TC Sağlık Bakanlığı Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları
advertisement
T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesi Klinik şefi Op. Dr. Yavuz Ceylan PRETERM EYLEM TEDAVİSİNDE NİFEDİPİN’İN ETKİNLİĞİNİN ARAŞTIRILMASI < > Dr. AYSUN FIRAT (UZMANLIK TEZİ) İSTANBUL - 2005 1 ÖNSÖZ Hastanemiz Başhekimi Sayın Uz.Dr. Hüseyin Aldemir’e, asistanlığım sürecinde üstün bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen ve mesleğimizin tüm inceliklerini geniş tecrübesi ile titizlikle öğreten ve her bakımdan destek olan, şefkat dolu, engin hoşgürüsü ile çalışmalarımızı güçlendiren, her zaman saygıyla anacağım değerli hocam sayın Şef.Op.Dr.Yavuz Ceylan’a ve eğitimimde büyük katkıları olan sayın şeflerim Şef.Doç.Dr. Ahmet Gülkılık, Şef.Op.Dr.Cemal Ark , Şef.Op.Dr.Yavuz Ceylan, eski Başhekimimiz Op.Dr. Metin Nurluoğlu’na minnet, teşekkür ve saygılarımı sunarım. Tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen Op.Dr. Altan Cebeci’ye teşekkür ederim. Asistanlığım sürecinde bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım Klinik Şef Yardımcılarına, Uzman Hekimlere ve beraber çalışmaktan büyük zevk aldığım asistan arkadaşlarıma, ebe, hemşire, laborant ve tüm hastane personeline teşekkür ederim. Her zaman yanımda olan ve desteklerini esirgemeyen aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr.Aysun Fırat İstanbul-2005 2 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ …………………...…………….……………..1 GİRİŞ ve AMAÇ……………………………………...3 GEREÇ VE YÖNTEM……………………………....34 BULGULAR…………………………………...…..…37 TARTIŞMA VE SONUÇ…………………………....45 ÖZET…………………………………………………52 KAYNAKLAR…………………………………....53 3 GİRİŞ VE AMAÇ Preterm eylem, obstetriğin başlıca sorunlarından biridir. Neonatal mortalite ve morbiditenin en önde gelen nedenidir. Preterm doğum insidansı gebeliklerin yaklaşık % 7-9’ unu oluşturmaktadır ve preterm bebeklerin solunum, gastrointestinal, renal ve nörolojik sistemleri çeşitli komplikasyonları açısından yüksek risktedirler. Preterm doğum önleme çabalarına karşın, zeminde yatan patofizyolojiyi anlamadaki güçlükler, yetersiz tanı yöntemleri ve etkin olmayan tedaviler nedeniyle her zaman istenen sonuç alınamamaktadır. Sonuç olarak; preterm doğumlar, diğer perinatal mortalite ve morbidite nedenleri azaldığı halde , esas neden olarak önemini korumaktadır. Ağnları olduğunu ifade ederek başvuran gebeye yaklaşımda ana amaç, irreversibl safhaya ulaşmadan preterm eylem tanısının konulması olmalıdır. Tanı kesinleştikten sonra ise, anneye ve fetusa en az zararlı, tokolizde en etkili olabilecek drog seçilmeli ve zaman kaybetmeden uygulanmalıdır. Günümüzde düz kas kontraktilitesini önleyen çeşitli ajanlar vardır Bunların birçok potansiyel yan etkisi söz konusudur. Aynca, kullanımları sırasında hastanın yakın izlemi gerekir. Başarılı olmaları, preterm eylemin erken tanısına bağlıdır. Yaptığımız çalışmada amacımız: Tekiz, amnion zarları sağlam olan ve nedeni belirlenemeyen spontan erken doğum eylemi tanısıyla Nifedipine ile tokolitik tedavi uygulanan gebelerde Nifedipine’nin tokolitik başarısını değerlendirmektir. GENEL BİLGİLER 4 Preterm eylem son adetin ilk gününden itibaren 20-37. haftalar (140-259. günler) arasında başlayan doğum eylemine, prematür doğumsa bu haftalar içinde olan doğumlara verilen isimdir. Prematür doğumlar anne açısından herhangi bir risk taşımamasına karşın gelişmiş ülkelerde anomalisi olmayan infantlarda mortalite ve morbiditenin en büyük nedenidir (1). İNSİDANS, PERİNATAL MORBİDİTE VE MORTALİTE Teknolojideki ve hasta izlemindeki gelişmelere karşılık gebelikte rastlanabilen pek çok sorunun aksine prematür eylem ve doğumların görülme sıklığında önemli bir azalma bulunmamaktadır. Günümüzde ülkeler ve ırklar arasında, taşınan risklere göre farklılıklar olmakla birlikte her 10 gebelikten birinde prematür eylem ve doğum olmaktadır(2). Neonatal dönemde anomalilere bağlı olmayan ölümlerin % 83-85'inde neden prematürite ve getirdiği sorunlardır. 37. haftadan önce doğan bu bebeklerdeki neonatal kayıpların %66’sı 29. haftadan önceki doğumlarda görülmektedir (2-3). 29.haftadan önceki doğumlarda gestasyonel yaş sağ kalım için daha önemli bir belirteçken ,bu haftadan sonra, doğum ağırlığı , sağkalım için daha büyük önem taşımaktadır.Bunlara ek olarak, 29. haftaya kadar erkek bebeklerdeki mortalite oranları, kızlarınkinin 2 katıdır. İkizlerde de mortalite tekiz gebeliklerin 3-4 katıdır. Prematüriteye bağlı gelişebilen en önemli sorunlar; respiratuar distres sendromu (RDS), intraventriküler kanama (İVK), nekrotizan enterekolit (NEK), sepsis, patent ductus arteriosus (PDA), hiperbilirubinemi, retinopati ve bronkopulmoner displazidir. Bu sorunlar gebelik haftası ilerledikçe azalır. Tablo 1’de bebeklerin haftasına göre yaşam oranları ve 1 haftalık gelişmenin bu oranlara etkileri görülmektedir(4). Tablo 1 5 Gebelik Haftası Haftaya göre yaşam(%) Bir haftanın yaşam oranına etkisi(%) 23 25 24 50 25 25 70 20 26 80 10 27 86 6 28 91 5 29 94 3 30 95 1 31 96 1 32 97 1 33 98 1 34 99 1 35 99 <1 36 99 <1 Robertson ve arkadaşları, prematüriteye bağlı sorunların gebelik haftasına göre görülme sıklıklarını şu şekilde özetlemişlerdir(5). - Ek sorunu olmayan bir gebeliğin 36. gestasyonel hafta sonrasına kadar uzatılması, neonatal respiratuar distress sendromu (RDS) oranında azalma sağlar(36.haftada %3.3 iken,37. haftada %0.4). - 32. haftadan sonra patent ductus arteriosus (PDA) (32.haftada %9.3 iken, 33. haftada %1.8) ve nekrotizan enterokolit (NEK) (32.haftada %5.6 iken,33.haftada %1.8) oranı azalır. - 27. haftadan sonra, Grade III ve IV intraventriküler hemoraji oranları azalır ve 32. haftadan sonra genellikle görülmez. PRETERM EYLEMİ BAŞLATAN MEKANİZMALAR 6 Erken doğumun anlaşılması ve önlenmesine yönelik tüm çalışmalara karşın erken doğum oranında belirgin bir azalma sağlanamamıştır. Erken doğumu önlemek için yapılabilecek başarılı bir girişim, ancak miadındaki gebeliklerde doğumu başlatan mekanizmaların faktörlerden bilinmesi ile hangisinin ne mümkündür. tür Doğumu başlattığı ileri sürülen mekanizmayla buna neden olduğu kesin bilinmemektedir. Olası faktörler ve etkileri şu şekildedir (6) a) Oksitosin: Uterus kasılmalarını başlatır, anne ve fetus kaynaklı oksitosin, plasental kaynaklı oksitokinaz enzimi ile nötralize edilir. b) Prostaglandinler: Birçok hormon için myometrial membran reseptörleri olarak etkili olurlar. Çoğul gebelik, hidramnios ve intrauterin enfeksiyon prostaglandin yapımını artırarak myometrial kasılmalara neden olurlar. c) Progesteron: Hücre içi kalsiyum iyonunu hapsederek myometrium kasılmalarını ve uyarının komşu hücrelere yayılmasını önler. Adrenerjik β reseptörleri kontrol eder. d) Anoksi: Fetusa stres oluşturup ACTH ve katekolamin salgılanmasını uyararak doğum ağrılarını başlatır. e) Serum Magnezyum düzeyinin düşük olması: Bu durum adenilatsiklaz inhibisyonuna, böylece sitoplazmik kalsiyum düzeylerinin artmasına neden olarak uterin irritabiliteye neden olur. 1.4 mg/dl’den düşük magnezyum düzeylerinin preterm doğum için bir belirteç olabileceği ileri sürülmüştür. PRETERM EYLEM NEDENLERİ Uzun yıllar süren çabalara karşın insanlarda doğum eylemini başlatan faktörler 7 tam olarak bilinememektedir. Genellikle, preterm eylemin birden fazla nedeni olduğu ve birden fazla mekanizma ile başladığı kabul edilmektedir. Eğitim düzeyi, aylık gelir gözönüne alınarak yapılan çalışmalarda , erken doğum ile düşük sosyoekonomik düzey arasında sıkı bir ilişki olduğu gösterilmiş (7) Düşük sosyoekonomik durum hastanın beslenme düzeyini etkileyerek de erken doğumda rol oynar. Özellikle konsepsiyondaki nutrisyonel durum, erken doğum oranını etkiler. Gebelik başlangıcında ağırlığı 50 kg' dan az olan annenin riski, ağırlığı 57 kg veya üzeri olana göre 3 kat fazladır (9). Son yıllarda yapılmış birçok çalışma, gebelikte yetersiz kilo alımının da erken doğum riskini %50-60 oranında arttırdığını göstermiştir (8) Yaş spektrurnunun iki ucundaki gebelerde preterm eylem insidansı artar Yaklaşık otuzbin gebenin izlendiği bir çalışmada ,gerek küçük gerekse ileri anne yaşının (20 den küçük, 35 den büyük olması), yüksek erken doğum oranlarıyla birlikte olduğu gösterilmiş (9). Hastanın daha önceki gebeliklerinin öyküsü şu anki gebeliğinin prognozu açısından önemlidir. Daha önceden bir ya da daha fazla erken doğumu olan kadınlar takip eden gebeliklerinde % 17-47 oranında yeniden erken doğum yapmaktadır (5,10). Preterm doğum sayısı ikinin üzerine çıktıkça oran daha da yükselmekte ya da preterm eylemi takiben normal term doğum yapılması azalmaktadır. İlk trimester düşükleri takiben preterm eylem oranı değişmemektedir. Ancak ikinci trimester düşüklerinden sonra artış olup olmadığı bilinmemektedir. Bazı uterus anomalilerinin erken doğumla önemli bir ilişkisi vardır. Örneğin; Uterus Bikornis'te erken doğum insidansı %80'e kadar çıkabilir. Uterusta septus olguları daha düşük bir risk taşır (11).Uterusun özellikle submukozal ve intramural myomları da preterm eylem riskini artırmaktadır. Tablo 2: Uterus anomalileriyle erken doğum arasındaki ilişki (11). Anomali Unicornis Olgu sayısı* 8 Erken eylem olguları 37 8 Didelphus Bicomus Unicollis Bicollis Arcuatus Septus Eksik yapi 17 37 66 5 33 24 36 27 80 18 4 17 *Düşükler dışında Servikal yetmezlik, erken doğum olasılığının artmasına ve daha erken dönemde ağrısız gebelik kayıplarına yol açar. Serklaj ameliyatlarından sonra preterm eylem oranı %30’dur.(12) Servikal konizasyon ameliyatlarını takiben % 0-33 oranında erken doğuma rastlanılmaktadır. Ağır iş ve ya egzersizin erken doğumla ilişkisi bulunamamıştır fakat uzun süre ayakta kalmanın ilişkisi gösterilmiştir.(13) Küçük anne yaşı (18 yaş altı), düşük vücut ağırlığı (55 kg. altı), sigara içimi (10 adetten fazla/gün) ve artmış doğum sayısı (3’ten fazla ) erken doğum riskini artıran diğer faktörlerdir(14) Maternal enfeksiyonlar , erken eylem ve doğum riskini artırırlar. Alt genital traktusun Clamidia trachomatis, Üreaplasma ürealyticum, Grup B streptokok, Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis ve değişik anaerob bakteriler ile kolonizasyonunun erken doğuma neden olduğu birçok araştırmacı tarafından yayınlanmıştır. Özellikle bakterial vajinozisin erken doğum açısından yüksek risk taşıdığı saptanmıştır (15,16). Mikroorganizmalar aynca, intrauterin ortama transplasental yol ile de gelebilirler. Bunlar; Listeria monocytogenes, Treponema pallidum ve mycobacteriler olabilir. Membranlann intakt olduğu, bazı preterm eylem olgularında sebep sistemik veya intrauterin bir enfeksiyon olabilir. intrauterin enfeksiyon, maternal enfeksiyon bulgusu olmadan, erken doğum olgularının %15-25'de görülür (17). Bakteriyel invazyon prostaglandin sentezini değişik şekillerde arttırarak preterm eyleme yol açar. Asemptomatik bakteriuri, eğer zeminde bir renal hastalık varsa veya akut pyelonefrit gelişirse, artmış preterm eylem oranları ile ilişkilidir. Çalışmalara göre tedavi edilmemiş akut pyelonefrit %30 oranında erken doğum insidansı taşır.(18). Hepatit, hipertroidi, kalp hastalığı, gebeliğe bağlı kolestaz, anemisi olan 9 gebelerde de erken doğum riski artmıştır (19) İkinci ve üçüncü trimestrde yapılan abdominal cerrahi, uterin aktivitede artışa - Kötü sosyoekonomik durum - Anne yaşının 20'den küçük, 35'ten büyük olması - Gebelik oncesi kilonun 50'nin altında olması - Gebelik slraslnda ateşli hastalık - çoğul gebelik - Polihidramnios - Uterin anomaliler - Geçirilmiş abdominal ve servikal operasyonlar - Önceki gebeliklerde tekrarlayan abortuslar - Onceki gebelikte preterm eylem - Onceki gebelikte preterm dogum (2-25 kat artmış risk) - Onceki gebelikte indükte abortus (1.6 kat artmış risk) - Artmış maternal serum AFP düzeyi (4.6 kat artmış risk) - Gebelik slraslnda kanama (4.3 kat artmış risk) - Servikal konizasyon (3.2 kat artmış risk) - Bakteriyel vaginosis (2.8 kat artmış risk) - Oriner sistem enfeksiyonu (1.6-5.4 kat) - Sigara kullanrml (2 kat artmış risk) - Yardımcı Üreme teknikleri ile elde edilen gebelikler (riskte %27 artış) - Hemşire olarak çalışma (5.6 kat artmış risk) neden olarak erken doğum ile sonuçlanabilir (20). Asiste reproduktif teknoloji (ART) %27’lik bir erken dogum riskine sahiptir (21). Bu durum kısmen, %20 oranında görülen çoğul gebeliklere bağlı olsa da, tekiz ART gebeliklerinde de preterm doğum insidansı % 15' tir. Preeklampsinin preterm doğum riskinde hafif bir artışa neden oldugu bilinmekle birlikte, kronik hipertansiyonun erken doğuma neden olduğu kesin olarak gösterilmemiştir (9) Polihidramnios gibi komplikasyonları oluşmadıkça, Diabetes Mellitus, erken doğum için bir risk faktörü değildir. 