılması için kullanılan ilaçlar (Kaynak No: 2’den uyarlanmıştır) İlaç Doz Uygulama yolu Ajmaline 1 mg/kg 5 dakika süresince İntravenöz Flecainide 2 mg/kg 10 dakika süresince İntravenöz 400 mg Oral Procainamide 10 mg/kg 10 dakika süresince İntravenöz Pilsicainide 2 mg/kg 10 dakika süresince İntravenöz Ajmalin, flekainid, prokainamid, pilsikainid, disopiramid ve propafenon bu amaçla kullanılan ilaçlardır (2). Bu uygulama yapılırken, hasta mutlaka monitorize edilmeli ve devamlı EKG kayıtları alınmalıdır. Ortamda defibrilatör, kardiyopulmoner resusitasyon donanımı ve mümkünse elde edilebiliyor ise olası dirençli ventriküler taşikardiler için IV isoproterenol bulundurulması güvenlik açısından önerilir (2,82). Test; 1) Tip 1 BTED gelişirse 2) Tip 2 EKG si olan bireylerde ST segmentinde ≥2 mm artış olursa 3) Çoklu 23 erken ventriküler atımlar veya diğer ventriküler aritmiler ortaya çıkarsa 4) QRS genişliği bazal düzeyin≥%130’u düzeyine ulaşırsa sonlandırılmalıdır (2). Soyum kanal blokerleri özellikle atriyal ve/veya ventriküler iletim hastalıklarında özellikle dikkatle kullanılmalıdır (Geniş QRS kompleksi, geniş P dalgası veya uzamış PR intervali varlığı). Nadir vakalarda elektro-mekanik disosiyasyon bildirilmiştir. Sodyum kanal blokerleri ile yapılan test sırasında gelişebilecek komplikasyonlarda isoproterenol ve sodyum laktat efektif antidot olarak kullanılabilinir (36,37) . Mevcut veriler tanısal test için en efektif ajanın ajmaline olduğuna işaret etmektedir. Ajmaline BS tanısı açısından en yüksek hassasiyet (%80), özgüllük (%94,4), pozitif öngürücü değer (%93,3) ve negatif öngürücü değer (%82,9) düzeyine sahiptir (116). Yapılan diğer klinik tanı çalışmalarında ajmaline özellikle en yakın özgüllüğe sahip ilaç olan flekainide göre de üstün bulunmuştur, ayrıca flekainidin negatif prediktif değerinin düşük olduğu ve aile taraması yapılacak bireylerde bu noktaya dikkat edilmesi gerektiği belirtilmiştir (117,118). Yapılan doku çalışmalarında flekainidin Ito akımlarını ajmalinden daha fazla bloke ettiği ve bu durumun da tanısal gücünü düşürdüğü saptanmıştır (118). 2.8.2. Sağ Göğüs Derivasyonlarının Yüksek İnterkostal Aralıklara Yerleştirilmesi Brugada sendromu tanısı için EKG çekimininde sağ göğüs derivasyonlarının (V1-V3) standart EKG yerleşim yeri olan parasternal 4. interkostal (İK) düzeyden yukarıya; 3. ve 2. İK düzeylere doğru çıkarılması ile (farmakolojik provokasyon ile birlikte olsun ya da olmasın) daha yüksek bir hassasiyetle BTED saptanabileceğini ortaya koyan çalışmalar mevcuttur (119,120). Kore’de yapılmış bir çalışmada sağlıklı ve normal EKG’ye sahip 223 erkek Koreli bireyin 3.İK’den %1,3, 2. İK’den %0,4 kadarının yüksek İK düzeylerden kayıt alınması ile Tip1 olmasa da Tip 2 BTED sergilediği gösterilmiştir (121). Japonya’dan yayınlanan başka bir çalışmada ise BTED saptanan kişilerde yüksek sağ göğüs derivasyonlarından alınan kayıtların Tip 1 BTED yakalama ihtimalini, BTED izlenen derivasyonların sayısını ve ST segment elevasyonlarının/J noktasının amplitüdlerini artırdığı görülmüş (122).Yayınlanan güncel veriler, standart EKG’leri normal olsa da, yüksek interkostal aralıklardan alınan EKG kayıtları ile saptanan tip 1 BTED’in, EKG’sinde spontan tip 1 BTED bulunan hastalarla benzer prognoza sahip (Şekil 10) bir hasta alt grubunu tanımlama açısından önemli olduğunu ortaya koymaktadır (123). Mevcut 24 veriler, özellikle başka bir yöntemle tanı alamayabilecek şüpheli ve riskli hasta gruplarında yüksek interkostal aralıklardan çekilen EKG’lerin BTED yakalama konusunda hassasiyeti önemli ölçüde artırdığını göstermektedir. Gelecek vaat eden bir yöntem olarak klinikte rutin olarak uygulanması için daha geniş kapsamlı çalışmalar ve uzun süreli izlemlere ihtiyaç duyulduğu da vurgulanmaktadır. Hatta ajmaline testi gibi provokasyon testlerinin yaşamı tehdit edebilecek potansiyel ventriküler aritmi riskleri nedeni ile bu tür testlerin üst interkostal aralıklardan EKG elde edilmesine rağmen BTED elde edilemediği durumlar için saklanması da bazı yayınlarda önerilmektedir (123,124). Şekil 10 Üst interkostal EKG kayıtlarının da alındığı BS hastalarında survey analizi. İlk iki grup arasında prognoz açısından fark olmadığı görülmekte (Kaynak No: 125’ten uyarlanmıştır). 2.9. Prognoz ve Risk Sınıflaması Brugada Sendromu hastalarında semptomların olmayışından erken yaşlarda AKÖ olayı gelişmesine kadar geniş bir fenotipik varyasyon izlenmektedir. Bu nedenden ötürü risk 25 sınıflamasına yardımcı parametreleri saptamak için bu konuya son zamanlarda büyük ilgi olmuştur (5-8). Yayınlanan çalışmalarda farklı sonuçlar elde edildiğinden dolayı bu konudaki tartışmada halen yerini korumaktadır. Brugada ve ark. tarafından sunulan en son seride bireylerin hayatları boyunca VF veya AKÖ ile karşılaşma oranını %25 olarak bildirilmiştir. Şüphesiz ki bu %25 değeri, olay insidansının olduğundan fazla görünmektedir. Çünkü bu serideki hastaların çoğu hastalığın ilk tanımlandığı yıllardaki hastalar olup çoğunluğu spontan tip1 EKG si olan yüksek riskli hastalarmış (50). Ani kardiyak ölüm tüm çalışmalarda rekürrens için kesin risk faktörü olarak kabul edilmiştir (5-8). Brugada ve arkadaşlarının (5) verileri bunu doğrular şekilde AKÖ olan hastaların %62’sinde ortalama 54 aylık takipte yeni bir aritmik olay olduğunu göstermiştir. Yine Brugada ve arkadaşları daha önce kardiyak arrest hikayesi olmayan BS’li bireylerde senkop hikayesi, spontan tip 1 EKG paterni ve EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesini prognostik faktör olarak raporlamışlar. İzlemde olayların gelişmesi açısından tek değişkenli analizlerde önceki senkop hikayesi (Tehlike oranı [HR] = 2.79 [95% Güven Aralığı (GA), 1.5-5.1]; P=.002), spontan tip 1 BTED (HR=7.69 [%95 GA, 1.9-33.3]; P=.0001), erkek cinsiyet (HR=5.26 [%95 GA, 1.6-16.6]; P=.001) ve EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesi (HR=8.33 [%95 GA, 2.8-25];P=.0001) arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (7). Çok değişkenli analizlerde de önceki senkop ve EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesinin prognozun bağımsız öngörücüleri olduğu yeniden doğrulanmıştır. Daha sonra uygulanan alt grup analizlerinde de özelikle ailesinde AKÖ hikâyesi olmayan asemptomatik hastalarda risk sınıflandırmasında önemli ve anlamlı olarak saptanmıştır. Gerçektende bu subgrup hastada izlemde % 6 oranında VF gelişmiş ve prognoz ile ilişkili tek faktör de EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesi olarak saptanmış (126). Diğer araştırmacılar BS hastalarında daha önce semptomların ve spontan tip 1 EKG paterninin varlığını risk faktörü olarak kabul etmekle birlikte genellikle olay insidanslarını daha düşük düzeyde raporlamışlar (Priori ve arkadaşları (6) %6,5 ortalama 34 aylık takipte, Eckardt ve arkadaşları (8) %4,2 ortalama 40 aylık takip). Bu durumun sebebi Brugada ve arkadaşlarının hasta popülasyonunda daha ciddi hastaların sayısının fazla olması olabilir. Diğer gruplar da EFÇ ile aritmi uyarılabilirliğinin senkop veya ölümcül aritmileri olan gruplarda daha fazla saptandığı yönünde veriler yayınlamış olsalar da, yapılan analizlerde EFÇ’nin prognozda ölümcül hadiseler için iyi bir değişken olmadığı sonucuna varmışlardır (6-8). Elektro fizyolojik çalışma konusunda gruplar ve yayınlar arasındaki farkın nedenleri şu şekilde sıralanabilir (126) : a) EFÇ’de ventriküler uyarım protokolünün çalışmalarda 26 standart olmaması (yine de çoğu çalışmada pozitiflik kriteri VF, PVT veya 30 saniyenin üzerinde monomorfik VT şeklinde ortak tanımlanmış) b) bazı serilere tip 2 ve 3 BTED olan hastaların dahil edilip kesin tanı ölçütlerinin sağlanmaması c) takip süresinin kısalığına bağlı olarak olay gelişmemiş olabileceği ve pozitif öngürücü değerin düşmesi. İlk tanımlandığı zamandan beri BS erkeklerde kadınlardan daha agresif seyrettiği belirtiliyor. Risk faktörlerinin cinsiyetler arasında da farklılığı söz konusudur. Brugada grubunun yaptığı geniş kapsamlı ve uzun süreli bir analizde tüm toplum için geçerli olan risk faktörleri özel olarak erkek BS hastalar için de geçerli bulunurken (EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesi, semptomlar ve spontan tip 1 BTED), kadın hastalardaki hayli düşük olay sıklığını öngörmede bu değişkenlerden hiçbirisinin istatistiksel gücü yeterli olamamıştır (88). Brugada sendromu hastalarında spontan olarak %10-%54 oranında görünen AF kötü prognoz ile ilişkilendirilmiş (83, 127). Günümüze kadar olan büyük çalışmaların hiçbirinde ne AKÖ aile hikayesi ne de SCN5A geninde mutasyon risk faktörü olarak raporlanmamış. Hatta bir çalışmada başka bazı mutasyonların (özellikle erken sonlanma kodonuna sebep olan mutasyonlar)olduğu hastalarda senkop oranlarının(% 25.3) diğer mutasyonu olanlardan daha yüksek olduğu ve prognostik değerlerinin daha iyi olduğu belirtilmektedir (128). Bazı polimorfizmlerin (H558R polimorfizmi) ve SCN5A genindeki mutasyonların birlikteliğinin daha iyi bir prognozu öngörebileceği ileri sürülmüştür (129). Yapılan son çalışmalarda EKG’nin bazı özelliklerinin de risk sınıflaması için yardımcı olabileceği belirtilmiş. S dalgasının genişliği, ST segment yüksekliğinin büyüklüğü, ST segment yüksekliği ve geç potansiyellerin varlığı bunlara örnek olabilir (130,131). Ayrıca bilindiği üzere TDR BS’de aritmiden sorumlu olan mekanizmalardandı ve bazı yazarlar T dalgasının pik yaptığı yeri epikardiyal repolarizasyon ve T dalgasının son kısmınıda miyokardiyal repolarizasyon olarak değerlendirip T dalgasının zirve ve son kısmına kadar olan ölçümü Tp-e intervali olarak değerlendirmiş ve bunun TDR ye karşılık geldiğini belirtmişler. Tekrarlayan olay olan hastalarda Tp-e ve Tp-e dispersiyonuna bakılmış ve bunların uzadığı değerlendirilmiş, böylece hayatı tehdit eden aritmiler ile korelasyon saptanmış ve risk sınıflamasında kullanılabilecek bir parametre olduğu ileri sürülmüştür (132). 27 2.10. Tedavi Yaklaşımları 2.10.1. İmplante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör ile tedavi Brugada Sendromu hastalığının kanıtlanmış efektif tek tedavi yöntemi İKD takılmasıdır (11,12). Endikasyonları ve öneri düzeyleri 2005 Uzlaşı Konferansı ve Amerikan Kardiyoloji Derneği (ACC), Amerikan Kardiyoloji Cemiyeti (AHA) ve Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) 2006 Ventriküler aritmiler ve AKÖ hastalarının tedavi kılavuzu ile ACC/AHA 2008 kardiyak ritim anormalliklerinin cihaz tedavisi klavuzu ölçütlerine göre saptanmıştır. İmplante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör takılması için uzlaşı konferansı önerilerini aşağıdaki gibi özeteyebiliriz. Ani kardiyak ölüm öyküsü olan Tip 1 EKG paterni izlenen (spontan veya sodyum kanal blokeri sonrası) hastalara EFÇ yapılmadan sınıf 1 endikasyon ile İKD takılması önerilir Senkop veya nokturnal agonal solunum semptomları olan vespontan Tip 1 EKG paterni izlenen hastalarda non kardiyak nedenler dışlandıktan sonra sınıf 1 endikasyon ile İKD takılması önerilir Senkop veya nokturnal agonal solunum semptomları olan ve sodyum kanal blokeri sonrası Tip 1 EKG paterni izlenen hastalarda non kardiyak nedenler dışlandıktan sonra sınıf 2a endikasyon ile İKD takılması önerilir. Ailede AKÖ hikayesi olan asemptomatik ve spontanTip 1 EKG paterni izlenen bireylere EFÇ yapılması sınıf 2a endikasyon ile önerilmektedir. EFÇ de ventriküler aritmiler indüklenirse eğer, spontan Tip 1 EKG paterni olanlarda sınıf 2a endikasyon ile İKD takılması önerilir. Ailede AKÖ hikayesi olan asemptomatik ve sodyum kanal blokeri sonrası Tip 1 EKG paterni izlenen bireylere EFÇ yapılması sınıf 2b endikasyon ile önerilmektedir. EFÇ de ventriküler aritmiler indüklenirse eğer, sınıf 2b endikasyon ile İKD takılması önerilir. Ailede AKÖ hikayesi yok asemptomatik ve spontan Tip 1 EKG paterni oluşmuş ise EFÇ yapılması sınıf 2b endikasyon ile savunulabilir ve. EFÇ de ventriküler aritmiler indüklenirse eğer, sınıf 2b endikasyon ile İKD takılması önerilir. 