preterm eylemin durdurulmasında ritodrin ve nifedipinin tedavi

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
ZEYNEP KÂMİL KADIN ve ÇOCUK HASTALKLARI
EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ
KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ
KLİNİK ŞEFİ: Opr. Dr. Sadiye EREN
PRETERM EYLEMİN DURDURULMASINDA RİTODRİN VE
NİFEDİPİNİN TEDAVİ ETKİNLİKLERİNİN, MATERNAL VE
FETAL ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
UZMANLIK TEZİ
Dr. Arzu Aydın
İstanbul - 2005
ÖNSÖZ
Asistanlık eğitimim süresince, bilgi ve deneyiminden yararlandığım, her
zaman desteğini yanımda hissettiğim değerli hocam Op. Dr. Sadiye Eren’e,
eğitimimize değerli katkılarını esirgemeyen klinik şefleri Doç. Dr. Ateş
Karteke’ye, Doç. Dr. Özay Oral’a, Doç. Dr. Cem Fıçıcıoğlu’na, Op. Dr. Vedat
Dayıcıoğluna, Op.Dr. Mehmet Uludoğan’a; tezimin oluşmasında emeği geçen
Op. Dr. Oya Pekin’e, eğitimim boyunca yardım ve desteklerini esirgemeyen tüm
başasistanlarımıza, beraber çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistan
arkadaşlarıma ve hastane çalışanlarına saygı ve sevgilerimi sunar, en içten
şekilde teşekkür ederim .
21.06.2005
Dr. Arzu Aydın
2
İÇİNDEKİLER
Önsöz
2
İçindekiler
3
1-Giriş ve Amaç
4
2-Genel Bilgiler
6
2.1
Etyoloji
7
2.2
Erken doğum tehdidi belirtileri ve tanısı
10
2.3
Uterus kas fizyolojisi ve erken doğum patofizyolojisi
13
2.4
Erken doğum tehdidinde yönetim ve tedavi
15
3-Materyal ve Metod
24
4-Bulgular
26
5-Tartışma ve Sonuç
41
6-Özet
45
7-Kaynaklar
46
3
GİRİŞ ve AMAÇ
Preterm doğum, yol açtığı yüksek perinatal mortalite ve morbidite hızlarıyla
günümüzde yerini önemle koruyan ciddi bir obstetrik sorundur.
Yaklaşık olarak tüm gebeliklerin %7-12’ si erken doğum ile sonlanır, bu durum
neonatal morbidite ve mortalitenin %75- 85’ inden sorumludur. Erken doğum tehdidinin
önceden belirlenebilmesinde önemli adımlar atılmış olsa da, preterm doğum insidansı son 30
senedir değişmemiştir(1). Preterm doğum etyopatogenezi, preterm
ve term uterin
kontraksiyonların başlama mekanizması, tam olarak anlaşılamamıştır. Başta PG E2 olmak
üzere artmış prostaglandin sentezinin en önemli sebeplerinden biri olduğu bilinmektedir (2).
Yenidoğan için büyük risk oluşturan
prematüriteyi en aza indirmek amacıyla, preterm
doğumu engelleyecek tedaviye tokoliz, kullanılan ilaçlara da tokolitik ajanlar denir. Bunlar
arasında; beta_sempatomimetikler (ritodrin, terbutalin, izosuprin, salbutamol, fenoterol,
heksoprenalin…), magnezyum sülfat, prostaglandin sentez inhibitörleri (aspirin, indometazin,
naproksen…), kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin, nicardipin…), diazoksit, aminofilin,
oksitosin antagonisti (atosiban), nitrik oksit donörü ( glyceril trinitrat) sayılabilir.
Bu ilaçlar tokoliz için tek tek kullanılabildikleri gibi, kombine protokoller şeklinde de
kullanılabilirler.
Her bir tokolitik ajanın, prematür uterin kontraksiyonları durdurmadaki başarısı
yanında anne ve fetüs üzerinde bir takım yan etkileri mevcuttur. Tokoliz amacıyla en sık
kullanılan ve Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) tarafından onaylanmış tek ajan olan
beta_sempatomimetiklerin anne üzerinde birtakım metabolik ve kardiyovasküler etkileri
vardır. Tedaviyi kısıtlayan ve hatta bazen tedavinin kesilmesine yol açan bu komplikasyon
nedeniyle, son yıllarda, ritodrin yerini alabilecek ve daha az yan etkiye sahip başka
ilaçların arayışına girilmiştir.
Bir dihidropiridin türü kalsiyum kanal blokeri olan nifedipinin efektif bir tokolitik
ajan olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiş, beta_ adrenerjik ajanların karşısına alternatif
olarak çıkarılmıştır. Meta-analiz sonuçlarına göre nifedipinin daha az maternal yan etkileri ve
4
daha iyi neonatal sonuçları olduğu vurgulanmıştır (3). Böylece, bir çok otör tarafından
nifedipinin preterm doğumu durdurmada ilk basamak tedavisi olması gerektiği sonucuna
varılmıştır (4).
Biz de kliniğimizde gerçekleştirdiğimiz çalışmamızda, ritodrin ile nifedipinin
tokolitik etkinliklerini karşılaştırmanın yanı sıra maternal yan etkiler ile fetüs üzerindeki
etkilerini karşılaştırmayı amaçladık.
5
GENEL BİLGİLER
Preterm doğum eylemi, perinatal morbidite ve mortalitenin halen süregelen önemli bir
nedenidir. Preterm doğum, doğum kilosundan bağımsız olarak, son adet tarihinden itibaren
tamamlanmış 37 haftadan önce gerçekleşen doğum olarak tanımlanır. Preterm doğum eylemi
ve doğumun alt limiti iyi anlaşılamamıştır. Ancak 20. gebelik haftasından önce sonlanan
gebelikler genellikle ‘düşük’ olarak adlandırıldığından, 20. gebelik haftasından sonra olanlar
‘doğum’ olarak isimlendirilmiş böylece de alt sınır 20 hafta olarak kabul edilmiştir.
Tüm gebeliklerin %7-12’sinde görülen preterm doğum eylemi insidansı ırklara göre
değişmekte olup beyaz ırkta %8.8 iken siyah ırkta %18.9’a çıkmaktadır (5). Perinatal
mortalite ve morbiditenin %75- 85’inden sorumlu olan preterm eylemin insidansı son 30
senedir değişmemiştir (1).
37 haftadan önceki doğumların yaklaşık %20’si maternal veya fetal endikasyonlardan
(intrauterin gelişme kısıtlılığı, preeklamsi, plasenta previa, non- reaktif NST), %30’u
membranların preterm prematür rüptüründen, %20 -25’i intra-amniotik enfeksiyondan ve geri
kalan %25 -30’u spontan (nedeni açıklanamayan) gerçekleşmektedir(1).
Cooper ve arkadaşlarının 1993 yılında yaptığı çok merkezli bir çalışmada, 37
gebelik haftasından önce gerçekleşen doğumların insidansı %9.6 olarak bulunmuş olup, bu
doğumlarda görülen neonatal ölümlerin %66’sının 29 haftadan önce meydana geldiği
belirtilmiştir. 30 haftadan sonra meydana gelen doğumlarda sağ kalım oranı %90’ın üzerinde
olduğundan, 30-36 haftası neonatal morbidite ön plana çıkmaktadır (7).
Prematüre infantlarda görülen perinatal morbiditenin en sık nedenleri arasında;
respiratuar distress sendromu (RDS), intraventriküler hemoraji (İVH), bronkopulmoner
displazi (BPD), patent duktus arteriozus (PDA), nekrotizan enterokolit (NEK), sepsis, apne,
retinopati, hiperbilluribinemi ve sarılık, hipokalsemi, beslenme bozukluğu ve termal
instabilite sayılabilir.
Gestasyon haftası ile ters orantılı olarak bu komplikasyonların insidansı değişmekte,
gestasyon haftası arttıkça morbidite sıklığı azalmaktadır(8,9).
6
ETYOLOJİ
Preterm doğumun etyolojisinde birçok faktör sorumlu olup bunları çeşitli gruplara
ayırmak mümkündür. Maternal, fetal ve plasental faktörler olarak sınıflanabileceği gibi
obstetrik, medikal ve cerrahi komplikasyonlar ile genital sistem anomalileri başlığı altında
toplamak da mümkündür. Erken doğumların %66’sının erken membran rüptürü sonucu veya
idiopatik olarak gerçekleştiği bilinmektedir.
Erken doğum eylemi için predispozan faktörler aşağıda gösterilmiştir (10):
1- Obstetrik komplikasyonlar (önceki veya şimdiki gebelikte)

Ağır hipertansiyon

Plasentanın anatomik yerleşim anomalileri (abruptio plasenta, plasenta previa)

Plasental yetmezlik

Erken membran rüptürü

Polihidramnios veya oligohidramnios

Prematür veya düşük doğum ağırlıklı bebek öyküsü

Kötü prenatal bakım (düşük sosyo-ekonomik ve kültürel durum, ağır çalışma
şartları)

Çoğul gebelik

Gebelikler arası mesafenin kısa olması (<3ay)

Gebelik boyunca yetersiz veya aşırı kilo alımı

Sonlandırılmış gebelik (abortus) veya preterm doğum öyküsü (kendi isteği veya
tıbbi endikasyon sonunda)

Fetal anomali, fetal ölüm
7
2- Medikal komplikasyonlar

Pulmoner veya sistemik hipertansiyon

Renal hastalık

Ciddi kardiyovasküler hastalık

Kontrol altına alınmamış diabetes mellitus

Cushing sendromu (adrenal veya pituiter tümörler yada ACTH salgılayan
bronşiyal karsinom)

Enfeksiyon, özellikle hipertermi varlığında (piyelonefrit, pnömoni…), akut
sistemik enfeksiyon, üriner sistem enfeksiyonu, genital sistem enfeksiyonu
(bakteriyel
vajinozis, gonore..), feto-toksik enfeksiyon (toxoplazmosis,
sitomegalovirüs enfeksiyonu…), maternal intraabdominal sepsis (apandisit,
kolesistit…)

Çok sigara kullanımı

Alkolizm veya ilaç bağımlılığı

Ağır anemi

Malnütriyon veya obesite

Maternal travma veya yanık

Hipertroidi

Genç ya da ileri yaşta anne olmak
3- Cerrahi komplikasyonlar

İntraabdominal prosedürler

Serviks konizasyonu

Uterus veya serviksin geçirilmiş insizyonları (ör: sezaryan,
8
myom operasyonları.)
4- Genital sistem anomalileri

Uterus bicornis, subseptus veya unicornis

Konjenital servikal yetmezlik
Bu risk faktörlerinden yola çıkılarak, gebelerde muhtemel doğum tehlikesini belirlemek
amacıyla puanlama sistemleri geliştirilmiştir. Bu sistemler yüzde yüz kesinlik taşımasalar da, öykü
ve fizik muayeneden elde edilen veriler ışığında, doğum hekimini uyarıcı niteliktedir. Ancak spontan
erken doğumların %50’sinin belirli risk faktörü olmayan gebelerde gerçekleştiği de bilinmektedir.
Bu skorlama sistemlerine bir örnek, Creasy ve arkadaşlarının 1980 yılında geliştirdiği puanlama
sistemi gösterilebilir (tablo 1) (11).
Tablo 1
Modifiye Creasy Risk Puanlaması
Puan
Sosyoekonomik Statü
1
evde 2 çocuk
düşük statü
Hikaye
Günlük Yaşam
1 düşük
ev dışında çalışma
son doğum
1 yıl içinde
2
<20yaş, >40yaş
ççççççç tek ebebeyn
çç
2 düşük
sigara
3
<45kg, <150cm boy
çok düşük statü
3 düşük
4
<18yaş
Pyelonefrit
Şimdiki gebelik
halsizlik
günde 10’dan
fazlaç13kg’dan
çaz kilo alımı
ağır iş, uzun,
yorucu yolculuk
32.haftada
makat geliş,
2 kg kaybı,ateşli
hastalık, başın
angajmanı
12.haftadan sonra
kanama, servikal
efasman ve
çççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççççdilatasyon
5
Uterin anomali
2.trimester düşüğü
DES maruziyeti
Plasenta previa
Polihidramnios
9
10
Erken doğum
Tekrarlayıcı 2.tri. düşüğü
0-5: düşük risk
6-9: orta risk
İkiz gebelik
>9: yüksek risk
ERKEN DOĞUM TEHDİDİ
BELİRTİLERİ ve TANISI
Erken doğum tehdidinin belirtileri(12,13):