10 Multipl konjenital anomaliler ve ya santral sinir sistemi anomalilerinde de preterm doğum riski yüksektir. Maternal serum alfa fetoprotein düzeyinin gebeliğin ilk yarısındaki artışı, preterm eylem ile iIişkili bulunmuştur. 3 MoM (Multiple of Median) üstündeki artışlarda bebeklerin %25'i preterm doğmuştur(22). Çoğul gebeliklerde bebek sayısı ile parallel olarak preterm eylem oranı artmaktadır.(%30-50). İkizler ortalama 36.haftada doğmaktadır (23). Bu durumun polihidramnios vakalarında da %30-40 oranmda gorulmesi nedeniyle, uterusun aşırı distansiyonuna bağlı olduğu düşünülür . Placenta previa, abruptio placenta nedeniyle görülen antepartum hemorajilerde de preterm doğum görülür. Bazı çalışmacılara göre bu durum, en önemli risk faktörüdür (9). Orgazm ve coitus yüksek riskli gebeliklerde erken eylem riskini artılrabilir (24). Tablo 3 Preterm Eylem Nedenleri Medikal nedenler Obstetrik nedenler Skor 0 1 2 3 . Prezante olan kısmın seviyesi -3 -2 -1,0 +1 Kapalı 1-2 3-4 5+ . Efasman (%) 0-39 40-59 60-79 80+ . Serviks kıvamı Sert Orta Yumuşamış Posterior Orta hat Anterior . Dilatasyon (cm) . Serviks pozisyonu 11 Maternal kalp hastalığı Sık doğum Maternal böbrek hastalığı Önceki gebelikte preterm doğum Hipertansiyon Önceki gebelikte abortus öyküsü Maternal enfeksiyonlar Asemptomatik intrauterin enfeksiyomlar Derin anemi Erken membran rüptürü Hipertiroidi Doğumsal fetal anomaliler Hepatit Polihidramniyos ve ya oligohidramniyos Yanık ve travma Çoğul gebelik Cerrahi girişimler Servikal patolojiler Malnutrisyon ve ya obezite Uterin anomaliler Sigara veya alkol kullanımı Yüksek Riskli Grupların Saptanması Preterm eylem ve doğumun önlenmesinde ,yüksek riskli gebelerin erken tanısı ön plandadır.Bu nedenle preterm doğuma yönelik tüm çalışmalar ,preterm eylemin önceden tanınmasına yönelmiştir Yüksek risk gruplarının saptanması için değişik risk skorlama sistemleri geliştirilmiştir. Creasy risk skorlama sistemi en çok bilinenidir. Bu sistemde gebenin demografik özellikleri, anamnezi, günlük alışkanlıkları ve şimdiki gebeliği ile ilgili özellikler skora dahil edilmiştir. Skor değerlendirmesi genellikle ilk prenatal vizitte yapilir.Servikal değişiklikler de değerlendirilerek sonraki vizitlerde skorlama tekrarlanır. Skorun 10'dan büyük olması eşit değer olarak alındığında, sistemin preterm eylemi belirleme sensitivitesi %38, spesifitesi %89,pozitif prediktif değeri %18 bulunmuştur.(25) Bu çalışmada preterm eylem riskini arttıran en önemli risk faktörü önceki gebeliklerde preterm eylem ve preterm doğum anamnezi olmuştur. 12 önceki gebeliklerde preterm eylem ve preterm doğum anamnezi olmuştur. Preterm eylem için risk faktörleri Tablo 4 ' de belirtilmiştir. Tablo 4 Risk skorlama sistemlerinin yararı açık olmakla beraber tüm sorunları çözmekten uzaktır. Günümüzde bu sistemler genellikle, ileri tetkik gerektirecek hasta grubunun belirlenmesinde yardımcı olmaktadır. PRETERM EYLEM TANISI PRETERM EYLEMİN KLİNİK GÖSTERGELERİ 1. Servikal değişiklik 34. gestasyonel haftadan önce servikal efasmanı olan gebelerin %25'i termden önce doğum yapar (18).Servikal kriterler içinde en önemli faktör internal os’un açık olmasıdır. Servikal sonografi, dijital degerlendirmeye göre belirgin olarak daha üstün bulunmuştur. Servix uzunluğunun 30 mm’den kısa bulunması halinde bunun preterm eylemi belirlemedeki pozitif belirleyici değeri %65’tir. Servix uzunluğunun 39 mm’den kısa olmasının preterm doğum riskini 4 kat artırdığı tesbit edilmiştir (26). 18-28. haftalarda servikal uzunluk £ 25 mm (10. persantil) ise £ 35 hafta doğum riski 6.5 kat £ 32 hafta doğum riski 7.7 kat Preterm doğum öykülü olgularda, 35 haftadan önce preterm doğum oluşma riski: 24. haftada Servikal uzunluk ; ≤ 25 mm ise %31 ; 26-35 mm ise %16 ; ≥ 36 mm ise %8 (27) 13 Preterm eylem ve tedavi prognozunu belirlemede servikal kriterler ve dolayısıyla Bishop skoru oldukça faydalıdır. (Tablo 5). Total skor 5 kriter skorunun toplamıdır Tablo 5: Bishop skorlama sistemi Yapılan bir çalışmada 20-37. haftalar arasında preterm eylemde olup Bishop skoru 4-6 olan gebelerin %32'sinde, skoru 0-3 olan gebelerin %78'inde gebelik 10 günden fazla devam etmiştir (18). 2. Uterus Kontraksiyonları Uterin aktivite de, preterm eylemin gelişeceği hastaları belirlemede önemli bir parametredir. Bu konudaki çalışmalar uterusun iki tip kontraktil aktivitesi olduğunu göstermiştir. Birincisi, yüksek frekans, düşük amplitlü; diğeri, yüksek amplitüdlü, daha uzun aralarla oluşan dalga formlandır (Braxton Hicks). Bu tip dargalann frekansı, gestasyonel yaş arttıkça artar. Ayırıcı tanıda Braxton Hicks kontraksiyonlan dikkate alınmalıdır. Bu kontraksiyonlann özelliği irreguler, ağrısız olması ve amplitüdlerinin 10-15 mmHg araslnda değişmesidir. Preterm doğuma yol açmazlar. 36.haftada hastalann %95'de uterin kontraksiyonlar gündüzleri saatte 4,geceleri saatte 7 -8'e kadar çıkarlar. Klinik olarak, preterm eylem başlamadan günler hatta haftalar önce,basal uterin aktivitenin arttığı saptanmıştır (28) 3.Vajinal kanama Vajinal kanama, düşük doğum ağırlığı ve prterm dogum öncesinde relatif olarak yaygındır.Yapılan bir çalışmada ilk trimesterde kanaması olan gebelerde preterm doğum riskinin iki kat arttığı gösterilmiştir (29). Bu çalışmada vajinal kanamanın doğum açısından relatif olarak düşük sensitivite fakat yüksek pozitif prediktif değer taşıdığını gösterilmiştir. 4. Fetal davranış durumundaki değişiklikler Fetal biofizik parametrelerden fetal solunum hareketlerinin (FSH) gebelik prognozunu belirlemede önemli olduğu ileri sürülmüştür. FSH mevcut olan gebelerin %92'sinde gebelik 7 gunden fazla sürmüş. FSH saptanmayan gebelerin %76,8'inde 14 gebelik 48 saat içinde sonuçlanmıştır (30). Besinger ve arkadaşları, servikal degişikliği olan ve artmış uterin kntraksiyonlan olan 50 kadındasonografik olarak fetal solunum hareketlerini gözlemlemişlerdir. Sonuç olarak pretenn doğum öncesinde, 48 saat içinde fetal solunum hareketleri yokluğunun sensitivitesinin % 96, spesifitesinin % 80, pozitif ve negatif değeri sırasıyla % 87 ve % 94'tür (31). PRETERM EYLEMİN BİYOKİMYASAL BELİRTEÇLERİ Biyokimyasal parmetrelerden en önemlisi servikovaginal fibronektin ölçülmesidir. Fibronektin amniotik sıvı ve membranlarda yiiksek düzeyde bulunur. Fibronektin, amniotik membranın uterusa yapışmasını sağlar. Risk altındaki gebelere uygulanır. Normalde 15. gestasyonel haftaya kadar servikovaginal bolgede bulunur, 15. Haftadan sonra doguma kadar goriilmez ; eger 22. haftadan sonra servikovaginal fibronektin saptanmış ise preterm dogum için risk çok artar. Ancak bu pozitiflik, semptom yok ise işe yaramaz. Perinatal enfeksiyonda preterm dogum riski servikovaginal fibronektin de pozitif ise çok artar (32). Eğer serviks uzunluğu 25 mm' den az ise ve fetal fibronektin negatif ise preterm doğum riski % 30 dur (33). 27 çalışmadan oluşan bir metaanalizde 34. gebelik haftasından önceki doğumlar incelenmiş fetal fibronektin taramasının preterm doğumları öngörmedeki sensitivitesi %61 spesifite , %83 saptanmıştır (34). Doğum mekanizması ile ilgili çalışmalar, çeşitli hayvan türlerinde steroid hormonların doğumda önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Normal bir gebelikte progesteron düzeylerinin gebelik ilerledikçe arttığı bilinmektedir. Yapılan hayvan deneylerinde eyleme yaklaştıkça serum progesteron düzeylerinde düşme olduğu saptanmıştır. Bu bilgiden yola çıkarak, insanlarda tükürükte estrojen /progesteron oranının artması ile preterm eylem arasında iIişki olduğu gösterilmiştir.Ancak erken doğum tanısı alan hastalarda periferik kanda estradiol ve progesteron seviyelerinin ölçümü ile kesin bir sonuca varılmamıştır (35). TANI Geleneksel olarak preterm eylemin teşhisi; persiste uterus kontraksiyonlarıyla 15 birlikte vajinal tuşede serviksin dilatasyonu ve efasmanındaki değişikliklerdir.(1) Preterm doğumun önlenmesine yönelik geçmişteki ve şimdiki çalışmalar preterm eylemin erken teşhisine yönelik kIinik belirteçlere dayanmaktadır. BunIar, ultrasonografi veya elle muayenede servikal değişikliğin saptanması, gittikçe artan uterus kontraksiyon sıklığı, vajinal kanama, önceden varolan ve gelişmekte olan risk faktörlerinin kombinasyonudur. Bu tür yaklaşımlar yaklaşması olası erken doğum prediktörü olarak ne sensitif ne de spesifiktir (29). Tablo 6: Preterm eylem belirtileri ---------------------------------------------------------------------------------------------------------1. Bel ağrısı ve pelvik bası hissi 2. Menstrual tarzda kramp 3. Suprapubik bası hissi 4. Uyluğa vuran ağrı 5. Vajinal akıntıda değişiklikler ve /ve ya gebelerin %30-50 sinde vajinal akıntıda ani artış 6. Diare ---------------------------------------------------------------------------------------------------------Erken doğum tehdidi tanısı alan gebelerde yapılan bir çalışmada en sık görülen belirtiler şöyle sıralanmıştır ; uterus kontraksiyonları %71, pelvik bası hissi %50, bel ağrısı %47, artmış vajinal akıntı %45, menstruasyondakine benzer kramplar %43 (36) Preterm eylem tanısı için eylem kriterleri kaynağa göre farklılık göstermekle birlikte,kliniğimizde de kabul gören protokolde servikal değişiklikler kesin kriterlerle ortaya konmuştur. Preterm eylem tanı kriterlerleri : 1) 20. gebelik haftasından sonra, 37 hafta dolmadan başlayan doğum sancıları ve 2) Dokümante kontraksiyonlar (4/20 dk or 6/60) ve 3) a . membran rüptürü veya b. 2 cm’den fazla servikal açık veya c. % 80’den fazla servikal efasman veya d. intakt membranlar ve gözlem sırasında servikal değişiklik Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) 2004 16 Erken uterus aktivitesi ve servikste değişikliklerin saptandığı gebelerde ,USG yardımıyla fetusun solunum hareketlerinde azalma ve servikovajinal sekresyonlarda fibronektin saptandığında tanı doğruluk oranı artmaktadır.(37) PRETERM EYLEMİN ÖNLENMESİ Önceki bölümlerden de anlaşılacağı gibi, preterm eylemin başlayacağını tahmin edebilen güvenilir bir yontem henuz yoktur. Bu nedenle preterm eylem için riskli olabilecek davranışları önlemek, koşulları düzeltmek gerekir. Yatak istirahati: Preterm eylemdeki, risk altındaki gebelere rutin olarak önerilmektedir.Ancak yararlı olduğuna dair bilimsel bir çalışma yoktur (38). Enfeksiyon ve antibiyotik tedavisi: Preterm eylem yukarı/aşağı genital tract enfeksiyonları ile ilişkilidir. Bununla birlikte klamidya,mycoplazma ve grup B streptokok kolonizasyonu olan kadınlarda yapılan antibiyotik tedavisi sonrası,erken doğumda azalma saptanmadı.