28 Elektrofizyolojik çalışma spontan veya sodyum kanal blokeri sonrası Tip 1 EKG paterni izlenen semptomatik hastalarda yanlızca supraventriküler aritmilerin değerlendirilmesi gerektiğinde önerilir. Asemptomatik olup ailede AKÖ hikayesi olmayan ve sodyum kanal blokeri sonrası Tip 1 EKG paterni gelişen bireylerin sadece yakın takibi önerilmektedir. ACC/AHA/ESC 2006 Ventriküler aritmiler ve AKÖ hastalarının tedavi kılavuzu İyi bir fonksiyonel statü ile 1 yıldan fazla yaşam beklentisi olan ve optimal tedavi almakta iken kardiyak arrest gelişen hastalarda sınıf 1 endikasyon ile önerilir İyi bir fonksiyonel statü ile 1 yıldan fazla yaşam beklentisi olan, gösterilmiş SCN5A mutasyonu olsun yada olmasın senkopu olan spontan Tip 1 EKG paternine sahip olan BS hastalarında sınıf 2a endikasyon ile önerilir. ACC/AHA 2008 kardiyak ritim anormalliklerinin cihaz tedavisi klavuzu Brugada sendromu olan senkoplu hastalara sınıf 2a endikasyon ile önerilir. Kardiyak arrest öyküsü olan hastalarda sınıf 1 endikasyon ile önerilir Kardiyak arrestle sonuçlanmayan dökümante VT’ si olan BS’ li hastalara sınıf 2a endikasyon ile önerilir. Ani kardiyak ölüm ve aritmiler genellikle gece veya istirahatte iken kalp hızının azalması ile ilişkili olarak çıkmasına rağmen kardiyak pacing tedavisinin teröpatik rolü geniş şekilde araştırılmamış olarak kalmıştır. Haissaguerre ve arkadaşları (133) BS hastalarında VT/VF yi tetikliyen ventriküler erken atımları fokal radyofrekans ablasyon yöntemi ile ortadan kaldırmanın aritmileri kontrol etmede kullanılabilineceğini rapor etmişler. Ablasyon tedavi yaklaşımı ile ilgili veriler elimizde halen sınırlı durumdadır. İmplante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör uygulanmış BS hastalarında yapılan iki büyük retrospektif çalışmada uygun şokların yıl başına %3,7 olduğu saptanmıştır (13,14). Bu rakamları değerlendirirken yaşam beklentisi 30 yılın üzerinde düşünülebilecek bir toplumdan söz ettiğimizi akılda tutmak da önemlidir. Ancak böyle genç ve aktif bir toplumda İKD uygulamanın pratik ve klinik problemlerinden biri de uygunsuz şokların %20 (147) ila %36 (14) gibi bir hayli yüksek saptanmasıdır. Her iki çalışmada da bu durumun başta gelen nedenleri olarak sinus taşikardisi, supraventriküler taşikardiler, T dalgası oversensing kusuru ve lead fraktürü gelmektedir (13,14). Ayrıca böyle genç bir popülasyonda İKD cihazı ile ilgili mekanik ve girişimsel komplikasyonları ve bu 29 sorunların da yıllar geçtikçe artan risklerini AKÖ riski ile iyi şekilde karşılaştırmak ve bu şekilde güncel verileri hastaya özel düşünerek karar verip hastaya her iki yönden de riskleri ayrıntılı olarak anlatmak gerekmektedir (134). BS hastalarında IKD takılması için endikasyonlar (Kaynak No: 2’den uyarlanmıştır) Şekil 11 Spontan Tip 1 EKG Semptomatik Asemptomatik Senkop, Baş dönmesi, NAS AKÖ BS nedeni ile AKÖ Aile Hikayesi EFÇ (Sınıf 2a) Kardiyak nedenli İKD (Sınıf 1) İKD İKD Takip Takip (Sınıf 2a) (Sınıf 1) Aile Hikayesi Yok EFÇ tartışılabilir (Sınıf 2a) İKD Takip (Sınıf 2a) Supraventriküler aritmilerin değerlendirilmesinde EFÇ önerilir Sodyum Kanal Blokeri Sonrası Tip 1 EKG Semptomatik AKÖ Asemptomatik Senkop, Baş dönmesi, NAS BS nedeni ile AKÖ Aile Hikayesi Kardiyak nedenli EFÇ tartışılabilir Aile Hikayesi Yok (Sınıf 2b) İKD (Sınıf 1) İKD İKD Takip (Sınıf 2b) (Sınıf 2a) Supraventriküler aritmilerin değerlendirilmesinde EFÇ önerilir 30 Takip Takip BS: Brugada Sendromu, AKÖ: Ani kardiyak ölüm, EFÇ: Elektrofizyolojik çalışma, İKD: İmplante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör, NAS: Noktuırnal Agonal Solunum 2.10.2. Farmakolojik Tedavi Yaklaşımları İmplante edilebilir kardiyoverter-defibrilatör halen başlıca tedavi yöntemi olmakla beraber dünyanın her yerinde bu yöntem ile tedavi mümkün olmamaktadır, bu nedenden dolayı hem bu hastalara hem de IKD takılı olup aritmi atakları sık olan ve buna bağlı olarak çok fazla sayıda şoka maruz kalan hastalara farmakolojik tedavi yaklaşımları geliştirilmiştir. Fizyopatolojik olarak tedavide amaç AP faz 1 sonundaki iyonik dengesizliği ortadan kaldırabilmek ve faz 2 reentry mekanizmasını sonlandırabilmektir. Ito blokerleri ve L tipi Ca kanalı aktivatörleri bu amaçla geliştirilmeye ve kullanılmaya çalışılmaktadır. AP kubbesinin bütünlüğünü koruyacak ve transmural repolarizasyon dispersiyonunu önleyecek en iyi teorik ajan pür Ito blokeridir ancak şu anda böyle bir ajan mevcut değildir. Bu amaçla, Ito bloker özellikleri olan Kinidin kullanılmaktadır. Kinidin’in kullanıldığı hastalarda AP kubbesini düzelttiği ve BTED’leri normalleştirdiği saptanmıştır (135). Önerilen günlük Kinidin dozu bölünmüş dozlarla 1200-1500 mg/gün’dür (81). Kinidin’in birinci basamak ilaç olarak kullanılmasına yönelik mevcut veriler umut vaat edici olsa da henüz yetersizdir (136-138). Kinidin özellikle ventriküler aritmi fırtınaları (139), fazla miktarda şok yiyen İKD uygulanmış hastalar (138) ve çocuklarda İKD alternatifi gibi endikasyonlar için saklanmalıdır. Bir beta mimetik olan isoproterenol’ün de içeri yönelimli L tipi kalsiyum akımını artırarak aritmi fırtınalarını etkin şekilde kontrol altına aldığına dair yayınlar vardır(82). Silastazol Ito akımlarını azaltma ve L tipi kalsiyum akımlarını artırma özelliğine sahip bir fosfodiesteraz tip III inhibitörüdür. Kalp hızını da artırarak ST segment değişikliklerini normale döndürdüğüne dair veriler mevcuttur ancak klinik sonuçlar birbirleri ile uyumlu değildir (140). Tedisamil, Ito bloker özellikleri olan ve kinidine göre içeri doğru sodyum kanal blokeri özelliği daha az belirgin olması ile daha etkin olması düşünülen deneysel bir anti aritmik ajandır (141). Ayrıca Dimethyl Lithospermate B (geleneksel Çin tıbbında kullanılan Danshen bitki ekstresinden elde edilmekte), AVE0118 gibi deneysel ajanların doku preparatlarında faz iki reentry mekanizmasını sonlandırdığı ve transmural repolarizasyon dispersiyonunu gerilettiği gözlenmiştir ancak henüz klinik çalışmaların verileri mevcut değildir (75). 31 2.11. Hastalığının Doğal Seyri ve Klinik Takibi İlk kez 1992 yılında tanımlanan ve yeni tanımlanmış bir sendrom sayılabilecek olan bu hastalığın doğal seyrini belirlemek için daha uzun yıllara gerek var gibi görünmektedir. Bununla birlikte hastalığın seyri hakında bize bilgi verebilecek geniş hasta sayısı ve uzun süre takibi olan çalışmalarda muvcuttur. 1029 hastanın alındığı en geniş hasta kohort çalışması olan ve bir subpopulasyonunda ortalama 66 hafta takip süresi ile yayınlanmış en uzun takip süresi olan FINGER çalışmasında aritmik olaylar için semptomların olması ve spontan tip 1 EKG olması prediktör olarak saptanmasına karşı ailede AKÖ hikayesi, SCN5A mutasyonu varlığı, ventriküler aritmi indüklenmesi ve cinsiyet aritmi prediktörü olarak saptanmamıştır (142). Ventriküler aritmik olayların insidansı asemptomatik bireylerde yılda % 0.5 saptanmış. Mevcut olan bu bulgu gösteriyorki hayatı tehdit edici aritmik olay gelişimi riski tip 1 EKG paterni olan asemptomatik BS hastalarında düşük risklidir. Ventriküler aritmik olayların insidansı kurtarılmış kardiyak arrest hastalarında yılda % 7.7, daha önce senkopu olan hastalarda ventriküler aritmik olayların insidansı yılda % 1.2 saptanmış. BS hastaları ile ilgili literatürdeki geniş hasta sayısına sahip ve uzun takip süresine sahip olan çalışmaları ve bunların ayrıntıları Tablo 6 ve Tablo 7 de verilmiştir. 32 Tablo 6: Literatürdeki yayınlardan yıllık olay (AKÖ veya dökümante VF) görülme oranları (Kaynak No: 143’ten uyarlanmıştır) Kurtarılmış kardiyak arrest hastalarında yıllık olay oranı Daha önce senkopu olan hastalarda yıllık olay oranı Asemptomatik olan hastalarda yıllık olay oranı Brugada 1998 n:63 % 12 - % 9.5 Brugada 2002 n:334 % 13.8 % 8.8 % 3.6 - % 0.6 % 0.4 - % 3.5 % 2.8 - % 1.0 - % 5.1 % 1.8 % 0.2 n:330 % 10.2 % 0.6 % 0.5 spontan tip 1 EKG n:245 % 10.6 % 1.2 %0 % 7.7 % 1.9 % 0.5 Çalışma Priori 2002 n:200 Brugada 2003 n:547 Priori 2005 n:132 Eckardt 2005 N:212 Kamakura 2009 İlaçla tip 1 EKG n:85 FINGER 2010 N:1029 AKÖ:Ani kardiyak ölüm, VF: Ventriküler fibrilasyon 33 Tablo 7: Literatürdeki BS hastalarının kayıtlarının karşılaştırıması (Kaynak No: 144’ten uyarlanmıştır) Brugada ve FINGER PRELUDE Delise ve arkadaşları arkadaşları 2003 2011 Hasta sayısı n 547 967 308 320 Ortalama takip süresi (ay) 24 32.5 36 40 Daha önceden senkopu olan hasta sayısı n (%) 124 (23) 313(32) 64 (21) 105 (34) Spontan Tip 1 EKG n (%) 391 (71) 437 (45) 171 (56) 174 (54) Takipte aritmik olay n (%) 45 (8.2) 29 (2.9) 14 (4.5) 17 (5.3) 4.1 1.1 1.5 1.6 EFÇ yapılan hasta n (%) 408 (75) 602 (62) 308 (100) 245 (77) VT/VF indüklenen hasta n (%) 163 (40) 246 (41) 126 (41) 96 (39) Yıllık aritmik olay oranı (%) EFÇ:Elektro fizyolojik çalışma, VT: Ventriküler taşikardi, VF:Ventriküler fibrilasyon 34 3. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışmaya Şubat 2009 – Temmuz 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı’na başvuran BS tanısı alan hastalar ve hastaların aile taraması yapılarak, hasta olan aile bireyleri ile çalışmanın başladığı tarihten önce BS tanısı almış kayıtlı hastalar ve hastaların aile bireyleri alınmıştır. KA09/51 proje no’lu bu çalışma Başkent Üniversitesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulunun 04/03/2009 tarihli onayı ile yürütülmüştür. 3.1. Çalışmaya alınma ölçütleri: Çalışmanın başladığı tarihten önce kayıt edilmiş BS tanısı alan hastalar ve çalışmanın başladığı tarih itibari ile BS tanısı alan hastalar çalışmaya alındı, bu hastalardan aile taraması yapılmamış olanların aile taraması yapıldı. Aile bireylerinden BS tanısı konulan veya Brugada tipi EKG’si olan hastalarda çalışmaya dahil edildi. 3.2. Çalışmadan dışlama ölçütleri: Brugada sendromu tanısı konulan ancak takiplere gelemeyecek olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. 3.3. Çalışma Protokolü: Tüm hastaların demografik özellikleri, klinik özellikleri, laboratuvar özellikleri ve EKG özellikleri kaydedildi. Hastalarda yapısal kalp hastalığının olmadığını göstermek için hastalara ekokardiyografi yapıldı. Hastalarda aritmiye sebep olabilecek elektrolit imbalanslarının dışlanması için biyokimyasal testler yapıldı. Hastaların tedavilerine veya yapılması gereken tetkiklere bu araştırma dahilinde müdahale edilmedi. Hastanın tetkik ve tedavi planı hastayı takip eden aritmi uzmanınca hastanın başvuru dönemindeki tedavi kılavuzları da göz önünde bulundurularak düzenlendi. Bu araştırma kapsamında BS şüphesi olan ve takip eden hekimince sodyum kanal blokeri testi yapılması önerilen hastalara ajmalin ve/veya propofenon testi uygulandı. Brugada sendromu tanısı konulan hastaların aile bireyleri de hastalık açısından tarandı. Aile taraması yapılırken hastaların BS yönünden klinik hikayeleri ve EKG kayıtları alındı, EKG kayıtları standart ve bir üst kot kayıtlar olmak üzere 2 şekilde alındı. Brugada sendromu tanısı konulan veya Tip 2 yada tip 3 EKG si olan aile bireyleri de takibe alındı. 35 Hastalar 6 ayda bir kontrole çağrılarak veya telefon ile görüşülerek bayılma ve diğer semptomları, kalp durması, defibrilatör implante edilmişse uygun veya uygunsuz tedavi varlığı, ventriküler aritmiler dışındaki aritmiler açısından tarandı. Hastaların kontrollerinde çalışmamız da son nokta olarak belirlenen senkop, AKÖ, uygun ve uygunsuz şok, AF gelişimi ve ölüm sorgulandı, hastaların periyodik olarak kayıtları alındı. İmplante edilebilen kardio-vertor defibrilatör takılı olan hastaların kontrollerinde aritmi, şok ve İKD ilgili olabilecek batarya ömrü, lead problemleri ve defibrilatör ayarları kontrol edildi ve gerekli bilgiler kaydedildi. 3.3.1. Ajmalin Testi Ajmalin testi EKG’si normal olan yada Tip 2 veya Tip 3 Brugada EKG paterni olan ve BS şüphesi olan hastalara yapıldı. Ajmalin testi 2. konsensus raporunda tarif edildiği gibi aşağıda belirtilen şekilde uygulandı veya daha önce bu şekilde ajmalin testi uygulanmış olan hastaların test sonuçları çalışmaya dahil edildi. Test resusitasyon için tüm ekipmanın bulunduğu koroner yoğun bakım ünitesinde yapıldı Test öncesi başlangıç EKG kaydı olarak normal 12 lead EKG kaydı ve V1-V3 derivasyonları 3. interkostal aralığa taşınarak 12 lead EKG kaydı alındı. Ajmalin 1 mg/kg İV olarak 5 dakika içinde verildi. Test sırasında devamlı 10 mm/sn hızında EKG kaydı ve aralarda 25 veya 50 mm/sn hızda 12 lead kayıt alındı. Ajmalin verilmekte iken Tip 1 EKG bulgusu, çoklu ventriküler erken vuru veya ventriküler taşikardi gelişirse veya QRS kompleksi süresi bazalin % 130’unu geçerse test sonlandırıldı. Testin pozitiflik kriteri olarak V1-V3 derivasyonlarından 2’sinde tip 1 EKG bulguları oluşması kabul edildi. Sadece 1 derivasyonda tip 1 EKG bulguları oluşması sınırda tanımlanamayan yanıt kabul edildi, hiç tip 1 EKG bulgusu gelişmez ise negatif yanıt kabul edildi. 