Uterus kontraksiyonları

Pelviste bası hissi

Abdominal kramplar

Bel ağrısı

Vajinal akıntının artması, karakterinin değişmesi, lekelenme şeklinde
kanama

Diare

Pollaküri, disüri
Erken doğum tehdidi tanısı konan gebelerde Katz ve ark.nın yaptığı çalışmada bu
belirtilerin görülme sıklığı: %71 uterus kontraksiyonları, %50 pelvik bası hissi, %47 bel
ağrısı, %45 artmış vajinal akıntı ve %43 mensturasyondakine benzer kramplar (14) olarak
belirtilmiştir. Ancak bunlardan sadece uterus kontraksiyonların klinik tanı koymada 24 saat
öncesinden öneme sahip olduğu İams ve ark. tarafından gösterilmiştir.
Günümüzde doğum hekimlerinin büyük çoğunluğu preterm eylem tanısı koymak için
aşağıdaki koşulların bir arada olmasını öngörmektedir (16).
1- Gebeliğin 20-37.haftaları arasında, 20 dakikada 4 veya daha fazla düzenli uterin
kontraksiyonların tespit edilmesi (palpasyon veya tokometre ile)
2- İlk muayenede 2cm veya daha fazla servikal açıklıkla beraber %80 veya daha fazla
servikal efasmanın olması veya efasman ve dilatasyonda progresif değişikliğin olması
10
3- Kanlı , müköz akıntı bulunması
Servikal efasman, erken doğum eylemi için olması gereken bir bulgudur. Ancak
anormal servikal efasman veya dilastasyon, düşük riskli kadınların %4; yüksek riskli
kadınların %12-20’sinde preterm eylem ile ilişkilidir ( 1,17). Servikal uzunluk gestasyon
haftasına göre 10. persantilin altında ise 35.haftadan önce doğurma riski 6 kat artmaktadır
(1,18). 23. haftada düşük riskli kadınların %2’sinden daha azında servikal uzunluk <15mm
olarak bulunur ancak 28 ve 32 haftadan önce doğum için prediktivite değerleri sırasıyla; %60
ve %90’dır. Servikal uzunluğun, erken doğum semptomları olmayan gebelerde, 25mm’den
kısa olması erken doğum riskini arttırır (18).
Aynı gestasyonel haftalardaki ikiz gebeliklerde servikal uzunluğun tekiz gebelere göre anlamlı
bir şekilde kısa olduğu görülmüştür (20).
Plasebo kontrollü çalışmalar, erken doğum tehdidi tanısı alan kontrol ve plasebo
grubundaki gebelerin %25 ile %75’inin tokoliz uygulanmasa bile miadında doğurduklarını
göstermiştir. Servikal değişiklik bile geçerli bir doğum belirteci olmayabilir (21,22,23).
Biyokimyasal belirleyiciler
Erken doğum tehdidinin tanısının doğru konulması için biyokimyasal incelemelerden
de yararlanılır. Bu amaçla onkofetal fibronektin, maternal serum alfa
fetoprotein(AFP),
maternal serum alkalen fosfataz (ALP), interlökinler (özellikle IL-6, IL-8), östriol (E3),
kortikotropin releasing hormon (CRH), C-reaktif protein, beta-2 mikroglobulin, ferritin ve
diğer moleküller çalışılmaktadır.
Onkofetal protein normalde fetal membranlar ve desiduada bulunan ekstraselüler
matriks gliko-proteinidir. Trofoblastlar tarafından sentezlenir, ovumu çevreleyen zarda
bulunur ve blastokistin endometriuma tutunmasını sağlar. Gebeliğin 20.haftasına kadar
servikal sıvıda bulunabilir (13,25,26, 28). 22. haftadan itibaren membranların birleşmesiyle
birlikte vajinal sekresyonlarda bulunmaz. Servikovajinal sıvıda yükselmiş değerlerin
görülmesi, maternal desiduadan fetal membranların ayrılmasına işaret edeceğinden preterm
eylem tehdidi için anlamlıdır (1,28). Erken doğum tehdidi nedeniyle takip edilen gebelerde
İams ve ark. larının yaptığı çalışmada, fetal fibronektin belirlenen ve bir hafta içinde doğum
11
yapan olgular incelendiğinde, fibronektinin sensitivitesi %93, spesifitesi %82, pozitif prediktif
değeri %29 ve negatif prediktif değeri %99 olarak bulunmuştur (25). Hellemans ise yaptığı
çalışmada düşük riskli popülasyonda 2 haftada bir servikal fetal fibronektin örneklemesinin
erken doğumu önceden tanımlamada anlamlı olduğunu göstermiştir (27).
Yaron ve ark., 14-22 gebelik haftaları arasında 60.040 gebeden 1601’inde maternal
serum alfa fetoprotein düzeyini 2.5 MoM üzerinde buldular. Artmış alfa fetoprotein düzeyinin
preterm, preeklamsi, intrauterin gelişme kısıtlılığı ile yüksek oranda birlikte olduğunu
buldular (24).
Moawad ve arkadaşlarının 2002’de yaptıkları analizde, 24 ve 28. gestasyon haftasında
maternal serumda saptadıkları yüksek ALP ve AFP’nin 32 ve 35. haftadan önce görülen
spontan erken doğum ile korelasyon gösterdikleri bulunmuştur. Ayrıca 28.haftada saptanan
yüksek CRH’nin 35 haftadan önce olan doğum ile ilişkisi belirtilmiştir (32).
İnterlökinler (IL) inflamasyona cevap olarak salınan peptidik maddelerdir. İnterlökin 1,
6, 8 monosit, makrofaj, amniyon, koryon ve desidual hücrelerin ürünüdür. IL 2R ve IL 2 ise
lenfositler tarafından üretilen immunomodülatör sitokinlerdir (30). IL 2R ve IL 6 serum
düzeyi düşük kadınlar tokolitik tedaviye iyi yanıt verirler. IL 6’ın serum düzeyi 48 saat içinde
veya 34 haftadan önce gerçekleşebilecek doğum için tanımlayıcıdır (30). IL 8 güçlü
kemotaktik ve nötrofil aktive edici faktördür. Nötrofil aktivasyonu sonucunda proteolitik
enzimler üretilir ve koryonik desidual yüzeyde bozulmaya neden olarak servikal sekresyona
fetal fibronektin salınır. Sonuçta servikal sekresyonda IL 8 ölçümü preterm doğum ve
intrauterin enfeksiyon için non invaziv bir testtir(31).
Vajinal sekresyonda 22-32. gebelik haftaları arasında ölçülen total nitrit ve nitrat
konsantrasyonlardaki artma da preterm doğum için tanımlayıcıdır (33).
Maternal serum östriol (E3) düzeyleri, term veya preterm, doğum başlangıcında
fetal hipotalamik-pitüiter-adrenal aksın aktivasyonuna işaret eder (1,34). Tükrük E3 düzeyi ise
serbest serum östriolu ile korelasyon gösterir. Yüksek riskli popülasyonda maternal tükrük E3
düzeyinin >2.1ng/ml’nin üzerinde olmasının 37 haftadan önce doğum için prediktif değeri %
68-%87 arasında bulunmuştur (1,35,36). Preterm doğum tahmininde bir tek ölçüm yerine
haftalık ölçümlerin daha sağlıklı olacağı belirtilmektedir (1,36).
12
Preterm doğum prediktörlerinden relaxin ve CRH için çalışmalar devam etmektedir
(1,37,38,39).
UTERUS KAS FİZYOLOJİSİ ve ERKEN
DOĞUM PATOFİZYOLOJİSİ
Preterm ya da term olsun, doğumda kasılarak bebeğin ana rahminden çıkmasını
sağlayan uterus kasının (myometrium) fonksiyonel birimleri düz kas hücreleridir. Her düz kas
hücresi bir plazma membranı ile çevrili olup, bu zar içinde yapısal ve fonksiyonel proteinler
bulunmaktadır. Sarkoplazmada belirgin çekirdek dışında gelişmiş endoplazmik retikulum
sistemi, golgi kompleksi ve kasılmada esas rol oynayan myoflamanlar bulunur. Myoflamanlar
aktin ve myozin adı verilen iki kontraktil proteinden oluşur. Myozinin aktin üzerinde
kaymasıyla kasılma meydana gelir. Bunun için myozinin, myozin hafif zincir kinaz (MHZK)
enzimi tarafından fosforilasyonu, dolayısıyla aktivasyonu gerekir. Bu enzim de hücre içindeki
Ca++ konsantrasyonunun artmasıyla bu iyona bağlanan ve kalsiyuma duyarlı bir protein olan
calmodulinin etkisiyle fonksiyon kazanır. Düz kaslarda da kasılma, mekanizması farklı olsa
dahi, iskelet kasında olduğu gibi hücre içi Ca++ konsantrasyonunun artışına bağlıdır. Bunun
için
Ca++ konsantrasyonunun 10^-7 ya da daha yüksek olması gerekir. Bu artış hücre
dışındaki kalsiyumun hücre içine akışıyla sağlanabileceği gibi, kalsiyum tutma kabiliyeti
yüksek olan sarkoplazmik retikulumdan kalsiyumun salınmasıyla da elde edilebilir.
Ekstraselüler Ca++, hücre içine plazma membranındaki proteinlerin oluşturduğu özel
kalsiyum kanallarından girer. Bu kanallar, voltaja bağımlı çalışan kanallar (voltage/ Potential
Operated Channels- VOC veya POC) ve reseptöre bağımlı çalışan kanallar (Reseptör
Operated Channels) olmak üzere ikiye ayrılır. Voltaja bağımlı çalışan kanallar membranın
depolarize olmasına bağlı olarak açılır ve kasılmayı sağlarlar (elektromekanik eşleme).
Reseptöre bağımlı çalışan kanallar ise, reseptöre bağlı maddelerin özelliklerine göre kalsiyum
akışına izin vererek kasılmayı sağlarlar (Farmakomekanik eşleme). Böylece, düz kaslarda
kasılma, membran potansiyelinde hiçbir değişiklik olmadan, reseptöre çeşitli maddelerin
(hormon, ilaç) bağlanması sonucu hücre içine Ca++ akışıyla ya da dışardan hücre içine Ca++
girmeyip intrasellüler bir organel olan sarkoplazmik retikulumdan, bağlı kalsiyum iyonlarının
hücre içine serbest bırakılmasıyla meydana gelebilir (40).
13
Kas hücreleri arasında iletişimi sağlayan ara birimlerin (gap junction) ortaya çıkması,oksitosin
reseptörlerinin artması (41,42), protaglandin sentezinin hızlanması (45,46) ve steroid
hormonların (özellikle östrojen ve progesteron) yapım hızlarında meydana gelen değişiklikler
(45,47,48) uterus kas kontraksiyonunun başlamasında rol oynayan faktörlerdir. Bu
etkileşmeler sonrasında hızı düşük ancak güçlü ve yayılma özelliğine sahip uterus
kontraksiyonları ortaya çıkar (47, 50).
Uterus kontraksiyonları, term veya preterm, pek çok nedenle başlayabileceği halde
sonuçta ortak bir son yol izleyerek doğuma ulaşır. Bu yolda östrojen progesteron oranının
tersine dönmesi söz konusudur. Bu oranın değişmesiyle uterusun koordineli kontraksiyonu
için gerekli olan yeni protein ürünleri ortaya çıkar, servikal olgunlaşma hızlanır. Servikal doku
su moleküllerini çekerek yumuşarken lökositler bölgeye gelerek kollajen yıkımına neden
olan enzimleri salarlar. İnsan doğumunda fetal hipotalamo-pituiter-adrenal
yolun olgunlaşması, maternal-plasental üniteden özellikle östriol salınımının artmasına,
östrojen
progesteron oranının ters dönmesine neden olur (29). Plasental kortikotropin
serbestleştirici faktör artışı da fetal kortizol salınımını arttırır.
İntaruterin ortam fetüsün iyilik halini tehdit ettiğinde, fetoplasental ünitenin ‘kısa
devre’ yapmasıyla da erken doğum mekanizması açıklanabilir (50). Fetüsün stres cevabı
anneye artmış östriol seviyesi olarak yansır.
14
ERKEN DOĞUM TEHDİDİNDE
YÖNETİM ve TEDAVİ
Erken doğum tehdidi tanısı almış tüm hastalara yapılması gerekenler:

