Prostat Kanseri ve PSA

Prostat Kanseri
ve
PSA
Dr. Bülent Akdoğan
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
Epidemiyoloji
 Dünyada en sık 4. kanser
 ABD’de 2007 yılı için insidans: 218.890
mortalite: 27.050
 Hayat boyu risk %17.2 (1/6)
Jemal et al, CA Cancer J Clin 2007;57
Epidemiyoloji
Jemal et al, CA Cancer J Clin 2007;57
Chan et al, J. Urol 2004;172
Yüz binde insidans hızı
İzmir ve ABD’de prostat kanseri
insidansı
1400
1200
1000
800
İzmir
600
ABD (SEER)
400
200
0
35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75+
39 44 49 54 59 64 69 74
Yaş grupları
Risk Faktörleri
 Aile Öyküsü 1 (%6-10)
- Bir 1. derece akraba =
2x ↑ risk
- Bir 1. derece akraba ve bir 2.
derece akraba = 8.8x ↑ risk
 Diyet 5,6,7
- Yağlı
- Yetersiz Vit A ve D alımı
 Çevresel 8
- Kadmiyum exposure
 Irk 2,3,4
- African American
- İskandinav
1. Steinberg GD, et al. Prostate. 1990;17:337-347.
2. Sigurdsson S, et al. J Mol Med. 1997;75:758-761.
3. Pienta KJ, et al. Ann Intern Med. 1993;118:793-803.
4. Baquet CR, et al. J Natl Cancer Inst. 1991;83:551-557.
5. Brawley OW, et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 2nd ed.
Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & Wilkins;2000:533-544.
6. Gann PH, et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86:281-286.
7. Kolonel LN. Cancer Causes Control. 1996;783-94.
8. Elghany NA, et al. Epidemiology. 1990;1:107-115.
Prostat Kanseri - Doğal Süreç
Sistemik Kanser
Atypia/PIN
Lokalize kanser
AI
PCa ölüm
Maruziyet?
Yaş
20 y
40 y
60 y
80 y
Komorbidite
Diğer nedenlerden ölüm
Chromosome 16q loss
Germ line mutation
Loss of KAI1 (11p)
Androgen receptor CAG
Repeat disequilibrium
Altered E-cadherin expression
Chromosome 8p loss
Normal
Prostate
Epithelium
Histologic
Prostate
Cancer
Localized
Prostate
Cancer
Metastatic
Prostate
Cancer
Androgen receptor
mutations
Loss of GSTP1 expression
P53 inactivation (17p)
Methylation changes
Androgen
Independent
Cancer
Rb loss (13q)
Prostat Kanseri - Doğal Süreç
Normal
prostate
Prostatic
intraepithelial
neoplasia
Proliferative
inflammatory
atrophy
Columnar
cells
Prostate
cancer
Basal
cells
Inflammatory cells
Nelson et al, N Engl J Med 2003; 349
PCa Tanısı
Parmakla rektal muayene (PRM)
Prostat spesifik antijen (PSA)
Transrektal ultrasonografi (TRUS)
Parmakla Rektal Muayene
Mesane
SV
Pubik
kemik
Rektum
Vas
deferens
Prostat
Üretra
Testis
PSA
33 kdalton glikoprotein (serin proteaz)
hK3 geni (Chrom. 19q13)
Prostat asinusunu döşeyen epitel hücreleri
Semen koagulasyonunu önler
PSA
• İnsan prostat dokusunda ilk tanımlanma
1970,
• Seminal plasmada 1971,
• Prostatik dokudan saflaştırılma 1979,
• Serumda ölçülme 1980,
• Belirteç olarak kullanılma 1988.
PSA
%10 – 40 serbest PSA
%60 – 90 bağlı PSA (complex)
- %50-95 → ACT ( 1- antikimotripsin)
- %5-15 → AMG (2-makroglobulin)
Serumda neyi ölçebiliriz?