3.3.2. Propafenon testinin yapılışı: Propafenon testindeki uygulamanın ajmalin testi ile benzer şekilde olması planlanmıştır. Daha önceki test deneyimlerimiz, literatürdeki olgu bildirimleri ve propafenonun diğer 36 aritmilerde kullanılan tedavi uygulamaları göz önünde bulundurularak propafenonun 1 mg/kg 10 dakikada olacak şekilde uygulanması planlanmıştır. Test resusitasyon için tüm ekipmanın bulunduğu koroner yoğun bakım ünitesinde yapıldı Test öncesi başlangıç EKG kaydı olarak normal 12 lead EKG kaydı veV1-V3 derivasyonlarının 3. interkostal aralığa taşınarak 12 lead EKG kaydı alındı Propafenon 1 mg/kg İV olarak 10 dakika içinde verildi Test sırasında devamlı 10 mm/sn hızında EKG kaydı ve aralarda 25 veya 50 mm/sn hızda 12 lead kayıt alındı Propafenon verilmekte iken Tip 1 EKG bulgusu, ventriküler erken vuru veya ventriküler taşikardi gelişirse test sonlandırıldı Testin pozitiflik kriteri olarak V1-V3 derivasyonlarından 2’sinde tip 1 EKG bulguları oluşması kabul edildi. Sadece 1 derivasyonda tip 1 EKG bulguları oluşması sınırda tanımlanamayan yanıt kabul edildi, hiç tip 1 EKG bulgusu gelişmezse negatif yanıt kabul edildi. 3.3.3. EKG kayıtları Çalışmamızda EKG’ler Kardiyoloji Ana Bilim Dalımız tarafından kullanılmakta olan “Hewlett packard page writer XLI” marka 12 kanallı EKG cihazları kullanılarak elde edildi. EKG çekimleri deneyimli teknisyenler tarafından gerçekleştirilmiş olup yetersiz kalitedeki çekimler tekrarlandı ve tüm çekimler sırtüstü yatar pozisyonda 25 mm/sn hız ve 10mm/mV kalibrasyonunda gerçekleştirildi. Kayıt sırasında çekim kalitesini etkileyebilecek konuşma, öksürme, aşırı tremor gibi durumların önlenmesine çalışıldı. Standart EKG tekniğinde önerildiği gibi ilk çekimde V1 ve V2 derivasyonları 4. İK aralıkta sırasıyla sternumun hemen sağ ve soluna yerleştirildi. V3 derivasyonu ise 5. İK mesafenin mid klaviküler hattı kestiği noktaya yerleştirilen V4 derivasyonu ile V2 derivasyonu arasındaki doğrunun tam ortasına konuldu (159). Diğer tüm göğüs ve ekstremite derivasyonları standart pozisyonlara yerleştirilip uygun şekilde çekim yapıldı. Hemen ardından, hasta hiç yerinden kaldırılmadan V1, V2 ve V3 derivasyonları kostalar sayılarak 1 kosta yukarıdaki İK düzeye geride kalan derivasyonlar yerinden oynatılmadan taşındı ve bu şekilde 2. EKG çekimi yapıldı. 37 3.3.4. Elektrokardiyogramların değerlendirilmesi Elde edilen EKG’ler katılımcının demografik ve klinik özelliklerini bilen 2 farklı aritmi uzmanı Kardiyolog tarafından 2005 Brugada Uzlaşı Konferansı (17) tanı ölçütlerine uygun şekilde BTED açısından incelendi ve bulgular ilgili hasta kaydına not edildi. Her iki gözlemcinin de fikir birliğine vardığı EKG BTED ve alt tipleri geçerli kabul edildi. 3.3.5. İstatistiksel değerlendirme Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken istatistiksel analizler için SPSS 17.0 istatistik paket programı (Statistical Package for the Social Sciences, version 17.0, SSPS Inc, Chicago, IL, USA) kullanıldı. İstatistiksel analiz sonuçları, kategorik değişkenler için n (%), sürekli değişkenler için ise ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Tüm istatiksel incelemeler için p<0,05 düzeyi istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Kategorik değişkenler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. Normal dağılım gösteren parametrelerin dağılımının karşılaştırılmasında bağımsız t- test’’ kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin dağılımının karşılaştırılmasında ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. Çalışma son noktalarını belirleyen çoklu değişkenlerin saptanması için regresyon analizi yapıldı. 38 4. BULGULAR 4.1. Hastaların demografik özellikleri ve tanı konulma şekilleri: Çalışmamızda 1/1/1997 -2/4/2012 tarihleri arası tanı almış olan toplam 68 hasta takip edildi. Çalışmada prospektif takibe 3/2009 da başlandı. Bu tarihten önce tanı almış ve hastanemizde düzenli takipte olan ve kayıtları mevcut olan 24 hasta vardı. Bu hastaların geçmiş bilgileri kaydedildi ve bu hastalar prospektif takibe alındılar. Sonraki takipte 44 yeni hasta çalışmaya dahil edildi. Bu hastaların ortalama yaş değeri 34.9±12.2 yıl (9-71 yıl ), ortalama takip süresi 49.6±37.6 ay (4-188 ay), cinsiyete göre bakıldığında ise kadın hasta birey sayısı 16 (23.5%), erkek hasta birey sayısı 52 (76.5%) idi. Hastaların EKG paterni ile ile cinsiyet arasındaki ilişki tablo 8 de gösterilmiştir. Tablo 8:Hastaların EKG paterni ve cinsiyet arasındaki ilişki. Kesin tanı Cinsiyet Tip 1 N=40 Tip 2 N=4 Tip 3 N=24 Total N=68 Kadın, n (%) 8 (20.0) 0 8 (33.3) 16 (23.5) Erkek, n (%) 32 (80.0) 4 (100.0) 16 (66.7) 52 (76.5) BS tanısı konulan 68 hastanın 4 tanesi (%5.9) tesadüfi, 19 tanesi (%27.9) aile taraması sırasında, 45 tanesi (% 64.7) semptom nedeniyle yapılantetkiklerde tanı almıştır.Hastalardan Tip 1 EKG si olanlardan 28 tanesi (% 70.0), Tip 2 EKG si olanlardan 2 tanesi (%50.0), Tip 3 EKG si olanlardan 15 tanesi (% 62.5) semptomatik idi. Hastaların tanı şekli ile kesin tanı EKG leri arasında ki ilişki tablo 9 da verildi. 39 Tablo 9:Hastaların tanı şekli ile kesin tanı EKG leri arasında ki ilişki. Kesin Tanı EKG Senkop N:15 Senkop ve çarpıntı N:16 Çarpıntı N:12 AKÖ N:2 Aile Tesadüfi Total taraması N:4 N:68 N:19 Tip 1 EKG, n (%) 11 (27.5) 9 (22.5) 6 (15.0) 2 (5.0) 9 (22.5) 3 (7.5) 40 (100) Tip 2 EKG, n (%) 0 1 (25.0) 1 (25.0) 0 2 (50.0) 0 4 (100) Tip 3 EKG, n (%) 4 (16.7) 6 (25.0) 5 (20.8) 0 8 (33.3) 1 (4.2) 24 (100) AKÖ: Ani kardiyak ölüm Hastaların ilk başvuru EKG'lerine bakıldığında 2 (% 2.9) tanesi normal, 13 tanesi (%19.1) Tip 1 EKG paterni, 15 tanesi (% 22.1) Tip 2 EKG paterni, 36 tanesi (% 52.9) Tip 3 EKG paterni, 1 tanesinde (% 1.5) LBBB ve 1 tanesinde ( % 1.5 ) de RBBB görülmüştü. Başvuru anında Tip 1 EKG paterni olan hastaların dışında ki hastalardan 52 tanesine maskelenmiş EKG’leri ortaya çıkarmak için ilaç testi yapıldı. Bu testler sonrası Tip 1 EKG 40 hastada (% 58.8), Tip 2 EKG 4 hastada (% 5.9), Tip 3 EKG 24 hastada (% 35.3) şeklinde dağılım gösterdi. BS hastalığının doğasında olan dinamik EKG değişiklikleride göz önüne alındığında çalışma sonunda hastaların EKG dağılımı oranları değişti, biz de çalışmada istatiksel değerlendirmelerimizi bu son dağılım halini kesin tanı olarak tanımlayıp baz alarak yaptık . Tip 1 EKG paternine sahip hastaların 13 (32.5%) tanesi spontan 27 (67.5%) tanesi ise ilaç ile ortaya çıkmıştır. Spontan Tip 1 EKG paterni olmayan hastalara sodyum kanal blokerleri özelliği olan ajanlardan ajmaline ve/veya propafenone kullanılarak kesin tanı konulmaya çalışıldı. Bazı hastalarda her iki ajanında kullanılmış olması bu iki ajanın karşılaştırıldığı bir başka çalışmamızda ortak hastaların bulunması nedeni iledir. Hastalardan intermittan Tip 1 EKG'si olan 5 hastanın spontan Tip1 EKG'leri olmakla birlikte başvuru anında bu 40 hastalarada test yapıldı. Yapılan ajmaline testinde intermittan Tip 1 EKG si olan 5 hastanın 4’ünde (%80), Tip 2 EKG si olan 13 hastanın 11’inde (%84.5), Tip 3 EKG si olan 30 hastanın 12’sinde (%40.0) Tip1 EKG gelişmiş ve test pozitif kabul edilmiştir. Yapılan propafenone testinde intermittan Tip 1 EKG si olan 4 hastanın 1’inde (%25), Tip 2 EKG si olan 4 hastanın 1’inde (%25), Tip 3 EKG si olan 11 hastanın 2’sinde (%18) Tip1 EKG gelişmiş ve test pozitif kabul edilmiştir. Tablo 10 ve 11 de detayları ile gösterilmiştir. Tablo 10:Hastaların kesin tanı ve Ajmaline testi ile ortaya çıkış şekli arasındaki ilişki. İlk başvuru EKG Ajmalin testi varlıgı Var, n Ajmaline testi sonucu pozitif, n (%) Tip 1 Tip 2 Tip 3 LBBB RBBB Normal Total N:13 N:15 N:36 N:1 N:1 N:2 N:68 5 13 30 1 4 11 12 1 (80.0) (84.5) (40.0) (100) 41 1 2 52 1 (100) 2 (100) 31 (59.5) Tablo 11:Hastaların kesin tanı ve propafenone testi ile ortaya çıkış şekli arasındaki ilişki. İlk başvuru EKG Propafenone testi varlığı Var, n Tip 1 N:13 4 Tip 2 Tip 3 LBBB RBBB Normal N:15 N:36 N:1 N:1 N:2 4 11 1 1 1 2 (18.0) 1 (100) Propafenone testi sonucu (25.0) (25.0) pozitif, n(%) Total N:68 0 1 21 0 1(100) 6(28.5) LBBB: sol dal bloğu, RBBB: Sağ dal bloğu Hastalarımızdan Tip 2 ve Tip 3 EKG si olan 2 hastanın pozitif ajmaline testi EKG lerini gösterdik. Tip 2 EKG’si olan hastanın Ajmaline testi EKG leri Bazal 3. interkostal aralıktan çekilen EKG Hastaların kesin tanı ve tanı aldığı yasları incelendiginde gruplar arası anlamlı fark izlenmedi. Tip 1 hasta grubu için ortalama yaş 35 (10-71 yıl), Tip 2 hasta grubu için ortalama yaş 37 (25-55 yıl), Tip 3 hasta grubu için ortalama yaş 34,5 (9-66 yıl), bütün hasta grubu için ortalama yaş 34,9 (9-71 yıl) olarak bulundu (p = 0,93). Tüm gruplar toplamda ortalama olarak 49,6 ay (4-188 ay) takip edildi ve gruplar arasında takip süresi açısından istatiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p = 0,09). 42 Bazal 4. inter kostal aralıktan çekilen EKG Test sonrası 3. inter kostal aralıktan çekilen EKG 43 Test sonrası 4. inter kostal aralıktan çekilen EKG Tip 3 EKG’si olan hastanın Ajmaline testi EKG leri Bazal 4. interkostal aralıktan çekilen EKG 44 Bazal 3. interkostal aralıktan çekilen EKG Test sonrası 4. inter kostal aralıktan çekilen EKG 45 Test sonrası 3. inter kostal aralıktan çekilen EKG 4.2. Hastalara uygulanan tedaviler: 40 tip 1 hastadan semptomatik olanların 25’ine İKD takılması önerildi. Bu hastalardan18’ine İKD takıldı ancak hastalardan 7 tanesi İKD takılmasını istemediği için takılamadı. İmplante edilebilen kardio-vertör defibrilatör takılan 18 hastanın 9 tanesi spontan ve 9 taneside ilaçla ortaya çıkan Tip 1 EKG paternine sahip idi. İmplante edilebilen kardio-vertör defibrilatör takılması önerilen ancak taktırmayan 7 hastanın 2 tanesi spontan 5 tanesi ilaçla ortaya çıkan Tip 1 EKG paternine sahip idi Asemptomatik 8 hastaya İKD takılmadan takip kararı alındı Vazovagal senkopu olan 7 hastaya İKD takılmadan takip kararı alındı Hastaların kesin tanısı ile tedavi şeklini karşılaştırdığımızda Tip 1 EKG si olan hastaların istatiksel olarak daha belirgin tedavi aldığı ve bu farkın istatiksel olarak anlamlı olduğunu bulduk (p<0,001). Detayları tablo 12 de gösterdik. 46 Tablo 12: Hastaların kesin tanısı ile tedavi şekli arasındaki ilişki. Kesintanı Tedavi Tip 1 N: 40 Tip 2 N: 4 Tip 3 N: 24 Sadece izlem, n (%) 8 (20) 4 (100) 22 (91.7) İKD, n (%) 18 (45) 0 2 (8.3) İKD önerildi istemedi, n (%) 7 (17.5) 0 0 Senkop vagal. İKD takılmadi, n (%) 7 (17.5) 0 0 İKD: İmplante edilen kardioverter defibrilatör 4.2.1. İmplante edilebilen kardio-vertör defibrilatör takılan veya takılması önerilen Tip 1 EKG paterni olan hastalar: İmplante edilebilen kardio-vertör defibrilatör takılan spontan Tip 1 EKG paternine sahip 9 hasta: İki tanesinde AKÖ, 1 tanesinde kuvvetli aile hikayesi, 6 tanesinde gerçek senkop ve çarpıntı semptomları vardı. 