Son adet tarihi veya ilk trimester ultrasona göre gestasyonel haftanın belirlenmesi

Ultrason ile fetal ölçümün yapılması

Prezente olan kısmın kesin olarak belirlenmesi

Fetal iyilik halini değerlendirmek üzere monitorizasyonun yapılması

Preterm eylem tanısının kesinleştirilmesi

Tedaviye kontrendikasyon teşkil edecek durumların dışlanması

Endike olduğunda; kortikosteroid uygulanması, Grup B
streptokok enfeksiyon
kemoprofilaksi uygulanması

Farmokolojik tokoliz başlanması

Diğer bir merkeze sevkinin düşünülmesi (1,16)
Uygun bir yönetim için hasta 30-40 dakika gözlenmelidir. Bu sayede hem uterin
kontraksiyon ve servikal efasman- dilatasyonun progesyonu izlenir hem de gebeliğin devamı
için kontrendikasyon olup olmadığı saptanır. Hastaların %25’ine tokoliz gerekmekte olup,
geri kalan grupta başarı şansı çeşitli nedenlerle olmadığından tokoliz uygulanamamaktadır
(10).
15
Başarılı tokolitik tedavinin kriterleri (51):

Doğumun 24-48 saat ertelenmesi

Doğum ağırlığının >2500gr üzerinde olması

Doğumun 36. gebelik haftasından sonraya ertelenmesi
Tokolizin kesin kontrendikasyonları:

Ağır preeklamsi

Şiddetli abruptio plasenta

Şiddetli vajinal kanama

Koryoamniyonit

Fetal ölüm

Yaşamla bağdaşmayan fetal anomali

Ağır intrauterin gelişme geriliği
Tokolizin relatif kontrendikasyonları:

Hafif kronik hipertansiyon

Hafif abruptio plasenta

Stabil plasenta previa

Maternal kardiak hastalıklar

Hipertroidizm

Kontrol edilemeyen dibetes mellitus
16

Fetal distress

Fetal anomali

Hafif fetal gelişme geriliği

Servikin 5cm’den fazla dilatasyonu
Tedavi protokolü:

Hidrasyon ve yatak istirahati:
Etkisi kanıtlanmış olmamakla birlikte yatak istirahati ve hidrasyon preterm eylem
tedavisinde genellikle önerilmektedir (1). İlk basamak, 500ml izotonik kristaloid solusyon ile
tedaviye başlamaktır. İdame olarak, akciğer ödemi riskini azaltmak için dekstroz içeren veya
içermeyen, ringer laktat veya %0.9’luk serum fizyolojik kullanılmalıdır. Yatak istirahatinin
her ne kadar preterm doğum insidansını azaltmadığı gösterilmişse de doğum kilosunda hafif
artışla sonuçlanan uteroplasental kan akımını arttırdığından, önerilmektedir (1).

Kortikosteroid uygulaması:
Tokolizin primer amaçlarından biri; tek doz kortikosteroid uygulamasına izin verecek
kadar doğumu ertelemektir. Son yapılan meta-analiz sonuçlarına göre; tek doz antenatal
kortikosteroid uygulaması, RDS, IVH insidansını önemli ölçüde, nekrotizan enterokolit
insidansını nispeten azaltmakta ve neonatal sürviyi arttırmaktadır (4). Fetal akciğer
matürasyonunu arttırmak için ilk kez 1972 yılında kullanılan kortikosteroid, bu etkisini fetal
akciğerde bulunan tip 2 pnömositlerden sürfaktan sentez ve salınımını arttırarak
yapmaktadır (9). Tek dozdan fazla kortikosteroid uygulamasının yararı gösterilmediği gibi,
multipl dozların fetüse potansiyel risk yaratabileceği ifade edilmiştir (4). Guinn ve
arkadaşlarının 2002 yılında yaptıkları bir çalışmada, 28 haftadan önce doğan bebeklerde
uygulanan multipl doz korikosteroidin tek doza göre RDS sıklığında hafif artışa neden olduğu,
ancak bronkopulmoner displazi sıklığında fark yaratmadığı gösterilmiştir (4). 24- 34. gebelik
haftaları arasında 12mg betametazon 24 saat ara ile 2 kez İM yolla uygulanır.
Deksametazon ise 6 mg, 12 saatte bir 4 doz olarak yapılır. Uygulamadan yaklaşık 24 saat
sonra optimum faydası görülür, 48 saatte maksimuma çıkar ve etkisi yaklaşık bir hafta sürer.
17

Tokoliz:
Farmakolojik terapi modern yönetimin köşe taşıdır. Ancak hiçbir farmakolojik ajanın
doğumu 48 saatten daha fazla uzattığına dair güvenilir veri yoktur (1). Tokolitik ajanlar
kasılma mekanizmasının değişik basamaklarında etki gösterseler de, pek çoğu sonuç olarak
hücre içi serbest kalsiyum miktarındaki artışı engellerler. Tokoliz amacıyla kullanılan ilaçların
bir çoğu birden fazla basamakta etkili olarak preterm eylemi durdurmaya çalışırlar.
Tokoliz amacıyla kullanılan ajanlar:

Alkol (etanol)

Beta adrenerjik agonistler (ritodrin, terbutalin, izoksuprin, salbutamol, fenoterol,
heksoprenalin, orsiprenalin)

Magnezyum sülfat

Prostaglandin sentez inhibitörleri (aspirin, indometazin, naproksen, fenopropen,
flufenamik asit)

Kalsiyum kanal blokerleri

Progesteron ve deriveleri

Diazoksit

Aminofilin

Nitrit oksit deriveleri (glyseril trinitrat)