(39). Bakteriyel vaginozisi olan yüksek riskli gebelerin ise taranıp,tedavi edilmesi önerildi. Ancak bu konudaki tarama ve tedavi prensipleri yetersizdir. Bakteriyel vajinozisli ve daha önce erken doğum yapmış gebe kadınların Metronidazol ve Eritromisin ile plasebo tedavisinin karşılaştırıldığı çalışmada, antibiyotik tedavisi uygulanan grupta erken doğumun azaldığı (49’a karşı %31) saptanmıştır (40). Membranlarm sağlam oldugu preterm eylemdeki gebelere (Yapılan amniosentez sonucunda %30 histolojik korioamnoit saptanmıştır.) tokolitik tedavi yanında antibiyotik tedavisi başlanmış ve gebelik süresi önemli ölçüde uzamıştır ( ortalama 15 gün) (41). Asemptomatik bakteriüri gebelerde %4-7 oranında görülür.Asemptomatik bakteriüri zemininde akut pyelonefrit gelişirse preterm eylem insidansında artma olur. Asemptomatik bakteriüri tedavi edilerek akut piyelonefrit gelişimi %60-80 oranında önlenir. Persistan bakteriürisi olanlar doğuma kadar antibiyotik baskısında olmalıdır. Amniotik sıvı kültürünün pozitif olduğu gebelerde membran rüptürü ve 48 saat 17 içinde doğum riski daha fazladır (42). Coitus: Teorik olarak coitus ve preterm eylem arasmda ilişki vardır. Coitus; orgazm ve semendeki prostoglandin fazlalığı ile uterus kontraksiyonlarını tetikleyebilir. Yüksek riskli gebelere 20-36. haftalar arası ilişkiye girmemeleri önerilebilir. Koitusa bağlı artmış uterin aktivite, cinsel ilişkiden 2-3 saat sonra normale döner (24). Eğer kontraksiyonlar devam ederse tedavi edilmelidir. Profilaktik farmakolojik tedavi: Düşük doz beta adrenerjik ajanlarla yapılan profilaktik tedavide başarı sağlanamamıştır (43). Ancak terbutalin ve ritodrinin preterm travayın tekrarlama oranını azalttığı gösterilmiştir (44). Progesteronla ilgili kabul edilen görüş preterm eylemi inhibe etmediğidir. Bir metaanalizde 17 alfa hidroksiprogesteron kaproatın preterm eylem ve doğumu azalttığı gösterilmiştir.Ancak bu etki perinatal mortalite ve morbiditeyi azaltmada yeterli olmamıştır (45). Ambulatuar uterin monitarizasyon: Erken doğumu saptamak için uterin aktivitenin günlük monitarizasyonu ile ilgili çalışmalar sonucunda erken doğumu önlemek için yeterli olmadığı açığa çıktı (46) Cerrahi girişim: Serklaj,servikal yetmezlik için etkili bir tedavidir.Ancak 20. haftadan sonra yapılırsa uterus kontraksiyonlarını başlatabilir. Aynı mekanizma ile abdominal cerrahi sonrası uterin aktivite artabilir (47). Hangi gebe elektif serklajdan fayda sağlar ? Sorusu tam olarak açıklığa kavuşmamıştır.Althuisius ve arkadaşları , daha önce 34. gebelik haftasından önce doğum yapmış 73 kadını randomize olarak iki gruba ayırmışlar ve birinci gruba serklaj uygularken , ikinci grubu tedavisiz izlemişlerdir. İkinci gruptaki kadınların, 27. haftaya dek transvajinal ultrasonla servikal uzunlukları ölçülmüş ve servikal uzunluk 25 mm’nin altına düştüğünde serklaj uygulanmıştır. Her iki grupta 34. haftadan önce doğum oranı ve neonatal hayatta kalma oranı birbirine benzer sonuçlar vermiştir.Bununla birlikte yapılan bir subgrup analizinde , transvajinal transvajinal ultrasonla servikal kısalma saptanan kadınlar içerisinde serklaj uygulananların preterm 18 doğum yapma oranları anlamlı derecede azalmıştır (48). Diğer bir çalışmada 16-24. gebelik haftaları arasında elde edilen servikal ultrason sonuçlarına göre 61 kadını iki gruba ayırmışlar ve birinci gruba serklaj yaparken , ikinci grubu bekleyerek takip etmişlerdir.Servikal serklaj yapılan kadınlarda belirgin bir fayda gözlenmemiştir (49) Gebeligin ilk yarısında maternal serum α-fetoprotein düzeyi yüksek ise, preterm eylem ile ilişkilidir. 3 MoM üstündeki artışlarda bebeklerin %25’i pretern doğmuştur, ancak bu testin prediktivitesi yüksek değildir. Başka bir anomali yoksa, bu gebeler daha dikkatli izlenmelidir. Yüksek riskli gebelere erken eylem belirtileri hatırlatılmalı ve iyi beslenme konusunda bilgi verilmelidir. Vaginal muayene önemlidir. Vaginal pH ölçülerek bakteriyel vaginozis taraması yapılmalıdır. pH 4.5'un üzerindeyse gerekli antibiyotik tedavisi başlatılmalıdır (Metronidazol 750 mg/gtin 7 gün süreyle). Eylem olmaksızın servikal değişimin olması servikal yetmezliği düşündürür ve serklaj gerekebilir. PRETERM EYLEMDE TEDAVİ YAKLAŞIM Preterm eylemde olduğu düşünülen bir gebe ile karşılaşıldığında, tanının doğruluğundan emin olunmalı, preterm eyleme neden olan önlenebilir faktörler varsa, bunlar ortadan kaldırılmalıdır. Tokoliz için maternal veya fetal kontrendikasyon varlığı araştırılmalıdır. Hasta yatak istirahatine alınmalı, lateral decubitus pozisyonunda yatırılmalı, eksternal tokografi ile fetal monitorizasyon yapılmalıdır. Preterm eylem ve üriner enfeksiyonların ilişkisi gözönüne alınarak idrar kültürü ve sedimentinin incelenmesi yaprhr. Antibiotik ve antipiretik tedaviye başlanması gerekebilir. Günümüzde, servikal kültürün, preterm eylemin tedavisinde yararlı olduğu, konusunda bir veri yoktur (50) TEDAVİ YÖNTEMLERİ Preterm doğum eylemini önlemek için bir çok ilaç ve diğer müdahale 19 yöntemleri kullanılmış , ancak ne yazık ki hiçbiri tam anlamıyla etkili olamamıştır. (ACOG 1995) Tokolitik ilaçların annede oluşturabileceği potansiyel komplikasyonların önemi yadsınamaz. ACOG (1998), tokolizin düzenli uterus kontraksiyonlarının saptandığı ve önemli derecede servikal dilatasyon ve efasmanın olduğu durumlarda kullanılmasını tavsiye etmiştir. Gebe bir takım subjectif yakınmalarla başvurduğunda ilk yapılacaklar; yatak istirahati, sedasyon ve hidrasyondur. Yatak kontraksiyonları istirahatı: azalttığı Rutin teorik olarak olarak uygulanması söylenmekte , istirahatin ancak uterin çalışmalarda kanıtlanamamaktadır. Uterus kanlanmasının en fazla oldugu pozisyon, gebe sırt üstü sola yatarsa sağlanır. Bununla birlikte 3 gün ve ya daha fazla zorunlu yatak istirahatinin ( banyo yapma ayrıcalığı olanlar haricinde) tromboembolik komplikasyon riskini artırdığını tesbit edilmişdir. Buna göre, yatak istirahati zorunluluğu olmayan kadınlarda binde 1 olan tromboembolik komplikasyon riski, preterm eyleminin tedavisi için yatak istirahatine zorlanan kadınlarda binde 16’ya çıkmaktadır.(51) Sedasyon: Gebelerde sıklıkla varolan korku ve anksiyetenin giderilmesinde faydalı olabilir,fakat yeni doğanda solunum depresyonu yapabileceği için doğum yapması muhtemel gebelerde kullanılmamalıdır. Hidrasyon: Uterin kontraksiyonların önlenmesinde etkili oldugu iddia edilmektedir. Uterus kan akımını artırarak intrauterin ortamın iyileştirmek ve uterus kontraksiyonlarını durdurmak amaçlanır. Genel hidrasyon uygulamasmda 500 ml Ringer laktat veya % 5 Dextroz 60 dakika içinde verilir. Takiben kontraksiyonlar duruncaya kadar 150 ml/saat verilir. Servikal değişiklik yoksa ve kontraksiyonlar durmuş ise son verilir, var ise ve tokoliz kontrendikasyonları yoksa, tokolitik tedavilerden biri başlanır. Helfgott ve arkadaşlarının, pretern doğum eylemindeki 119 kadında hidrasyon 20 ve sedasyonun etkisini sadece yatak istirahati ile karşılaştıran ilk randomize çalışmasında ; bu tip bir tedavinin yatak istirahatinden daha yararlı olduğu gösterilememiştir.(52) Tokoliz: Uterin kontraksiyonların durdurulması demektir. Uterin kontraksiyonlar yukarıdaki yöntemlerle durmazsa tokolitik ajanlar tedaviye eklenir. Preterm eylemdeki gebelerin ancak %20'si tokoliz için uygundur. Bu da tüm gebeliklerin ancak %2-3'ünü kapsar. Preterm eylem olgularının %30-70'inde tokolize engel olan maternal veya fetal bir kontrendikasyon vardır. Tokolize başlama kriterleri Gebelik 20-37 haftalar arasında olmalıdır Serviks açıklığı en fazla 4 cm olmalıdır Servikal silinme en fazla %80 olmalıdır Amniotik membranlar intakt olmalıdır* Fetus sağlıklı olmalı,herhengi bir doğumsal anomalisi olmamalıdır. * Zarların sağlam olmadığı bazı durumlarda fetal akciğer maturasyonunu sağlamak için zaman kazanmak amacıyla verilebilir (53) Tokoliz kontrendikasyonları Maternal Şiddetli hipertansif hastalık Pulmoner ve ya kardiyak hastalık Maternal hemoraji Fetal Fetal distress Fetal infeksiyon Korioamnionit,polihidramnios,oligohidramnios 21 Yaşamla bağdaşmayan fetal anomali Ağır fetal gelişme geriliği Eritroblastozis fetalis şiddetli intrauterin gelişme geriliği Kesin kontrendikasyonlar Gebeliğe bağlı ağır hipertansiyon Ağır abruptio placenta Nedeni bilinmeyen ciddi kanama Korioamnionit Ölü fetus Hayatla bağdaşmayan fetal anomali Ağır fetal gelişme geriliği Relatif kontrendikasyonlar Hafif kronik hipertansiyon Hafif abruptio placenta Stabil placenta previa * Maternal kardiak hastalık * Hipertiroidizm * Kontrolsuz Diabetes mellitus Fetal distres Fetal anomali Hafif fetal gelişme geriliği 5 cm'in üzerinde servikal dilatasyon *Ritodrin ile kontrendikedir. Relatif kontrendikasyon varlığında, preterm doğumun getireceği riskler daha fazla ise, anne ve fetus yakından izlemek kaydıyla, tokolize başlanabilir. Hafif vaginal kanama, lekelenme tarzı kanamalar, genellikle servikal dilatasyona bağlı olarak görülse de minor bir abruptionun da habercisi olabilir. Bu gibi durumlarda, eğer fetus distresste değilse, uterin tonus normalse tokolitik tedavi yakın gözlem ile uygulanabilir. Dikkate alınması gereken bir diğer konu da, yenidoğan doğum ağırlığıdır. 22 Kritik doğum ağırlığı, perinatal mortalite yönünden 1600 gr, perinatal morbidite yönünden 1900 gr'dlr. Bu nedenle, fetal ağırlığın 1900 gr'ın üstünde tahmin edildiği olgularda agresif tokolitik çabaların faydası kuşkuludur. Ancak en iyi yaklaşım, her kliniğin kendi kritik sınır değerini saptamasıdır. Erken membran rüptüründe tokolitik tedavi tartışmalıdır, korioamnionit riskini arttırır ve tokolitik ajanlar başarılı değildirler. Fakat bir çok çalışmada ne korioamnionitde artma ne de RDS gibi neonatal komplikasyonlarda azalma saptanmamıştır (54). Bununla birlikte bazı durumlarda fetal akciğer maturasyonunu sağlamak için zaman kazanmak amacıyla verilebilir (53) Antenatal izlemin iyi olmaması gebelerin yakınmalarına neyin alarm edici olduğunu bilmemeleri ve diğer merkezlerden transferin geç olması tokolitik tedavinin başarısızlık nedenleri arasında gösterilebilir. Tokolitik ajanların doğumu 1-3 giin geciktirmedeki etkisi kanıtlanmıştır. Bu sürede, akciğer matürasyonunu hızlandırmak için kullanılan kortikosteroidlerin etkilerini gösterebilmek için gerekli olan süredir. Ancak bunun perinatal mortalite üzerine yararı hala tartışmalıdır (55,56). Gebelikte uzun süre kullanıldıklarında fetusta anomaliye yol açabilirler İdeal Ajan – Uyaran veya myometrium üzerine etkili – Hızlı ve uzun süreli etki – Oral yolla etkili – Maternal ve fetal yan etkileri yok veya çok az – Etkinliği fazla olmalıdır. Tokolitik etkili ajanlar Beta-adrenerjik reseptör agonistleri Kalsiyum kanal blokerleri Magnezyum sülfat Antiprostaglandinler Nitrit oksid donor (GTN) Oksitosin antagonistleri (alkol,atosiban) Progesteron 23 Beta Adrenerjik Agonistler β-adrenerjik agonistler tokolitik ajanlar sınıfından, yapı olarak endojen katekolaminler, epinefrin ve norepinefrine benzerler. Bu ilaçlar uterus ve diğer organlardaki β-adrenerjik reseptörleri stimüle ederek işlev görürler. Isoxsuprine, hexoprenaline, fenoterol, orciprenaline, ritodrine, salbutamol ve terbutalin tokolitik olarak kullanılan B-adrenerjik droglardır. Preterm eylem tedavisinde sadece ritodrin FDA ( Food and Drug Administration ) Ülkemizde bu gruptan ritodrine kullanılmaktadır. Bu ajanlar beta-2 adrenerjik etkileri güçlendirilmiş, ancak, beta-1 adrenerjik etkileri de olan epinefrin deriveleridir. Bu ilaçların tokolitik işlev ve yan etki açısından iki tür beta-adrenerjik reseptörler kabul edilebilir. Beta-1 adrenerjik reseptörler; kalpte, ince barsaklar ile adipoz dokuda bulunur ve kardiak otomatiteyi artınr, pozitif kronotrop ve inotrop etkilidir. Beta-2 adrenerjik reseptörler; uterus düz kasında, kan damarlarında, diafragma ve bronşiollerde bulunur. Vasodilatasyon, bronkodilatasyon, glikojenoliz ve uterus relaksasyonundan sorumludur β-mimetik tokolitik ajanlar spesifik olarak uterus düz kaslardaki beta-2 reseptörleri stimüle etmesine karşılık bazen beta-l adrenerjik aktiviteye sahiptirler . Tablo 7: Beta adrenerjik etkiler 24 Beta 1 adrenerjik etki -Kardiak: Beta 2 adrenerjik etki Kalp atımı ↑ -Düz kas: Atım volümü ↑ Vasküler tonus ↓ Uterin aktivite ↓ Bronşial tonus ↓ -Barsak: Motilite ↓ -Böbrek: Renin ↑ Üriner output ↓ -Metabolik: Lipoliz ↑ İntrasellüler K ↑ -Metabolik: Glikojenoliz ↑ Preterm eylem tedavisinde kullanılan tokolitik ajanların büyük bir kısmı benzer mekanizmayla işlev görür. Hücre içi cAMP'yi artırarak etki ederler. Bu ajanlar uterus düz kasındaki β-2 adrenerjik reseptörlere bağlanarak adenilat siklaz enzimini âktıve ederek intrasellüler siklik adenozinmonofosfat düzeyinin artmasına neden olur. Bu işlem ile düşük intrasellüler kalsiyum konsantrasyonu sayesinde myosin hafif zincir kinaz aktivitesi yoluyla direkt fosforilasyon inhibe edilir. Sonuç olarak, bu sellüler reaksiyonlar aktin-myozin etkileşimini keser, böylelikle düz kas hücrelerinin kontraktilitesi inhibe edilir (1) β-adrenerjik tokolitik ajanların metabolizması endojen katekolaminlerden farklıdır. Ritodrin ve terbutalin ya idrarla değiştirilmeden atılır ya da karaciğerde inaktif forma çevrilir (29). Plasentadan geçişleri hakkında çok az bilgi olmasına rağmen , ritodrin ve terbutalinin plasentadan geçtiği, fenoterol ve hexoprenalinin ise en az geçen droglar olduğu bilinir. β-adrenerjik ajanlar IV, IM, SC ve ya oral olarak kullanılabilir.