insanlarda amino asid metabolizmasının doğuştan hastalıkları

advertisement
AMİNO ASİTLERİN METABOLİZMASI
Proteinlerin yapısındaki C ve H atomlarından son ürün olarak H2O ve CO2
oluşmaktadır. Ayrıca, proteinlerde %16 oranında bulunan azot, sadece
proteinlere özgü olan atılım ürünlerinin (amonyak ve üre) oluşumuna yol
açmaktadır.
Havadan ve topraktan organik moleküllerin yapısına katılan azotun, canlı
organizmada ki biyomoleküllerden yeniden toprağa ve havaya dönmesine azot
döngüsü adı verilmektedir.
Protein yıkılımı sonrasında amino asitlerin yapısındaki karbon ve
hidrojenden CO2 ve H2O oluşmakta, azot atomundan ise memeli için toksik
olan amonyak meydana gelmektedir. Amonyak, enerji gerektiren bir dizi
tepkime ile toksik olmayan üreye dönüştürülerek vücuttan atılmaktadır.
Karbonhidrat ve lipidlerin yıkımı ise zorunlu olarak endergonik bir tepkime ile
sonlanmaktadır. Bu nedenle proteinler, organizma için pahalı bir yakıt maddesi
olarak nitelendirilmektedir.
Karbonhidratlar ve lipidler gerektiğinde kullanılmak üzere organizmada
depo edilebilmektedir. Azot içeren ve depo edilebilen bir organik bileşiğin
bulunmaması, sürekli olarak azotlu besin alınmasını gerektirmektedir.
Metabolizması azot ve azotlu bileşikler aracılığı ile incelenen ve enerji
kaynağı olarak değeri, diğer makro moleküllerden daha düşük olan proteinlerin
veya amino asitlerin fazlası depo edilememektedir.
Başlangıçta proteinler amino asitlere yıkılarak metabolizmaları
gerçekleştiği için protein metabolizması yerine amino asit metabolizması deyimi
kullanılmaktadır. Protein metabolizması, proteinlerin hidrolizi (sindirim,
proteoliz) ve hidroliz sonrası açığa çıkan amino asitlerin yıkımı olmak üzere iki
ana başlık altında incelenmektedir. Amino asitlerin yıkımında ortak olan bazı
yollar (transaminasyon, deaminasyon gibi) her amino asit için geçerlidir. Bazı
metabolik yollar ise belirli bir amino aside özgü olup, bu yollardaki spesifik bir
enzimin genetik kusuru, kalıtsal bir metabolizma hastalığının ortaya çıkmasına
yol açabilmektedir. Bu gibi durumlarda bir amino asidin veya metabolitinin aşırı
birikimi ve idrarla atılımı söz konusudur.
Besinlerle alınan veya endojen olarak sentez edilen proteinlerden açığa
çıkan amino asitler vücudun genel amino asit havuzunu oluşturmaktadır. Protein
ve diğer azotlu bileşiklerin sentezi için kullanılan amino asit havuzuna, yeni
amino asitler katıldığı için dinamik bir denge söz konusudur.
Gelişmiş canlılarda 20 amino asidin ancak bir kısmı de novo sentez
edilebilmektedir. Bunlara endojen veya esansiyel olmayan amino asitler adı
verilmektedir.
1
Amino asit havuzuna katılım yolları
Organizmada bulunan dinamik amino asit havuzuna amino asitlerin katılımı
üç yolla (Besinlerle protein alınımı, sindirimi ve emilimi, endojen proteinlerin
hidrolizi,ile endojen amino asit sentezi) sağlanmaktadır.
* Besin proteinlerinin amino asit havuzuna katılımı
. Besinlerde proteinin önemi
Normal azot dengesinin sağlanması için bir erişkinin günde 60g ( 1g/kg
vücut ağırlığı) kadar protein alması gerekmektedir. Sağlığa uygun bir
beslenme için günde 100g protein alınmasının önerilmesine karşılık, 30g
protein, yaşamın sürdürülebilmesi için yeterli olmaktadır. Proteinlerin
biyolojik değeri, yapısındaki esansiyel amino asit miktarı ile ilişkili
olduğu için alınan proteinin niteliği, miktarından çok daha fazla önem
taşımaktadır. Bir etobur canlıdaki vücut proteinlerinin amino asit
içeriğine en fazla benzeyen protein, besin kalitesi açısından en yüksek
değeri taşıyan protein olacağı için insana en uygun proteinler öncelik
sırasıyla memeli proteini, balık, kümes hayvanları proteini ve bitki
proteinidir. Bitki proteinlerinde lizin , metiyonin ve triptofan amino
asitleri çok az bulunduğundan, vejeteryan beslenmede diyetin çok değişik
kaynaklardan protein içermesine önem verilmesi gerekmektedir.