Potasyum kanal açıcıları ve oksitosin reseptör antagonisti (deneme aşamasında)
(1).
1-Alkol:
18
Hipofiz bezin arka lobundan oksitosin salınımını engelleyen etanol ilk kullanılan
tokolitik ajandır. Ancak maternal yan etkilerin çokluğu ve neonatal toksisite nedeniyle
kullanımı kısıtlanmıştır 1). Diğer ajanların daha başarılı olduğu ortaya konduğundan
günümüzde tokoliz amacıyla intravenöz alkol kullanımı uygulamadan kalkmıştır (53).
2- Beta adrenerjik agonistler (beta sempatomimetikler):
İnsanda iki tip beta-adrenerjik reseptör tarif edilmiştir. Beta 1 reseptörler daha çok
kalp, ince barsak ve yağ dokuda bulunurken, beta 2 reseptörler çoğunlukla uterus, kan
damarları, bronşioller ve diafragmanın düz kas hücrelerinde bulunurlar. Beta adrenerjik
agonistler bu hücrelerdeki intramembranöz reseptörlerine bağlanarak adenilat siklaz enzimini
aktive ederler ve sonuçta hücre içi siklik adenozin monofosfat (cAMP) konsantrasyonu
yükselir. cAMP miktarının hücre içinde artması sonucu bir seri hücresel reaksiyon başlar ve
bunların sonucunda hücre içi kalsiyum seviyesi düşer. cAMP ayrıca myozin hafif zincir kinaz
(MHZK) enziminin fosforilasyonunu sağlayarak MHZK’ın calmoduline affinitesini azaltır.
Sonuçta MHZK’ın kalsiyuma olan duyarlılığı ve belli konsantrasyondaki aktivitesi azalır (1).
İsoksuprin 1961 yılında preterm eylem tedavisinde ilk kullanılan beta sempatomimetik
ajan olup, ritodrin bu alanda FDA onayı almış tek ajandır (1). Diğer ajanlar: Orsiprenalin,
salbutamol, albuterol, terbutalin, fenoterol, heksoprenalin olarak sıralanabilir.
Bu ilaçların her ne kadar sadece beta-2 reseptörlere özgü olduğu söylenmekteyse de,
intravenöz tedavi sırasında bir çok organsistemdeki beta-1 reseptörleri de uyarıldıklarından
anne üzerinde pek çok istenmeyen etki ortaya çıkmaktadır. Beta adrenerjik ajanların genel
etkileri (52).
Beta-1 reseptör aktivasyonu:
Kardiak: Taşikardi, stroke volümde artma, koroner arter dilatasyonu
İnce barsak: motilitede azalma
Yağ doku: Lipoliz (serbest yağ asitinde artma)Metabolik etkisi
Beta-2 reseptör aktivasyonu:
19
Düz kas: Vasküler tonusta azalma (hipotansiyon), uterus relaksasyonu, bronşial relaksasyon
Böbrek: Renin-anjiotensin sistem aktivasyonu ile su ve sodyum
retansiyonu
Pankreas: Glukagon artışı (glukoneojenez ve glikojenoliz), insülin
artışı, intraselüler
potasyum değişikliği
Maternal Yan Etkiler:
Betamimetiklerin yan etkilerin en yoğun görüldüğü sistem kardio-vasküler sistemdir.
Vazodilatasyon sonucu kompansatuar mekanizma olarak kalp hızı, sistolik kan basıncı ve
kardiak output artar, diastolik basınç düşer, nabız basıncı yükselir. Aritmilerden de sıklıkla
supraventriküler taşikardi görülür. Bu ajanların myokardial iskemi riski her zaman vardır (54).
Nefes darlığı, hiperventilasyon, göğüs ağrısı ve göğüste sıkışma hissi diğer görülen yan
etkilerdir. En tehlikeli ve ölümcül komplikasyon ise pulmoner ödemdir (6,13). Pulmoner
ödemin gerçek etyolojisi bilinmemekle beraber, sıvı yüklenmesi ve sodyum tutulumu
nedeniyle meydana gelebileceği düşünülmektedir. İkiz bebeliği olup da tokolitik tedavi alan
hastalarda pulmoner ödem riski daha sık olmaktadır.
Betamimetikler, pankreasta reseptörlerini uyararak glukagon salınımına yol açarlar.
Glukoneojenez ve glikojenoliz sonucu artan kan şekerine cevap olarak insülin salınımı artar,
hücre içine potasyum girişi hızlanır, hipokalemi görülür (49,6,13). İskelet kasındaki
glikojenoliz sonucu ortaya çıkan laktik asit, kendisini karbondioksite dönüştürecek enzimler
kas dokusunda olmadığından, birikerek hiperlaktikasidemiye neden olurlar.
İnsüline bağımlı diabetes mellitusu olan hastalarda betamimetiklerle tokolitik tedavi
yapılacaksa kan şekeri sık aralıklarla takip edilmeli ve belirgin hiperglisemi (200mg/dl’den
fazla) geliştiğinde intravenöz insülin tedavisi eklenmeli. Bulantı, kusma, epigastrik ağrı, ileus
ve ishal gibi diğer yan etkilere sahip betamimetikler, migren öyküsü olanlarda serebral
vazospazma neden olabilirler. Myastenia gravis hastalığı olanlarda ise kas güçsüzlüğünü
arttırabilir (55). Ayrıca sinirlilik, saldırganlık, kaygı, sersemlik, güçsüzlük ve halüsinasyona
neden olabilirler (55).
20
Fetüs üzerinde de taşikardi, hiperinsülinemi, laktik asidoz, kardiak aritmi gibi
sorunlara neden
olduğu bildirilmiş betamimetiklerin uzun dönemde olumsuz etkileri
görülmemiştir. Sonuçta betamimetiklerin fetus açısından emin ilaçlar olduğu
söylenebilir.
Tüm tokolitik ilaçlar ve betamimetik ajanlar arasında en sık kullanılan ilaç olma
özelliğini koruyan ritodrin hidroklorid ile ilgili ilk denemeler 1971 yılında başlamış olup,
1980 yılında tokoliz amacıyla kullanımına izin verilmiştir. Tedaviye infüzyon pompası ile
intravenöz olarak. 0.005-0.01 mg/dk dozu ile başlanır ve kasılmalar durana kadar veya yan
etki görülene kadar (maksimum doz: 0.35 mg/dk ) her 10-20 dakikada bir 0.05mg/dk arttırılır,
kontraksiyonların durmasından 12-24 saat sonra kesilir.
Terbutalinin etki şekli, yan etkileri ve kontrendikasyonları, ritodrine benzer.
İntravenöz, subkutan veya oral yoldan verilebilir. 250 mikrogram bolusu takiben doğum
durdurulana kadar dakikada 10-80 mikrogram uygulanması etkilidir. Daha sonra 12 saat
boyunca her 2-4 saatte bir 0.25- 0.5 mg subkutan olarak uygulanır. İdame olarak ise 2.5-5 mg
günde 4-6 kez uygulanabilir.
3-Magnezyum Sülfat:
Magnezyum sülfat, uzun yıllardır eklampsi nöbetlerinin önlenmesinde başarıyla
kullanılmış bir ilaçtır. Bu tedavi sırasında uterus kasılmalarının azaldığı fark edilerek tokolitik
ajan olarak da kullanılmaya başlamıştı. Etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber,
magnezyumun sarkoplazmik retikuluma girmek için kalsiyumla yarıştığı ve böylece
intrasarkoplazmik kalsiyum depolarını düşük bir seviyeye indirgediği ve uterus kasılmasını
azalttığı görüşü ağırlık kazanmaktadır. Betamimetiklerden daha zayıf etkili olmakla beraber
daha iyi tolere edilir. Uterus kontraksiyonların durması için gerekli serum konsantrasyonu 4.88.4 mEq/L arasında olmalıdır. Bu düzey 10-12 mEq/L arasında olursa derin tendon refleks
kaybı; 12-15 mEq/L arasında solunum depresyonu; daha yüksek seviyede olursa kalbin
durması söz konusu olabilir. İlacın atılımı böbrekler yoluyla olduğundan böbrek
fonksiyonların ve idrar miktarının izlenmesinin önemi büyüktür (49). 4-6 gr yükleme dozu
sonrası saatte 2 gr’lık idame dozunun uygulanması önerilmektedir.
21
Magnezyum sülfatın yan etkileri daha az görüldüğü halde terapötik aralığı dardır.
Toksisite gelişmesi halinde 10 ml %10 kalsiyum glukonat ile etkiler geri döner. En sık
görülen yan etkiler, yükleme dozu sırasında, geçici hipotansiyon, sıcaklık hissi ve ateş
basmasıdır. Fetüste ise neonatal hipotoni ve uyku hali görülmektedir.
4- Prostaglandin Sentetaz İnhibitörleri
Prostaglandinler, uterus kasılmalarında önemli rol oynayan maddelerdir. Doğum eylemi
sırasında salınımı artan prostaglandinlerin yapımının, düz kas hücrelerine kalsiyum girişiyle
bağlantılı olduğu düşünülmüştür. Siklooksijenaz enzimi üzerinde etkili olan inhibitörlerden
tokoliz amacıyla en çok kullanılan indometazindir.
Tokoliz için ritodrin kadar etkili olan indometazinin oral yada rektal kullanım gibi
avantajları vardır. Ancak annede gastrointestinal sistemde bir takım yan etkiler görülebilir.
Bulantı ve midede yanmaya yol açabilirler; peptik ülser ve kanama bozukluklarında
kullanılmamalıdırlar. Ayrıca oligohidramnios, duktus arteriozusun erken kapanması, özellikle
30 haftanın altında doğan bebeklerde doğum sonrasında artmış intrakranial kanama,
nekrotizan enterokolit ve patent dukktus arteriozus gibi riskleri vardır (4).
İndometazin 100mg rektal yükleme dozunu takiben 4-6 saatte bir oral 25-50mg idame
dozu verilerek uygulanır. Potansiyel yan etkilerinden dolayı kullanımı 48 saatle ve 32 haftanın
altındaki gebeliklerde sınırlandırılmıştır (1).
5- Kalsiyum Kanal Blokerleri
Verapamil, diltiazem, nifedipin gibi ilaçlar hücre dışındaki kalsiyumun hücre içine
girmesini engellerler. Bu işlevlerini de voltaja bağlı çalışan kanalları, kalsiyumun geçişine
kapatarak yaparlar.
Bir dihidropridin kalsiyum kanal blokeri olan nifedipinin, magnezyum
22
ve betamimetikler kadar preterm doğumu engellemede etkili olduğu, daha az maternal yan
etkilere yol açtığından avantajlı olabileceğini belirten çalışmalar vardır. Ancak kullanımının
kısıtlayıcı faktörü olarak uteroplasental kan akımındaki olumsuz değişiklikler rapor
edilmiştir (1).
Nifedipin oral ya da sublingual uygulanabilir. Oral uygulamadan sonra maksimum
plazma konsantrasyonlarına 15-90 dakikada ulaşır, plazma yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir.
Vücuttan atılımı büyük oranda (%70) idrar, daha az oranda (%30) gayta ile olur. Sublingual
uygulamadan sonra ise 5 dakikada anlamlı serum düzeyine ulaşır.
Nifedipin uterus düz kasında olduğu gibi diğer düz kaslarda da
duvarı) gevşemeye neden olur. Bunun
(özellikle damar
sonucunda hipotansiyon, refleks taşikardi, baş ağrısı
ve ciltte kızarıklık gibi yan etkiler görülür ancak sıklığı azdı. Hatta hipotansif hastalarda ve
diabetik gebelerde
preterm eylemin engellenmesinde nifedipinin ilk seçenek olarak
kullanılması önerilmektedir.
6- Diazoksit
Antihipertansif olarak kullanılan ve diüretik etkisi olmayan bir thiazid olan diazoksit,
düz kaslardaki adenilat siklazı non-selektif olarak aktive ederek hücre içi kalsiyum düzeyini
düşürür ve böylece tokolitik etkisini gösterir. Ancak belirgin hipotansiyona yol açtığından
ve utero-plasental perfüzyonu azalttığından pratikte tokoliz amaçlı kullanılmamaktadır.