9 hastayada EFÇ yapıdı: 7 hastada VF, 1 hasta süreksiz VT ve kısa spontan düzelen VF indüklendi,1 hasta da ise normal EFÇ bulguları saptandı. İmplante edilebilen kardio-vertör defibrilatör takılan ve sodyum kanal blokeri ile Tip 1 EKG paternine sahip Tip 1 EKG paternine sahip 9 hasta: Bir hastada kuvvetli aile hikayesi mevcuttu (bu hastada EFÇ de ventriküler aritmi indüklenmedi), 8 hastanın ise gerçek senkop ve çarpıntısı var idi. Bu hastaların 9'unada EFÇ yapıldı: 7 hastada VF, 1 hasta süreksiz VT ve kısa spontan düzelen VF indüklendi, 1 hasta da ise normal EFÇ bulguları saptandı. İmplante edilebilen kardio-vertör defibrilatör önerilen fakat istemeyen hastalar: Yedi hasta bireyden 2 tanesi tipik çarpıntı ve sodyum kanal blokeri ile Tip 1 EKG paternine sahipti. Bu bireylere EFÇ ve İKD önerildi kabul etmediler. Diğer 2 tane hasta bireyde gerçek senkop ve sodyum kanal blokeri ile Tip 1 EKG paterni mevcut olup bu bireylerede İKD önerildi. Son olarak kuvvetli aile hikayesi olan 3 hasta bireyden 2 tanesine EFÇ yapıldı ve VF indüklendi, bu hastalardan biri spontan ve biride sodyum kanal blokeri 47 ile Tip 1 EKG paternine sahip idi, diğer aile bireyi spontan Tip 1 EKG paternine sahip ve senkopu var idi fakat oda EFÇ ve İKD takılmasını kabul etmedi. Tip 2 EKG paternine sahip hastalar: 4 hasta vardı, hepsine medikal takip kararı alındı. Tip 3 EKG paternine sahip hastalar: Bu grupta 24 hasta vardı. Tip 3 EKG paternine sahip olan 2 hastaya İKD takıldı. Bu hastalardan biri ani kardiyak ölüm yaşamış olup başvuru anında hastanın başka patolojik durumu saptanamaması üzere hastaya İKD takıldı. Takipte hastaya izleminin 4. yılında ARVD tanısı konuldu. Diğer hasta ise başvuru anında senkop ve sustained VT hikayesi ile beraber yapılan koroner değerlendirmede normal koroner arterleri olduğu ve ventrikülün normal olduğu saptandı. Bu hastada da başka patoloji saptanmaması ve hastanın semptomatik olması nedeni ile hastaya İKD takıldı, takipte hastaya izleminin 7. yılında dilate kardiyomiyopati tanısı konuldu. Her iki hastaya da başvuru zamanlarında maskelenmiş EKG paternini ortaya çıkarmak için sodyum kanal blokerleri ile yapılan testlerde sonuç negatif idi. 4.2.2. Takip Bulguları: Takipte görülen olaylar Tablo 13’te özetlenmiştir Tablo 13: Hastaların kesin tanısı ile takipte karşılaşılan problemler arasındaki ilişki. Tip 1 N: 40 Kesin tanı Tip 2 Tip 3 N: 4 N: 24 P değeri Ölüm, n (%) 2 (5.0) 0 0 0.4 Senkop, n (%) 4 (10.0) 0 1 (4.2) 0.5 Atriyal Fibrilasyon, n (%) 4 (10.0) 0 1 (4.2) 0.5 Uygun Şok, n (%) 7 (17.5) 0 2 (8.3) 0.4 Uygunsuz Şok, n (%) 3 (7.5) 0 1 (4.2) 0.7 Enfeksiyon nedeniyle revizyon 1 (2.5) 0 0 1.0 0 0 1 (4.2) 1.0 AV nod ablasyonu 48 Tip 1 EKG paternine sahip hastalar: Takipte toplam 40 hastadan 2 tanesi öldü. Hastalardan biri AKÖ sebebi ile öldü, diğer hasta ise aynı zamanda muskuler distrofisi olan bir hasta idi ve pnömoni nedeni ile öldü. Hastalardan 4 tanesinde senkop oldu. Hastalardan 4 tanesinde takipte AF izlendi. AF izlenen hastalardan Tip 1 EKG’si olan hastaların 3’ünde permanent AF 1’inde ise paroksismal AF izlendi. Permanent AF’si olan hastalardan 1 tanesinde tanı anında AF mevcut idi. Hastalardan 7 tanesinde uygun şok oldu. Hastaların hepsinde uygun şok sebebi VF idi, yanlızca 1 hastada önce AF gelişip VF tetiklenmişti. Hastalardan 5 tanesinde 1 kez, 1 tanesinde 3 kez diğer hastada ise 8 kez uygun şok olmuştu. Uygunsuz şok 3 hastada izlendi. Hastaların 2 tanesinde sinüs taşikardisi nedeniyle uygunsuz şok izlendi ve İKD’nin VT/VF hız tanıma zonu değiştirildi, 1 tanesinde AF nedeniyle uygunsuz şok izlendi İKD’nin VT/VF hız tanıma zonu değiştirildi ve hastaya beta bloker başlandı. Enfeksiyon nedeni ile Tip 1 EKG’si olan 1 hastada batarya ve lead revizyonu yapıldı. Tip 2 EKG paternine sahip hastalar: Tip 2 EKG paterni olan hastaların takibinde problem olmadı. Tip 3 EKG paternine sahip hastalar: Tip 3 EKG paterni olan hastalardan 2 tanesinin takipte tanısı değişti. İKD takılan 2 hastadan biri DKMP diğeri ise ARVD tanısı aldı ve 2 hastanında uygun şokları oldu. ARVD tanısı alan hastanın AF ve sinüs taşikardisi nedeniyle uygunsuz şokları oldu ve bu hastaya takipte AV nod ablasyonu uygulandı. Diğer 22 hastadan sadece 1’inde vazovagal senkop atağı oldu, başka olay olmadı. 4.2.3. Hastalarda takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığının belirleyicileri: Bu bölümdeki analizler Tip 1 BS tanısı alan hastalara yapıldı. Takipte 8 hastada aritmik olay olan uygun şok, ölüm veya IKD’siz hastada aritmik olduğu düşünülen senkop izlendi. Yıllık olay gelişme oranına bakıldığında %4.8 hasta/yıl bulundu. Semptomatik Tip 1 hastaların %24’ünde aritmik olay izlendi ve bunun yıllık olay gelişme oranını %5.8 hasta/yıl bulduk, asemptomatik hastaların ise %13.3’ünde aritmik olay izlendi ve bunun 49 yıllık olay gelişme oranını ise %3.2 hasta/yıl bulduk. Tekli değişken analizleri sonucunda erkek cinsiyet, Tip 1 EKG paterni, AKÖ, VT ve hastaya EFÇ yapılmış olması olay olması ile ilişkili bulunurken olay olmaması yönünde ise hastanın senkopunun vazovagal olması ve hastada nokturnal agonal solunumun olmaması ilişkili bulundu ve detayları Tablo 14’te gösterdik. Tablo 14: Takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığı ile ilişkili tekli değişkenler. Herhangi bir olay olan hastalar Herhangi bir olay olmayan hastalar N: 8 N:32 34±11 35±13 0,832 3 (37.5) 29 (90.6) 0,004 Manifest Tip1 EKG, n (%) 6 (75) 7 (21.8) 0,008 Semptom (Tanı anında), n (%) 6 (75) 25 (78) 0,8 Çarpıntı, n (%) 4 (50) 14 (43) 0,7 Senkop, n (%) 4 (50) 21 (65) 0,4 0 13 (40) 0,03 AKÖ, n (%) 2 (25) 0 0,03 VT/VF öyküsü, n (%) 3 (37) 2 (6) 0,04 1 (12.5) 0 0,04 Aile öyküsünde BS, n (%) 4 (50) 14 (43) 0,7 Aile öyküsünde senkop, n (%) 3 (37) 12 (37.5) 0,6 Aile öyküsünde AKÖ, n (%) 3 (37) 13(40) 0,6 Ajmaline testi pozitif, n (%) 3 (37) 28 (87.5) 0,9 Propafenone testi pozitif, n (%) 2 (25) 4 (12.5) 0,5 Bazalde AF, n (%) 1 (12.5) 0 0,6 EFÇ, n (%) 8 (100) 18 (56) 0,03 EFÇ aritmi, n (%) 5 (62.5) 11 (34) 0,9 İKD, n (%) 7 (87.5) 11 (34) 0,01 Yaş, yıl Erkek cinsiyet, n (%) Vazovagal senkop, n (%) Agonal solunum, n (%) P değeri BS: Brugada sendromu, İKD: İmplante edilen kardio-verter defibrilatör, EFÇ: Elektrofizyolojik çalışma, VT: Ventriküler taşikardi, AF: Atriyal fibrilasyon, AKÖ: Ani kardiyak ölüm 50 Hastaların tedavi yöntemleri ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığını karşılaştırdık. İmplante edilebilen kardio-vertör defibrilatör tedavisi olan hastalarda daha fazla olay varlığını tespit ettik ve bunu istatiksel olarak anlamlı bulduk (p = 0,01), detayları Tablo 15 te gösterdik. İmplante edilebilen kardio-vertör defibrilatör önerilen fakat kendi isteği ile kabul etmeyen takipte olan 7 hastadan sadece 1 tanesinde semptom görüldü. Tablo 15: Hastaların tedavi yöntemleri ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığının karşılaştırılması. Tedavi Uygun şok+ölüm, İKD siz hastada gercek senkop Yok N: 32 Var N: 8 P değeri Sadece izlem, n (%) 21 (65.6) 1 (12.5) 0.01 İKD, n (%) 11 (34.4) 7 (87.5) Total, n (%) 32 (100) 8 (100) İKD: İmplante edilen kardioverter defibrilatör Hastaların EFÇ yapılıp sonuçları ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığını karşılaştırdık. EFÇ yapılan hastalardan aritmi indüklenenlerde daha fazla olay varlığını tespit ettik ve bunu istatiksel olarak anlamlı bulmadık (p = 0,16), detayları Tablo 16 da gösterdik. 51 Tablo 16:Hastaların EFÇ yapılıp sonuçları ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığının karşılaştırılması. EFÇ sonucu Uygun şok+ölüm, İKD siz hastada gercek senkop Yok N: 32 Var N: 8 P değeri Normal,aritmi yok, n (%) 5 (15.6) 2 (25.0) 0.16 NSVT, n (%) 2 (6.2) 1 (12.5) VT, n (%) 0 2 (25.0) VF, n (%) 11 (34.3) 3 (37.5) 18 (56) 8 (100) Total, n (%) İKD: İmplante edilen kardio-verter defibrilatör, EFÇ: Elektrofizyolojik çalışma, NSVT: Süreksiz ventriküler taşikardi, VT: Ventriküler taşikardi, VF: Ventriküler Fibrilasyon Hastaların bir kısmında takipte supraventriküler aritmiler gelişti. Bu aritmilerden olan AF herhangi bir olay olan hastaların 2 tanesinde görüldü, takipte AF gelişimi ile uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığını karşılaştırdık ve istatiksel olarak anlamlı bulmadık (p = 0,1), detayları Tablo 17de gösterdik. Diğer bir aritmi olan atriyal standstill başına herhangi bir olay gelmiş 8 hastadan 1’inde vardı ve bu istatiksel olarak anlamlı değildi (p = 0,2) Tablo 17:Hastaların takipte AF gelişimi ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığının karşılaştırılması. Takipte AF gelisimi Uygun şok+ölüm, İKD siz hastada gercek senkop Yok N: 32 Var N: 8 P değeri Yok, n (%) 30 (93.8) 6 (75) 0.1 Var, n (%) 2 (6.3) 2 (25) 32 (100) 8 (100) Total, n (%) İKD:İmplante edilen kardio-verter defibrilatör, AF: Atriyal Fibrilasyon 52 Çoklu değişken analiz sonuçları: Takipte aritmik olay gelişimini belirlemek için çoklu değişken analizler yapıldı, spontan Tip 1 EKG varlığı (tehlike oranı (HR) = 8,54 [95% Güven Aralığı (GA), 0,385-26,37]; P=.003) ile VT/VF öyküsünün (HR=9,21 [%95 GA, 0,004-1,88]; P=.002) aritmik olay gelişimi bağımsız belirleyicisi olduğu bulundu. Tablo 18:Takipte herhangi bir olay (uygun sok, uygunszu şok, ölüm, senkop, AF) gelişiminin belirleyecileri: Variable OR 95% CI P value Spontan Tip 1 EKG varlığı 8.54 0.385-26,37 0.003 VT/VF öyküsü 9.21 0.004-1.88 0.002 Spontan non sustained polimorfik ventriküler taşikardisi olan bir hastamızın EKG lerini gösterdik. Spontan non sustained polimorfik ventriküler taşikardisi olan hastanın EKG leri: Bazal 4. interkostal aralıktan çekilen EKG 53 Ajmaline testi sonrası 3. inter kostal aralıktan çekilen EKG Ajmaline testi sonrası 4. inter kostal aralıktan çekilen EKG 54 5. TARTIŞMA Çalışmamızda toplam 64 hasta bulunmaktadır. Bu sayı takip çalışması için az gibi gözüksede toplumdaki sıklığı %0.01–0.04 olan ve literatürdeki bu konudaki çoğu çokmerkezli çalışmada hasta sayısının 132-1029 arası değiştiği bir genetik hastalık olan BS hastalar için bu hasta sayısı iyi bir sayı olarak kabul edilebilir. Çalışmamıza alınan hastaların ortalama yaş değerini 34.9±12.2 yıl (9-71 yıl ) bulduk. Brugada sendromu hastalarında semptomlar daha çok 4. dekatta ortaya çıkmakta ve hastalar genellikle bu dönemde tanı almaktadır, nitekim bizim çalışmamızda bulduğumuz ortalama yaş da bu bilgi ile uyumlu görülmektedir. Literatüre baktığımızda da (18,13,14) ortalama yaşı çalışmamıza benzer bulduk. FINGER çalışmasında ortalama yaş 45 (35-55 yıl), PRELUDE çalışmasında da ortalama yaş 45 (33-57 yıl) ve bu sonuçlarda bizim çalışmamızla benzer görülmektedir. Çalışmamızda ortalama takip süresi 49.6±37.6 aydır (4-188 ay), çalışmamız BS olan hastaların uzun süreli olarak takibi yönünden ülkemizde yapılmış ilk çalışmadır, literatüre baktığımızda (5,6,8) takip sürelerinin bizim çalışmamızla benzerdir. Bazı büyük çalışmaların takip sürelerini şöyle sıralayabiliriz; Delise ve arkadaşları 2011 çalışması ortalama 40 ay takip süresi, PRELUDE çalışması ortalama 36 ay takip süresi, FINGER 2010 çalışması ortalama 31.9 ay takip süresi, Brugada ve arkadaşları çalışması ortalama 24 ay takip süresi. Cinsiyete göre bakıldığında ise çalışmamızda kadın hasta birey sayısı 16 (23.5%), erkek hasta birey sayısı 52 (76.5%) idi. Brugada sendromunda sorumlu genetik mutasyonlar cinsiyetler arasında eşit görülüyor olmasına rağmen hastalık fenotipik olarak erkeklerde 8-10 kat daha yaygın izlenmekte ve bizim çalışmamızda da literatürdeki diğer çalışmalara benzer oranda hastalık erkeklerde daha sık görülmekte ve çalışmalarda da BS tanısı alan hastaların % 71- %78’nin erkek hasta oluşturmaktadır (5-8,). Literatürde en geniş hasta sayısına sahip olan FINGER çalışmasında da erkek hasta birey oranı % 72 dir. Hastaların BS tipi kesin tanı ve tanı aldıgı yasları incelendiginde gruplar arası anlamlı fark izlenmedi. Literatürde bizim çalışmamızdaki gibi Tip 2 ve Tip 3 hastaların uzun dönem takip çalışması az olduğundan bu hastaların verileride bu hastaların takibi hakkında önemli bilgiler sağlamıştır. 