Yeterli beslenmesi olan bir erişkinin günlük toplam kalori
gereksiniminin %10–15 kadarı proteinlerden sağlanmaktadır. Vücutta
1gr proteinden 4.32 kcal enerji açığa çıkmaktadır.
Erişkin için esansiyel olanlar treonin, valin, lösin, izolösin, lizin,
metiyonin, fenilalanin ve triptofan amino asitleridir. Histidin ve arginin
yaşamın ilk yıllarında ve büyüme çağında esansiyeldir. Bir amino asidin
2
esansiyel olduğu, deney hayvanında oluşturulan besinsel eksikliğin,
büyüme gelişme bozukluklarına yol açmasından anlaşılmaktadır.
Esansiyel ve esansiyel olmayan amino asit ayrımı, amino asitlerin
biyolojik değerinden çok beslenme açısından önemini vurgulamaktadır.
Tüm amino asitleri sentezleyebilen prokaryotlarda her bir amino asidin
metabolik yolu incelendiğinde, esansiyel amino asitler için gerekli olan
enzim ve tepkime sayısının daha fazla olduğu görülmüştür. Bu gözlem,
yaşamın ekonomik olarak sürmesi için zor sentez yollarının zaman
içerisinde terk edilerek, daha kısa yoldan sentezlenen amino asitlerin
yapımına devam edildiğini düşündürmektedir.
- Besin proteinlerinin sindirimi
Polipeptid zincirini oluşturan amino asitler arasındaki peptid bağının
hidrolizi, protein sindirimi (proteoliz) olarak tanımlanmaktadır. Protein
yıkılımından sorumlu olan ve proteaz adı verilen enzimler, peptid bağının
konumuna ve amino asidin R grubunun kimyasal özelliklerine göre seçici
özgünlük göstermektedirler. Polipeptid zincirinin her iki ucundaki ilk peptid
bağını hidroliz eden proteazlara ekzopeptidaz, iç kısımlardaki peptid bağına
etkili olanlara ise endopeptidaz adı verilmektedir. Etkili oldukları uca göre
ektopeptidazlar, aminopeptidaz veya karboksipeptidaz olarak
adlandırılmaktadır.
Besinle alınan proteinlerin sindirimi için gerekli enzimler mide, pankreas
ve ince bağırsaktan proenzim halinde salgılanmaktadır. Midede başlayan
sindirim, ince bağırsakta tamamlanmaktadır. Bu enzimlerin ve sindirim için
gerekli iyonların salgılanmasını uyaran maddelere sekretagog adı
verilmektedir. cAMP ve inozitol 1,4,5 trifosfat yoluyla etki eden sekretagog
bileşikler arasında bazı nörotransmitterler (asetilkolin), biyolojik aminlar
(histamin, seretonin) ve peptid hormonlar (gastrin, kolesistokinin, sekretin)
bulunmaktadır.
Mide mukozasında bulunan otuz milyona yakın salgı hücresinden
salgılanan sıvı, midede protein sindirimini başlatmaktadır. Mukoza
hücrelerinden gastrin, esas hücrelerden pepsinojen, parietal hücrelerden ise
H+, K+, intrinsik faktör ve H+-ATPaz içeren bir sıvı salgılanmaktadır.