7-Aminofilin
Yaygın olarak astım tedavisinde kullanılan aminofilin, fosfodiesteraz enzimini inhibe
ederek cAMP’nin 5’AMP’ye dönüşümünü engeller. Böylece hücre içi cAMP düzeyleri
aratarak myometrial gevşeme sağlanmış olur. Parenteral ya da oral uygulanabilir. Taşikardi
majör yan etkisidir, ancak çok sık görülmez . Aminofilin ile tedavi edilen annelerin
bebeklerde doğumdan sonra pulmoner matüritenin hızlandığı 1979 yılında gösterilmiştir.
Tokolitik ajan olarak üzerinde daha fazla çalışma gerekmektedir.
8-Progesteron deriveleri
23
9-Nitrik oksit deriveleri
10-Yeni ajanlar; potasyum kanal açıcıları ve oksitosin reseptör antagonisti (atosiban)(1).
Atosiban ile ilgili çalışmalar biraz ümit kırıcıdır. Çünkü diğer tokolitik ajanlardan daha
etkili olduğu gösterilememiştir (1).
MATERYAL VE METOD
Çalışmamızı, Aralık 2003-Haziran 2004 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın ve
Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi bünyesinde, erken doğum tehdidi tanısı
almış, 26-34 gebelik haftaları arasındaki 130 gebe üzerinde yaptık. Hastanemize, karında
kasılma, sertleşme hissi, pelvik bası hissi, bel ağrısı, artmış vajinal akıntı, mensturasyondakine
benzer kramplar nedeniyle başvuran hastalara öncelikle pelvik muayene uygulandı. Spekulum
muayenesi ile amnios sıvısı geliş kontrolü, dijital muayene ile servikal açıklık
değerlendirilmesi, ultrasonografi ile fetal biyometri ölçümü ve amnios sıvı miktarı ölçümü
yapıldı. Kardiotogorafi uygulamasında etkin, düzenli uterus kontraksiyonların varlığı arandı.
Preterm eylem tanısı koyarken; 20 dakikada 4 veya daha fazla düzenli, etkin (45-50mmHg)
kontraksiyonların bulunması, servikal dilatasyonun 2cm’den fazla veya servikal efasmanın %
80’den fazla olması, kriter olarak alındı. Gebelik yaşı tayini son adet tarihine göre, son adet
tarihini bilmeyenlerde eski ultrasonları ile konfirme edilerek veya real-time ultrasonografi
yapılarak tespit edildi. Erken membran rüptürü olan, 4cm’den daha fazla açıklığı olan, çoğul
gebeliği olan, öyküde diabetes mellitus, hipertroidizm, kalp hastalığı, preeklampsi,
koryoamnionitis, ablatio plasenta ve polihidramniosu bulunan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Üriner sistem enfeksiyonu olan hastalar tokolitik tedavi ile birlikte tedavi edildi. Çalışmadan
çıkarılmada fetal kriterler; ciddi intrauterin büyüme kısıtlılığı, majör fetal anomali, fetal
distress ve ölü fetüs olarak kabul edildi.
Erken doğum tehdidi ile kabul edilen hastalardan öncelikle rutin kan ve idrar tetkikleri
istendi. Daha sonra 500cc %5 dekstroz ile
hidrasyon yapıldı. Kontrol NST( nonstress
test)’lerinde kontraksiyonları ve ilerleyen servikal değişikliği olan hastalara tokoliz
24
başlandı. Her iki hasta grubuna ( nifedipin ve ritodrin grubu) betametasone toplam 24mg, 24
saat ara ile iki kez, uygulanarak fetal akciğer matürasyonunun gelişmesi amaçlandı. Tüm
hastalar vital bulgular açısından takip edildi. Randomize olarak hastalar ritodrin (70 hasta) ve
nifedipin grubu (60 hasta) olarak ikiye ayrıldı.
Ritodrin grubu:
500cc %5 dekstroz içersine 2 ampul ( 1amp=50mg) ritodrin hidroklorid ilave edilerek,
infüzyon pompası ile 50 mikrogram/dk dozunda intravenöz tedaviye başlandı. Takiben
kontraksiyonlar duruncaya veya ciddi yan etki ortaya çıkıncaya kadar 20 dakika ara ile 50
mikrogram/dk arttırıldı. Maksimum doz 350 mikrogram/dk olarak belirlendi. İnfüzyon
tedavisi ile başarı sağlandığında (kontraksiyonların olmadığı dönemde) aynı dozda, ortalama
12 saat tedaviye devam edildi.
Parenteral ritodrin tedavisi alan hastaların başlamadan, 15.dakikada, 1.saat, 12 ve
24.saatte sistolik ve diyastolik kan basıncı ile nabız basınçları kaydedildi. Tokolitik ajanların
başarısının saptanmasında üç aşamalı bir değerlendirme yapıldı. Eylemin 48 saatten az
geciktirebilme veya yan etkiler nedeniyle tedaviye son verme ‘başarısızlık’ olarak kabul
edildi. Fetal akciğer matürasyonunun farmakolojik yoldan indüksiyonunu sağlamak açısından
doğumu 48 saat yada daha fazla geciktirebilme ‘rölatif başarı’, gebeliği 36 haftadan daha ileri
ulaştırabilme ise ‘mutlak başarı’ olarak değerlendirildi.
Tedavi sırasında görülen yan etkiler her hasta için ayrı ayrı not edildi, tedavisi her
hastaya göre ayrı ayrı düzenlendi. Genelde dozun azaltılması yada semptoma yönelik tedavi
etkili oldu.
Nifedipin grubu:
25
Başlangıçta, hastaya 1 saat içinde (20’şer dakika ara ile), 10mg’lık kapsüllerden 3 adet
oral yükleme dozu verildi. İlk 24 saat, 6 saat ara ile 2’şer kapsül oral verildi. İkinci gün 8 saat
ara ile 2’şer kapsül ve üçüncü gün ise 8 saat ara ile birer kapsül verildi. Nifedipin tedavisi üç
gün ile sınırlandırıldı. Ritodrin grubundaki gibi hastalar sistolik, diastolik kan basıncı ve nabız
basıncı açısından kaydedildiler. Her hastaya yan etkileri sorularak kaydedildi.
26
BULGULAR
Çalışma kapsamına alınan toplam 130 hastanın 70’ine ritodrin, 60’ına ise nifedipin ile
tokoliz uygulanmaya çalışıldı. Her iki tedavi grubundaki hastalar önce, tokolizin sonuçlarına
ve maternal-fetal sonuçlara etki edebileceği düşünülen çeşitli faktörler açısından
karşılaştırıldı. Tablo 2 ve 3’de görüldüğü gibi anne yaşı, gebelik yaşı, parite, servikal açıklık
ve kontraksiyon yönünden iki grup arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05).
Tablo-2 Tokolitik tedavi uygulanan hastalardaki maternal faktörler
Yaş
Gravıda
Parıte
Abort
Yaşayan
Gestasyonel Hafta
Ritodrin Grubu
24,96±4,75
2,21±1,78
0,71±1,05
0,44±1,02
0,7±1,05
31,67±1,67
Nifedipin Grubu
24,45±5,53
2,22±1,9
0,8±1,46
0,32±0,62
0,73±1,31
31,65±1,68
t
0,562
-0,007
-0,388
0,836
-0,16
0,056
P
0,575
0,994
0,699
0,405
0,873
0,955
t
-0,873
0,998
-0,828
-2,693
-41,711
0,205
0,094
-0,818
-0,872
p
0,384
0,32
0,409
0,008
0,0001
0,838
0,925
0,415
0,385
Tablo-3 Tokoliz uygulanan hastalardaki diğer önemli parametreler
NST Kontraksiyon Sayısı
NST Kontraksiyon Amp
Tuşe (cm)
Efasman %
ilaç süre
Doğum zamanı (süre)
Bebek Kilo
Apgar 1 Dk
Apgar 5 Dk
Ritodrin Grubu
5,33±1,67
48,71±15,32
1,71±0,62
32,43±13,34
16,43±7,83
35,84±2,55
2749,29±636,58
7,86±0,46
8,91±0,41
Nifedipin Grubu
5,58±1,64
45,83±17,59
1,82±0,79
39±14,46
70,8±6,88
35,75±2,59
2738,17±711,72
7,92±0,38
8,97±0,26
27
Tablo-4 Her iki ilacın nabız basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması
Nabız
Başlangıç
15 Dakika
1 Saat
12 Saat
24 Saat
F
p
Ritodrin Grubu
87,14±8,99
90,31±14,45
99,2±10,89
109,53±9,73
98,43±12,84
49,47
0,0001
Nifedipin Grubu
86,47±7,07
92±11,66
94,33±9,85
96,77±10,81
90,22±8,06
14,38
0,0001
t
0,471
-0,724
2,654
7,085
4,284
p
0,639
0,47
0,009
0,0001
0,0001
Ritodrin grubundaki hastaların nabız basınç ortalamaları, 1.saat, 12.saat ve 24.saatte
nifedipin grubundaki hastaların nabız basınçlarına oranla anlamlı derecede yüksek
bulunmuştur (p<0.009, p<0.0001, p<0.0001). Ritodrin grubunda 1.saatten sonra anlamlı
derecede nabız basıncı artmakta, en yüksek seviyesi 12. saatte görülmektedir. Nifedipin
grubunun da nabız basınç ortalamaları 12.saatte en üst düzeyde olmaktadır (tablo 4, 4a, Şekil
A).
Tablo-4a
Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi
Başlangıç / 15Dakika
Başlangıç / 1saat
Başlangıç / 12 saat
Başlangıç / 24 saat
15 Dakika /1saat /
15 Dakika / 12 saat
15 Dakika / 24 saat
1saat / 12 saat
1saat / 24 saat
12 saat / 24 saat
Ritodrin Gr
P > 0.05
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
P > 0.05
P < 0.001
Nifedipin Gr
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.001
P < 0.05
P > 0.05
P < 0.01
P > 0.05
P > 0.05
P < 0.05
P < 0.001
28
Şekil A
Ritodrin Grubu
Nabız
120
Nifedipin Grubu
100
80
60
40
20
0
Başlangıç
15 Dakika
1 Saat
12 Saat
24 Saat
Ritodrinin nifedipine göre sistolik arter basıncını istatistiksel olarak anlamlı derecede
daha çok arttırdığı, 12 ve 24. saatte bu etkinin daha fazla olduğu görülmektedir (p<0.0001 ve
p<0.016). Nifedipinin sistolik arter basıncı üzerine etkisi ise istatistiksel olarak anlamsızdır
(Tablo 5,5a, Şekil B).
Tablo-5 Her iki ilacın sistolik arter basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması
SAB
Başlangıç
15 Dakika
1 Saat
12 Saat
24 Saat
F
p
Ritodrin Grubu
103,74±15,54
101,71±15,69
100,43±14,69
104,8±10,98
106,43±11,04
2,55
0,035
Nifedipin Grubu
104,17±11,39
97±15,13
100,77±42,09
96,67±10,03
100,33±17,27
1,33
0,339
t
-0,175
1,736
-0,063
4,38
2,431
p
0,862
0,085
0,95
0,0001
0,016
29
Tablo-5a
Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi
Başlangıç / 15 Dakika
Başlangıç / 1saat
Başlangıç / 12 saat
Başlangıç / 24 saat
15 Dakika / 1saat
15 Dakika / 12 saat
15 Dakika / 24 saat
1saat / 12 saat
1saat / 24 saat
12 saat / 24 saat
Ritodrin Gr
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P < 0.05
P > 0.05
Nifedipin Gr
Şekil B
Ritodrin Grubu
Sistolik Kan Basıncı
Nifedipin Grubu
108
106
104
102
100
98
96
94
92
90
Başlangıç
15 Dakika
Hem ritodrin grubunda
1 Saat
12 Saat
24 Saat
hem de nifedipin grubunda hastaların diyastolik kan
basıncında, başlangıçtan 15.dakika, 1ve 12.saate kadar istatistiksel olarak anlamlı derecede bir
30
düşüş göze çarpmaktadır (p<0.05). Ancak
nifedipinin diyastolik kan basıncına olan etkisi
15.dakikadan sonra istatistiksel olarak anlamsız bulunmuştur (Tablo 6, 6a, Şekil C).
Tablo-6 Her iki ilacın diyastolik arter basıncı üzerine etkisinin karşılaştırılması
DAB
Başlangıç
15 Dakika
1 Saat
12 Saat
24 Saat
F
p
Ritodrin Grubu
65,14±9,28
62,14±7,59
61,57±6,94
62,14±7,78
65±7,76
4,82
0,0009
Nifedipin Grubu
63,5±11,02
60±9,74
59,83±8,92
59,33±9,18
62,33±8,1
3,38
0,01