İntravenöz uygulamada , infüzyon hızıyla doğru orantılı olarak maternal serum düzeyleri artar, bioyararlanım daha yüksektir. Her hastada serviksin ve uterin durumunun ve ilacın metabolik klirensinin kontraksiyonların farklı olmasından dolayı tedavide etkili kan düzeyinin saptanması mümkün olmamıştır. Bu nedenle rijid protokoller yerine tedaviyi hastaya göre uyarlamak gerekir. İntravenöz kullanıldığında atılım öncelikle renal yolla olmaktadır. İntramuskuler uygulamada maximum plazma konsantrasyonuna 10 dk'da ulaşılır ve 2 saat sonra maximum değerin 1/3'üne iner 25 (57,58). Oral uygulamada ise maximum plazma konsantrasyonuna 1 saatte ulaşır, 4 saat sonra da maximum değerin ¼’üne iner . İV yolla uygulandığında atılım öncelikle böbreklerden olurken, oral alındığında biotransformasyonla olur. Oral alındığında iyi absorbe olur, ama, sülfat ve glukronatla birleşerek inaktif formlara dönüşüm hızlıdır. Hatta oral ve parenteral olarak aynı dozlarda verilen ritodrinin serum konsantrasyonları ölçü alınıp karşılaştırıldığında, oral dozun yaklaşık %30 kadarı serumda gösterilebilmiştir .Hayvan deneylerinde letal doz saptanması yapılmıştır. IV verildiğinde tavşanlarda 64mg/kg , oral verildiğinde sıçanlarda 540mg/kg olarak belirlenmiştir. Bu değerler insandaki tedavi dozunun 80 katı kadardır (59). Yapılan çalışmalar, beta adrenerjiklerle sürekli tedavi sonrasında, doku örneklerinde beta reseptörlerinin azaldığını saptamışlardır. Bu azalma fizyolojik etkideki azalmayla birlikte olup, "down regülasyon" olarak adlandırılır (60). Caritis ve arkadaşları, gebe koyunlar üzerinde yaptıkları bir çalışmada 24 saat sürekli IV tedavi sonrasında kontraksiyonları önleyici etkinin azaldığını ve bunun beta adrenerjik reseptör sayısındaki azalmayla birlikte olduğunu göstermişlerdir (61). Terbutalin tedavisi alan gebelerden, sectio sonrası alınan myometrium örneklerinde, kontrol grubuna kıyasla beta adrenerjik reseptör sayısının azaldığı da saptanmıştır (60). Sürekli tedavide oluşan down regülasyon geçici olmakla beraber , aralıklı infüzyon tedavisinde bu değişiklikler saptanmamıştır (62) Beta adrenerjik tedavinin doğumu 48 saate kadar geciktirdiği kanıtlanmasına rağmen, erken doğum üzerine etkisi hala tartışmalıdır (63,64,65). Erken doğum eyleminde ritodrin kullanımının perinatal mortalite, gebeliğin terme uzatılması veya doğum ağırlığı üzerine olumlu bir etkisi yoktur. Uygulamanın en önemli yararı, fetal akciğer gelişimini sağlamak için kortikosteroid verilmesi ve ileri merkezlere sevk edilmesi için zaman kazanmaktır (63). Tedaviye başlamadan önce hastadan detaylı bir anamnez alınmalıdır.Tablo 8 de beta adrenerjiklerin kontrendikasyonları gösterilmiştir.(29) Tablo 8 26 Maternal Fetal Kardiak hastalık Fetal distress Kontrolsüz DM Koriyoamnionitis Şiddetli preeklampsi ve ya eklampsi Fetal ölüm Hipertiroidizm Şiddetli İUGR Ölümcül anomali Tedaviye genellikle infüzyon pompasıyla yapılan IV uygulama ile başlanır,kontraksiyonlar durduktan sonra oral tedaviye geçilerek desteklenir.Tedaviye başlanmadan önce serum elektrolitleri , glukoz, tam kan sayımı,tam idrar tahlili yapılmalıdır. Tokoliz sırasında gebeyi supin hipotansif sendromdan korumak için sol yana yatması önerilmelidir. Tokoliz boyunca eksternal fetal monitorizasyon ve uterin kontraksiyon izlemi yapılmalıdır. Kan testleri 6-12 saat aralarla tekrarlanmalıdır (66). Günlük sıvı alımı 1500-2000 ml arasında sınırlandırılmalıdır. Aldığı çıkardığı sıvı izlemi yapılır. Pulmoner ödem tehlikesine karşı 6-12 saat aralarla akciğer muayenesi yapılmalıdır. Sıvı olarak izotonik NaCl yerine hiperosmolar % 5 Dextroz verilmesi akciğer ödemi tehlikesini azaltır.(67) En ufak bir kardiak problem şüphesinde EKG çekilmelidir. Tedaviye en düşük dozla başlanır (50μg./dk) ve uterin kontraksiyonlar inhibe edilinceye kadar doz; her 15-20 dakikada bir 50 μg/dk artırılır. İnfüzyon hızı , uterus aktivitesi ve maternal yan etkilere göre ayarlanabilir. Maksimum doz 350 μg/dk’dır. Maternal nabız 130/dk'a ulaşmışsa veya sistolik basınç 80-90mmHg'nın altına düşmüşse infüzyon hızı arttırılmamalıdır. Preterm eylem durdurulduktan sonra en az bir saat sonra tokoliz, 20 dakikalık intervallerle etkin en düşük doza düşülmelidir ve 12 saat devam edilmelidir. İntravenöz infüzyon kesilmeden 30 dakika önce oral tedavi başlanmalıdır. Oral tedavide doz 2 saatte bir 10mg veya 3-4 saatte bir 20mg olup, maximum günlük doz 120mg'dır. Kontraksiyonlar olmadığı müddetçe doz 4-6 saatte bir 10-20mg'a düşülebilir. Oral tedavi esnasında kontraksiyonlar tekrar başlarsa IV tedaviye geçilir. 24 saatlik oral tedavi 27 sonrasında, gebe yatak istirahatine uymak koşuluyla taburcu olabilir. Kontraksiyonlar tam olarak geçmezse, gebe oral tedaviyi 36.veya 37.gestasyonel haftaya kadar sürdürmelidir (59,66,68). Beta adrenerjik droglarla yapılan tedavide yan etkiler, diğer sistemlerdeki beta adrenerjik reseptörlerin uyarılmasına bağlıdır. Taşikardi, atrial fıbrilasyon, kardiak yetmezlik, aritmi ve iskemi en sık görülen kardiovasküler yan etkilerdir. Metabolik anormallikler ise sodyum retansiyonu, glukoz intoleransı ve hipokalemidir. Hepatik glukojenoliz ve maternal hiperglisemi ve beta reseptör stimülasyonuna bağlı olarak hiperinsülinemi görülür. Bu nedenle, diabetik gebelerde ilk seçilecek ilaçlar beta-mimetik ajanlar olmamalıdır. Serbest yağ asitlerinde ve keton cisimlerinde artış olabilir, ancak bu durum maternal asidozise yol açabilir. Tedavinin başlangıcında hipokalemi olabilir, ancak 24 saat içinde normale döner . En sık rapor edilen yaşamı tehdit eden komplikasyon pulmoner ödemdir ve % 5 vakada görülür. β-agonist tokolitik tedavi sırasında major maternal ölüm pulmoner ödem sonucu görülür. Genellikle tedavinin 30-60. saatlerinde ortaya çıkmaktadır Plazma volümünün çok arttığı ikiz gebelikler, hemoglobinin 9g/dl altında olması, kalp atım hızının sürekli 130/dk üzerinde olması, iatrojenik sıvı yüklenmesi predispozan faktörlerdir.Derhal müdahale edilmezse erişkin respiratuar distress sendromuna yol açabilir. Önlem olarak tokolitik tedavi sırasında aşırı sıvı yüklenmesinden kaçınılmalıdır (45) Maternal yan etkilere ek olarak kardiak aritmi, myokardial iskemi, hidrops, könjestif kalp yetmezliği, hipoglisemi ve hiperinsülinemiyi içeren neonatal kötü yan etkileri bildirilmiştir (69). β-adrenerjik ajanların yenidoğanda en önemli yan etkisi hipoglisemi ve ileusdur. Yapılan hayvan deneylerinde beta-mimetiklerin fetal akciğer matürasyonunu hızlandırdığı belirtilmişse de insanlarda ispatlanamamıştır. Periventriküler ve intraventriküler hemorajinin insidansı tartışmalıdır. Geniş çaplı, retrospektif ve çok merkezli bir çalışmada 25 ile 36. gebelik haftasında 2827 hasta doğum yapmış, bunlardan 157'sinde periventriküler-intraventriküler hemoraji rapor edilmiştir. Bu vakaların 30'unda (% 19'u) beta-mimetikler kullanılmıştır (70) 28 Çoğu araştırmacıların klinik çalışmalardan edindiği fikir birliği; 35. gebelik haftasından önce kortikosteroidlerin fetal akciğer matürasyonunu geliştirinceye kadar 24-48 saatlik süreyle beta -mimetiklerin kullanılmasının sınırlandırılması yönündedir (29). Tablo 9 Beta adrenerjiklerin yan etkileri ve insidansları (71) Fizyolojik Taşikardi Fizyolojik olmayan % 100 Patolojik Dispne % 14 Pulmoner ödem İskemi Hipokalemi % 39 Göğüs ağrısı % 10 Hiperglisemi % 30 Aritmi % 10 Tremor % 39 Çarpıntı % 48 Hipotansiyon %6 % 0.12 nadir Kalsiyum kanal blokerleri Antihipertansif ve antiaritmik olarak kullanılan droglardır. 1980’lerde tokolitik olarak denenmeye başlanmışlardır. Etkisini plazma membranındaki kalsiyum kanallarından serbest kalsiyum iyonunun hücre içine girişini engelleyerek yapar. Düz kas kontraktil proteinin aktivasyon derecesi direkt olarak sitoplazmik kalsiyum konsantrasyonu ile ilgilidir. Sitoplazmadaki serbest kalsiyum konsantrasyonu, kalsiyum voltaj bağımlı veya reseptör işlevli kanallarına doğru girmesiyle artar. Aynı zamanda kalsiyum mitokondri ve sarkoplazmik retikulum gibi hücre membranlannın iç yüzeylerinden serbestleştirilebilir. Serbest kalsiyum artmasıyla kalsiyum kalmoduline bağlanır. Bu bağlanma fosforilasyona ve myozin hafif zincir kinazın aktivasyonuna neden olur. Sonuç olarak myozin aktivasyonu ve kontraksiyon olur. Kalsiyum kanal blokerlerinin esas işlev mekanizması; voltaj bağımlı kanallarda ekstrasellüler kalsiyum akışı inhibe edilerek eksitasyon-kontraksiyon keneti engellenir. Kalsiyum akışının 29 inhibisyonu sadece sitoplazmik kalsiyum konsantrasyonunu azaltmakla kalmaz ,aynı zamanda intrasellüler depolardan kalsiyum salınımına da neden olur.(72) 1,4 Dihidropiridin tip kalsiyum kanal blokeri olan nifedipin ve nikardipin uterin kontraksiyonları inhibe etmede daha sellektif olanlarıdır. Nifedipin, kalsiyumun L-tipi veya diger adıyla "yavaş kalsiyum kanallarından" geçişini inhibe eder. Nifedipinin kalsiyum blokajının iki önemli karakteristiği, reversibl olması ve drog bırakılınca sona ermesidir. Nifedipin ile taşiflaksi görülmemiştir. Nifedipin, uterin vasküler rezistansı, myometriumun kontraktil aktivitesini, basal tonusunu kontraksiyonların amplütüd ve tonusunu azaltır. Spontan ve indükte kontraksiyonları inhibe eder. Nifedipin, in vitro ileti sistemindeki hücrelerin polarizasyonunu inhibe eder. Ancak normal in vivo dozlarda nifedipinin kardiak ileti sistemine etkisi minimaldir. Major etkisi, sistemik ve pulmoner vasküler rezistansda belirgin azalmadır; venöz sistemi minimal olarak etkiler. Vasküler relaksasyon etkisi, normotansiflere göre, hipertansiflerde daha belirgindir (73,74). Gebe olmayanlarda hızlı olarak verildiğinde kalp hızında refleks olarak %28 oranında artışlar görülebilir. Gebelerde oral olarak verilen nifedipinin, maternal kalp hızında önemli bir artışa neden olmadığı gösterilmiştir.Bu durum, artmış intravaskuler hacime ve oral uygulamaya bağlı olabilir. Tüm gastrointestinal kanaldan %90 oranında absorbe edilir. Dil altı emilimi % 100'dür. Oral alındığında etki, 20 dakikada, dil altı verildiğinde 3-5 dakikada başlar. Maksimum plasma konsantrasyonuna oral dozdan yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Dil altı uygulamada plasma düzeylerindeki artış çok daha hızlı olur (75). Atılımı böbrek ve barsak yoluyla olur, yarılanma ömrü 2-3 saattir. Plasmada proteine bağlanarak taşınır. Magnezyum sulfat ile verildiğinde, birbirlerinin etkisini potansiyalize edebilirler. Genellikle üç farklı uygulama şekli tercih edilmektedir.İlk uygulama şeklinde 30 mg yüklemeden sonra 8 saat ara ile 20 mg oral yoldan verilebilir. İkinci protokolde kontraksiyonlar kesilinceye kadar 20 dakikada bir sublingual 10 mg, idame olarak da 46 saatte bir oral 20 mg verilir. Bir diğer protokolde 30 mg yükleme sonrasında ilk gün 4x20 mg, ikinci gün 3x20 mg, daha sonra 3x10 mg verilmektedir. Nifedipinin yan etkileri doza bağımlıdır. Bunlar; ateş basması (flushing), başağrısı, nadiren taşikardi ve hipotansiyondur. Geçici flushing atakları %5-100; 30 başağrısı %5-40 oranında görülür. Daha az sıklıkla epigastrik ağrı, palpitasyon, güçsüzlük, dispne, sinirlilik, huzursuzluk, titreme, konstipasyon, diare, bulantı, göğüs ağrısı, nasal konjesyon ve hepatotoksisite de gözlenmiştir (76). Magnezyum ile birlikte kullanıldığında nöromuskuler blokaja yol açabilir (77). Ancak bu yan etkilerin çok azı ilacın kesilmesini gerektirir. Nifedipin fetal kanda, anne kan duzeyinin ortalama %66'sı orannda bulunur. Ölçülen oranlar %0-90 arasında değişmektedir (76,78,79). C sınıfından bir ilaçtır ve fetusa teratojenik etkisi yoktur (79). Düşük fetal hepatik klirens nedeniyle fetusta nifedipinin yarılanma ömrü daha uzundur (78). Amniotik sıvıda da bulunmuştur, ayrıca küçük miktarlarda süte de geçer. Ama bu durum emzirme için bir kontrendikasyon değildir. İnsan fetusunda nifedipinin gerek uzun, gerekse kısa süreli uygulamasının herhangi bir ciddi yan etkisi görülmemiştir. Nifedipinin, uzun sureli kullanılmış olsa dahi, doğum kilosunu etkilemediği görülmüştür (80). Hayvan deneyleri ise, dihydropyridin grubunun etkileri ile ilgili tartışmalı sonuçlar ortaya çıkarmıştır.Nifedipinin gebe hayvanlarda uterin kan akımını azalttığı, artırdığı veya değiştirmediği yönünde yayınlar vardır. insanlarda uterin kan akımlar genellikle değiştirmemektedir. Ancak volüm yetersizliği olan gebelerde sistemik rezistans azalması ve kan basıncı azalmasına bağlı olarak uterin kan akımı azalabilir (81,82) Tüm çalışmalar birlikte değerlendirildiğinde, nifedipin ile tedavi edilen gebelerde, herhangi bir fetal yan etkinin gözlenmemiş olması bu konudaki hayvan deneyleri sonuçlanın insan gebeliklerine uyarlanamayacağını düşündürmektedir. Nifedipinin uterus üzerindeki etkileri Myometriuma ve uterin arter kan akımına olmak üzere iki türlüdür. Dihydropyridin grubu kalsiyum kanal blokerleri ve özellikle de nifedipinle yapılan in vitro deneyler, gebe, gebe olmayan ve postpartum dönemdeki myometriumun kontraktil aktivitesinin inhibisyonunu açıkça göstermişlerdir. Nifedipin, basal myometrial tonusu ve kontraksiyonlann amplitüd ve frekansını düşürür , gebe olmayana göre gebe myometriumun kontraksiyonunu önlemede daha etkilidir . Nifedipinin uterin kan akımına etkileri direkt veya indirekt olabilir. Direkt etkileri, uterus damarlarının zaten konstrikte olduğu hipertansif hastalarda daha belirgindir. Nifedipin uterus damar direncini azaltır (83). 