55 Brugada sendromu tanısı konulan 68 hastadan 4 tanesi (5.9%) tesadüfi, 19 tanesi ( 27.9%) aile taramasında, 45 tanesi ( 64.7%) semptomatik olarak tanı aldı. FINGER çalışmasında (142) hastalardan % 6’sı AKÖ, % 30’u senkop ve % 64’ü asemptomatik idi ve tanı alan asemptomatik hastaların %37’si aile taramasında tanı almış. Brugada ve arkadaşlarının (7) çalışmasında senkop hastaların % 23’ünde, Delise ve arkadaşlarının (146) çalışmasında ise senkop oranı % 34 tür. Bu anlamda bizim çalışmamız semptomatik hasta sayısının oran olarak % 64.7 olması yönünden literatürdeki çalışmalardan daha değerli olabilir ayrıca bu oranda semptomatik hastanın takip edildiği başka çalışma da ülkemizde bulunmamaktadır. Çalışmamızdaki hastaların EKG leri Tip 1 EKG 40 hastada ( 58.8%), Tip 2 EKG 4 hastada (5.9%), Tip 3 EKG 24 hastada (35.3%) şeklinde dağılım gösterdi. Tip 1 EKG paternine sahip hastaların 13 (32.5%) tanesi spontan 27 (67.5%) tanesi ise ilaç ile ortaya çıkmıştır. Literatürdeki çalışmalarda spontan Tip 1 EKG’si olan hasta oranları % 45-71 arasında değişmekte (152) ve bu yönü ile bizim çalışmamızdaki spontan Tip 1 hasta sayısı oranının az olduğunu söyleyebiliriz. Altmış sekiz hastanın 52 (%76.5) tanesine Ajmaline testi yapıldı, bunların 31 (%59.5) tanesinde Tip 1 EKG paterni gelişti, 21 (%30) tanesine Propafenone testi yapıldı, bunların 6 (%28.5) tanesinde Tip 1 EKG paterni gelişti. Maskelenmiş EKG’yi ortaya çıkarmak için Ajmaline, flekainide, prokainamide, pilsikainide, disopiramid ve propafenon kullanılan ilaçlardır (2). Bu ilaçlardan Ajmaline BS tanısı açısından en yüksek hassasiyet (%80), özgüllük (%94,4), pozitif öngörücü değer (%93,3) ve negatif öngürücü değer (%82,9) düzeyine sahiptir (36). Bizde çalışmamızda Ajmaline ile Tip 1 EKG gelişmesi oranını Propafenonedan daha iyi bulduk. Brugada sendromunu hastalığının kanıtlanmış efektif tek tedavi yöntemi İKD takılmasıdır (11,12). Bizim hastalarımızdan Tip1 EKG’si olan 40 hastadan 18’ine (%45) ve Tip 3 EKG’si olan 24 hastadan 2 tanesine (%8.3) İKD takıldı. Takipte Tip 3 BS tanılı 2 hastanın tanısı değişti, literatürde BS tanısı konulan hastaların takipte tanılarının değiştiği bildirilmiştir (147). Bu hastalar VT ve AKÖ sonrası yapılan tetkiklerinde başka bir problem saptanmayan ve EKG’lerinde Tip 3 BS paterni görülen hastalardır ve takiptede bu hastalarda ilk bulgunun aritmi olamkla birlikte sonrasında yapısal kalp hastalığının geliştiği görülmüştür. Literatürdeki İKD çalışmalarında primer koruma için IKD takılması oranı %0-%15 (148-150), kardiyak arresti takiben IKD takılma oranı %22-%45 (148,150), bizim çalışmamızdaki oranlarla benzer görülmekte. Bu benzerliğin olmasını bizimde çalışmamızdaki hastaların tedavi planının klavuzlara göre belirlenmesi ile açıklanabilir. Çalışmamızda IKD takılı Tip 1 hastaların takibinde 7 hastada (%17.5) uygun şok, 3 56 hastada (%7.5) uygunsuz şok oldu. Uygun şokların sebebi VF, uygunsuz şokların sebebi ise AF ve sinüs taşikardisi idi. Literatüre baktığımızda ise uygun şok oranları % 8-15, IKD takılan hastalarda tüm komplikasyonlar, uygunsuz şokta dahil olmak üzere hastalarda % 20-47 oranında izlenmektedir (148-150). Takipte toplam 68 hastadan 2 tanesi öldü, bu 2 hasta da Tip 1 EKG paternine sahiptiler. Hastalardan biri AKÖ sebebi ile öldü, diğer hasta ise aynı zamanda muskuler distrofisi olan bir hasta idi ve pnömoni nedeni ile öldü. Çalışmamızda Tip 1 tanısı alan hastaların takibinde 8 (%20) hastada aritmik olay olan uygun şok, ölüm veya IKD’siz hastada aritmik olduğu düşünülen senkop izlendi. Çalışmamızdaki hastalarda %20 oranında aritmik olay izlendi ve yıllık % 4,8’e denk gelmektedir ve genel literatür ile benzerdir. Brugada ve ark. çalışmasında aritmik olay oranı %8.2, FINGER çalışmasında aritmik olay oranı %2.9, PRELUDE çalışmasında aritmik olay oranı % 4.5 Delise ve ark. Çalışmasında ise aritmik olay oranı % 5.3 şeklindedir. Tanı anında semptomatik Tip 1 hastalar ile asemptomatik Tip 1 hastaların karşılaştığı aritmik olaylar değerlendirdiğimizde; semptomatik Tip 1 hastaların %24’ünde aritmik olay izlendiğini ve bunun yıllık olay gelişme oranını %5.8 hasta/yıl olduğunu bulduk, asemptomatik hastaların ise %13.3’ünde aritmik olay izlendiğini ve bunun yıllık olay gelişme oranını ise %3.2 hasta/yıl olduğunu bulduk.Literatürde ise Brugada ve arkadaşlarının çalışmasında yıllık aritmik olay oranı asemptomatiklerde %2.8, FINGER çalışmasında yıllık aritmik olay oranı asemptomatik bireylerde %0.5, Eckardt ve arkadaşlarının çalışmasında ise yıllık aritmik olay oranı asemptomatik bireylerde % 0.2 şeklindedir. Brugada ve arkadaşlarının çalışmasında yıllık aritmik olay oranı senkopu olan hastalarda %3.5, FINGER çalışmasında yıllık aritmik olay oranı AKÖ hikayesi olan veya senkopu olan hastalarda sırasıyla %7.7 ve %1.9, Eckardt ve arkadaşlarının çalışmasında ise yıllık aritmik olay oranı AKÖ hikayesi olan veya senkopu olan hastalarda sırasıyla %5.1 ve %1.8 şeklindedir. Bizim çalışmamızdaki asemptomatik hastalarda olay görülme oranının Brugada ve ark. yaptığı çalışma ile benzer olduğunu diğer çalışmalara göre yüksek olduğunu bulduk, bunun ise hasta sayısının az olmasından kaynaklanabileceğini düşündük. Semptomatik hastalarda ise yıllık aritmik olay oranların çalışmalarla benzer olduğunu gördük. Çalışmamızdaki hastalarda aritmik olay oranı yüksekliği, bu konuda merkezimizin ülkemizde ki referans merkezlerden biri olması nedeni ile takibimizdeki hastaların güçlü aile hikayesi olması ve semptomatik olması ile de açıklanabilir. 57 Tip 1 BS tanılı hastaların takibinde aritmik olay olarak tanımladığımız, ölüm, VT/VF nedeniyle uygun şok olması ve ICD takılmamış hastada aritmik senkop gelişiminin belirleyicilerini saptamak amacıyla tek ve çok değişkenli analizler yaptık. Tek değişkenli analizler sonucunda erkek cinsiyet, Tip 1 EKG paterni, AKÖ öyküsü, VT/VF öyküsü ve hastaya EFÇ yapılmış olması aritmik olay olması ile ilişkili bulunurken olay olmaması yönünde ise hastanın senkopunun vazovagal olması ve hastada nokturnal agonal solunumun olmaması ilişkili bulundu. Aile hikayesinde BS olması veyaAKÖ olması ve EFÇ de aritmi indüklenmesi olay olması ile ilişkili bulunmadı. Literatürdeki çalışmalara baktığımızda; Brugada ve arklarının yaptığı çalışmada izlemde olayların gelişmesi açısından tek değişkenli analizlerde önceki senkop hikayesi (tehlike oranı [HR] = 2.79 [95% Güven Aralığı (GA), 1.5-5.1]; P=.002), spontan tip 1 BTED (HR=7.69 [%95 GA, 1.9-33.3]; P=.0001), erkek cinsiyet (HR=5.26 [%95 GA, 1.6-16.6]; P=.001) ve EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesi (HR=8.33 [%95 GA, 2.8-25];P=.0001) arasında anlamlı ilişki olduğu belirtilmiş (7), FINGER çalışmasında ise izlemde olayların gelişmesi açısından tek değişkenli analizlerde; AKÖ hikayesi (HR, 12.4; [%95 GA, 5.627.3]; P<0.001), senkop hikayesi (HR, 3.4; [%95 GA, 1.6-7.4]; P<0.002), spontan Tip 1 EKG varlığı (yıldaki ortalama olay oranı % 2.3’e karşı % 1.07;HR, 2.1; [%95 GA, 1.23.6]; P=0.01) ve EFÇ de ventriküler taşiaritmi indüklenmesi (yıldaki ortalama olay oranı % 2.3’e karşı % 1.2;HR, 1.9; [%95 GA, 0.9-3.9]; P=0.05) aritmik olay ile ilişkili bulunmuş . Erkek cinsiyeti olan hastalar da kadın hastalara göre daha kısa zamanda ilk aritmik olay görülmesine eğilimli bulunmuş (yıldaki ortalama olay oranı erkeklerde % 3’e karşı kadınlarda % 0.9; HR, 1.9; [%95 GA, 0.9-4.2]; P=0.08). ). Asemptomatik olan hastalarda aile taramasında tanı almak (HR, 0.7; [%95 GA, 0.2-2.8]; P=0.63) ile hastalarda SCN5A mutasyonu varlığı aritmik olay görülmesi arasında ilişki saptanmamış (HR, 1.1; [%95 GA, 0.5-2.2]; P=0.8). Aile hikayesinde AKÖ olan hastaların aile hikayesi olmayan hastalara göre yıllık olay oranı farklı bulunmamış (%1.29’a karşı %1.7). Ailede AKÖ hikayesi ne semptomatik hastalarda nede asemptomatik hastalarda aritmik olaylar için öngörücü bulunmamıştır. Hastaların tedavi yöntemleri ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığını karşılaştırdığımızda İKD tedavisi olan hastalarda daha fazla olay varlığını tespit ettik ve bunu istatiksel olarak anlamlı bulduk (p = 0,01). Hastalarımızın tedavisini belirlerken elimizdeki mevcut klavuzlara göre karar verdik ve bu klavuzlardaki IKD takılması önerilen hastalar genellikle aritmik olay açısından yüksek riskli hastalardır. 58 Bizim çalışmamızda da aritmik olayların IKD takılı hastalarda daha çok izlenmesi bu durumla ilişkilendirilinebilinir. Hastalara EFÇ yapılıp sonuçları ile takipte uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığını karşılaştırdık. EFÇ yapılan hastalardan aritmi indüklenenlerde daha fazla olay varlığını tespit ettik ancak bunu istatiksel olarak anlamlı bulamadık (p = 0,16). EFÇ yapılan 26 (%65) hastanın 19’unda (%65) VT veya VF indüklendi ve bunların takipte 8 tanesinde olay izlendi. Brugada ve arkadaşlarının çalışmasında hastaların % 75’ine EFÇ yapılmış ve bunların % 40’ında EFÇ de aritmi indüklenmiş, FINGER çalışmasında ise hastaların % 62’sine EFÇ yapılmış ve bunların %41’inde EFÇ de aritmi indüklenmiş. Brugada ve arkadaşları (5) EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesini prognostik faktör olarak raporlamışlar. İzlemde olayların gelişmesi açısından tek değişkenli analizlerde EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesi (HR=8.33 [%95 GA, 2.8-25];P=.0001) arasında anlamlı ilişki bulmuşlar (7). Brugada ve arkadaşları (5) çok değişkenli analizlerde de EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesinin prognozun bağımsız öngörücülerinden olduğu yeniden doğrulanmıştır. Daha sonra uygulanan alt grup analizlerinde de EFÇ özelikle ailesinde AKÖ hikâyesi olmayan asemptomatik hastalarda risk sınıflandırmasında önemli ve anlamlı olarak saptanmıştır. Gerçektende bu subgrup hastada izlemde % 6 oranında VF gelişmiş ve prognoz ile ilişkili tek faktör de EFÇ’de ventriküler aritmi indüklenmesiymiş (126). Brugada dışı diğer çalışmalarda da EFÇ ile aritmi uyarılabilirliğinin senkop veya ölümcül aritmileri olan gruplarda daha fazla saptandığı yönünde veriler yayınlamış olsalar da, yapılan analizlerde EFÇ’nin prognozda ölümcül hadiseler için iyi bir değişken olmadığı sonucuna varmışlardır (6-8). Çalışmamızda hastaların bir kısmında takipte supraventriküler aritmiler gelişti. Bu aritmilerden olan AF herhangi bir olay olan hastaların 2 tanesinde görüldü, takipte AF gelişimi ile uygun şok, ölüm veya İKD siz hastada gerçek senkop varlığını karşılaştırdığımızda istatiksel olarak anlamlı fark bulmadık (p = 0,1), diğer bir aritmi olan atriyal standstill ise başına herhangi bir olay gelmiş 8 hastadan 1’inde vardı ve bu da istatiksel olarak anlamlı değildi (p = 0,2). Literatürde hastaların önemli bir oranında, yaklaşık % 20’si, başta atriyal fibrilasyon olmak üzere supra ventriküler taşikardiler izlenmektedir (8). Yavaşlamış atriyal iletim gibi atriyal standstill de sendromla ilişkilendirilmiştir (85). Brugada sendromu hastalarında spontan olarak %10-%54 oranında görünen AF kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir (83, 127). Bir çalışmada AF’si olan BS 59 hastalarında senkop % 60 ve dökümante VF % 40 oranında gözlemlenmiştir (17). Bizim çalışmamızda ise AF ile olumsuz son noktalar arasında ilişki saptanmamıştır. Takipte aritmik olay gelişimini belirlemek için çoklu değişken analizleri yaptık, spontan Tip 1 EKG varlığı (tehlike oranı [HR] = 8,54 [95% Güven Aralığı (GA), 0,385-26,37]; P=.003) ve VT/VF öyküsünü (HR=9,21 [%95 GA, 0,004-1,88]; P=.002) aritmik olay gelişimin bağımsız belirleyicileri olarak bulduk. Literatüre baktığımızda çalışmalarda AKÖ veya senkop ve spontan Tip 1 EKG varlığını kötü prognoz belirleyicisi olduğunu (151,152) görüyoruz, FINGER çalışmasında ise çoklu değişken analizi sonucunda aritmik olayla ilişkili olarak AKÖ (HR, 11; [%95 GA, 4.8-24.3]; P<0.001), senkop (HR, 3.4; [%95 GA, 1.6-7.4]; P=0.002) ve spontan Tip 1 EKG (HR, 1.8; [%95 GA, 1.03-3.33]; P=0.04) varlığı bulunmuş. EFÇ sonucu (P=0.48), yaş(P=0.27) ve cinsiyet(P=0.60) aritmik olay öngördürücüsü olarak bulunmamış. Bizim çalışmamızın sonuçlarıda bu sonuçlar ile benzer olarak görünmektedir. 5.1. Çalışmanın kısıtlılıkları Literatürdeki çalışmalarla kıyaslandığında hasta sayısının az olması çalışmadan elde edilen sonuçların topluma genellenebilmesini önleyen en önemli kısıtlılıktır. 6. SONUÇLAR BS olan hastaların takibi yönünden ülkemizde yapılmış ilk çalışmadır BS hastalığının tedavisinde İKD takılması efektif bir yöntemdir. Takipte aritmik olay (uygun sok, ölüm, IKD olmayan hastada aritmik senkop) gelişiminin bağımsız belirleyicileri spontan Tip 1 EKG varlığı ve VT/VF öyküsüdür. Elektro fizyolojik çalışma aritmik olaylar için prognoztik belirleyici değildir. 60 7. Kaynaklar 1) Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographicsyndrome: a multicenter report.JAmCollCardiol.1992;20:1391–1396. 2) Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Corrado D, Gussak I, LeMarec H, Nademanee K, Perez Riera AR, Shimizu W, Schulze-Bahr E, Tan H, Wilde A . Brugada syndrome:report of the second consensus conference: endorsed by the Heart RhythmSociety and the European Heart RhythmAssociation.Circulation.2005;111:659670. 3)Charles Antzelevıtch, Ph.D. Brugada Syndrome.PACE 2006; 29:1130–1159 4) Di Diego JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ, Fish JM, Zygmunt AC, Pérez GJ, Scornik FS, Antzelevitch C. . Ionic and cellular basis for the predominance of the Brugada syndrome phenotype in males. Circulation 2002; 106:2004–2011. 5) Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C, Towbin J, Nademanee K, Brugada P. Long-term follow-up of individuals with the electrocardiographic pattern of right bundle-branch block and ST-segment elevation in precordial leads V1 to V3. Circulation. 2002;105:73-8. 6)Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, Della Bella P, Giordano U, Bloise R, Giustetto C, De Nardis R, Grillo M, Ronchetti E, Faggiano G, Nastoli J. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation. 2002;105:1342-7. 7) Brugada J, Brugada R, Brugada P. Determinants of sudden cardiac death in individuals with the electrocardiographic pattern of Brugada syndrome and no previous cardiac arrest. Circulation. 2003;108:3092-6. 8) Eckardt L, Probst V, Smits JPP, Bahr ES, Wolpert C, Schimpf R, Wichter T, Boisseau P, Heinecke A, Breithardt G, Borggrefe M, LeMarec H, Böcker D, Wilde AA. Long-term prognosis of individuals with right precordial ST-segment-elevation Brugada syndrome. Circulation. 2005;111:257-63. 9) Brugada Syndrome Begoña Benito, Josep Brugada, Ramon Brugada, and Pedro Brugada. Brugada Syndrome Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315 10) Brugada R, Brugada J, Antzelevitch C, Kirsch GE, Potenza D, Towbin JA, Brugada P. Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts. Circulation 2000; 101:510–515. 11) Brugada J, Brugada R, Brugada P. Pharmacological and device approach to therapy of inherited cardiac diseases associated with cardiac arrhythmias and sudden death. J Electrocardiol 2000; 33(Suppl.):41–47. 12) Brugada P, Brugada R, Brugada J, Geelen P. Use of the prophylactic implantable cardioverter defibrillator for patients with normal hearts. Am J Cardiol 1999; 83:98D– 100D. 13) Sacher F, Probst V, Iesaka Y, Jacon P, Laborderie J, Mizon-Gérard F, Mabo P, Reuter S, Lamaison D, Takahashi Y, O'Neill MD, Garrigue S, Pierre B, Jaïs P,Pasquié JL, Hocini M, Salvador-Mazenq M, Nogami A, Amiel A, Defaye P, Bordachar P, Boveda S, Maury P, Klug D, Babuty D, Haïssaguerre M, Mansourati J,Clémenty J, Le Marec H.. Outcome after implantation of a cardioverter defibrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter study. Circulation. 2006;114:2317-24. 61 14) Sarkozy A, Boussy T, Kourgiannides G, Chierchia GB, Richter S, De Potter T, Geelen P, Wellens F, Spreeuwenberg MD, Brugada P.. Long-term follow-up of primary prophylactic implantable cardioverter-defibrillator therapy in Brugada syndrome. Eur Heart J. 2007;28:334-44. 15) ACC/AHA/HRS Guidelines for Device-Based Therapy Epstein AE, Dimarco JP, Ellenbogen KA, Estes NA 3rd, Freedman RA, Gettes LS, Gillinov AM, Gregoratos G, Hammill SC, Hayes DL, Hlatky MA, Newby LK, Page RL, Schoenfeld MH, Silka MJ, Stevenson LW, Sweeney MO. JACC 2008;51:e1–62 16) ACC/AHA/ESC Guidelines for management of patients with ventricular arrhytmias and prevention of sudden cardiac death Europace (2006) 8, 746-837 17) Osher HL, Wolff L. Electrocardiographic pattern simulating acute myocardial injury. Am J Med Sci. 1953;226:541–545. 18) Alings M, Wilde A. “Brugada” syndrome: clinical data and suggested pathophysiological mechanism. Circulation. 1999;99:666–673. 19) Ferracci A, Fromer M, Schlapfer J, Pruvot E, Kappenberger L. Primary ventricular fibrillation and early recurrence: apropos of a case of association of right bundle branch block and persistent ST segment elevation. Arch Mal Coeur Vaiss. 1994; 87: 1359-1362. 20) Proclemer A, Facchin D, Feruglio GA, Nucifora R. Recurrent ventricular fibrillation, right bundle-branch block and persistent ST segment elevation in V1-V3: a new arrhythmia syndrome? A clinical case report. G Ital Cardiol. 1993; 23: 1211-1218. 21) Brugada J, Brugada P. Further characterization of the syndrome of right bundle branch block, ST segment elevation, and sudden cardiac death. J Cardiovasc Electrophysiol. 1997; 8: 325-331. 22) Brugada J, Brugada R, Brugada P. Right bundle-branch block and STsegment elevation in leads V1 through V3: a marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease. Circulation. 1998; 97: 457-460. 23) Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, Della Bella P, Brignole M, Giordano U, Giovannini T, Menozzi C, Bloise R, Crotti L, Terreni L, Schwartz PJ.. Clinical and genetic heterogeneity of right bundle branch block and ST-segment elevation syndrome: a prospective evaluation of 52 families. Circulation. 2000; 102: 2509-2515. 24) Brugada P, Brugada R, Brugada J. Sudden death in patients and relatives with the syndrome of right bundle branch block, ST segment elevation in the precordial leads V1 to V3 and sudden death. Eur Heart J. 2000; 21: 321- 326. 25) Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, Potenza D, Moya A, Borggrefe M, Breithardt G, Ortiz-Lopez R, Wang Z, Antzelevitch C, O'Brien RE, Schulze-Bahr E, Keating MT, Towbin JA, Wang Q. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature. 1998; 392: 293-296. 26) Dumaine R, Towbin JA, Brugada P, Vatta M, Nesterenko DV, Nesterenko VV, Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C. Ionic mechanisms responsible for the electrocardiographic phenotype of the Brugada syndrome are temperature dependent. Circ Res. 1999; 85: 803-809. 27) Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST-segment elevation. Circulation. 1999; 100: 1660-1666. 28) Rook MB, Bezzina Alshinawi C, Groenewegen WA, van Gelder IC, van Ginneken AC, Jongsma HJ, Mannens MM, Wilde AA. Human SCN5A gene mutations alter cardiac sodium channel kinetics and are associated with the Brugada syndrome. Cardiovasc Res. 1999; 44: 507-517. 29) Deschênes I, Baroudi G, Berthet M, Barde I, Chalvidan T, Denjoy I, Guicheney P, Chahine M. Electrophysiological characterization of SCN5A mutations causing long QT 62 (E1784K) and Brugada (R1512W and R1432G) syndromes. Cardiovasc Res. 2000; 46: 5565. 30) Charles Antzelevıtch, Ph.D. From the Masonic Medical Research Laboratory, Utica, New York, Brugada Syndrome PACE 2006; 29:1130–1159 31) Skinner JR, Chung SK, Montgomery D, McCulley CH, Crawford J, French J, Rees MI. Near-miss SIDS due to Brugada syndrome. Arch Dis Child 2005; 90:528–529. 32) Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Brugada P, Corrado D, Hauer RN, Kass RS, Nademanee K, Priori SG, Towbin JA. Proposed diagnostic criteria for the Brugada syndrome: Consensus report. Eur Heart J 2002; 23:1648–1654. 33) Brugada P, Brugada J, Brugada R. Arrhythmia induction by antiarrhythmic drugs. Pacing Clin Electrophysiol 2000; 23:291–292. 34) Miyazaki T, Mitamura H, Miyoshi S, Soejima K, Aizawa Y, Ogawa S. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 1996; 27:1061–1070. 35) Antzelevitch C, Brugada R. Fever and the Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol2002;25:1537–1539. 36) Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Corrado D, Gussak I, LeMarec H, Nademanee K, Perez Riera AR, Shimizu W, Schulze-Bahr E, Tan H, Wilde A. Brugada syndrome. Report of the second consensus conference. Endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association. Circulation 2005; 111:659– 670. 37) Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, Brugada J, Brugada R, Corrado D, Gussak I, LeMarec H, Nademanee K, Perez Riera AR, Shimizu W, Schulze-Bahr E, Tan H, Wilde A. Brugada syndrome: Report of the second consensus conference. Heart Rhythm 2005;2:429–440. 38) Van den Berg MP, de Boer RA, van Tintelen JP. Brugada syndrome or Brugada electrocardiogram?JAmColCardiol.2009;53:1569 39) Benito B, Brugada J, Brugada R, Brugada P. Brugada syndrome or Brugada electrocardiogram? Authors’ reply. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1569-70. 40) Richter S, Sarkozy A, Paparella G, Henkens S, Boussy T, Chierchia GB, Brugada R, Brugada J, Brugada P. Number of electrocardiogram leads displaying the diagnostic coved-type pattern in Brugada syndrome: a diagnostic consensus criterion to be revised.Eur Heart J. 2010 Jun;31(11):1357-64. Epub 2010 Mar 16. 41) Littmann L, Monroe MH, Kerns WP 2nd, Svenson RH, Gallagher JJ. Brugada syndrome and "Brugada sign": clinical spectrum with a guide for the clinician. Am Heart J 2003;145:768-78.(Review)25:874-8. 42) Junttila MJ, Raatikainen MJ, Karjalainen J, Kauma H, Kesaniemi YA, Huikuri HV. Prevalence and prognosis of subjects with Brugada-type ECG pattern in a young and middle-aged Finnish population. Eur Heart J 2004; 25: 874-8. 43) Hermida JS, Lemoine JL, Aoun FB, Jarry G, Rey JL, Quiret JC. Prevalence of the Brugada syndrome in an apparently healthy population. Am J Cardiol. 2000;86:91-4. 44) Miyasaka Y, Tsuji H, Yamada K, Tokunaga S, Saito D, Imuro Y, et al. Prevalence and mortality of the Brugada-type electrocardiogram in one city in Japan. J Am Coll Cardiol. 2001;38:771-4. 45) Miyasaka Y, Tsuji H, Yamada K, Tokunaga S, Saito D, Imuro Y, Matsumoto N, Iwasaka T. Prevalence and mortality of the Brugada-type electrocardiogram in one city in Japan.JAmCollCardiol.2001;38:771-774. 46) Donohue D, Tehrani F, Jamehdor R, Lam C, Movahed MR. The prevalence of Brugada ECG in adult patients in a large university hospital in the western United States. AmHeartHospJ.2008;6:48-50. 47) Vatta M, Dumaine R, Varghese G, Richard TA, Shimizu W, Aihara N, Nademanee 63 K, Brugada R, Brugada J, Veerakul G, Li H, Bowles NE, Brugada P,Antzelevitch C, Towbin JA. Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome. Hum Mol Genet. 2002;11: 337-45. 48) Bozkurt A, Yas D, Seydaoglu G, Acartürk E. Frequency of Brugadatype ECG pattern (Brugada sign) in Southern Turkey. Int Heart J. 2006 Jul;47(4):541-7. 49) Burak Hunuk, Alper Kepez, and Okan Erdogan,Prevalence of Brugada-type electrocardiogrampattern by recording right precordial leads athigher intercostal spaces. Europace Advance Access published July 5, 2012 Europace doi:10.1093/europace/eus211 50) Benito B, Brugada R, Brugada J, Brugada P. Brugada syndrome. Prog Cardiovasc Dis.2008;51:1-22. 51) Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, Potenza D, Moya A, Borggrefe M, Breithardt G, Ortiz-Lopez R, Wang Z, Antzelevitch C, O'Brien RE, Schulze-Bahr E, Keating MT, Towbin JA, Wang Q. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature. 1998;392:293-6. 52) Vatta M, Dumaine R, Antzelevitch C, Brugada R, Li H, Bowles NE, Nademanee K, Brugada J, Brugada P, Towbin JA. Novel mutations in domain I of SCN5A cause Brugada syndrome.MolGenMetab.2002;75:317-24. 53) Cordeiro JM, Barajas-Martinez H, Hong K, Burashnikov E, Pfeiffer R, Orsino AM, Wu YS, Hu D, Brugada J, Brugada P, Antzelevitch C, Dumaine R, Brugada R.. Compound heterozygous mutations P336L and I1660V in the human cardiac sodium channel associated with the Brugada syndrome. Circulation. 2006;114:2026-33. 54) Casini S, Tan HL, Bhuiyan ZA, Bezzina CR, Barnett P, Cerbai E, Mugelli A, Wilde AA, Veldkamp MW. Characterization of a novel SCN5A mutation associated with Brugada syndrome reveals involvement of DIIIS4-S5 linker in slow inactivation. CardiovascRes.2007;76:418-29. 55) Pfahnl AE, Viswanathan PC, Weiss R, Shang LL, Sanyal S, Shusterman V, Kornblit C, London B, Dudley SC Jr. A sodium channel pore mutation causing Brugada syndrome.HeartRhythm.2007;4:46-53. 56) Schulze-Bahr E, Eckardt L, BreithardtG, et al. Sodium channel gene (SCN5A) mutations in 44 index patients with Brugada syndrome: Different incidences in familial and sporadic disease. Hum Mutat 2003;21:651–652. 