• Total PSA (free + complexed)
• Free PSA
• Complex PSA
• ProPSA (truncated form of free PSA)
Biyosentez
-22
-7
1
237
preproPSA
(inactive)
Lider
sekans
-7
hK2, hK4
237
proPSA
(inactive)
propeptid;: APLILSR
[-5]pPSA [-2]pPSA
1
237
PSA
(active)
1
85-86
arg-phe
145-146
lys-lys
182-183
lys-ser
237
PSA
(inactive)
Normal
Kanser
aktif
PSA
lümen
proPSA
inaktif
sekretuar
epitel
bazal
hücreler
bazal
membran
serum
ACT
bağlı PSA
ACT
serbest PSA
bağlı PSA
pro PSA
• Total PSA (yarı ömür 3 gün)
• Serbest PSA (yarı ömür 2-3 saat)
PSA, prostat kanserine özgü değil, organa özgü
bir belirleyicidir
 PSA 
- Prostatit
- Sistoskopi
- Üriner retansiyon
- Kateterizasyon
- Ejakulasyon
- TRİB
 PSA 
- İstirahat
- Finasteride (6 ayda ortalama %50)
- BPH
Organ confıned%
PSA ve Patolojik Evre
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
69.6
73.5
85.4
45
PRI(+)
PSA>4
PSA 4-10
PSA>10
PSA’nın Pozitif Prediktif Değeri
PSA
PRM ve TRUS
(-)
PRM VE TRUS
(+)
0-4
4-7
7-10
10-20
>20
4
16
29
31
54
20
36
62
62
85
PSA: Patient Stress Amplifier
Son 15 yıldaki PSA’nın
Başarıları
Annual Percentage of
Change
1975-87 +0.9%
1987-91 +3.0%
1994-01 -4.1%
4-year
lag
time
American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2005
Üç değişik zaman aralığında
sağkalım
Site
1974-1976
1983-1985
1992-1999
• Breast (female)
75
78
87
• Colon & rectum
50
57
62
• Leukemia
34
41
46
• Lung & bronchus
12
14
15
• Melanoma
80
85
90
• Non-Hodgkin lymphoma
47
54
56
• Ovary
37
41
53
• Pancreas
3
3
4 2000
• Prostate
67
75
98 99%
• Urinary bladder
73
78
82
*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2000.
Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2000, Division of Cancer Control and
Population Sciences, National Cancer Institute, 2003.
5-Yıllık sağkalım değişiklikleri
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Bladder
Melanoma
Breast
Lymphoma
Colorectal
Lung
Pancreas
Leukemia
Ovary
Prostate
% Değişiklik
O halde problem nedir?
O halde problem nedir?
SPESİFİSİTE
(ÖZGÜLLÜK)
PSA Özgüllüğünü Arttırma
 Yaşa Özgü PSA Referans Aralığı
 PSA Dansitesi (PSAD)
 Transizyonel Zon PSAD (TZPSAD)
 PSA Velositesi (PSAV)
 Serbest / Total PSA Oranı (% fPSA)
 % fPSA Dansitesi (% fPSAD)
 Kompleks PSA
 ProPSA
 Bu parametrelerin farklı kombinasyonları
PSAD (PSA Dansitesi)
 PSA’nın TRUS
hacmine bölümü
 İnvazif
 Özgüllüğü arttıracağı
düşünüldü
 Tekrarlanabilirliği
kısıtlı
 Pahalı
 Stroma/epitel oranı
farklı
 PSAD kullanılırsa
%50 kanser
kaçırılabilir
TZ-PSAD
 BPH tamamen
TZ’den köken alır.
 İnvazif
 CZ ve PZ’deki BPH
dokusu PSA’yı az
salar
 Tekrarlanabilirlik
daha da az.
 Bundan dolayı
TZPSAD>PSAD ?