31 İndirekt etkisi, nifedipin aklmlndan sonra, kardiak outputun azalmasma baglt olarak uterus perfuzyonundaki azalmadır. Magnezyum Sülfat Preeklampsi ve eklampsi vakalarında konvülziyonları önlemek ve ya kontrol etmek amacıyla ,uzun zamandır yaygın olarak kullanılan etkin bir drog olmasına karşın tokolitik olarak kullanılmaya yakın zamanlarda başlanmıştır. Santral depresif edici etkisi vardır, asetil kolin salınımını ve bu maddeye karşı sinir ucu duyarlılığını azaltır.Myometrium kontraksiyonunu azaltıcı etkisi tam olarak ortaya konmamıştır.c-AMP aktive edici etkisinin yanında, kalsiyumla yarışa girerek uterus konyraksiyonlarını baskıladığı öne sürülmektedir. Kalsiyumun kompetetif antagonistidir. Ortamdaki yüksek yoğunluktaki magnezyum, kalsiyum reseptörlerini bloke eder Yükleme dozu olarak 4-6 gram 20 dakika içinde verilebilir. İdame dozu saatte 1-3 gram olmalıdır. Doz ayarlaması inftizyon pompası ile yapılmalıdır. Tedaviye 1/gram/saat IV infüzyon şeklinde başlanıp, 30 dakikada bir 0.5 gram/saat arttırılarak maksimum 3-4 gram/saat'e çıkarılır (84). Magnesyum'un serum düzeyi ile tokoliz başarısı aramda ilişki vardır. Tokolitik tedavide etkili tedavi dozu 5-8/mg./dl.dir. Tedaviye başlamadan serum magnesyum değerleri ölçülmeli ve ve bu 6-8 saat aralarla tekrar edilmelidir Magnesyum ile IV tedaviye kontraksiyonlar durduktan sonra 1224 saat daha devam edilir. IV tedav kesilmeden 30 dk. önce idame dozu olarak oral magnesyum glukonat ,magnesyum oksit veya β-mimetik ajanlara geçilebilir. Başlıca doz kısıtlayıcı etki, diaredir. Uygulama sırasında derin tendon refleksleri (özellikle patella) muayenesi yapılmalı, saatlik idrar çıkımı, solunum sayısı izlenmelidir. DTR'de azalma, saatlik idrar çıkımının 25 ml.nin altına düşmesi ve solunumun 16/dk.nın düşmesi ilacın kesilmesini gerktiren durumlardır. Yan etkiler Maternal Yenidoğan – Bulantı,kusma – Flushing,sıcaklık hissi Hipermagnezemiye bağlı -Hiporefleksi 32 – Baş ağrısı -Emme zayıflığı – Çarpıntı -Solunum depresyonu – Nadiren pumoner ödem – Respiratuar ve kardiak arrest Magnezyum sülfatın tokolitik etkilerini insanlarda inceleyen sadece iki randomize kontrollü çalışma vardır Cotton ve arkadaşları, magnezyum sülfatı ritodrin ve plasebo ile karşılaştırmışlar ve sonuçlarda çok az fark bulmuşlardır (85). Cox ve arkadaşları ,preterm doğum eyleminde , 156 kadını randomize olarak incelemiş ve bir gruba magnezyum sülfat ,diğer gruba ise tuzlu su infüzyonu uygulamışlardır.Tedavi gören kadınların magnezyum düzeyi 5.5 mEq/L olmuştur ve bu tarz bir tedavinin faydası gözlenmemiştir (86). β-mimetik ajanlarla yapılan karşılaştırmalı bir çalişmada ise en az onlar kadar etkili bulunmuştur.(87) Prostaglandin sentetaz inhibitörleri Prostaglandinler myometrial "gap junction"ları arttırarak uterin kontraksiyonları uyarırlar. İndometazin, sulindak, aspirin, naproksen ve fenoprofen siklooksijenaz enzimini inhibe ederek prostoglandinlerin sentezini önlerler. Böylece prostoglandinlerin servikal olgunlaşmayı sağlayıcı ve uterin kontraksiyonları başlatıcı etkilerini bloke ederler. Doz; 25-50 mg oral altı saatte bir ,24 saatte max 200 mg . Fetus üzerine istenmeyen etkiler gösterebildiğinden bu ajanlar GRUP A B tokoliz Ölçüm Servikal açıklık ( cm ) Servikal efasman ( % ) Bishop skoru En küçük En büyük 1,0 0 1 6,0 90 11 Servikal açıklık ( cm ) 0 1,5 Servikal efasman ( % ) 0 70 Bishop skoru 0 7 tedavisinde geniş anlamda kullanımını Persantiller 25. 50. 75. 2,0 3,0 3,0 50 50 60 6 7 8 0 1,0 1,0 0 0 30 2 3 4 engellemiştir.Oluşabilecek komplikasyonlar arasında duktus arteriozusun kapanması, nekrotizan enterokolit ve 33 intrakranyal hemoraji sayılabilir (88,89). İlacın genellikle 32. haftadan sonra ve 48 saatten fazla kullanılması önerilmemektedir. Maternal yan etkileri; bulantı, kanama zamanında uzama, postpartum kanamadır. İndometazin ile β agonistleri karşılaştıran bütün randomize çalşmalar incelenmiş, doğumu 48 saat geciktirebilmek konusunda indometazin daha etkili bulunmuştur;ayrıca ritodrin ile karşılaştırıldığında indometazinin anne üzerine daha az yan etkisi saptanmıştır.Ancak indometazinin artmış neonatal morbidite ile ilişkisi gösterilmiştir (90). Nitrit oksid donor Nitrit oksit ; damarlarda barsakda ve uterusda etki gösteren güçlü endojen bir düz kas gevşeticisidir. Nitrit oksit salgılatıcı ajanlara; Nitrogliserin örnek olarak verilebilir.Hipotansiyon ve baş ağrısı en önemli yan etkileridir.Yapılan çalışmalarda doğumu geciktirme ve neonatal sonuçlar açısından olumlu etkisi gösterilememiştir (91). Rutin kullanımını önermek için veriler yetersizdir. Oksitosin antagonistleri Atosiban ,oksitosine bağlı uterus kontraksiyonlarını inhibe edebilme kapasitesine sahip yarışmalı bir oksitosin reseptör antagonistidir. İntravenöz atosiban ve plasebo kullanılan 501 kadında yapılan çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada doğumu geciktirmede plaseboya göre etkin bulunmuştur. Atosiban tedavisi ile bebeklerin klinik sonuçları herhangi bir iyileşme göstermemiştir.Atosiban kullanılan grupta daha fazla fetus ve bebek ölümünün görülmesi ,kullanım güvenliği ile ilgili endişe vermektedir (92) Progesteron Hayvan deneylerinde rağmen,insanlarda etkili erken olduğu doğum eylemini önlediği gösterilememiştir.Ayrıca gebelikte kullanıldığında fetusda anomaliye yol açabildiklerinden görülmesine uzun süre erken doğum eyleminde kullanımları terk edilmiştir (93). 34 Preterm doğumların önlenmesinde proflaktik olarak 17 alfa hidroksiprogesteron kaproat kullanımı ile ilgili 6 randomize kontrollü çalışmanın metaanalizinde preterm doğumlarda belirgin bir azalma göstermiştir (94). Ancak yüksek dozlarda intamuskuler progesteron ya da 6α-metil-17α-asetoksiprogesteron gibi progestinlerinlerin kullanımının aktif preterm eylemi inhibe etmeyi başaramamıştır. Tablo 10: Tokolitik etkili ajanların özeti Majör Yan Etkileri Jenerik İsim Etki Mekanizması Kullanım Dozu Magnezyumsülfat kalsiyum antagonisti 4 gr yükleme dozu sonra 1-3 g/saat respiratuvar yetm,kardiyak arrest Ritodrin β2 aktivatör 50 μgr/dak IV, maksimum 350 μgr/dak aritmi, pulmoner ödem Terbutalin β2 aktivatör 5-10 μgr/dak IV, maksimum 80 μgr/dak aritmi, pulmoner ödem,miyokard iskemisi Nifedipin kalsiyum kanal blokeri 20 mg oral sonra her 6-8 saate bir 1020 mg oral maternal hipotansiyon kan basıncı takibi 50 mg yükleme dozu PO,PV ya da PR takiben 25-50 mg her 6 saatte bir maternal gastrointestinal bozulma, oligohidramnioz, duktal konstriksiyon 32 haftadan sonra kullanılmaz, 48 saatten sonra dikkatli monitörizasyon İndometazin prostoglandin sentez inhibitörü Öneri derin tendon refleksi ve serum Mg düzeyleri kardiyak ritm ve sıvı elektrolit düzeylerini monitörize et kardiyak ritm ve sıvı elektrolit düzeylerini monitörize et GEREÇ VE YÖNTEM Bu retrospektif kohort çalışmada Bakırköy Doğumevi, Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesinde 15. 01. 2002 – 15. 01. 2005 tarihleri arasında erken doğum eylemi tanısıyla Nifedipine ile tokolitik tedavi gören ve aynı tarihler arasında doğum yapmış olan gebelerin kayıtları kullanıldı. Hasta seçim kriterleri 23. – 36. gebelik haftaları arasında spontan erken doğum eylemi tanısıyla Nifedipine kullanılan gebeler 35 Aşağıdaki özelikleri taşıyan olgular çalışma grubuna dahil edilmedi. Preterm erken membran rüptürü Koryoamnionit Erken doğum tehdidi ( servikal değişiklik yok ) nedeniyle Nifedipine kullanılanlar Çoğul gebelik Hipertansiyon İntrauterin gelişme geriliği Fetal anomali Oligoanhidramnios Plasenta previa Dekolman plasenta İntrauterin fetal ölüm Seçim kriterlerine uyan 440 gebe çalışmaya dahil edildi Kullanılan Nifedipine tokoliz protokolü 1 st içinde 20 dk arayla dilaltı patlatılan 3 kapsül Nidilat sonrası 2 – 4 saat arayla 1 kapsül Nidilat oral verildi. Kontraksiyonları duran gebeler doğum olmadığı takdirde 37 gebelik haftası dolana kadar ilaca devam edilmişti. Tokolize başlamadan önce kaydedilen sayısal ölçümler Yaş Evlilik süresi ( yıl ) Evlilik sayısı Gravida Parite Abort sayısı Küretaj sayısı Yaşayan çocuk sayısı Servikal açıklık ( cm ) Servikal efasman ( % ) 36 Bishop skoru Gebelik haftası Tokolize başlamadan önce kaydedilen nominal ölçümler Birinci Trimester Düşük öyküsü İkinci Trimester Düşük öyküsü Daha önce Erken doğum Sigara kullanımı Çalışma durumu Sayısal Sonuç ölçümleri Tokoliz başlangıcı – Doğum intervali ( gün ) Doğumda gebelik haftası Nominal sonuç ölçümleri 1 gün gecikme 7 gün gecikme 2 gün gecikme 34 haftadan önce doğum 3 gün gecikme 37 haftadan önce doğum İstatistik Yöntemleri Tokolizle ilgili literatürde erken doğum eylemi tanımlarken farklı kriterler kullanıldığı için sonuçların başka çalışmalarla karşılaştırılabilmesi amacıyla gebeler iki gruba ayrılarak incelendi. Bu iki grup tokolitik tedavi başlamadan önce yapılan vaginal muayene bulguları dikkate alınarak oluşturuldu. Grup A - 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon + ≥ 2 cm servikal açıklık ve / veya ≥ % 80 efasman 37 Grup B - 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon + < 2 cm servikal açıklık ve < % 80 efasman, fakat gözlem sırasında oluşan servikal değişiklik veya hidrasyon ve yatak istirahatine cevapsız kontraksiyonlar. İstatistik analizlerinde SPSS bigisayar yazılımı kullanıldı. BULGULAR Araştırma için oluşturulan her iki gruba ait maternal özellikler tablo 11’de belirtildi. Tablo 11: 38 ÖLÇÜM Yaş Evlilik süresi ( yıl ) Evlilik sayısı Gravida Parite Abort sayısı Küretaj sayısı Yaşayan çocuk sayısı Gebelik haftası En küçü k 17 1 1 1 0 0 0 0 23,0 A ( N = 230 ) En Persantiller büyü 25. 50. k 40 22 25 28 1,0 3,0 2 1 1 9 1 2 6 0 1 4 0 0 5 0 0 6 0 0 35,4 30, 32, 5 4 75. 29 6,0 1 3 1 0 0 1 34, 1 En küçü k 18 1 1 1 0 0 0 0 23,4 B ( N = 210 ) En Persantiller büyü 25. 50. k 43 23 26 25 1,5 4 2 1 1 7 1 2 5 0 1 3 0 0 3 0 0 4 0 1 35,6 30, 32, 2 4 İki grup arasında Mann Whitney U testinde yalnız yaş farklı bulundu ( p = 0,004 ). B grubu gebelerin yaşı hafifçe daha büyüktü. Evlilik süresi ( p = 0,052 ) ve yaşayan çocuk sayısı ( p = 0,090 ) Grup B gebelerde sınırda farklı ve daha fazlaydı. Tablo 12. Tokolize başlamadan önce kaydedilen vajinal muayene bulguları. Tablo 13. Tokolize başlamadan önce kaydedilen nominal ölçümler ÖLÇÜM Birinci Trimester Düşük öyküsü* İkinci Trimester Düşük öyküsü Daha önce Erken doğum Sigara kullanımı Çalışıyor A ( n = 230 ) B ( n = 210 ) N 25 16 44 34 30 % 10,9 7,0 19,1 14,8 13,0 N 40 13 34 26 30 % 19,0 6,2 16,2 12,4 14,3 Hepsi ( n = 440 ) N % 65 14,8 29 6,6 78 17,7 60 13,6 60 13,6 B grubunda Birinci Trimester Düşük öyküsü daha fazlaydı ( p = 0,023 ) . Diğer ölçümler arasında fark yoktu. 39 75. 