57) London B, Michalec M, Mehdi H, Kerchner L, Sanyal S, Viswanathan PC, et al. Mutation in glycerol-3-phosphate dehydrogenase 1 like gene (GPD1-L) decreases cardiac Na+ current and causes inherited arrhythmias. Circulation. 2007;116:2260-8. 58)Berne P, Brugada J. CircJ2012;76:1563–1571 59) Weiss R, Barmada MM, Nguyen T, Seibel JS, Cavlovich D, Kornblit CA, Angelilli A, Villanueva F, McNamara DM, London B. Clinical and molecular heterogeneity in the Brugada syndrome: a novel gene locus on chromosome 3. Circulation. 2002;105:707-13. 60) Hedley PL, Jørgensen P, Schlamowitz S, Moolman-Smook J, Kanters JK, Corfield Va, Christiansen M. The genetic basis of Brugada syndrome: a mutation update. Human mutation. 2009;30(9):1256-66. 61) London B, Michalec M, Mehdi H, Zhu X, Kerchner L, Sanyal S, Viswanathan PC, Pfahnl AE, Shang LL, Madhusudanan M, Baty CJ, Lagana S, Aleong R,Gutmann R, Ackerman MJ, McNamara DM, Weiss R, Dudley SC Jr.. Mutation in glycerol-3phosphate dehydrogenase 1 like gene (GPD1-L) decreases cardiac Na+ current and causes inherited arrhythmias. Circulation. 2007; 116: 2260-2268. 62) Antzelevitch C, Pollevick GD, Cordeiro JM, Casis O, Sanguinetti MC, Aizawa Y, Guerchicoff A, Pfeiffer R, Oliva A, Wollnik B, Gelber P, Bonaros EP Jr, Burashnikov E, Wu Y, Sargent JD, Schickel S, Oberheiden R, Bhatia A, Hsu LF, Haissaguerre M, Schimpf 64 R, Borggrefe M, Wolpert C. Loss-of-function mutations in the cardiac calcium channel underlie a new clinical entity characterized by ST-segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death. Circulation. 2007;115: 442–449 63) Delpon E, Cordeiro J, Nunez L, Thomsen P, Guerchicoff A, Pollevick G, Wu Y, Kanters J, Larsen C, Burashnikov E, Christiansen M, Antzelevitch C. Functional effects of KCNE3 mutation and its role in the development of Brugada syndrome. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;1:209 –218 64) Watanabe H, Koopmann TT, Le Scouarnec S, Yang T, Ingram CR, Schott J, Demolombe S, Probst V, Anselme F, Escande D, Wiesfeld A, Pfeurer A, Kaab S, Wichmann H, Hasdemir C, Aizawa Y, Wilde AAM, Roden D, Bezzina C. Sodium channel ß1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans. J Clin Invest. 2008;118:2260 –2268. 65) Hu D, Barajas-Martinez H, Burashnikov E, Springer M, Wu Y, Varro A, Pfeiffer R, Koopmann TT, Cordeiro J, Guerchicoff A, Pollevick G, Antzelevitch C. A mutation in the _3 subunit of the cardiac sodium channel associated with Brugada ECG phenotype. Circ Cardiovasc Genet. 2009;3:270 –278. 66) Koopmann TT, Beekman L, Alders M, Meregalli PG, Mannens MMAM, Moorman AFM, Wilde AAM, Bezzina CR. Exclusion of multiple candidate genes and large genomic rearrangements in SCN5A in a Dutch Brugada syndrome cohort. Heart Rhythm. 2007;4:752–755. 67) Makiyama T, Akao M, Haruna Y, Tsuji K, Doi T, Ohno S, Nishio Y, Kita T, Horie M. Mutation analysis of the glycerol-3 phosphate dehydrogenase-1 like (GPD1L) gene in Japanese patients with Brugada syndrome. Circ J. 2008;72:1705–1706. 68) Poelzing S, Forleo C, Samodell M, Dudash L, Sorrentino S, Anaclerio M, Troccoli R, Iacoviello M, Romito R, Guida P, Chahine M, Pitzalis M, Deschênes I. SCN5A polymorphism restores trafficking of a Brugada syndrome mutation on a separate gene. Circulation. 2006; 114: 368-376. 69) Viswanathan PC, Benson DW, Balser JR. A common SCN5A polymorphism modulates the biophysical effects of an SCN5A mutation. J Clin Invest. 2003; 111: 341346. 70) Vatta M, Dumaine R, Antzelevitch C, Brugada R, Li H, Bowles NE, Nademanee K, Brugada J, Brugada P, Towbin JA. Novel mutations in domain I of SCN5A cause Brugada syndrome. Mol Genet Metab. 2002; 75: 317-324. 71) Pfahnl AE, Viswanathan PC, Weiss R, Shang LL, Sanyal S, Shusterman V, Kornblit C, London B, Dudley SC Jr.. A sodium channel pore mutation causing Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2007; 4: 46-53. 72) Casini S, Tan HL, Bhuiyan ZA, Bezzina CR, Barnett P, Cerbai E, Mugelli A, Wilde AA, Veldkamp MW. Characterization of a novel SCN5A mutation associated with Brugada syndrome reveals involvement of DIIIS4-S5 linker in slow inactivation. Cardiovasc Res. 2007; 76: 418-429. 73) Delpon E, Cordeiro JM, Nunez L, Thomsen PEB, Guerchicoff A, Pollevick GD, et al. Functional effects of KCNE3 mutation and its role in the development of Brugada syndrome. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2008;1:209-18. 74) Begoña Benito, Josep Brugada, Ramon Brugada, and Pedro Brugada. Brugada Syndrome Rev Esp Cardiol. 2009;62(11):1297-315. 75) Antzelevitch C. Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol. 2006;29:1130-59. 76) Shimizu W, Aiba T, Kamakura S. Mechanisms of disease:current understanding and future challenges in Brugada syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2005;2:408-14. 77) Fish J, Antzelevitch C. Role of sodium and calcium channel block in unmasking the Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2004;1:210-7. 65 78) Litovsky SH, Antzelevitch C. Differences in the electrophysiological response of canine ventricular subendocardium and subepicardium to acetylcholine and isoproterenol. A direct effect of acetylcholine in ventricular myocardium. Circ Res. 1990; 67: 615-627. 79) Kies P, Wichter T, Schafers M, Schafers KP, Eckardt L, Stegger L, Schulze-Bahr E, Rimoldi O, Breithardt G, Schober O, Camici PG. Abnormal myocardial presynaptic norepinephrine recycling in patients with Brugada syndrome. Circulation. 2004;110:301722. 80) Brugada R, Brugada J, Antzelevitch C, Kirsch GE, Potenza D, Towbin JA, Brugada P. Sodium channel blockers identify risk for sudden death in patients with ST-segment elevation and right bundle branch block but structurally normal hearts. Circulation. 2000;101:510-5. 81) Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy of quinidine in high-risk patients with Brugada syndrome. Circulation. 2004;110:1731-7. 82) Ohgo T, Okamura H, Noda T, Satomi K, Suyama K, Kurita T, Aihara N, Kamakura S, Ohe T, Shimizu W.Acute and chronic management in patients with Brugada syndrome associated with electrical storm of ventricular fibrillation. Heart Rhythm. 2007;4:695-700. 83) Morita H, Kusano-Fukushima K, Nagase S, Fujimoto Y, Hisamatsu K, Fujio H, Haraoka K, Kobayashi M, Morita ST, Nakamura K, Emori T, Matsubara H, Hina K,Kita T, Fukatani M, Ohe T.Atrial fibrillation and atrial vulnerability in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1437-44. 84) Benito B, Brugada J. Recurrent syncope: an unusual presentation of Brugada syndrome. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3:573-7. 85) Takehara N, Makita N, Kawabe J, Sato N, Kawamura Y, Kitabatake A, Kikuchi K. A cardiac sodium channel mutation identified in Brugada syndrome associated with atrial standstill. J Intern Med 2004; 255:137–142. 86) Matsuo K, Kurita T, Inagaki M, Kakishita M, Aihara N, Shimizu W, Taguchi A, Suyama K, Kamakura S, Shimomura K.The circadian pattern of the development of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. Eur Heart J. 1999;20:465-70. 87) Takigawa M, Noda T, Shimizu W, Miyamoto K, Okamura H, Satomi K, Suyama K, Aihara N, Kamakura S, Kurita T. Seasonal and circadian distributions of ventricular fibrillation in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2008;5:1523-7. 88) Benito B, Sarkozy A, Mont L, Henkens S, Berruezo A, Tamborero D, Arzamendi D, Berne P, Brugada R, Brugada P, Brugada J.. Gender differences in clinical manifestations of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1567-73. 89) Song M, Helguera G, Eghbali M, Zhu N, Zarei MM, Olcese R, Toro L, Stefani E.Remodeling of Kv4.3 potassium channel gene expression under the control of sex hormones. J Biol Chem. 2001;276:31883-90. 90) Matsuo K, Akahoshi M, Seto S, Yan K. Disappearance of the Brugada-type electrocardiogram after surgical castration: a role for testosterone and an explanation for the male preponderance. Pacing Clin Electrophysiol. 2003;26:1551-3. 91) Shimizu W, Matsuo K, Kokubo Y, Satomi K, Kurita T, Noda T, Nagaya N, Suyama K, Aihara N, Kamakura S, Inamoto N, Akahoshi M, Tomoike H. Sex hormone and gender difference-role of testosterone on male predominance in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18:415-21. 92) Bai CX, Kurokawa J, Tamagawa M, Nakaya H, Furukawa T. Nontranscriptional regulation of cardiac repolarization currents by testosterone. Circulation. 2005;112:170110. 93) Probst V, Denjoy I, Meregalli PG, Amirault JC, Sacher F, Mansourati J, Babuty D, Villain E, Victor J, Schott JJ, Lupoglazoff JM, Mabo P, Veltmann C, Jesel L,Chevalier 66 P, Clur SA, Haissaguerre M, Wolpert C, Le Marec H, Wilde AA. Clinical aspects and prognosis of Brugada syndrome in children. Circulation. 2007;115:2042-8. 94) Bjerregaard P, Gussak I, Kotar SL, Gessler JE. Recurrent syncope in a patient with prominent J-wave. Am Heart J 1994; 127:1426–1430. 95) Veltmann C, Schimpf R, Echternach C, Eckardt L, Kuschyk J, Streitner F, Spehl S, Borggrefe M, Wolpert C. A prospective study on spontaneous fluctuations between diagnostic and non-diagnostic ECGs in Brugada syndrome: implications for correct phenotyping and risk stratification. Eur Heart J. 2006;27:2544-52. 96) Wilde AA. Spontaneous electrocardiographic fluctuations in Brugada syndrome: does it matter? Eur Heart J. 2006;27:2493-4. 97) Dumaine R, Towbin JA, Brugada P, Vatta M, Nesterenko D, Nesterenko VV, Brugada J, Brugada R, Antzelevitch C.Ionic mechanisms responsible for the electrocardiographic phenotype of the Brugada syndrome are temperature dependent. Circ Res. 1999;85:803-9. 98) Gonzalez Rebollo JM, Hernandez MA, Garcia A, Garcia de Castro A, Mejias A, Moro C. Fibrilacion ventricular recurrente durante un proceso febrilen un paciente con sindrome de Brugada. Rev Esp Cardiol. 2000;53:755-7. 99) Porres JM, Brugada J, Urbistondo V, Garcia F, Reviejo K, Marco P. Fever unmasking the Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol. 2002;25:1646-8. 100) Noda T, Shimizu W, Taguchi A, Satomi K, Suyama K, Kurita T, Aihara N, Kamakura S. ST-segment elevation and ventricular fibrillation without coronary spasm by intracoronaryinjection of acetylcholine and/or ergonovine maleate in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2002; 40:1841–1847. 101) Nimmannit S,Malasit P, Chaovakul V, Susaengrat W, Vasuvattakul S, Nilwarangkur S. Pathogenesis of sudden unexplained nocturnal death (lai tai) and endemic distal renal tubular acidosis. Lancet 1991; 338:930–932. 102) Nogami A, Nakao M, Kubota S, Sugiyasu A, Doi H, Yokoyama K, Yumoto K, Tamaki T, Kato K, Hosokawa N, Sagai H, Nakamura H, Nitta J, Yamauchi Y, Aonuma K.Enhancement of J-ST-segment elevation by the glucose and insulin test in Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol 2003; 26:332–337. 103) Ikeda T, Abe A, Yusa S, Nakamura K, Ishiguro H, Mera H, Yotsukura M, Yoshino H. The full stomach test as a novel diagnostic technique for identifying patients at risk for Brugada Syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2006; 17:602–607. 104) Gurevitz O, Glikson M. Cardiac resynchronization therapy: A new frontier in the management of heart failure. Isr Med Assoc J 2003; 5:571–575. 105) Pitzalis MV, Anaclerio M, Iacoviello M, Forleo C, Guida P, Troccoli R, Massari F, Mastropasqua F, Sorrentino S, Manghisi A, Rizzon P.QT-interval prolongation in right precordial leads: an additional electrocardiographic hallmark of Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2003;42:1632-7. 106) Castro Hevia J, Antzelevitch C, Tornes Barzaga F, Dorantes Sanchez M, Dorticos Balea F, Zayas Molina R, Quiñones Pérez MA, Fayad Rodríguez Y. Tpeak- Tend and Tpeak-Tend dispersion as risk factors for ventricular tachycardia/ventricular fibrillation in patients with the Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1828-34. 107) Babai Bigi MA, Aslani A, Shahrzad S. aVR sign as a risk factor for life-threatening arrhythmic events in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2007;4:1009-12. 