Parietal hücrelerdeki karbonik asidi hidrojen iyonu ve bikarbonata
ayrıştırmaktadır. Bikarbonat plazmaya geçmekte, mide lumenine verilen
H+ise plazma yoluyla lumene gelen Cl - iyonu ile birleşerek HCI
oluşturmaktadır. Bir protein enzim olan pepsinojen, polipeptid zincirinin
kısmen hidroliz edilmesi sonucu aktif hale geçmektedir.Geriye dönüşümsüz
bir kovalent modifikasyon ile enzimin bu şekilde aktiflenmesi, başka bir
3
yolla inhibe edilmediği sürece devam etmektedir.protein sindiriminde
görevli diğer enzimler de benzer şekilde aktiflenmektedir. Pepsin,
fenilalanin ve tirozin gibi aromatik amino asitlerin ve dikarboksilik amino
asitlerin oluşturduğu peptid bağlarını yıkan bir endopeptidazdır. Gastrin,
parietal ve esas hücrelerden HCI ve pepsinojen salgılanmasını uyaran bir
sekretagog hormondur. Sütün yapısındaki kazeini Ca+2bulunan ortamlarda
parakazeine çeviren ve erişkinlerin midesinde bulunmayan rennin
(labferment, kimozin), çocuklarda sütün midede sindirimini sağlamaktadır.
İnce bağırsakta protein sindirimi, midede proteinlerin hidrolizinden
açığa çıkan oligopeptidleri ve amino asitleri içeren sıvının duodenuma
geçmesi ile başlamaktadır. Bu sıvının bağırsak duvarıyla teması ile birlikte
safra tuzları ve proteazlar düodenum hücrelerini uyarmaktadır.
Düodenumdaki Brünner ve Lieberkühn bezleri tarafından salgılanan sıvıda
bulunan ve polipeptid yapısında bir hormon olan kolesistokin
(pankreozimin), pankreasın zimojen granüllerinde bulunan proenzimlerin
salıverilmesini sağlamktadır. Zimojen granüllerden eksositoz ile bağırsak
lumenine boşaltılan bu proenzimlerin yanı sıra pankreastan pH değeri 7.58.0 arasında değişen ve içerisinde bazı proteinler, anyonlar (özellikle
bikarbonat) ve katyonlar ( Na+,K+,Zn+2) bulunan bir sıvı salgılanmaktadır.
Duodenum ve jejunumdan salgılanan sekretin, pankreas kanalından su ve
bikarbonat salgılanmasını uyarmaktadır. Pilora yakın bir bölgeden
duodenıma verilen bu salgı ile mideden gelen karışım nötr hale
getirilmektedir. Bu pH değişimi pankreas ve ince bağırsak enzimlerinin
aktivitesini sağlamakta ve pepsin aktivitesini durdurmaktadır. Pankreastan
gelen zimojen proenzimler, duodenum lumeninde geriye dönüşümsüz
kovalent modifikasyon ile aktiflenmektedir.
4
İnce bağırsak salgısında bulunan enteropeptidaz (enterokinaz), kaskad
şeklinde ilerleyen bu kovalent modifikasyonu başlatan enzimdir. Aktif
tripsin, kimotripsinojen, proelastaz ve prokarboksipeptidazı aktif hale
çevirmektedir.
Zimojen halde tek bir zincirden oluşan kimotripsinojen, aktif hale
dönüştüğünde birbirlerine disülfid köprüleriyle bağlanmış üç polipeptid
zinciri içermektedir. Aktif bölgesinde serin- histidin- aspartat bulunan
kimotripsin tirozin, triptofan, fenilalanin ve metiyoninin karboksil tarafından
peptid bağına etkilidir. Yapısal benzerlik gösteren tripsin, elastaz ve
kimotripsin enzimlerinin aktif bölgelerinde serin bulunduğundan serin
proteazlar olarak adlandırılmaktadır. Karboksipeptidaz aktivitesi için çinko
iyonu gereklidir. Adının aksine elastine özgünlüğü olmayan elastaz ise glisin
ve alanin gibi küçük ve yüksüz yan grubu olan amino asitlerin oluşturduğu
peptid bağlarını hidroliz etmektedir. Polipeptid zincirinin her iki ucunda yer
alan amino asitleri hidroliz eden enzimlerden aminopeptidaz duodenumdan,
karboksipeptidaz ise pankreastan salgılanmaktadır.