t
0,923
1,408
1,248
1,889
1,914
p
0,358
0,162
0,214
0,061
0,058
Tablo-6a
Newman-Keuls Çoklu Karşılaştırma Testi
Başlangıç / 15Dakika
Başlangıç / 1saat
Başlangıç / 12 saat
Başlangıç / 24 saat
15 Dakika /1saat /
15 Dakika / 12 saat
15 Dakika / 24 saat
1saat / 12 saat
1saat / 24 saat
12 saat / 24 saat
Ritodrin Gr
P < 0.05
P < 0.05
P < 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P < 0.05
P > 0.05
P < 0.05
P < 0.05
Nifedipin Gr
P < 0.05
P < 0.05
P < 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
P > 0.05
31
Şekil C
Ritodrin Grubu
Diastolik Kan Basıncı
66
65
64
63
62
61
60
59
58
57
56
Başlangıç
15 Dakika
1 Saat
Nifedipin Grubu
12 Saat
24 Saat
Tablo-7 Her iki grupta tokoliz ile kazanılan toplam gebelik haftası
Kazanılan Süre (Hafta)
Ritodrin Grubu
4,20±2,20
Nifedipin Grubu
4,10±2,16
t
0,267
p
0,790
t
2,74
p
0,007
Tablo-8 Cinsiyetlere göre kazanılan gebelik haftası
Kazanılan Süre (Hafta)
Erkek
4,75±2,12
Kız
3,72±2,11
Tablo-7 ve 8’de her iki ilaç ile kazanılan gebelik haftasının ortalama 4 hafta olduğu, ancak
gruplar arasında anlamlı farklılık olmadığı (p= 0.790); sadece bu sürenin erkek çocuklarda
istatistiksel olarak daha uzun olduğu görülmektedir (p<0.05).
32
Tablo-9
Kazanılan süre (hafta)
,00
1,00
2,00
Frequency
3
14
Valid Percent
2,3
10,9
21
16,3
3,00
11
8,5
4,00
15
11,6
5,00
32
24,8
6,00
16
12,4
7,00
8
6,2
8,00
6
3
4,7
2,3
129
100,0
9,00
Total
Tablo-10
Tablo-10
Kazanılan süre (saat)
24,00
48,00
72,00
Frequency
2
2
1
Tablo-11
Valid Percent
1,6
1,6
,8
168,00
17
13,2
336,00
16
12,4
504,00
11
8,5
672,00
15
11,6
840,00
32
24,8
1008,00
16
12,4
1176,00
8
6,2
1344,00
6
4,7
1512,00
Total
3
2,3
129
100,0
33
KAZSÜRSA
24,00
48,00
72,00
168,00
336,00
504,00
672,00
840,00
1008,00
1176,00
1344,00
1512,00
Total
GRUP
Ritodrin Grubu
1
1,4%
1
1,4%
8
11,6%
10
14,5%
6
8,7%
7
10,1%
17
24,6%
9
13,0%
5
7,2%
4
5,8%
1
1,4%
69
100,0%
Nifedipin Grubu
1
1,7%
1
1,7%
1
1,7%
9
15,0%
6
10,0%
5
8,3%
8
13,3%
15
25,0%
7
11,7%
3
5,0%
2
3,3%
2
3,3%
60
100,0%
Total
2
1,6%
2
1,6%
1
,8%
17
13,2%
16
12,4%
11
8,5%
15
11,6%
32
24,8%
16
12,4%
8
6,2%
6
4,7%
3
2,3%
129
100,0%
Tablo-9, 10 ve 11 tedavi başarısı ile kazanılan gebelik süresinin hafta, saat ve yüzde ile
gösterimini ifade etmektedir.Çalışmamızda ritodrin grubunda doğumun 48 saat içinde
gerçekleşme oranı, olguların %2.89’unu oluşturmaktadır. Doğumun 7 günden önce
gerçekleşme oranı %11.59 olarak tespit edilmiştir. Nifedipin grubumuzda ise 48 saat içinde
doğum oranı %3.33 iken; 7 gün içindeki doğum oranı %15 olarak bulunmuştur. Ritodrin
grubunda olguların %24.6’sının (n=17) ve nifedipin grubunda olguların %25’inin (n=15)
5.haftaya kadar gebeliğin devam ettiği görülmektedir (tablo-11). Ancak her iki grup
arasında istatistiksel anlamlı farklılık yoktur.
Öte yandan
maternal yan etkiler değerlendirildiğinde iki grup arasında anlamlı
farklılık saptanmıştır (Şekil D, tablo12,13). Ritodrin grubunda en sık çarpıntı, baş ağrısı,
bulantı, sıkıntı ve sıcaklık hissi gibi şikayetler görüldü (%81.4). Bu şikayetler kimisinde tek
tek görülürken olguların birçoğunda da birkaç semptom beraber bulundu ( tablo 12). Nifedipin
grubunda ise anlamlı derecede daha az yan etki görülürken, baş ağrısı en çok şikayet edilen
semptom idi (tablo13,14).
34
Şekil D Maternal yan etkiler
Yan etki (-)
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Yan etki (+)
Ritodrin Grubu
Nifedipin Grubu
Tablo-12 Ritodrin grubunda görülen maternal yan etkiler
Ritodrin Grubu
Yok
baş ağrı, bulantı,terleme,yorgunluk,halsizlik
baş ağrı,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık
baş ağrı,çarpıntı, bulantı
baş ağrı,çarpıntı,bulantı,nazal konjesyon,yüzde sıcaklık
Baş ağrı,çarpıntı,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık
baş ağrı,çarpıntı,bulantı,yüzde sıcaklık
baş ağrı,çarpıntı,yorgunluk
baş ağrı,çarpıntı,yorgunluk,nazal konjesyon
baş ağrı,çarpıntı,yüzde sıcaklık
baş ağrısı
baş ağrısı, çarpıntı
baş ağrısı, sıcaklık hissi
baş ağrısı, sıcaklık hissi,terleme
baş ağrısı,çarpıntı, bulantı
baş ağrısı,çarpıntı, bulantı,yorgunluk
baş ağrısı,yorgunluk,çarpıntı
baş dönmesi,bulantı,yorgunluk,yüzde sıcaklık
baş dönmesi,çarpınt,yüzde sıcaklık
başdönme,çarpıntı,bulantı,nazal konjesyon,yüzde sıcaklık
başdönme,çarpıntı,yüzde sıcaklık,titreme
bulantı,baş dönme
bulantı,sıkıntı hissi
Frequenc
Valid
y
Percent
18,6
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
2,9
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
2,9
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
13
1
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
1
2
1
1
1
1
1
35
çarpıntı
çarpıntı, bulantı,terleme
çarpıntı, ellerde titreme
çarpıntı,b. Dönmesi,sıcaklık hissi,burun kanaması
çarpıntı,b. Dönmesi,sıcaklık hissi,yorgunluk
çarpıntı,baş dönmesi
çarpıntı,baş dönmesi, sıcaklık hissi titreme
çarpıntı,bulantı
çarpıntı,bulantı,yüzde sıcaklık
çarpıntı,sıcaklık hissi
çarpıntı,sıkıntı
çarpıntı,sıkıntı hissi,yorgunluk
çarpıntı,sıkıntı,
çarpıntı,yorgunluk
halsizlik
sıcaklık hissi
sıkıntı hissi
terleme
terleme,sıcaklık
titreme
yüzde sıcaklık
Total
8
1
1
1
1
1
1
1
1
3
1
2
1
1
1
2
1
1
1
1
2
70
11,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
1,4
4,3
1,4
2,9
1,4
1,4
1,4
2,9
1,4
1,4
1,4
1,4
2,9
100
Tablo-13 Nifedipin grubunda görülen maternal yan etkiler
Nifedipin Grubu
Yok
baş ağrısı
çarpıntı
yüzde sıcaklık
ateş basması
baş ağrısı, bulantı-kusma
baş ağrısı,bulantı
baş ağrısı,terleme
baş ağrısı,yüzde sıcaklık
baş dönmesi
başağrısı, bulantı
başağrısı,çarpıntı
başağrısı,hipotansiyon,yüzde sıcaklık
bulantı
bulantı,göğüs ağrısı
çarpıntı,başağrısı
hipotansiyon
hipotansiyon,başağrısı
hipotansiyon,başağrısı,çarpıntı,nazal konjesyon,sıcakl
hipotansiyon,çarpıntı
yorgunluk
28
6
4
2
1
1
1
1
1
3
2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
46,7
10
6,7
3,3
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
5
3,3
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
1,7
Total
60
100
36
Tablo-14
Obstetrik
Yok
Ritodrin Grubu
53 75,7%
Nifedipin Grubu
43 71,7%
χ²:0,274
Öykü
Var
Yok
Var
Erkek
17
14
56
28
24,3%
20,0%
80,0%
40,0%
17
28
32
26
28,3%
46,7%
53,3%
43,3%
p=0,601
χ²:10,50
p=0,001
χ²:0,148
Doğum Şekli
Neonatal
Kız
NSD
C/S
Yok
42
57
13
55
60,0%
81,4%
18,6%
78,6%
34
53
7
49
56,7%
88,3%
11,7%
81,7%
p=0,701
χ²:1,18
p=0,277
χ²:0,193
Problem
Tekrar
Var
Yok
15
63
21,4%
90,0%
11
54
18,3%
90,0%
p=0,660
χ²:0,000
Tokoliz
Var
7
10,0%
6
10,0%
p=0,998
Yan Etki
Bebek
Cinsiyet
Tablo-15
Ritodrin
Bebek Kilosu
< 30 Hafta
1893,75±503,87
≥30 Hafta
2878,69±550,84
t
-4,79
p
0,0001
Grubu
Nifedipin
Kazanılan Süre (Hafta) 3,87±3,31
2184,44±599,52
Bebek Kilosu
4,24±2,04
2835,88±689,41
-0,44
-2,65
0,657
0,01
Grubu
Kazanılan Süre (Hafta) 4,55±3,64
2047,65±559,60
Tüm Grup Bebek Kilosu
Kazanılan Süre (Hafta) 4,23±3,40
4,01±1,82
2859,20±615,28
4,14±1,94
0,683
-5,12
0,163
0,497
0,0001
0,187
37
Tablo-16
< 30 Hafta Bebek Kilosu
Kazanılan Süre (Hafta)
≥30 Hafta Bebek Kilosu
Kazanılan Süre (Hafta)
Neonatal (-)
2438,75±464,31
6,37±2,38
2968,44±544,79
4,33±1,87
Neonatal (+)
1700±385,68
2,33±3,08
2203,75±622,11
3±2
t
3,58
2,99
5,09
2,60
p
0,003
0,009
0,000
0,010
Neonatal (-)
2936,73±505,38
Neonatal (+)
2062±606,57
t
5,69
2,83
p
0,0001
0,006
4,84
2,42
0,0001
0,018
Tablo-17
Ritodrin
Bebek Kilosu
Grubu
Nifedipin
Kazanılan Süre (Hafta) 4,56±2,01
2917,55±611,96
Bebek Kilosu
2,78±2,39
1939,09±575,33
Grubu
Kazanılan Süre (Hafta) 4,40±1,96
2,72±2,53
Tablo 14,15,16’da da belirtildiği gibi; 30 haftanın altında doğan bebeklerde
beklenildiği gibi doğum kilosu düşük olup (2047,65+-559,60gram), neonatal sorunlar bu
grupta daha fazla yaşanmaktadır. Dolayısıyla 30 haftanın üzerinde doğan bebeklerde doğum
kilosu 2859,20+-615,28gram olduğundan bu grupta neonatal morbidite sıklığı az veya yoktur.
Doğum kilosunun düşüklüğü ile yaşanan sorunlar arasındaki ilişki istatistiksel olarak
anlamlıdır. Ritodrin grubunda, neonatal sorun yaşayan bebeklerin ortalama kilosu 2062+606,57gr iken, neonatal sorun yaşamayan bebeklerin doğum kilosu 2936,73+-505,38 gramdır.
Bu da istatistiksel olarak anlamlıdır. Nifedipin grubunda da benzer sonuçlar elde edilmiş olup
38
bebek kilosunun az olduğu grupta morbidite sıklığının arttığı görülmektedir. Her iki grupta da
%10 hastaya (ritodrin grubu n=7; nifedipin grubu n=6) bir kereden daha fazla
tokoliz
uygulanmış olup her iki grup arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır, sonuca anlamlı bir
katkısı olmamıştır (tablo 14)
Tablo-18
Obstetrik öykü
GRUP
Ritodrin Grubu
Frequency
Percent
53
75,7
anemi
1
1,4
C/S(kordon sarkm)
1
1,4
EDT
2
2,9
mük C/S
2
2,9
preterm d.
4
5,7
preterm d+C/S
1
1,4
preterm ex+C/S
1
1,4
preterm+EDT
1
1,4
preterm+GDM
1
1,4
rekür.abort+serklaj
1
1,4
retokoliz
1
1,4
serklaj
1
1,4
70
100,0
43
71,7
anemi
1
1,7
EDT
3
5,0
mük C/S
1
1,7
preterm d.
6
10,0
retokoliz
2
3,3
iu mort
1
1,7
neonatal ex
1
1,7
preterm ex
1
1,7
preterm(2),C/S,GDM
1
1,7
60
100,0
Total
Nifedipin Grubu
Total
Tablo 18’de her iki grup arasında obstetrik öykü açısından anlamlı fark olmadığı belirtilmiştir.
39
Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile
yapılmıştır.Verilerin
değerlendirilmesinde
tanımlayıcı
istatistiksel
metotların
(ortalama,standart sapma) yanı sıra grupların tekrarlayan ölçümlerinde eşlendirilmiş tek yönlü
varyans analizi ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi , nitel verilerin
karşılaştırmalarında
ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde
değerlendirilmiştir.
40
TARTIŞMA ve SONUÇ
Çalışmamız, preterm eylem gibi morbiditesi yüksek, gerçek teşhisi zor ve tedavisinde