31 7 1 3 1 0 0 1 34,1 SONUÇ ÖLÇÜMLERİ Tablo 14. Doğumda gebelik haftası dağılımı. Ölçüm GRUP En küçük En büyük Doğumda Gebelik Haftası* A B Hepsi 23,3 24,1 23,3 42,5 43,3 43,3 Persantiller 25 50. 75 32,2 34,5 37,0 35,0 37,1 38,5 33,4 35,6 38,1 Grup B’nin median doğum haftası değeri Grup A’nınkinden 2 hafta üç gün büyüktü Fark istatistiksel olarak anlamlı ( p = 0,000 ). Tablo 15. Tokoliz - doğum intervali ( gün ) Ölçüm GRUP Tokoliz – Doğum intervali A B Hepsi ( gün )* En En küçük 0,1 0,1 0,1 büyük 78,9 99,2 99,2 Persantiller 25 50. 75 1,6 7,4 25,2 13,4 28,4 43,9 2,8 19,0 36,3 B grubu gebelerde doğumun geçikme süresinin median değeri ( 28,4 gün ), A grubundaki median değerden ( 7,4 gün ) yaklaşık dört kat fazlaydı. ( p = 0,000 ) 40 Şekil 1 Tokoliz – Doğum intervali : İki grup 1,2 1,0 ,8 Doğurmayanların oranı ,6 ,4 ,2 0,0 B -,2 -20 A 0 20 40 60 80 100 120 Tokoliz - Doğum İntervali ( gün ) Şekil 2 Tokoliz – doğum intervali: Tüm gebeler 41 1,2 1,0 ,8 Doğurmayanların oranı ,6 ,4 ,2 0,0 -,2 -20 0 20 40 60 80 100 120 Tokoliz - Doğum İntervali ( gün ) Tablo 16. Nominal sonuç ölçümleri Geçikme 1 gün 2 gün 3 gün 7 gün A N 189 160 143 118 B % 82,2 69,6 62,2 51,3 N 196 188 186 170 Hepsi % 93,3 89,5 88,6 81,0 N 385 348 329 288 % 87,5 79,1 74,8 65,5 İki grup doğumun 1 gün , 2 gün , 3 gün , 7 gün geciktirilmesi açısından karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel anlamlı bulunmuştur.(ki kare testi kullanıldı) 1 gün gecikme p = 0,001 3 gün gecikme p = 0,000 2 gün gecikme p = 0,000 7 gün gecikme p = 0,000 42 Şekil 3. 1 gün gecikme 100 82 93 90 80 70 60 50 40 Yüzde ( % ) 30 20 10 18 Evet 7 0 A Hayır B Şekil 4. 2 gün gecikme 43 100 70 90 90 80 70 60 50 40 Yüzde ( % ) 30 30 20 Evet 10 10 0 A B 62 89 Hayır Şekil 5. Üç gün gecikme 100 90 80 70 60 50 40 Yüzde ( % ) 30 38 20 Evet 10 11 0 Hayır A B 44 Şekil 6. Yedi gün gecikme 100 51 81 90 80 70 60 50 40 49 Yüzde ( % ) 30 20 19 Evet 10 0 Hayır A B Tablo 17: Erken Doğum Erken doğum A B Hepsi N % N % N 34 haftadan önce 88 38,3 36 17,1 124 37 haftadan önce 171 74,3 98 46,7 269 % 28,2 61,1 İki grup 34 hafta ve 37 haftadan önce doğum açısından karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel anlamlı bulundu 34 haftadan küçük p = 0,000 37 haftadan küçük p = 0,000 45 Şekil 7. 34 haftadan önce doğum 100 38 17 90 80 83 70 60 62 50 40 Yüzde ( % ) 30 20 Evet 10 0 Hayır A B Şekil 8. 37 haftadan önce doğum 46 100 74 47 90 80 70 60 50 53 40 Yüzde ( % ) 30 20 26 Evet 10 0 Hayır A B TARTIŞMA VE SONUÇ 47 Gelişmiş ülkelerde doğumların %6-7 sini oluşturan preterm doğumlar perinatal mortalite ve morbiditeye katkıda bulunan temel etkendir (95). Gelişmiş ülkelerde son 20 yılda preterm doğumların sıklığının azalmasında bir ilerleme elde edilememiştir ancak gebeliğin uzatılması ile birlikte kortikosteroid kullanımı fetal akciğer gelişimine fayda sağlamıştır. Geniş bir şekilde test edilen tokolitik ajanlar ritodrin salbutamol ve terbutalin gibi betamimetik ajanlardır. Betamimetikler doğumun geciktirilmesinde 7 güne kadar uzama sağladığı ve perinatal mortalitede herhangi bir etki yapmadığı gösterilmiştir.(96,97) Betamimetiklerin istanmeyen bazı ciddi maternal yan etkileri vardır. Bunlar taşikardi, hipotansiyon, titreme ve bazı biyokimyasal düzensizliklerdir. Ayrıca betamimetikler pulmoner ödeme bağlı olan en az 25 maternal ölüme yol açmıştır (98) Günümüzde beta adrenerjik agonistler tokolitik tedavide ilk basamak tedaviler olmakla beraber etkinlik ve toleransının iyi olduğu alternatif bir tokolitik ajan olan kalsiyum kanal blokerleri yan etkilerinin fazla olduğu bilinen beta adrenerjik agonistlerin yerini almaktadır. (99) Kalsiyum kanal blokerleri erişkinlerde özellikle hipertansiyon tedavisinde kullanılan nonospesifik düz kas gevşeticileridir. Tokolitik etkilerini miyometrial hücrelerin içine ektraselüler kalsiyum iyonlarının geçişini önleyerek gösterirler. insan miyometriyumu üzerinde İn vitro güçlü relaksan etkileri olduğu gösterilmiştir (100). En sık kullanılan ve çalışma yapılan kalsiyum kanal blokeri bir dihidropridin grubuna ait olan nifedipindir. Nifedipin ilk kez 1980 de bir gözlemsel çalışmada yan etkileri az olan etkili tokolitik ajan olduğu bildirilmiştir. (101) Klinik pratikte ise nifedipin tokolitik ajan kullanımında yavaş yavaş betamimetiklerin yerini almıştır. Daha eski hayvan çalışmalarında nifedipinin fetal ve plasental kan akımına ters etkileri olduğu bildirilmesine rağmen (81) daha sonraki çalışmalarda bu tespit edilememiştir (102) bu tedavinin etkili ve güvenli olması önemli bir tespittir. Nifedipinin preterm doğum eylemi için kullanıldığı ilk çalışma , Danimarka’ da Ulmsten ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. 33 hafta ve ya daha öncesinde preterm doğum eylemi başlayan 10 kadında nifedipin doğumu en az 3 gün geciktirmiştir (101). Bunu izleyen dönemlerde nifedipin ile sağlanan tokoliz üzerine pek çok çalışma yapılmıştır. Tüm çalışmalarda nifedipinin preterm kontraksiyonları önleyici etkisi en az 48 ritodrin kadar iyi ve ya daha iyi bulunmuş nifedipinin fetus üzerine hiçbir istenmeyen etkisi gözlenmemiştir. Read ve Wellby çaışmalarında nifedipin ve ya ritodrin alan ve ya hiç tedavi görmeyen 20’şer gebeyi karşılaştırdılar. Nifedipin 30 mg oral başlandı , her 8 saatte bir 20 mg ile 3 gün süreyle devam edildi . Doğumun 48 saat geciktirilmesi, nifedipin ile % 65 , ritodrin ile %55 tedavi almayan grupta ise %25 sağlandı. Nifedipinin önemli oranda ritodrin ve hiç tedavi almayanlara göre daha etkin , aynı zamanda ritodrine göre daha az yan etkili olduğu saptanmıştır (103). Ferguson ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada nifedipine ve ritodrin karşılaştırılmış 20-36 gebelik haftaları arasındaki 33 hastaya nifedipin ,33 hastaya da ritodrin tedavisi verilmiş.1 saatte 8’den fazla kontraksiyonları ve ilerleyen servikal değişiklikleri olan gebeler seçilmiş. Nifedipin 10 mg sublingual olarak başlanıp , kontraksiyonlar kesilene kadar her 20 dakikada bir 10 mg verilmiş (1 saatte maximum 40 mg ve maximum idame dozunu 4-6 saatte bir 20 mg olarak vermişlerdir). Doğumu 48 saatten fazla geciktirebilme nifedipine grubunda %84 , 7 gün geciktirme %70 gebeliğin 36. haftaya ulaştırılması ise %41 bulunmuştur (Ritodrin grubunda %72 ,%63 ve %52 aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değil).(104) Kupferminc ve ark. nın prospective , randomize çalışmasında , 26-34 gebelik haftası arasındaki ,membranları intakt ,11’i ikiz gebelik olmak üzere 71 gebe incelenmiş.36 gebeye nifedipine ,35 gebeye ritodrin verilmiş.Preterm eylem ; servikal degişikliklerin eşlik ettiği uterin kontraksiyonların olması şeklinde tanımlanmış. Nifedipin yükleme dozu olarak 30 mg verilmiş ve her 8 saatte bir 20 mg ile idame dozuna devam edilmiş .Doğumu geciktirmedeki başarı (tekiz gebeliklerde); nifedipin grubunda 48 saat % 83, 7 gün %67 , 36 haftaya kadar % 50 bulunmuş.İki grup arasında anlamlı fark bulunmamış.(105) Papatsonis ve arkadaşlarının randomize çok merkezli çalışmasında 185 gebenin 95’ine nifedipine , 90 gebeye ise ritodrin verilmiştir.Preterm eylem tanısı ; her 10 dakikada bir ve en az 1 saat boyunca devam eden düzenli uterin kontraksiyonların olması ve / ve ya membran rüptürü olması ile konmuşdur.Tokoliz için başlangıçta 10 49 mg kapsül dilaltı verilmiş eğer 15 dakika sonra kontraksiyonlar devam ediyorsa 10 mg ikinci doz verilmiş kontraksiyonlar hala devam ediyorsa 15 dakika ara ile 2 adet tekrarlanmışdır. 1 saat içinde maksimum doz 40 mg ,devam dozu olarak ise her gün 60160 mg yavaş salınımlı nifedipin verilmiş ve klinik gidişe göre doz 3 günden sonra progresif olarak azaltılmiş. 34. haftaya kadar minimum devam dozu olarak 20 mg haftada 3 kere verilmiş. Membranları intakt grupta nifedipinin doğumu geciktirme başarısı ; ortalama 39.2 gün bulunmuş. 24 saat geciktirme %89.7 , 48 saat % 80.9 , 1 hafta %72.1 , 2 hafta %64.7 bulunmuş. 34 haftaya kadar doğumu geciktirilen gebe oranı %55.9, 37 haftaya kadar geciktirilen grup ise %42.6 ‘tür.Bu çalışmadan nifedipinin ritodrinden daha etkili ve daha az yan etkiye neden olduğu sonucu çıkmıştır.Ferguson ve ark ,Meyer ve ark ,Kupferminc ve ark. nın çalışmalarında ise nifedipin ve ritodrin benzer etkinlikte bulunmuş, bunun sebebinin ise bu çalışmalardaki nifedipin dozunun daha az olması olarak düşünülmüştür. (106) Koks ve arkadaşlarının çalışmasında 34 gebelik haftasından küçük 102 gebe incelenmiş. Preterm eylem ; servikal değişikliklerin eşlik ettiği veya etmediği düzenli uterus kontraksiyonları (≥6 kontraksiyon / saat) olarak tanımlanmış. Çalışmaya ikiz gebelikler, daha önce β-mimetik tedavi başlanmış olanlar ve membran rüptürü olanlar da dahil edilmiş. 55 gebeye nifedipin , 47 gebeye ise ritodrin verilmiş.48 saat, 7 gün ve 34 haftaya kadar doğumun geciktirilebilme oranları tekiz gebelikleri içeren nifedipine grubunda sırasıyla %60, %47 , % 42 bulunmuştur .(Ritodrin ile arasında anlamlı fark yok.) Bu oranların diğer çalışmalardan düşük bulunmasının nedenini ise ikiz gebelikler ve PROM gebeliklerinin de çalışmaya dahil olması şeklinde açıklamışlardır.(107) Weerakul ve ark .nın çalışmasında 28-34 haftalar arası gebe 89 gebe incelenmiş. 45 gebe nifedipin , 44 gebe ise terbutalin ile tedavi edilmiş.Nifedipin 10 mg kapsül başlanmış, 15 dk sonra kontraksiyonlar devam ediyorsa ikinci doz 10 mg verilmiş, konraksiyonlar hala devam ediyorsa 30’ar dk ara ile 2 adet toplam 40 mg verilmiş.(İlk saatteki maksimum doz 40 mg) sonraki 3 gün boyunca kontraksiyonlara bağlı olarak 60120 mg/gün devam edilmiş.Ortalama doğumu geciktirme süresi iki grubun da benzer bulunmuş (nifedipine grubunda 27.53 ± 24.14 gün) Nifedipin’in 48 saat geciktirme oranı %68.8 , 34 haftadan sonra doğum %68.8 , 37 haftadan sonra doğum %37.7 , 50 ortalama doğum haftası 35.67 bulunmuş.İki grup arasında anlamlı fark bulunmamış , yine terbutalin grubunda ortaya çıkan maternal yan etkiler daha fazla bulunmuştur.(108) Jannet ve arkadaşları ise Nicardipin’i salbutamol ile karşılaştırmış, 25-35 hafta arasındaki 90 hastayı incelemiş; 45’ine nicardipin, 45’ine salbutamol verilmiş ikiz ve PPROM lu gebeler çalışmaya dahil edilmemiştir. Preterm eylem olguları uterin kontraksiyonları (30 dakikada en az 3 kontraksiyon) ve servikal değişiklikleri (en az 2 cm servikal dilatasyon) olan gebeler arasından seçilmiş.(Çalışmamızdaki A grubuna uymakta). Nicardipin 500 ml % 5lik glukoz solüsyonu icine 50 mg koyularak 30 ml/saat , 3 mg/saat dozunda başlanmış , 60 mg/gün (20 mgx 3/gün) ile tedaviye devam edilmiş. Doğumda ortalama gestasyonel hafta nicardipin grubunda 38±1.7 , salbutamol grubunda 37.6±2.1 bulunmuş (p<0.05) ,nikardipin grubunda 4 hasta (%9.3) , salbutamol grubunda 12 hasta (%27.9) erken doğum yapmıştır (p<0.05). Kalsium kanal blokerlerinin tokolitik ajanlarla karşılaştırmalı yapılmış randomize kontrollü çalışmaların sistematik olarak derlemesinde; 12 çalışma ve 20-36 gebelik haftaları arasındaki 1029 olgu alınmış. Diğer tokolitik ajanlarla karşılaştırıldığında kalsiyum kanal blokeri kullanımı ile tedavinin başlanmasından sonraki 7 gün içinde ve 34. gebelik haftasından önce doğumun gerçekleştiği kadın sayısında istatistiksel olarak belirgin azalma olduğu tespit edilmiştir. Kalsiyum kanal blokeri kullanımı ile maternal ilaca bağlı gelişen yan etkilerde azalma tespit edilmiş ve maternal ilaç reaksiyonuna bağlı tedavinin sonlandırılması belirgin olarak azalmıştır. Bu derlemedeki verilere dayanarak kalsiyum kanala blokerlerinin betamimetik tokolitik ajanlara göre daha etkili olduğu ( tedavinin başlanmasından sonraki 7 gün içinde ve 34. gebelik haftasından önce daha az sayıda doğumların olduğu), klinik olarak önemli bazı neonatal sonuçlarda (RDS, intraventriküler kanama, nekrotizan enterokolit, sarılık, yenidoğan yoğun bakım gerekliliğinde azalmalar) gelişmeler sağlandığı gösterilmiş ve ilacın maternal yan etkilerinde belirgin bir azalma tespit edilmiştir. Yapılan karşılaştırmalı çalışmaların değerlendiren bu derleme tokolitik tedaviden fayda görecek kadınlarda nifedipinin betamimetiklere tercih edilebileceğini desteklemektedir. (109) 51 Nifedipin’in β-mimetikler ile karşılaştırıldığı 9 çalışmayı inceleyen diğer bir derlemede elde edilen sonuçlar ise özet olarak gebeliğin uzatılmasında nifedipin betaadrenerjik agonistlere göre daha etkili olduğu , daha iyi tolere edildiği , ayrıca nifedipin respiratuvar disters sendromu gelişimi ve yenidoğan yoğun bakım ünitelerine gerekliliğin daha azaldığı şeklindedir.Nifedipinin tokolizde seçilecek ilk tedavi basamağı olarak düşünülmesi gerektiğini belirtmişlerdir.