Otokataliz ile de aktive olabilen tek bir tripsin molekülü, bütün sistemi
harekete geçirmeye yeterlidir. Bu nedenle pankreas için potansiyel bir
tehlike oluşturan proenzimlerin etkisine karşı pankreas kendini korumak için
pankreatik tripsin inhibitör (PTİ) adı verilen küçük bir protein
sentezlemektedir. Biyokimyada bilinen en güçlü kovalent olmayan bağ ile
tripsinin aktif kısmına bağlanan bu protein, tripsini inaktive etmektedir.
Pankreas kanalının tıkandığı durumlarda pankreasta başlayabilen zimojen
aktivasyonu, dokunun kendi proteinin sindirilmesine ve akut pankreatit diye
adlandırılan oldukça ağır bir hastalık tablosunun ortaya çıkmasına yol
açabilmektedir.
-Amino asitlerin ince bağırsaktan emilimi
En fazla jejunumdan olmak üzere amino asitlerin L izomerleri, ince
bağırsağın her üç kısmından aktif taşıma ile lumenden bağırsak hücresine
alınmaktadır. Burada Na+ iyonlarına bağımlı sekonder aktif taşımanın söz
konusu olduğu ve B6 vitaminin rol oynadığı gösterilmiştir. Nötral amino
asitler, fenilalanin ve metiyonin amino asitleri, nötral lipofilik amino asitler
ve katyonik amino asitler için taşıyıcı sistemlerinin ince bağırsak duvarında
yer aldığı bilinmektedir. Son iki taşıyıcı için Na+ gerekmediği
düşünülmektedir. Ayrıca di- ve tripeptidler için H+iyonlarıyla eşleşimli bir
taşıyıcı sistem bulunmaktadır.
5
Bu sistemle enterositlere alınan di- ve tripeptidler,dipeptidazlar ve
tripeptidazlar tarafından yıkılmakta ve amino asitler kapillere geçmektedir.
Fruktoz ve galaktozun amino asit emilimini inhibe ettiği gösterilmiştir.
6
Amino asit taşınmasında, ince bağırsak hücresinde membrana bağlı bir
enzim olan γ-glutamil döngüsü (Meister döngüsü) olarak adlandırılan, imino
asitler (prolin ve hidroksiprolin) dışındaki bütün amino asitlerin taşınmasını
sağlayan bir aktif transport sistemi rol oynamaktadır.
Bu sitemdeki tepkimeler iki aşamada gerçekleşmektedir. Birinci aşamada
bağırsak lumeninde bulunan amino asit, glutatyonun hidroliziyle sağlanan
enerji ile hücre içine alınmakta, ikinci aşamada ise ATP hidroliziyle
sağlanan enerji kullanılarak glutatyon yeniden sentezlenmektedir (glutatyon
rejenerasyonu).
Bağırsak lümeninde bulunan amino asitler, hidroliz olan glutatyondan
ayrılan glutamik asidin gama karboksil grubuna bağlanarak içeri
taşınmaktadır. Hidroliz sırasında açığa çıkan enerji, amino asit taşınmasında
kullanılmaktadır.
7
Bazı durumlarda bağırsak mukozasındaki defekt nedeniyle proteinler
tamamen hidroliz olmadan absorbe edilmektedir. Bu yabancı proteine veya
oligopeptidlere karşı vücutta antikor oluşması sonucunda alerjik reaksiyon
ortaya çıkmaktadır. Nontropikal sprue (Çöliak) hastalığına buğday proteini
olan gluten, hidroliz olmadan bağırsaktan emildiği için alerjik yanıta yol
açmaktadır
- Amino asitlerin vücutta dağılımı
İnce bağırsak hücresine giren amino asitlerin küçük bir bölümü, o
hücrede protein sentezinde kullanılmaktadır. Vena porta yolu ile
karaciğere taşınan amino asitlerden plazma proteinleri ve diğer azotlu
maddeler sentez edilmektedir. Karaciğerde kullanılmayan amino asitler
ile endojen olarak sentezlenen amino asitler birlikte genel dolaşıma
katılmaktadır.
8
Plazmada amino asitlerin düzeyi, endojen proteinlerden açığa çıkan ve
dokular tarafından kullanılan amino asitlerin arasındaki dengeye bağlıdır.