yan etkileri yüksek potent ilaçların kullanıldığı bir antitede alternatif bir tedavi yönteminin
etkinliğinin ve muhtemel yan etkilerinin araştırıldığı randomize prospektif klinik bir
çalışmadır.
Neonatal morbidite ve mortalitenin esas sebebi olan preterm doğumun önlenmesinde
erken tanı ve efektif tedavi ana stratejilerdir.
Amerika Birleşik Devletlerinde preterm eylem belirti ve bulgularını taşıyan kadınlarda
yaygın olarak kullanılan tedavi, preterm doğumun insidansını düşürmeye yetmemiştir.
1981’den 1993 yılına kadar preterm doğum oranları %9.4’den %11’e çıkmıştır. 1996 yılından
beri %11 gibi sabit bir oranda kalmıştır (56).
Preterm eylemde primer farmakolojik yönetimin köşe taşları tokolitik ilaçlardır.
Birinci basamak, uterin kontraksiyonlarını durdurmak; ikinci basamak ise idame tedaviyi
sağlamak olmalıdır. Burada amaç en iyi olasılıkla gebeliği terme kadar ulaştırmak veya
gestasyonel haftayı ilerleterek bebeğin doğum kilosunu arttırmak veya en azından fetal akciğer
gelişiminin tamamlanması için kortikosteroidlerin uygulanması için zaman kazanmak (56).
Özellikle kritik gestasyonel yaş olan 26-32 haftalar arasında doğumun bir hafta
ertelenmesi neonatal sürvi açısından öneme sahip olabilir ve fetal akciğer matürasyonu
açısından glikokortikoid kullanılan gebelerde, yararlı zaman kazancı doğumun 24 saat
ertelenmesidir. 24 saatlik bir kazancın in utero, üçüncü bir merkeze sevk için ideal bir zaman
olduğu konusunda görüş birliği vardır. Ancak 48 saatin kortikostreoidlerin etkisi için daha iyi
olduğu vurgulanmaktadır. Bir hafta, on gün ve iki haftanın esas hedef olması gerektiği
belirtilmektedir. Ancak bu sürelerle ilgili veriler literatürde sınırlıdır (3,4 ). Literatür
bilgilerimiz paranteral tokolitik ajanların doğumu 24-48 saat ertelediğini açık bir şekilde
desteklemektedir (3). Fakat King ve ark., betamimetiklerin doğumu 24 saat ertelediğini ancak
37 haftadan önceki doğum insidansı, doğum ağırlığının 2500 gr. dan az olması, RDS ve
perinatal ölüm oranlarında bir değişiklik yapmadığını tespit etmişlerdir (57). Larsen ve ark.
99 vakalık randomize çalışmalarında kazanılan ortalama gün sayısını ritodrin grubunda 9,5
gün daha fazla bulmuşlardır. Fakat 2 haftadan daha uzun süre kazanılması açısından bir fayda
saptamamışlardır (58). Kanada Preterm Doğum Araştırma (KPDA) grubu yaptığı ritodrin ve
41
plasebo kontrollü çalışmada, ritodrin grubunda 24 saat ve 48 saat içinde doğum yapma
oranlarını düşük bulmuşlardır (59). Bunun yanında 32 ve 37 haftadan önce doğum oranları
bakımından iki grup arasında anlamlı bir fark saptamamışlardır. Ritodrinin uzun dönemde
latent faz üzerine etkisi olmadığı sonucuna varmışlardır.
Literatürdeki çalışmalarda tokolitik tedavi uygulanan gebelerin yaşı 20 ile 26 arasında
değişmektedir (60). Biz de çalışmamızda ortalama yaşı ritodrin grubunda 24,96 +- 4,75 ve
nifedipin grubunda 24,45 +- 5,53 olarak tespit ettik. Literatürdeki çalışma kapsamına alınan
gebelerin gebelik haftaları 20-36 hafta arasında değişkenlik göstermekte iken (59,60) biz,
çalışmamıza 27-34 gebelik haftaları arasında olan gebeleri dahil ettik. Her iki grupta da
ortalama gebelik haftaları 31 hafta olarak
bulundu ( ritodrin grubun: 31,67 +- 1,67 hafta,
nifedipin grubu 31,65 +- 1,68 hafta ).
Bizim çalışmamızda kazanılan süre açısından ritodrin ve nifedipin grubu arasında
istatistiksel anlamlı farklılık saptanmamıştır. Ancak bir çok literatürün aksine ve son
çalışmalar da incelendiğinde, farklı olarak kazanılan süre ortalama 4 hafta olarak
bulunmuştur. Güçlü, Baschat ve ark.larının (19) İzmir ve Baltimore’da koordineli yaptıkları
çalışmada
nifedipin ile inutero 4 hafta kazanıldığı, ortalama doğum haftasının 34 hafta
olduğu ve doğum kilosunun da 2600gr olduğu belirtilmektedir. Bizim çalışmamızda da benzer
sonuçlar elde edilmiş olup kazanılan süre 4 hafta, ortalama doğum haftası 35 hafta
ve doğum kilosu 2700gr olarak bulunmuştur.
Tokolitik tedavinin başarısı doğumu ne kadar süre ile geciktirdiğinin değerlendirilmesi
suretiyle belirlenmektedir. Değişik çalışmalarda bu süre en kısa olarak 24 saat (59,60) , 48
saat(59) olarak belirlenmiştir. Ayrıca doğumun 7 gün veya daha uzun süre ile geciktirilmesi,
gebeliğin 37. gebelik haftasından önce veya sonra sonlanması, doğumdaki gebelik haftası,
kazanılan gün sayısının değerlendirilmesi (58) çeşitli çalışmalarda kullanılan diğer başarı
kriterleri olarak belirlenmiştir.
Biz tokolitik tedavinin başarısını değerlendirirken en kısa süre olarak 48 saati
belirledik. Ayrıca 7,14 gün ve 32, 34 ve 37 hafta içinde değerlendirme yaptık. Çalışmamızda
ritodrin grubunda doğumun 48 saat içinde gerçekleşme oranı, olguların %2.89 unu
oluşturmaktaydı. Lewis’ ın çalışmasında (60) ise bu oran olguların %7 sini, KPDA grubunda
ise %21.4 ünü oluşturmaktaydı (59).
42
Çalışmamızdaki ritodrin grubunda, doğumun 7 günden önce gerçekleşme oranı %
11.59 olarak tespit edilmiştir. Bu oran KPDA grubunda ise %38.2 olarak belirtilmiştir. Lewis
bu oranı %18 olarak ifade ederken Leveno bu oranı %45 olarak vermiştir. Nifedipin
grubumuzda ise 48 saat içinde doğum oranı %3.33 iken 7 gün içindeki doğum oranı %15
olarak bulunmuştur.
Çalışmamızın diğer göze çarpan sonuçları şu şekildedir: 30 haftanın altında doğan
bebeklerde beklenildiği gibi doğum kilosu düşük ( 2047,65 +- 559,60 gram ) olup neonatal
sorunlar bu grupta fazla yaşanmaktadır. Dolayısıyla 30 haftanın üzerinde doğan bebeklerde
doğum kilosu 2859,20 +- 615,28 gram olduğundan bu grupta neonatal morbidite sıklığı az
veya yoktur. Doğum kilosunun düşüklüğü ile yaşanan sorunlar arasındaki ilişki istatistiksel
olarak anlamlıdır. Ritodrin grubunda, neonatal sorun yaşayan bebeklerin ortalama kilosu 2062
+- 606,57 gram iken, neonatal sorun yaşanmayan bebeklerin doğum kilosu 2936,73 +- 505,38
gramdır. Bu da istatistiksel olarak anlamlıdır. Nifedipin grubunda da benzer sonuçlar elde
edilmiş olup bebek kilosunun daha az olduğu grupta morbidite sıklığı artmaktadır. Bununla
beraber düşük doğum ağırlıklı bebeklerde uygulanmış tokolizin ( gerek nifedipin gerekse
ritodrin ) kazandırdığı süre ortalama 2,76 hafta gibi bir süre iken; her iki grupta da doğum
kilosu daha fazla olanlarda kazanılan süre ortalama 4,50 haftadır.
Betamimetikler tokoliz amacı ile en yaygın kullanılan ilaçlar olmakla beraber maternal
yan etkilerinden dolayı, giderek tercih edilmemekte ve aynı tokolitik etkinliğe sahip ancak
daha az yan etkili pek çok ilacın telaffuzu söz konusu olmaktadır. Bu ajanlar arasında sıklıkla
adı geçen nifedipinin pek çok çalışmada tercih edilebilir bir ilaç olduğu vurgulanmaktadır
(2,5). Hayvan deneylerinde kalsiyum kanal blokerlerinin vazodilatasyona bağlı olarak
plasental yetmezlik ve fetal asidoz yaptıklarına dair veriler varsa da (5) insanda yapılan
çalışmalar bunun aksini göstermektedir (2). Nifedipinin uteroplasental kan akımını
azaltmadan sistolik ve diyastolik basıncı düşürdüğü belirtilmektedir (5,15). Çalışmada her iki
grup arasında fetal sonuç açısından farklılık saptanmamıştır.
Kardiyovasküler parametreler incelendiğinde nifedipinin özellikle nabız üzerine olan
etkisinin ritodrine göre anlamlı derecede daha az olduğu, sistolik kan basıncı üzerine etkisinin
istatistiksel olarak anlamlı olmadığı bulunmuştur. Ritodrinin ise hem sistolik kan basıncını
hem de nabız basıncını artıcı etkisi anlamlı bulunmuştur. Diğer yan etkiler açısından
incelendiğinde her iki grup arasında istatistiksel anlamlı farklılık
saptanmıştır. Ritodrin
43
grubunun %80’ inde yan etki görülürken nifedipin grubunun sadece %53,3 ü yan etkilerden
rahatsız olmuştur. Ritodrin grubunda görülen en sık yan etkiler; çarpıntı, baş ağrısı, bulantı,
sıkıntı ve sıcaklık hissi olarak ifade edilmiştir. Bu şikayetler kimisinde tek tek görülürken
olguların birçoğunda da birkaç semptom beraber görülmüştür. Nifedipingrubunda ise anlamlı
derecede daha az yan etki görülürken, baş ağrısı en çok şikayet edilen semptom idi.Ancak
hepsinde semptomların şiddeti hafif olup hiçbirinde pulmoner ödem, supraventriküler
taşıkardi ( SVT ) gibi ciddi komplikasyonlar gözlenmemiştir ve hiçbirinde yan etkiden dolayı
tedavi bırakılması söz konusu olmamıştır. Semptomatik yaklaşımla veya belli bir süre tokolize
ara vermekle semptomların düzeldiği görülmüştür. Sadece bir olgumuzda ritodrin ile tokoliz
yapıldığı sırada in utero fetal kayıp görüldüğünden tokoliz stoplanmıştır. Ritodrinin literatürde
pulmoner ödem, SVT, toksik hepatit yapıcı etkisinden bahsedilmekte olduğundan bu ilaçla
tokolize başlamadan önce ayrıntılı bir anamnez alınmalı ve iyi bir fizik muayene yapılmalıdır.
Ritodrinin çeşitli metabolik etkilerinden de bahsedilmekte olduğundan özellikle kontrol altına
alınmamış diabetes mellitus, unstabil kardiyovasküler hastalık, hipertiroidide kullanılması
sakıncalıdır. Bu gibi durumlarda nifedipin 1. seçenek olarak düşünülebilir.
20 senedir preterm doğum eyleminde kullanılmakta olan kalsiyum antagonistleri,
kullanım kolaylığı, kan düzeyi takibinin gereksizliği ve minimal maternal yan etkilerden
dolayı bu alanda daha çok öne çıkması gereken bir ilaç gibi durmaktadır.
44
ÖZET
Bu tez çalışması, İstanbul Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve
Araştırma Hastanesinde preterm eylem teşhisi almış 130 hastada yapılmıştır. 70 hastaya
ritodrin ile tokoliz uygulanırken 60 hastaya nifedipin ile tokoliz yapılmıştır. Her iki ilacın fetal
sonuçları, eylemi durdurma veya geciktirme etkileri karşılaştırılmıştır. Ritodrin intravenöz