(99) Biz çalışmamızda ; nedeni belirlenemeyen spontan erken doğum eylemi tanısıyla Nifedipine ile tokolitik tedavi uygulanan gebelerde Nifedipine’nin tokolitik başarısını değerlendirdik.23-36 gebelik haftaları arasındaki 440 gebeyi inceledik. Prematür erken membran rüptürü olan gebeleri ve çoğul gebelikleri çalışmamıza dahil etmedik. Tokolizle ilgili literatürde erken doğum eylemi tanımlarken farklı kriterler kullanıldığı için sonuçların diğer çalışmalarla karşılaştırılabilmesi amacıyla gebeler iki gruba ayrılarak incelendi. Bu iki grup tokolitik tedavi başlamadan önce yapılan vaginal muayene bulguları dikkate alınarak oluşturuldu. Grup A _ 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon + ≥ 2 cm servikal açıklık ve / veya ≥ % 80 efasman. Grup B _ 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon + < 2 cm servikal açıklık ve < % 80 efasman, fakat gözlem sırasında oluşan servikal değişiklik veya hidrasyon ve yatak istirahatine cevapsız kontraksiyonlar. Bu iki grup doğumdaki gebelik haftası açısından karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu. (A grubu; 34 hafta 5 gün , B grubu 37 hafta 1 gün) Tüm hastaların median değeri ise 35 hafta 6 gün bulundu. Doğumdaki ortalama gebelik haftasını ; Papatsonis çalışmasında 33 hafta 4 gün , Koks 33 hafta 3 gün , Weerakul 35 hafta 6 gün , Janet ( çalışma grupları A grubumuza uyuyor) ise 38 hafta 4 gün bulmuşlardır. 52 Tokoliz başlangıcından doğuma kadar geçen süre karşılaştırıldığında B grubu gebelerde doğumun geçikme süresinin median değeri ( 28,4 gün ), A grubundaki median değerden ( 7,4 gün ) yaklaşık dört kat fazlaydı. ( p = 0,000) Çalışmamızda doğuma kadar kazanılan süreler literatürdeki diğer çalışmalarla benzer bulunmuştur.440 gebenin 385’inde (%87.5) 24 saat , 348’inde (%79.1) 48 saat , 329’unda (%74.8) 72 saat , 288’inde (%65.5) 7 gün gecikme sağlanmıştır.34 haftadan önce doğuranlar 124 (%28,2) , 37 haftadan önce doğuranlar 269 (%61.1) olarak bulundu. Çalışma gruplarımızın her ikisinde de nifedipin ile doğum süresi geciktirilmiş olmakla beraber B grubu gebelerde süreç daha uzundur. Tablo 18 ve 19 da diğer çalışmalarla birlikte sonuçlarımızı özetledik. Tablo 18 : Nifedipin devam dozu , doğumdaki ortalama gebelik haftası , ikiz gebelikler ve PPROM çalışmaya dahil edilip edilmediğini belirttik Nifedipin dozu Gebelik haftası İkiz gebelik PPROM Read-Wellby (1989) 70 mg/gün 32,9±1.7 yok yok Ferguson et al (1990) 100 mg/gün 38.8±2,4 yok var Kupferminc et al (1993) 70 mg/gün 30,2±1,9 yok var Papatsonis et al (1997) 60-160 mg/gün 29.5±2,3 yok var Koks et al (1998) 70-110 mg/gün ? var var Weerakul et al (2002) 60-120 mg/gün 31,8±1,49 ? ? Jannet et al *(1997) 60 mg/gün 31,8±2,4 yok yok Çalışmamızda 60-120 mg/gün 23-36 yok yok 53 * Çalışmamızdaki A grubu gebelerin seçim kriterlerine uymakta Tablo 19: 1 gün , 2 gün ,7 gün doğumu geciktirme ve 34 hafta , 37 hafta öncesi doğum oranları 24 saat gecikme 48 saat gecikme 7 gün gecikme < 34 hafta doğum < 37 hafta doğum Read-Wellby (1989) % 65 Ferguson et al (1990) % 84 % 70 % 59 Kupferminc et al (1993) % 83 % 67 % 50 % 80,9 % 72,1 % 44,1 % 60 % 47 % 58 Papatsonis et al (1997) % 89,7 Koks et al (1998) Weerakul et al (2002) % 68,8 % 31,2 Jannet et al *(1997) Çalışmamızda % 57,4 %62,3 % 10,3 % 87,5 % 79,1 % 65,5 % 28,2 % 61,1 * Sonuçları bizim çalışmamıza uymuyor. Sonuç olarak , nifedipin preterm eylem tanısı alan çalışma gruplarımızın her ikisinde de literatürdeki çalışmalarla da uyumlu olarak doğumu geciktirme de etkili bir tedavidir. ÖZET Çalışmamızda , Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim Hastanesi’ne 15. 01. 2002 – 15. 01. 2005 tarihleri arasında başvuran , düzenli uterus kontraksiyonları ve servikal açıklık veya gözlem sırasında oluşan servikal değişiklik esas alınarak , erken doğum eylemi tanısı konulan , tekiz, gebelik yaşları 23-36. hafta arasında değişen ve nifedipin tokolizi uygulanan 440 gebeyi retrospektif olarak inceledik. Tokolizle ilgili literatürde erken doğum eylemi tanımlarken farklı kriterler kullanıldığı için sonuçların başka çalışmalarla karşılaştırılabilmesi amacıyla düzenli kontraksiyonları ( 20 dakikada ≥ 4 kontraksiyon ) olan gebeleri vajinal muayenelerine göre iki gruba ayırdık . Nifedipinin etkinliğini preterm eylem tanısı alan gebelerde doğumdaki gebelik haftası , tokoliz başlangıcından doğuma kadar kazanılan süre açısından değerlendirdik. Elde ettiğimiz sonuçlar literatürdeki çalışmalarla uyumlu olup nifedipinin doğumu geciktirmede etkili olduğunu saptadık . Yine bizim sonuçlarımızla uyumlu bulduğumuz nifedipin ile ritodrini karşılaştıran çalışmalarda , nifedipin grubunda maternal yan etkiler ve neonatal morbidite-mortalite oranının daha az oluşunu göz önünde bulundurarak erken doğum tedavisinde ilk basamak tedavisi olarak ritodrin yerine nifedipinin kullanılabileceğini söyleyebiliriz.. ABSTRACT THE EFFİCACY OF NİFEDİPİNE İN THE TREATMENT OF PRETERM LABOR OBJECTİVE : To compare the efficacy of nifedipine use in our clinic for treatment of preterm labor with researcher in the literature. MATERİAL AND METHOD : İn this retrospective- cohort study we studied 440 pregnant women with diagnosis of preterm labor in whom nifedipine used for treatment. All pregnant women in our study were admitted to our clinic between January 2002 and January 2005 . Preterm labor was diagnosed with regular uterine contractions and with a cervical dilatation documented at first examination or seen with observation. All patients were pregnant between 23 and 36 completed weeks gestation and with sigular pregnancy. Because of different criterias used within other researches in literature we divided patients with reguler uterine contractions into two groups according to vaginal examination. We evaluated the efficacy of nifedipine according to gestational week at delivery ; the period between the start on tocolysis and the time of delivery. RESULTS : Nifedipine is an effective agent in the treatment of preterm labor. CONCLUSİON : Nifedipine can be used as a firstline treatment for preterm labor because ın convenience with literature. Nifedipine has fewer maternal side effects and is associated with a lower neonatal morbidity and mortality rate in compare with ritodrine. KISALTMALAR ACOG: American Collage of Obstetricians and Gynecologısts DTR: Derin tendon refleksi FDA : Food and Drug Administration FSH : Fetal Solunum Hareketleri IVK : İntraventriküler Kanama NEK : Nekrotizan Enterokolit PDA : Patent Duktus Arteriozus RDS : Respiratuar Distress Sendromu KAYNAKLAR 1)Iams JD:Preterm Birth.In:Gabbe SG,Niebly RC,Simpson RJ.(Eds.).Obstetrics Normal and Problem Pregnancies.3rd ed.New York:Churchill Livingstone 1996:723-820. 2)Cooper RL,Goldenberg RL,Creasy RK,Davis RO,Corliss DK,Andrews JB:A multicenter study of preterm birth weight and specific mortality.Am J Obstet Gynecol 1993;168:78-82 3)Rush RW,Keirse MJNC,Howat P,Anderson A,Beard R,Brudenell JM:Contrubution of preterm delivery to prenatal mortality.Br Med J 1976;2:965-970. 4) Finnstrom O, Olausson PO, Sedin G, Serenius F, Svenningsen N, Thiringer K, Tunell R, Wennergren M, Wesstrom G. : The Swedish national prospective study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence, mortality, morbidity and survival in relation to level of care. : Acta Paediatr. 1997 May;86(5):503-11 5)Robertson PA,Sniderman SH,Laros RK Jr, et al:Neonatal morbidity according to gestational age and birth weight from five tertiary centers in the United States,1983 through 1986.Am J Obstet Gynecol 1996;166:1629. 6)Gelişen O . Erken doğum. Maternal-fetal tıp perinatoloji’de. Ed. Beksaç MS, Demir N, Koç A, Yüksel A. İstanbul, Nobel Tıp Kitabevleri, 2002 ; 1149-1155. 7)Fedrick J,Anderson ABM:Factors associated with spontaneous preterm birth.Br J Obstet Gynecol 83:342,1976 8)Scholl TO,Hediger ML,Salman RW,et al:İnfluence of prepregnant body mass and weight gain for gestation on spontaneous preterm delivery and duration of gestation on spontaneous preterm delivery and duration of gestation during adolescent pregnancy.Am J Hum Biol 1:657,1989. 9)Bakketeig LS,Hoffman HJ:Epidemiology of preterm birth:Results from a preterm labor .London,Butterworths,1981. 10)Creasy KR:Preterm Labor and Delivery.İn:Creasy RK,Resnik R.(Eds.)Maternal Fetal Medicine. 3. ed. Philadelphia:WB.Saunders Company.,1994;33:494-520. 11)Heinonen PK,Saarikoski S,Pystynen P:Reproductive performance of women with uterine anomalies.Acta Gynecal Scand 1982;61:157 12)Medical Research Council Royal College of Obstetricians and Gynecologists Working Party on Cervical Cerclaje.Br J Obstet Gynecol 1988;95:787-790. 13)Mc Donald AD, Mc Donald JC, Armstrong B,et al:Prematurity and work in pregnancy.Br J İndust Med 1988;45:56. 14)Meis PJ,Michielutte R,Peters TJ,et al:Factors assosiated with preterm birth in Cardiff,Wales:Indicated and spontaneous preterm birth.Am J Obstet Gynecol 1995;173:597- 603. 15)Mc Donal HM,O’Loughlin JA,Jolley P, et al:Prenatal microbiolojical risk factors assosiated with preterm birth.Br J Obstet Gynecol 99:190,1992. 16)Hillier SL,Nugent Rp,Klebanoff MA,et al:Association between bacterial vajinosis and preterm delivery of alow birth weight infant. N Engl J Med 1995;333:1737-45. 17)Romero R,Sirtari M et al:İnfection and Preterm Labor.Am.J Obstet Gynecol 1989;161:817. 18)Leveno KJ,Cox K,Roark ML:Cervikal dilatation and prematury revisited.Obstet Gynecol.1986;68:434 19)Klebanoff MA,Shiono PH,Selby JV,et al:Anemia and Spontaneous preterm birth.Am J Perinat 6:62,1989. 20)Holbrook RH Jr,Laros RK Jr,Creasy RH:Evaluation of arisk scoring system for prediction of preterm labor.Am J Perinat 6:62,1989. 21)Australian İnstitute of Health and Welfare National Perinatal Statistics Unit.Asisted conception in Australia and New Zelland 1990.Sydney,ISSN 1038-7234,1992. 22)wenstrom KD,Sipes SL,Williamson RA,et al:Prediction of pregnancy outcome with single versus serial maternal serum alfa fetoprotein tests.Am J Obstet Gynecol 167:1529,1992. 23)Neilson JP,Verkuyl DAA,Crowther CA, et al :Preterm labor in twin pregnancies:Prediction by cervical assessment.Obstet Gynecol 72:719,1988. 24)Moore, et al: Diurnal and gestational patterns of uterine activity in normal human pregnancy.Preseted to Society of Perinatal Obstetricians.San Francisco,California 1993. 25)Creasy RK,Gummer BA,Liggins GC:A system for predicting spontaneous pretern birth.Obstet Gynecol 55:692,1980 b. 26)Amon E,Petrie RH.Role of USG in the management of preterm labor.Chervanak FA,Isaacson GC,Campbell S (eds):USG in Obstetric and Gynecology.Little,Brown and Company,Boston,1993:1467-77. 27) Iams JD,Goldenberg RL,Mercer BM, Moawad A, Thom E, Meis PJ, McNellis D, Caritis SN,Miodovnik M, Menard MK, Thurnau GR, Bottoms SE, Roberts JM: The Preterm Prediction Study: Recurrence risk of spontaneous preterm birth. National İnstitute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network .Am J Obstet Gynecol 178:1035,1998 a 28)Bell R :The prediction of preterm labor by recording spontaneous antenatal uterine activity.Br J Obstet Gynecol 90:884,1983. 29) Iams JD:The diagnosis of preterm labor and the prediction of preterm delivery.In : Piktin RM,Scott JR.(Eds.)Clinical Obstetrics and Gynecology.Philadelphia:J.B.Lippincott Co.,1995;38:4 675-687 30)Katz M,Newman RB,Gill PJ:Assessment of uterine activity in ambulatory patients at high risk of preterm labor.Am J Obstet Gynecol 154:44,1986. 31)Besinger RE,Compton AA,Hayashi RH:The presence or absence of fetal breathing movements as a predictor of outcome in preterm labor.Am J Obstet Gynecol 1987;157:753-757 32)Loocvard New York Unıv.1997. 33)Tams ID,et al:1997. 