108) Fish JM, Antzelevitch C. Cellular mechanism and arrhythmogenic potential of Twave alternans in the Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:301-8. 109) Tada T, Kusano KF, Nagase S, Banba K, Miura D, Nishii N, Watanabe A, Nakamura K, Morita H, Ohe T. The relationship between the magnitude of T wave alternans and amplitude of the corresponding T wave in patients with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008;19:56-61. 67 110) Sarkozy A, Chierchia GB, Paparella G, Boussy T, de Asmundis C, Roos M, Henkens S, Kaufman L, Buyl R, Brugada R, Brugada J, Brugada P. Inferior and lateral electrocardiographic repolarization abnormalities in Brugada syndrome. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009;2:154-61. 111) Kyndt F, Probst V, Potet F, Demolombe S, Chevallier JC, Baro I, Moisan JP, Boisseau P, Schott JJ, Escande D, Le Marec H.Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family. Circulation. 2001;104:3081-6. 112) Smits JP, Eckardt L, Probst V, Bezzina CR, Schott JJ, Remme CA, Haverkamp W, Breithardt G, Escande D, Schulze-Bahr E, LeMarec H, Wilde AA.. Genotypephenotype relationship in Brugada syndrome: electrocardiographic features differentiate SCN5Arelated patients from non-SCN5A-related patients. J Am Coll Cardiol. 2002;40:350-6. 113) Junttila MJ, Brugada P, Hong K, Lizotte E, De Zutter M, Sarkozy A, Brugada J, Benito B, Perkiomaki JS, Mäkikallio TH, Huikuri HV, Brugada R. Differences in 12-lead electrocardiogram between symptomatic and asymptomatic Brugada syndrome patients. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;19:380-3. 114) Fish JM, Antzelevitch C. Cellular and ionic basis for the sex-related difference in the manifestation of the Brugada syndrome and progressive conduction disease phenotypes. J Electrocardiol. 2003;36 Suppl :173-9. 115) Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R. The Brugada syndrome. From cell to bedside. Curr Probl Cardiol 2005; 30:9–54. 116) Hong K, Brugada J, Oliva A, Berruezo-Sanchez A, Potenza D, Pollevick GD, Guerchicoff A, Matsuo K, Burashnikov E, Dumaine R, Towbin JA, Nesterenko V,Brugada P, Antzelevitch C, Brugada R.Value of electrocardiographic parameters and ajmaline test in the diagnosis of Brugada syndrome caused by SCN5A mutations. Circulation. 2004;110:3023-7. 117) Meregalli PG, Ruijter JM, Hofman N, Bezzina CR, Wilde AA, Tan HL. Diagnostic value of flecainide testing in unmasking SCN5A-related Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17:857-64. 118) Wolpert C, Echternach C, Veltmann C, Antzelevitch C, Thomas GP, Spehl S, Streitner F, Kuschyk J, Schimpf R, Haase KK, Borggrefe M.Intravenous drug challenge using flecainide and ajmaline in patients with Brugada syndrome. Heart Rhythm. 2005;2:254-60. 119) Shimizu W, Matsuo K, Takagi M, Tanabe Y, Aiba T, Taguchi A, Suyama K, Kurita T, Aihara N, Kamakura S. Body surface distribution and response to drugs of ST segment elevation in Brugada syndrome:Clinical implication of eighty-seven-lead body surface potential mapping and its application to twelve-lead electrocardiograms. J Cardiovasc Electrophysiol 2000; 11:396–404. 120) Sangwatanaroj S, Prechawat S, Sunsaneewitayakul B, Sitthisook S, Tosukhowong P, Tungsanga K. New electrocardiographic leads and the procainamide test for the detection of the Brugada sign in sudden unexplained death syndrome survivors and their relatives. Eur Heart J 2001; 22:2290–2296. 121) Shin SC, Ryu HM, Lee JH, Chang BJ, Shin JK, Kim HS, Heo JH, Yang DH, Park HS, Cho Y, Chae SC, Jun JE, Park WH. Prevalence of the Brugada-type ECG recorded from higher intercostal spaces in healthy Korean males. Circ J 2005; 69:1064–1067. 122) Nakazawa K, Sakurai T, Takagi A, Kishi R, Osada K, Miyazu O, Watanabe Y, Miyake F. Clinical significance of electrocardiography recordings from a higher ıntercostal space for detection of the Brugada sign. Circ J 2004; 68: 1018–1022 68 123) Miyamoto K, Yokokawa M, Tanaka K, Nagai T, Okamura H, Noda T, Satomi K, Suyama K, Kurita T, Aihara N, Kamakura S, Shimizu W. Diagnostic and prognostic value of a type 1 Brugada electrocardiogram at higher (third or second) V1 to V2 recording in men with Brugada syndrome. Am J Cardiol. 2007; 99: 53-57. 124) Butz T, Vogt J, Vielhauer C, Wetzel U, Langer C, Horstkotte D. Detection of a type 1 Brugada ECG by ECG recording at a higher intercostal space of leads V(1) and V (2). Herz. 2010 Mar;35(2):112. 125) Miyamoto K, Yokokawa M, Tanaka K, Nagai T, Okamura H, Noda T, Satomi K, Suyama K, Kurita T, Aihara N, Kamakura S, Shimizu W. Diagnostic and prognostic value of a type 1 Brugada electrocardiogram at higher (third or second) V1 to V2 recording in men with Brugada syndrome. Am J Cardiol. 2007;99:53-7. 126) Brugada P, Brugada R, Brugada J, Priori S, Napolitano C. Shouldpatients with an asymptomatic Brugada electrocardiogram undergo pharmacological and electrophysiological testing? Circulation. 2005;112:279-92 127) Kusano KF, Taniyama M, Nakamura K, Miura D, Banba K, Nagase S, Morita H, Nishii N, Watanabe A, Tada T, Murakami M, Miyaji K, Hiramatsu S, Nakagawa K,Tanaka M, Miura A, Kimura H, Fuke S, Sumita W, Sakuragi S, Urakawa S, Iwasaki J, Ohe T.Atrial fibrillation in patients with Brugada syndrome relationships of gene mutation, electrophysiology, and clinical backgrounds. J Am Coll Cardiol. 2008;51: 116975. 128) Meregalli PG, Tan HL, Probst V, Koopmann TT, Tanck MW, Bhuiyan ZA, Sacher F, Kyndt F, Schott JJ, Albuisson J, Mabo P, Bezzina CR, Le Marec H, Wilde AA. Type of SCN5A mutation determines clinical severity and degree of conduction slowing in lossoffunction sodium channelopathies. Heart Rhythm. 2009;6: 341-8. 129) Lizotte E, Junttila MJ, Dube MP, Hong K, Benito B, de Zutter M, Henkens S, Sarkozy A, Huikuri HV, Towbin J, Vatta M, Brugada P, Brugada J, Brugada R. Genetic modulation of Brugada syndrome by a common polymorphism. J Cardiovasc Electrophysiol. 2009 Jun 22 [Epub ahead of print]. 130) Atarashi H, Ogawa S, for the Idiopathic Ventricular Fibrillation Investigators. New ECG criteria for high-risk Brugada syndrome. Circ J 2003; 67:8–10. 131) Morita H, Takenaka-Morita S, Fukushima-Kusano K, Kobayashi M, Nagase S, Kakishita M, Nakamura K, Emori T, Matsubara H, Ohe T. Risk stratification for asymptomatic patients with brugada syndrome. Circ J 2003; 67:312–316. 132) Castro Hevia J, Antzelevitch C, Tornes B´arzaga F, Dorantes Sanche M, Dorticos Balea F, Zayas Molina R, Qvinones Perez MA, Faya Rodriguezy. Tpeak-Tend and TpeakTend dispersion as risk factors for Ventricular tachycardia/ventricular fibrillation in patients with the Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2006; 47:1828–34. 133) Haïssaguerre M, Extramiana F, Hocini M, Cauchemez B, Jaïs P, Cabrera JA, Farré J, Leenhardt A, Sanders P, Scavée C, Hsu LF, Weerasooriya R, Shah DC,Frank R, Maury P, Delay M, Garrigue S, Clémenty J. Mapping and ablation of ventricular fibrillation associated with long-QT and Brugada syndromes. Circulation 2003; 108:925–928. 134) Sherrid MV, Daubert JP. Risks and challenges of implantable cardioverterdefibrillators in young adults. Prog Cardiovasc Dis 2008; 51: 237-63. 135) Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Nademanee K, Towbin J. Clinical Approaches to Tachyarrhythmias. The Brugada Syndrome. Armonk, NY: Futura Publishing Co; 1999. 136) Alings M, Dekker L, Sadee A, Wilde A. Quinidine induced electrocardiographic normalization in two patients with Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol 2001; 24: 1420-2 69 137) Belhassen B, Viskin S, Antzelevitch C. The Brugada syndrome: is an implantable cardioverter defibrillator the only therapeutic option? Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25: 1634-40. 138) Hermida JS, Denjoy I, Clerc J, Extramiana F, Jarry G, Milliez P, Guicheney P, Di Fusco S, Rey JL, Cauchemez B, Leenhardt A. Hydroquinidine therapy in Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1853-60. 139) Mok NS, Chan NY, Chiu AC. Successful use of quinidine in treatment of electrical storm in Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol. 2004;27:821-3. 140) Tsuchiya T, Ashikaga K, Honda T, Arita M. Prevention of ventricular fibrillation by cilostazol, an oral phosphodiesterase inhibitor, in a patient with Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 698-701. 141) Antzelevitch C. The Brugada syndrome: ionic basis and arrhythmia mechanisms. J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 268-72 142) Probst V, Veltmann C, Eckardt L, Meregalli PG, Gaita F, Tan HL, Babuty D, Sacher F, Giustetto C, Schulze-Bahr E, Borggrefe M, Haissaguerre M, Mabo P, Le Marec H, Wolpert C, Wilde AA.. Long-Term Prognosis of Patients Diagnosed WithBrugada Syndrome. Results From the FINGER Brugada Syndrome Registry. Circulation 2010;121:635-43 143) Nunn LM, Bhar-Amato J, Lambiase PD, “Brugada syndrome: 402 Controversies in Risk stratification and Management” Indian Pacing and Electrophysiology Journal (ISSN 0972-6292), 10 (9): 400-409 (2010) 144) Priori SG, Gasparini M, Napolitano C, Della Bella P, Ottonelli AG, Sassone B, Giordano U, Pappone C, Mascioli G, Rossetti G, De Nardis R, Colombo M. Brugada Syndrome: Results of the PRELUDE Registry JACC Vol. 59, No. 1, 2012December 27, 2011/January 3, 2012:37–45 145) Ohkubo K, Watanabe I, Okumura Y, Ashino S, Kofune M, Nagashima K, Nakai T, Kunimoto S, Kasamaki Y, Hirayama A. A new criteria differentiating type 2 and 3 Brugada patterns from ordinary incomplete right bundle branch block.Int Heart J. 2011;52(3):159-63 146) Delise P, Allocca G, Marras E, Giustetto C, Gaita F, Sciarra L, Calo L, Proclemer A, Marziali M, Rebellato L, Berton G, Coro L, Sitta N. Risk stratification in individuals with the Brugada type 1 ECG pattern without previous cardiac arrest: usefulness of a combined clinical and electrophysiologic approach. Eur Heart J. 2011 Jan;32(2):169-76. doi:10.1093/eurheartj/ehq381.Epub2010Oct26. 147) Martini B, Nava A, Thiene G, Buja GF, Canciani B, Scognamiglio R, Daliento L, Dalla Volta S. Ventricular fibrillation without apparent heart disease: description of 6 cases. AmHeartJ. 1989;118:1203–1209 148) Sacher F, Probst V, Iesaka Y, Jacon P, Laborderie J, Mizon-Gérard F, Mabo P, Reuter S, Lamaison D, Takahashi Y, O'Neill MD, Garrigue S, Pierre B, Jaïs P,Pasquié JL, Hocini M, Salvador-Mazenq M, Nogami A, Amiel A, Defaye P, Bordachar P, Boveda S, Maury P, Klug D, Babuty D, Haïssaguerre M, Mansourati J,Clémenty J, Le Marec H. Outcome After Implantation of a Cardioverter- Defibrillator in Patients With Brugada Syndrome A Multicenter Study. Circulation 2006;114:2317-24. 149) Sarkozy A, Boussy T, Kourgiannides G, Chierchia GB, Richter S, De Potter T, Geelen P, Wellens F, Spreeuwenberg MD, Brugada P. Long-term follow-up of primary prophylactic implantable cardioverter-defibrillator therapy in Brugada syndrome. European Heart Journal 2007;28:334-44. 150) Rosso R, Glick A, Glikson M, Wagshal A, Swissa M, Rosenhek S, Shetboun I, Khalamizer V, Fuchs T, Boulos M, Geist M, Strasberg B, Ilan M, Belhassen B;Israeli Working Group on Cardiac Pacing and Electrophysiology. Outcome after Implantation of 70 Cardioverter Defibrillator in Patients with Brugada Syndrome: a Multicenter Israeli Study (ISRABRU). Israel Medical Association Journal 2008;10:435-9. 151) Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, Pappone C, Della Bella P, Giordano U, Bloise R, Giustetto C, De Nardis R, Grillo M, Ronchetti E, Faggiano G, Nastoli J. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation. 2002;105:1342–1347. 152) Lars Eckardt, MD*; Vincent Probst, MD*; Jeroen P.P. Smits, MD*; Eric Schulze Bahr, MD;Christian Wolpert, MD; Rainer Schimpf, MD; Thomas Wichter, MD, FESC; Pierre Boisseau, PhD;Achim Heinecke, PhD; Günter Breithardt, MD, FESC; Martin Borggrefe, MD;Herve LeMarec, MD, PhD; Dirk Böcker, MD; Arthur A.M. Wilde, MD, FESC. Long-Term Prognosis of Individuals With Right Precordial ST-Segment–Elevation Brugada Syndrome (Circulation. 2005;111:257-263.) 71