perfüzyon şeklinde uygulanırken (ortalama 16 saat), nifedipin oral yoldan uygulanmıştır
(ortalama 3 gün). Her iki grupta da kazanılan gebelik haftası ortalama 4 hafta olup; nifedipin
grubunda 48 saatten önce doğum oranı %3.33 iken 7 gün içindeki doğum oranı %15 olarak
bulunmuştur. Ritodrin grubunda doğumun 48 saat içinde gerçekleşme oranı, olguların %2.89
unu oluşturmaktaydı. Doğumun 7 günden önce gerçekleşme oranı %11.59 olarak tespit
edilmiştir. Diğer göze çarpan bir başka sonuç ise; erkek bebeklerde kazanılan gebelik haftası
kızlardan daha fazladır.
Fetal sonuçlar açısından ilaca bağlanabilecek herhangi bir fetal distress bulgusu
gelişmemiştir ve her iki grupta da apgar skorları açısından bir far yoktur. Ancak ritodrin
grubunda bir tane in utero fetal kayıp gözlenmiştir. Maternal yan etkiler açısından nifedipin
anlamlı olarak daha az yan etkiye sahip olup tüm bu avantaj ve dezavantaj bulgular
değerlendirildiğinde nifedipinin ritodrine göre klinik kullanımda daha ön plana çıkması
gerekmektedir.
45
KAYNAKLAR
1.
Errol R. Norwitz and Julian N. Robinson. A Systematic Approach to the management
of Preterm Labor. Seminars in perinatology, Vol 25, No 4, 2001: 223-235
2.
D.N.M. Papatsonis, H.P. van Geijn. Hemodynamic and metabolic effects after
nifedipin and ritodrine tocolysis. Int. Journal of gyn.and obst. 82 (2003) 5-10
3.
Marc J.N.C. Keirse. The history of tocolysis. BJOG April 2003, Vol. 110 (Suppl 20) :
94-97
4.
Graeme N. Smith. What are the realistic expectations of tocolytics? BJOG April
2003, Vol. 110 (Suppl 20) : 103-106
5.
Creasy R.K. , Preterm labor and delivery in: Creasy R.K., Resnik R. (eds). Maternal
Fetal Medicine - Principles and Practice. Saunders, Philedelphia pp: 494
6.
Von der Pool B.A. Preterm labor: Diagnosis and treatment. American Family
Phisician May 15, 1998; 57 (10) : 2457 - 64
7.
Cooper RL, Goldenberg R.L. A multicenter study of preterm birthweight and
gestational age specific mortality. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 78-83
8.
Ehrenhaft P.M., Wagner J.L.,Changing prognosis for very low birth weight infants.
Obstet Gynecol 1989 Sep; 74 (3 Pt 2) : 528-35
9.
Mastrobattısta J.M.: Therapeutic Agent in Preterm Labor Steroids: Clinical Obstetrics
and Gynecology Vol 43 No 4 802-808
10. Martin L., Pernoll.Late pregnancy complications; Current Obs. And Gynecologic
Diagnosis and treatment: 1994 Lance pp: 331
46
11. Creasy R.K., Gummer BA; System for predicting spontaneous preterm birth. Obstet
Gyneceol 1980; 55: 692-695
12. Cooper R.L., Gpldenberg R.I.,Warning symptoms, uterin contractions and cervical
examination findings in women atriks of preterm delivery. Obstet. Gynecol 1990; 162:
748-54
13. Weismiller D.V.,Preterm labor. American Family Physician February 1,1999/ Vol 59,
No3: 593-602
14. Katz M., Goodyear K.,Creasy R,K.,Early sign and symtomps of preterm labor. Am J
Obstet Gynecol 1990; 162: 1150-3
15. Papatsonis D.N.,van Geijn HP,.Management of preterm labor. Nifedipine in
management of peterm labor is safe. BMJ 319: 257,1999
16. Roman AS, Pernoll ML.,Late pregnancy complications. Current Obstetrics and
Gynecology 9th edition,pp.286-300 Appleton&Lange,London,UK,2003
17. Mortensen OA, Franklin J.Prediction of birth. Acta Obstet Gynecology Scand 66:507511,1987
18. Iams JD, Goldenberg RL.The length of the
cervix and the risk of spontaneous
prematüre delivery. N Eng J Med 334:567-572,1996
19. Güçlü S,Saygılı U, Baschat AA. The short term effect of nifedipine tocolysis on
placental, fetal cerebral, and atrioventicular Doppler waveforms. Obstet Gynecol
Surv.2005 May;60(5):287-9
20. Kıshnir O,Izquerdo LA. Transvajinal measurement of cervikal length. J Reprod Med
1995;40:380-82
21. King JF, Grant A. Beta mimetics in preterm labour:an overview of randomized
controlled trials. Br J Obstet Gynecol.1998;95:211-222
47
22. Cox SM, Sherman ML, Levens KJ.Randomized investigation of magnesium sülfat
efor prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol. 1990;163:767-772
23. Linhart JG, Olson L, Goodrum T. Preterm labour at32 to 34 weeks gestation:effect of
a policy of
expectant
management on
length of gestation. Am J
Obstet
Gynecol.198;178:S179
24. Yaron Y, Cherry M,
Kramer R.L.Second trimester maternal serum marker
screening:Maternal serum alfa fetoprotein, beta human chorionic gonadotropin, estriol,
and their various combinations as predictors of pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol
1999;181:986-74
25. Iams JD, Casal D, McGregor JA. Fetal fibronectin improves the accuracy of diagnosis
of preterm labour. Am J Obstet Gynecol 1995 jul;173(1):141-5
26. Lockwood CJ,Kuczynski E.Markers of risk for preterm delivery. J Perinat Med
1999;27:1-20
27. Hellemans Pi Gerris J. Fetal fibronectin detection for prediction of preterm birth in
low risk women. British Journal of obstet and gynecol 1995 Marc;102:207-212
28.Lockwood CJ, Senyei AE. Fetal fibronectin in cervical and vaginal secretions as
apredictor of preterm delivery. N Eng J Med 1991;325:669-674
29. Nathanielz PW.Comparative studies on the initiation of labor. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 1998;78:127-132
30. Alverez dela Rosa M, Rebollo F,J.Maternal serum interleukin 1,2,6,8 and interleukin 2
receptor levels in preterm labour and delivery. Eur J obstet gynecol Reprod
Biol.2000Jan;88(1):57-60
48
31. Lockwood CJ. Recent advantages in elucidating the pathogenesis of preterm delivery,
the detection of patient at risk and preventative therapies. Curr Opin obstet gynecol
1994;6:7-8
32. Moawad AH, Goldenberg RL,The preterm prediction study:the value of serum AFP,
ALP,CRH and other serum markers for prediction of spontaneous labour. Am J Obstet
Gynecol 186:990,2002
33. Nakatsuka M, Habara T, Kamada Y. Elevation of total nitrite and nitrate concentration
in vaginal secraetions as a predictor of premature delivery. . Am J Obstet Gynecol 2000
Mar;182(3):644-5
34. Goodwin TM, A role for estriolin human labour,term and preterm. Am J Obstet
Gynecol180:S208-213
35. McGregor JA, Jacksun GM,Salivary estriol as arisk assessment for preterm labor:A
prospective trial. Am J Obstet Gynecol 173:1337-1342,1995
36. Heine RP, McGregor JA, Accuracy of salivary estriol testing compared to traditional
risk factor assessment in predicting preterm birth. Am J Obstet Gynecol180:S214218,1999
37. Peterson LK,Skajaa K.Serum relaxin as a potential marker for preterm labour British
Journal of obstet and gynecol 99:292-295,192
38. Korebrits C, Ramirez MM, Maternal serum CRH is increased with impending preterm
birth. J Clin Endocr Metab83:1585-1591,1998
39. Hobel CJ,Roesch SC, Maternal serum CRH associated with stres at 20 weeks’
gestation in pregnancies ending in preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 180:S257263,1999
40. Johansson B,Somolyo AP,Electophysiology and excitation- contraction coupling.The
handbook of physiology:Williams and Wilkins.301,198
49
41. Garfield RE,Sims S, Gap junctions:Their presence and necessity in myometrium
during parturitionScience 198:958,1977
42. Garfield RE, Hayashi RH.Appearance of gap junctions in the myometrium of the
women during labour. . Am J Obstet Gynecol.140:254,1981
43.
Alexandrova
M,
Solff
MS,
Oxytocın
receptors
and
parturitionEndocrinology.106:730,1980
44.
Fuchs
AR,
Husslein
P,
Oxytocın
receptors
and
human
parturition
Science.215:1396,1982
45.
Thornburn
GD,Challis
JRG,Endocrine
control
of
parturition.
Acta
Endocrinol.79:5,1978
46.
Challis JRG, Mitchel BF:Hormonal control of preterm and term parturition. Semin
Perinatol5:192,1982
47. Csapo AI,Force of labor.Principles and practice of obstetrics and perinatology.John
Wiley and sons.761,1981
48. MacLennan AH:Relaxin-a review.Aust NZ J obstet gynecol.21:195,1981
49.Roberts JM:Current understanding of pharmacologic mechanisms in the preventiın of
preterm birth. Clin obstet gynecol.27:3,1984
50. Garfield RE,Miller SM.Control of myometrial contractility: role and regulation of gap
junctions. Oxf Rev Reprod Biol 1988;10:436-490
51. Higby K, Xenakis E. Do tocollytics agents stop preterm labor? A critical and
comprehensive review of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 1993;168:1247-59
52. Boyde j. G: Beta adrenerjik agonists. Clin Obstet gynecol 1995. Volume 38, number
4.pp: 688-696
50
53. Abel EL: Critical evaluation of the obstetric use of alcohol in preterm labor. Drug and
alcohol dependence. 7:367,1981
54. Bieniarz J, Ivankovich A and Scommegna A: Cardiac output during ritodrine
treatment in premature labor. Am J obstet gynecol.118:910,1974
55. Greber EA: Dilemmas in the pharmacological management of preterm labor obstet
gynecol survey 7:44,1989
56. Nancy D. Berkman, PhD, JM. Thorp. Tocolytic treatment management of preterm
labor: A review of the evidence Am J obstet gynecol 2003;188:1648-59
57. King JF, Grand A. Betamimetics in preterm labor: an overview randomized controlled
trials. Br J Am J obstet gynecol 1998;95:211-22
58.Larsen JF, Eldon K, Lange AP. Ritodrine in the treatment of preterm labor:Second
danish multicenter study. Obstet gynecol 1986;67:607-613
59. The Canadian Preterm Labor İnvestigators Group: Treatment of preterm labor with the
beta adrenergic agonist ritodrine. The New England Journal of Medicine . July 30,
1992;327:308-12
60. Lewis R, Mercer BM, Salama M, Sibai BM. Oral terbutaline after paranteral
tocolysis:A randomized, double- blind, placebo –controlled trial Am J obstet gynecol
1996;175:834-7
51