34)Leitich H, Egarter C, Kaider A , Hohlagschwandtner M,. Cervikovaginal fetal fibronectin as a marker for pretern delivery : A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 1999;180:1169-1176 35)Nageotte MP,Casal D,Senjei AE:Fetal fibronektin in patiens at increased risk of premature birth.Am J Obstet Gynecol 158:752,1988. 36)Katz M ,Goodyear K,Creasy RK:Early signs and symptoms of preterm labor.Am J Obstet Gynecol 162:1150-1153,1990. 37)Creasy RK,Iams JD:Preterm labor and delivery.In creasy RK,Resnic R(eds)Maternal Fetal Medicine .Principles and practise.4th edition.1999;498-531. 38)Scholl TO , et al:Anemia us iron deficiency:İncreased risk of preterm delivery in aprospective study.Am. J Clin Nutr.1992;55:958. 39)Klebanoff MA,Regan JA,Rao VR,et al:Outcome of the vajinal infection and prematurity study:Results of a clinical trial of erythromycin among pregnant women colonized with group B streptoccoci.Am J Obstet Gynecol 172:1540,1995. 40)Hauth JC,Goldenberg RL,Andrews ww,et al:Reduced incidence of preterm delivery with metronidazole and erytromycin in women with bacterial vaginosis.N Engl J.Med 333:1732,1995. 41)Hay OE,Lament RF,Taylor Robinson D,et al:Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage.BMJ 308:295,1994. 42)Hilrer SL,Witkin SS,Krohn MA et al.The relationship of amniotic fluid cytokins and preterm delivery ,amniotic fluid infection,hystologic chorioamniotic and chorioamnion infection.Obstet Gynecol 1993;81:940. 43)Keirse MJNC,Grant A,King JF:Preterm labor .In Chalmers J,Enkin M,Keirse MJNC (eds): Effective care in pregnancy and childbirth ,New York Oxford University Pres,1989 pp 694-745. 44)Creasy RK,Katz M :Beta-adrenergic tocolytics:Basic research and clinical experience in the United States.In Fuchs F,Stubblefield PG(eds):Preterm birth:Causes,Prevention and Management.New York 1984. 45)Turgay Şener:Preterm eylem ve doğum.Kişnişçi H,Gökşin E,Durukan T,Üstay K,Ayhan A,Gürkan T,Önderoğlu L.(editörler)Temel Kadın Hastalıkları Ve Doğum Bilgisi’nde.Ankara:Güneş kitabevi.1996:1465-1480. 46)Iams JD for the NICHD Network of Maternal Fetal Medicine Research Units:Prediction of preterm birth with ambulatory measurement of uterine contraction frequency(Abstract no 2)Am J Obstet Gynecol 178:52,1998 c. 47)Bibby JG,Brunt J,Mitchell MV:The effect ofcervical encerclage an plasma prostaglandine concantrations during early human pregnancy Br J Obstet Gynecol 86:19 1979. 48) Althuisius SM, Dekker GA, van Gejin HP,Bekedam DJ, Hummel P:Cervical İncompetence prevention randomized cerclage trial,preliminary results.Am J Obstet Gynecol 182:S20,2000 49) Rust O,Atlas R , Jones K, Benham B, Balducci J: A randomized trial of cerclage vs. no cerclage in patients with sonographically detected 2nd trimester premature dilatation of the internal os.Am J Obstet Gynecol (Abst 8)182:S13,2000 50)Gibbs RS,Romero R,Hillier SL,et al:A review of premature birth and subclinical infection.Am J Obstet Gynecol 166:1515,1992. 51) Kovacevich GJ,Gaich Sa, Lavin JP, Hopkins MP, Crane SS, Stewart J, Nelson D, Lavin LM: The prevalance of thromboembolic events among women with extended bed rest prescribed as part of the treatment for premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 182:1089,2000 52)Helfgott AW,Willis DC,Blanco JD:Is hydration and sedation beneficial in the treatment of threatened preterm labor?A preliminary report.J. Matern Fetal Med 3;37,1994. 53)Amon E,Midkiff C.Tocolysis with advanced cervikal dilatation.Obstet Gynecol 2000;95:358-62. 54)Ricci JM,et al:Oral tocolysis with magnesium chloride:A randomised controlled prospective clinical trial.Am.J Obstet Gynecol 1991;165:603-610. 55)Kına JF,et al:Betamimetics in preterm labor:An overview of the randomised controlled trials.Br.J Obstet Gynecol 1988;95:211. 56)Canadian pretern labor investigators groups:The treatment of preterm labor with beta adrenergic agonist ritodrine NEJM 1992;327-328 57) Caritis SN, Venkataramanan R, Cotroneo M. et al: Pharmacoketics and pharmacodynamics of ritodrine after intramuscular administration to pregnant women.Am J Obstet Gynecol 162: 1215, 1990 b. 58)Gonik B, Benedetti T, Creasy RK, et al: Intramuscular versus intravenous ritodrine hydrochloride for preterm labor management. Am J Obstet Gynecol 159: 323, 1988. 59)Barden TP, Peter JB and Merkatz IR: Ritodrine Hydrochloride: A betamimetic agent for use in preterm labor.Obstet Gynecol 56: 1, 1980. 60)Berg G, Anderson R, Ryder G: B-adrenergic receptors in human myometrium during pregnancy: Changes in the number of receptors after beta-mimetic treatment. Am J Obstet Gynecol 151: 392, 1985. 61)Carritas SN, Chiaco JP, Moore JJ ,et al: Myometrial desensitization after ritodrine infusion. Am J Physiol 253: E 410, 1987. 62)Carritas SN, Chiaco JP, Knidgen P: Comparison of pulsatile and continuous ritodrineadministration. Effects on uterine contractility and beta adrenergic receptor cascade. Am J Obstet Gynecol 164: 1025, 1991. 63)Canadian Preterm Labor Investigators Group: The treatment of preterm labor with beta-adrenargic aganist ritodrine. N Engl J Med 327: 308, 1992. 64)Leveno KJ .Little BB .Cunningham FG. The national impact of ritodrine hydrochloride for inhibition of preterm labour. Obstet Gynecol 765: 12, 1990. 65)Higby K, Xenakis EM-J, Pauerstein CJ: Do tocolytic agents stop preterm labor? A critical and comprehensive review of efficacy and safety. Am J Obstet Gynecol 170: 853, 1993 66)Gonik B, Creasy RK: Pretem labor its diagrosis and management. Am J Obstet Gynecol 154: 3, 1986. 67)Philipsen T, Eriksen PS, Lynggard F: Pulmanary edema following ritodrine saline infusion in premature labor. Obstet Gynecol 58: 304, 1981. 68) Leveno KJ, et al: Single centre randomized trial of ritodrine hyrochloride for preterm labour. The Lancet 7: 1293, 1986. 69)Besinger RE, Niebly JR: The safety and efficacy of tocolytic agents for the treatmant of preterm labor. Obstetrical and Gynecological Surgery 1990; 45: 415-440. 70)Groome LJ, Goldenberg RL, Cliver SP, Davis RO, Copper RL: Neonatal periventricular-intraventricular hemorrhage after maternal beta-sympathomimetic tocolysis. Am J Obstet Gynecol 1992;167: 873-879. 71) Gyetuai ve ark, Obstet Gynecol, 1999; 94:867-877 72)Roberts JM: Current understanding of pharmacologic mechanisms in the prevention of preterm birth. Clin Obstet Gynecol 1988; 27:592-605. 73)Sorkin eM, Clissold SP, Brogden RN. Nifedipine : A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy, in ischemic heart disease, Hypertension and related cardiovasculer disorders. Drugs 30: 182-274;1985. 74)Schwab MC, Singh BN.Nifedipine :Pharmacology properties and clinical use. Hosp form 20:85-99 :1995. 75)Ferguson JE, Schutz T , Pershe R , et al : Nifedipine pharmacokinetics during preterm labor tocolysis. Am J Obstet Gynecol 161: 1485,1989. 76)Sawaya GF , Robertson PA: Hepatotoxicity with the administration of nifedipine for treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 167: 512,1992. 77)Synder SW, Cardwell MS: Neuromuscular blokage with magnesişum and nifedipine. Am J Obstet Gynecol 161: 35,1989. 78)Prevost rr, Akl SA, Whybrew WD, Sibai BM. Oral nifedipine pharmacokinetics in pregnancy-induced hypertension. Pharmacotherapy 12: 174-7;1992. 79)Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation 3 rd ed. Baltimore : Williams and Wilkins, 450-3;1990, 80)Mari G, Kishon B, Moise KJ Jr, Leew, Cotton DB. Doppler assessment of the fetal and uteroplacental circulation during nifedipine therapy for preterm labor. Am J Obstet Gynecol 161 : 1514-8;1989. 81)Harake B,Gilbert RD, Aswal S, Power GG. Nifedipine: Effects on fetal and maternal hemodynamics in pregnant sheep. Am J Obstet Gynecol 157:1003-8;1987 82)Parisi VM, Salinas JK, Stockmar EJ. Fetal vascular responses to maternal nicardipine administration im the hypertensive ewe. Am J Obstet Gynecol 161: 1035-9;1989. 83)Kostrzewsksa A, Lawdanski T, Batra S. Effect of calcium and calmodulin antagonists oncontractile responses of the human uterine artery. Br J Pharmacol 85: 225-62 1985. 84)Mauricie K, Eqqleston : Managment of preterm labor and delivery. Clin Obstet Gynecol ,1986;29:230 85)Cotton DB, Strassner HT, Hill LM, Schifrin BS, Paul RH: Comparison between magnesium sulfate, terbutaline and a placebo for inhibition of preterm labor: Arandomized study. J Reprod Med 29:92,1984. 86)Cox SM, Sherman ML, Levano KJ: Randomized investigation of magnesium sulfate for prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 163:767, 1990. 87) Hollander GM, et al : Magnesium sulfate and ritodrine: A randomized comparison. Am. J Obstet Gynecol. 1987; 156: 631. 88)Morales WJ, et al: Effcacy and safety of indomethacin versus ritodrine in the managment of preterm labor a randomised study. Obstet Gynecol . 1989 ;74:67. 89)Norton ME, Merrill J, Cooper BA, Kuller JA , Clyman RI: Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor. N Eng J Med 329: 1602,1993. 90)Panter K,Tan B, Hannah M : Indomethacine vs mimetics for the tocolysis of preterm labor : A meta-analysis of RCTs. Am Obstet Gynecol 174:466,1996 91) Cochrane Library,2003 92) Romero R,Sibai BM, Sanchez-Ramos L, Valenzuela GJ, Veille JC, Tabor B,Creasy GW:An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor :A randomized, double-blind , placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Gynecol 182:1173,2000 93)I Yılmaz, V Aydemir, Williams Doğum bilgisi: 17. baskı. Pritcard mac donald, Gant. Güneş Kitapevi 939-945,1989 94)Keirse MJ, Progestogen administration in pregnancy may prevent preterm delivery. Br J Obstet Gynaecol. 1990 Feb;97(2):149-54. 95)Lumney J. Epidemiology of preterm birth. Balliere’s Clin Obstet Gynecol . 1993;7:477-498 96)King JF, Grant A, Keirse MJ, Chalmers I. Beta-mimetics in preterm labor: an overview of the randomized controlled trials. Br J Obstet Gynecol . 1998; 95: 211-222. 97) Gyetvai K, Hannah M , Hodnett ED, Ohlsson A. Tocolysis for pretern labor: a systematic review. Obstet Gynecol.1999;94:869-877. 98)Papatsonis DN, Lok CA, Bos JM, Gejin HP, Dekker GA. Calsium channel blokers in the managment of preterm labor and hypertension in pregnancy. Eur J Obtet Gynecol Reprod Biol. 2001;97:122-140. 99) Tsatsaris V, Papatsonis DN, Goffinet F, Dekker G, Carbonne B. Tocolysis with nifedipine or beta-adrenergic agonist : A meta-analysis. 2001 Obstet Gynecol ;97: 840847. 100)Sade GR, Taşkin O, Belfort MA, Erturan B, Moise KJ Jr. İnvitro comparison of four tolytic agents , alone and in combination.Obstet Gynecol. 1994; 84: 374-378. 101)Ulmsten U, Anderson KE, Wingerup L. Treatment of premature labor with the calsium antagonist nifedipine. Arch Gynecol . 1980 ; 229: 1-5. 102)Meyer WR, Randall HW, Graves WL. Nifedipine vs. ritodrine for suppressing preterm labor. J Reprod Med. 1990;35:649-653. 103)Read MD, Wellby DE: The use of calcium antagonist (nifedipine) to suppree preterm labor. Br J Obstet Gynecol 1986; 93: 933-937. 104)Ferguson JE, Dyson DC, Schutz T, Stevenson DK: A comparison of tocolysis with nifedipine or ritodrine: analysis of efficacy and maternal, fetal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1990 ; 163 : 105-111. 105)Kupferminc M, Lessing JB, Yaron Y, Peyser MR. Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labour. Br J Obstet Gynecol .1993 ;100 : 1090-1094. 106)Papatsonis DN, Van Geijn HP, Ader HJ, Lange FM, Bleker OP, Dekker GA. Nifedipine and ritodrine inthe managment of preterm labor: a randomized multicenter trial. Obstet Gynecol . 1997 ; 90: 230-234. 107)Koks CA, Brolmann HA , de Kleine MJ , Manger PA. A randomized comparison of nifedipine and ritodrine for suppression of preterm labor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998; 77: 171-176. 108)Weerakul W, Chittacharoen A, Suthutvoratuv S. Nifedipine versus terbutaline in managment of preterm labor. Int J Obstet Gynecol . 2002; 76: 311-313. 109)Kıng JF, Fledany V, Papasonis DN, Dekker G, Carbonne B. Calcium channel blokers for inhibiting preterm labor ; a systematic review of the evidence and a protocol for administration of nifedipine. Aus and New Zealand J Obstet Gynecol. 2003;43: 192-198.