 Pahalı
Yaşa özgü PSA
 Genç hastalarda PSA üst sınır değeri aşağıya
çekilir
 Oesterling:
40 – 49 yaş:
0 – 2.5 ng/ml
50 – 59 yaş:
0 – 3.5 ng/ml
60 – 69 yaş:
0 – 4.5 ng/ml
70 – 79 yaş:
0 – 6.5 ng/ml
Oesterling JE, N Engl J Med 1996;335
Yaşa özgü PSA
 Yaş arttıkça:
- PSA ↑
- PSA leakage ↑
- Prostat volüm ↑
 Gençlerde duyarlılığı, yaşlılarda özgüllüğü arttırır
 Yaşlılarda prostat kanseri görülme hızı artarken
sınır yükseltilir  Yaşlılarda çok kanser atlanır
PSA hızı
 Klinik önemi olan prostat kanserinde PSA daha
hızlı yükselir.
- Normal prostat ----- 0.04 ng/ml/yıl
- BPH ------------------- 0.20 ng/ml/yıl
- Prostat kanseri ----- 0.75 ng/ml/yıl
 Catalona: tPSA <4 iken 0.50
tPSA >4 iken 0.75 üzerindeki artış
PSA Hızı
AVANTAJLARI
 Zaman içinde PSA
değerlerine sahip
 Birden fazla PSA
değerleri prostat
biyolojisi hakkında
daha doğru bilgi verir
DEZAVANTAJLARI
 Serum PSA günden
güne, labdan laba,
farklılık gösterebilir
 Hesaplamak kolay değil
 PSA bakma aralıkları
henüz net değil
 Prostat kanseri dışında
sebeplerle PSA
yükselebilir.
PSA Hızı
PCa tanısından önceki yılda
PSA değişim hızı >2 ng/ml olan olgularda
RRP’ye rağmen ölüm oranı yüksek
Damico et al, 2004
Serbest/Total PSA
(% sPSA)
• Kanser hücrelerinde üretilen PSA daha
fazla değil,
• Ancak üretilen PSA molekülleri proteolitik
işlemden kaçtıkları için bağlı PSA oranı
daha fazla.
Christiensson et al, 1993; Leinonen et al, 1993, Lilja et al, 1993; Stenman et al 1994.)
Serbest PSA (f/t) oranı
 fPSA PCa’da azalır
 tPSA fraksiyonu artar (ACT )
 PSA 4 – 10 ng/ml için
- f/t PSA <%25 ise PCa riski 
- Catalona:
50 – 59 yaş: %20
60 – 69 yaş: %25
70 – 79 yaş: %28
Serbest PSA oranı
f/t PSA oranı
PCa olasılığı
<%10
%56
%10-15
%28
%15-20
%20
%20-25
%16
>%25
%8
 Kestirim değeri azaldıkça kanser yakalama oranı
artar; kestirim değeri arttıkça gereksiz Bx artar
Serbest PSA oranı ve biyolojik
agresivite
66
70
70
60
50
40
34
30
30
Favorable
Aggressive
20
10
0
<15%
>25%
Catalona et al, 1998
Pro PSA (pPSA)
 pPSA’nın serbest PSA’nın bir komponenti olduğu
ilk kez 1997’de gösterildi
Mikolajcyk, Urology
 PSA’nın öncül inaktif formu(-7)
 Hücresel yıkımla kana geçiyor
 PCa’da kandaki sPSA’nın çoğunluğu
 2002’de pPSA’nın prostat kanserine daha spesifik
bir marker olduğu yayınlandı
Mikolajcyk, Cancer Res.
Kompleks PSA
• cPSA kanserde daha fazla.
• Bayer Immuno 1 cPSA testi 1998
• 2,5 – 4 ve 4 – 10 ng/ml PSA aralığında daha
tPSA ya göre daha spesifik
• Avantajı tek test
• Göreceli maliyeti avantaj veya dezavantaj
Brawer 2002, Lein 2003, Okihara 2002, Horninger 2002, Sözen 2005,
Roddam et al 2005.
Human Kallikrein 2
• İmmünhistokimyasal çalışmalarda PCa dokusu
benign dokuya göre daha fazla hK2 içeriyor.
