GENETİK HASTALIKLAR TANI MERKEZİ MOLEKÜLER GENETĠK ANALĠZ RAPORU Tanımlama Sitokrom P450 1A2 (CYP1A2); Mevcut klinik kullanımda bulunan ilaçların %5-10’da CYP1A2 enzimi metabolize edilmektedir. CYP1A2; clozapine, imipramine, caffeine, fluvoxamine, paracetamol, phenacetin, theophylline ve tacrine gibi sık kullanılan ilaçların metabolizmasında önemli bir rol oynar. Ayrıca, çeşitli aromatik aminleri aktive eder ve dolayısıyla kimyasal karsinogeneziste anahtar enzim olarak görev yapar. Kafein veya phenacetinin CYP1A2 bağımlı metabolizması üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda karaciğerdeki enzim aktivitesinin bireyler arasında farklılıklar gösterdiği saptanmıştır. CYP1A2 geni 15. kromozomun uzun kolu (1q24.1) üzerinde yer alır ve 7 ekzondan oluşur. CYP1A2 allelinde klinik olarak önemi ortaya konmuş 3 farklı varyant mevcuttur. En sık gözlenen polimorfizmler, CYP1A2*1C, CYP1A2*1F ve CYP1A2*1K olarak tespit edilmiştir. Kullanılan Teknik İncelenen örnekten elde edilen DNA materyaline kromozom 15 üzerinde yer alan CYP1A2 gen bölgesi *1C ve *1F polimorfizmlerinin gözlendiği bölgelere spesifik primerler kullanılarak PCR analizi yapılmıştır. Daha sonra elde edilen PCR ürününe otomatik DNA sequencing (Floresan Teknolojisi) ile DNA dizi (sekans) analizi uygulanmıştır. Elde edilen sekans örnekleri Gen Bankası Veri Tabanı'ndan elde edilen normal bireye ait genom sekansı ve ilgili gene ait mutasyon tablosu ile karşılaştırılmıştır. Ġncelenen polimorfizmler: Ad Soyad : <Hasta AdıMMMM Protokol No : <Protokol No> GeliĢ Tarihi : 15.12.2010 Endikasyon : İlaç sensitivitesi? Ġncelenen Örnek : Periferik kan Rapor Tarihi : 22.12.2010 CYP1A2*1A CYP1A2*1C CYP1A2*1F wild tip (normal) -3858G>A -163C>A Gönderen Doktor : <Hasta AdıMMMMMMM Hastanıza ait periferik kan örneğinden DNA ekstraksiyonunu takiben yukarıda belirtilen CYP1A2 polimorfizmleri için uygulanan DNA dizi analizinde elde edilen bulgular aşağıdadır: Enzim Sonuç CYP1A2*1C WT/WT CYP1A2*1F NI: normal indüksiyon Genotip Fenotip *1A/*1A Normal Ġndüksiyon (NI) WT/WT AI: azalmış indüksiyon HI: artmış indüksiyon *Test kapsamında olmayan polimorfizmlerin varlığı kiĢilerdeki fenotipin değiĢmesine neden olabilir. Saygılarımızla, Dr. Y.Hakan ÖZÖN Tıbbi Genetik Dr. Jülide CAFERLER Tıbbi Genetik *Bu analiz, DNA düzeyinde primerler ile belirlenen alanlar dışındaki mutasyonlar, büyük delesyonlar ve polimorfizmler ile UPD'i dışlamamaktadır. *Genetiks Genetik Hastalıklar Tanı Merkezi, DNA dizi analizi (sequencing) ve mutasyon taraması için "Avrupa Moleküler Genetik Kalite Ağı (European Molecular Genetics Quality Network - EMQN)" programına dahildir. GENETĠKS SAĞLIK HĠZMETLERĠ TĠC. LTD. ġTĠ Gayrettepe Mah. Bahar Sokak Baras Han No:4A 34349, Beşiktaş - İstanbul / TÜRKİYE • T: +90 (212) 275 70 20 pbx • F: +90 (212) 275 70 08 • www.genetiks.com.tr • [email protected] GENETİK HASTALIKLAR TANI MERKEZİ CYP1A2 fenotipi ve doz önerileri Fenotip Genotip Doz önerisi Normal indüksiyon *1A/*1A standart doz AzalmıĢ indüksiyon *1A/*1C ve *1C/*1C doz azaltımı ArtmıĢ indüksiyon *1A/*1F ve *1F/*1F doz arttırımı CYP1A2 ile metabolize edilen ilaçlar* Acetominophen Fluphenazine Naproxen Tamoxifen Amitriptyline Flutamide Olanzapine Theophylline Caffeine Fluvoxamine Ondansetron Thioridazine Chlordiazepoxide Frovatriptan Perphenazine Thiothixene Chloropromazine Gregafloxacin Phenacetin Toremifrene Clomipramine Haloperidol Propafenone Trifluoperazine Clozapine Imipramine Propanolol Verapamil Cyclobenzaprine Melatonin Riluzole Ziprasidone Dacarbazine Mesoridazine Ropinirole Zolmitriptan Diazepam Mexiletine Ropivacaine Zolpidem Duloxetine Mibefradil R-warfarin Estrogens Mirtazapine Tacrine *Substratlar ifadesi, CYP2C19 vasıtasıyla aktifleştirilen veya etkisiz hale getirilen ilaçlar anlamına gelir. CYP1A2 inhibitörleri* Anastrozole Grapefruit juice Norfloxacin Ropinirole Caffeine Grepafloxacin Ofloxacin Sparfloxacin Cimetidine Isoniazid Oral contraceptives Tacrine Ciprofloxacin Lidocaine Perphenazine Ticlopidine Enoxacin Lomeflozacin Phenacetin Verapamil Fluphenazine Mexiletine Propafenone Zafirlukast Flutamide Mibefradil Ranitidine Fluvoxamine Nelfinavir Rifampin *İnhibitör ifadesi, CYP2C19 vasıtasıyla ilaçların işleme kabiliyetini azaltan ilaçlar anlamına gelir. Başka ilaçlar ile birlikte verilmesi, ilaçların belirtilen metabolik yol vasıtasıyla metabolize edilme oranını düşürecektir ve bu da toksisite olasılığını arttıracaktır. GENETĠKS SAĞLIK HĠZMETLERĠ TĠC. LTD. ġTĠ Gayrettepe Mah. Bahar Sokak Baras Han No:4A 34349, Beşiktaş - İstanbul / TÜRKİYE • T: +90 (212) 275 70 20 pbx • F: +90 (212) 275 70 08 • www.genetiks.com.tr • [email protected] GENETİK HASTALIKLAR TANI MERKEZİ CYP1A2 indükleyicileri* Broccoli Cauliflower Esomeprazole Omeprazole Brussel spouts Charbroiled foods Griseifulvin Phenobarbital Cabbage Chronic smoking Insulin phenytoin Caffeine Clarithromycin Lansoprazole Rifampin Carbamazepine Erythromycin Moricizine Ritonavir *Bir yolun aktivitesini arttıran ilaçları ifade eder. Başka ilaçlar ile birlikte verilmesi, belirtilen yol vasıtasıyla gerçekleşen metabolize edilmiş ilaç ekskresyon oranını arttırır ve bu da ilacın etkinliğini azaltır. GENETĠKS SAĞLIK HĠZMETLERĠ TĠC. LTD. ġTĠ Gayrettepe Mah. Bahar Sokak Baras Han No:4A 34349, Beşiktaş - İstanbul / TÜRKİYE • T: +90 (212) 275 70 20 pbx • F: +90 (212) 275 70 08 • www.genetiks.com.tr • [email protected]