•
•
•
•
•
tPSA’dan daha iyi performans
Düşük gradeli kanserleri ayırabilir
hK2/sPSA 2-10 ve 2-4 aralığında daha iyi olabilir
Organa sınırlı hastalığı tanımlayabilir
Rebiopsi kararına yardımcı olabilir
• Umut verici
Becker et al, 2000; Partin et al, 1999; Haese et al 2000, 2003, Nam et al, 2001.
BPSA (benign PSA)
• TZ volümü ile ilintilidir
• BPH için marker olabilir
• BPH progresyonu ve tedaviye yanıtı
değerlendirmek için kullanılması
gündemde
• PCa tanısında yeri yok, ancak ProPSA ile
kombine kullanımda olabilir
PCa Tanısı
Parmakla rektal muayene (PRM)
Prostat spesifik antijen (PSA)
Transrektal US ile Biyopsi
Prostat Biyopsisi
 Hodge tarafından 1989 tarihinde sextant
biyopsiler önerildi
 ‘Altın standart’ oldu
 Parmak eşliğinde biyopsilere göre çok etkin
 Ancak tam o dönemde ‘PSA’ devri başladı
 1990’larda sextant biyopsi sorgulanmaya
başlandı
Sekstant Biyopsi
• SEKSTANT TEKNİK
TANIMLANMIŞ İLK
SİSTEMATİK BİYOPSİ
PROTOKOLU
Hodge et al, J Urol,1989
Modifiye Sekstant Teknik
• Laterale kaydırılan
biyopsiler % 14.6
daha fazla PCa
Stamey,Urology, 1995
Sekiz vs On Sistematik Biyopsi
• On biyopsi sekiz
biyopsiden daha
üstün(%15 daha fazla
kanser)
Eskiçorapçı et al, Eur Urol, 2004
• Sekstant biyopsiler
kanserlerin %20-25 ini
kaçırır
Eskew et al, J Urol, 1997
Babaian et al, J Urol, 2000
10 kor Biyopsi
• Klasik sekstant biyopsinin kaçırdığı % 25 kanseri
yakalıyor.
• Her türlü alt grupta sekstant biyopsiden daha iyi
• Saturasyon biyopsilerine benzer kanser saptama oranı
var(>%30)
• 8 Kor biyopsiden daha iyi
» Eskiçorapçı ve ark, Eur Urol, 2004
» Sıu ve ark, J Urol, 2005
Ne zaman durmalıyız?
Biyopsi Sayısı
1
2
3
4
5
6
Djavan et al, J Urol, 2001
65%
23%
11%
1%
-
-
Roehl et al, J Urol, 2002
77%
14%
6%
2%
<1%
<1%
 3. ve 4. biyopsilerde yakalanan kanserler daha düşük
grade, evre ve hacme sahip
 Hastaların üçte biri tekrar biyopsiyi reddediyor
PSA için sınır değer
var mıdır?
Prostat kanseri önlenebilir mi?
Finasteridin 5α-redüktaz üstüne etkisi
Testosteron
SHBG•T
Prostat hücresi
Post-transcriptional
changes
PCPT: Çalışma dizaynı
Finasteride 5 mg/gün
(n=9,423)
Placebo
(n=18,882)
Placebo
(n=9,459)
-3 0
Ay
(Yıllık PRM ve PSA)
7
Yıl
 Prostat biyopsisi, çalışma sırasında 'gerektiğinde' ve
çalışmanın sonunda tüm hastalara yapıldı
Thompson et al, N Engl J Med 2003;349
Probability of prostate cancer
Finasteride PCa insidansını %25 azalttı
0.08
0.07
Placebo
Finasteride
0.06
0.05
0.04
0.03
0.02
0.01
0.00
0
1
2
3
4
5
6
7
Years
Thompson et al, N Engl J Med 2003;349
PCPT - Primer Sonuçlar
p<0.001
Thompson et al, N Engl J Med 2003;349
PCPT - Sekonder Sonuçlar?
Mortalite
High-grade PCa %
Biyopsi oranları
Yan etkiler (seksüel, üriner)
Finasterid kolunda yüksek
gradeli PCa insidansı ↑
1147
Kanserli hasta sayısı
1200
900
Finasteride = 4368
Placebo = 4692
803
776
600
457
300
190 184
20
90
55
53
0
Total
kanserler
2–4
5–6
7
8 – 10
Gleason skoru
Thompson et al, N Engl J Med 2003;349
PCPT – Sekonder Sonuçlar
 Mortalite - PCPT: belirgin fark yok
 Yüksek gradeli PCa insidansı ↑ - NEDEN?
•
Finasteride → DHT sensitif düşük gradeli tümörleri
inhibe ederek yüksek gradeli tümör seleksiyonu yapabilir
•
Düşük androjen ortamında gelişen prostat tümörleri
daha yüksek Gleason gradeli olurlar
• Hormon tedavisi altında olanların biyopsilerinde Gleason
skorlaması yapılmaması lazım
PSA ve Prostat Kanseri
PSA
Sayı
Kanser
YD Kanser
< 0.5
486
6.6%
0.83%
0.6-1.0
791
10.1%
1%
1.1-2.0
998
17%
2.1%
2.1-3.0
482
23.9%
4.6%
3.1-4.0
193
26.9%
6.7%
Total
2950
15.2%
2.26%
Thompson IM et al. N Engl J Med 2004;350:2239-46
Evrelendirme
 PRİ
 TRUS
 Kemik sintigrafisi
- PSA<10 ng/ml ise %0.5
- PSA<20 ng/ml ise %0.8 kemik met olasılığı
 CT
- PSA>20 ng/ml
- Gleason skor 8-10 ise LN’ları değerlendirmek için
 Endorektal coil MRI
- evrelemedeki doğruluk oranı %68-85
Evrelemede PSA
•
•
•
•
<4
4 – 10
10>
<20
% 81 – 84 organa sınırlı PCa
% 53 – 67
% 31 – 56
% 99 negatif kemik scan.
 nomogramlar
Tedavi
Prostate Cancer
Localized
Locally-advanced
Metastatic
Surgery
Radiation Therapy
Brachytherapy
Radiation + HT
Radiation Therapy
and
Hormone Therapy
HormoneTherapy
Tek cerrah (Scardino)
1983-1998 arası T1-2 evresinde PCa
RRP yaptığı 1000 olgu
Hull et al, J Urol 2002;167
Lokal ve Uzak Rekürrens
ayırımında PSA
• PSA  geçen süre
• PSA hızı
• PSA ikiye katlanma süresi
PSA İkiye Katlanma Süresi
• Agresif ilerleyen kanserlerin belirlenmesi
• İzlemden ne zaman aktif tedaviye
geçileceğinin belirlenmesi
PSA İkiye Katlanma Süresi
• Definitif ted. almış olgularda PSAD < 3 ay
yüksek olasılıkla sistemik hastalık +, 
prognoza katkı sağlamak için ADT
başlanmalı
Damico et al, 2004
• Toronto Univ. Act. Surv. Çalışması: PSADT
<2 yıl lokal ileri hst. artıyor
Klotz L. 2005
DT = log2 [(log sPSA – log iPSA)/t]
t = ay cinsinden ilk ve son PSA ölçümleri arasındaki zaman
iPSA = ilk ölçüm değeri
sPSA = son ölçüm değeri
PSA değişim hızı < 0.75 ng/ml
> 0.75 ng/ml
%94 olgu lokal rekürrens
%56 olgu uzak metastaz
• PCA3
• EPCA
• Proteomics
• PSMA
PCA3
• Prostata spesifik mRNA
• İdrarda çalışılıyor (RT-PCR), duyarlılık %72,
özgüllük %83
• Kanserde, normal prostatta göre 60-100 kat
• Bağımsız öngörü
- tümör hacmi
- ECE
• Uygulanabilirlik
- negatif biyopsi sonrası
- aktif izlem
- EPE dereceleme
Gereksiz biyopsileri
önle
Organa sınırlı ve
yüksek gradeli kanseri
yakala
Hayat kalitesini en iyi
düzeyde tut