Endojen amino asit kaynağının yarısından fazlasını kas dokusu
sağlamaktadır. Karaciğer ise azot taşıyan son ürünün oluşumu için
gerekli enzimleri taşımaktadır. Bu nedenle kas ve karaciğer, kan
dolaşımındaki amino asitlerin düzeyini ve dönüşümünü düzenleyen
başlıca dokulardır.
Genellikle plazma amino asit düzeyi gece saatlerinde en düşük,
öğleden sonra en yüksek değerlerine ulaşmaktadır. Plazmada en fazla
glutamin,glisin, alanin, valin ve serin en az aromatik ve kükürtlü amino
asitler bulunmaktadır. Amino asitler plazmadan aktif taşıma ile dokulara
geçmektedir.
Böbrek glomerüllerinden süzülen amino asitler tübüllerden geri
emilmektedir. Böbrek yoluyla 24 saatte 0.5g kadar amino asit
atılmaktadır.
 Endojen proteinlerin amino asit havuzuna katılımı
- Protein dönüşümü
Günde toplam 500g kadar amino asit aktif olarak metabolize
edilmektedir. Metabolize edilen amino asitlerin 100g kadarı besinle alınan
proteinlerden, 400g kadarı ise endojen proteinlerin yıkımından açığa
çıkmaktadır.
Valin, lösin,izolösin, treonin, lizin, metiyonin, fenilalanin ve triptofan
esansiyel amino asitlerdir. Erişkinde dışardan alınmaması herhangi bir
bozukluğa yol açmadığı için arginin ve histidin yarı esansiyel kabul
edilmektedir. Karaciğer fonksiyon bozukluğunda ve prematürelerde sistein
ve tirozin esansiyeldir.
Günde toplam 300-400g kadar olan protein dönüşümünün 100 gramı(1/3) kas proteini, 50 gramı sindirim enzimleri, 20 gramı ince bağırsak hücre
proteini, 15 gramı hemoglobin ile ilişkilidir. Kalanını ise diğer hücrelerden
gelen proteinlerin yıkımı oluşturmaktadır.
- Protein yapım ve yıkımını düzenleyen faktörler
Proteinler, lizozomal ve sitozolik protezalar tarafından yıkılmaktadır.
Lizozomal proteazlar asit ortamda aktiftir. Sitozolik proteazlar, kalpain
(nötral proteaz) ve ATP bağımlı proteazlar olarak adlandırılmaktadır.
Proteinin primer yapısında bulunan bazı özel dizilimler, proteinin yaşam
9
süresini belirlemektedir. Protein işaretlenmesinde kullanılan dört faktör
bilinmektedir.
1.Ubikuitinasyon. Hücrede yaygın olarak bulunan düşük molekül ağırlıklı
ve ısıya dayanıklı bir proteine bol bulunan anlamında ubikuitin adı
verilmiştir. Proteinin yapısındaki lizil kalıntılarının epsilon (ε) amino
grubuyla ubikuitinin karboksil ucu arasında bir ATP hidrolizi ile bağ
oluşmaktadır. Böylece işaretlenmiş olan protein, proteazlar tarafından hızla
yıkılmaktadır.
2. Oksidasyon. Karışık fonksiyonlu oksidazlar protein yapısındaki lizinin
amino grubunu oksitlemektedir.
3. PEST dizilimi. Yarı ömrü iki saatten az olan proteinlerde belirli bir
amino asit dizisinin tekrarlandığı bölgeler bulunmaktadır. Bu bölgede prolin
(P), glutamat (E), serin (S) ve treonin (T) yer almaktadır. Enzimlerde özel
olan bu tanıma bölgesi, tek harfli amino asit sembolleri kullanılarak PEST
dizilimi olarak adlandırılmaktadır.
4. N- Ucu amino asitleri. Polipeptid dizisinin N- ucunda fenilalanin,lösin,
lizin, aspartat,arginin amino asitlerinden birinin yer alması o proteinin kısa
ömürlü olduğunu göstermektedir.
Sağlıklı erişkinde her gün vücut proteinlerinin %1-2 kadarı yenilenmektedir. Bunun büyük bir kısmını yenilenen kan proteinleri oluşturmaktadır.
Vücut proteinlerinin dönüşümü sırasında serbest kalan amino asitlerin
%75-80 kadarı yeniden protein sentezinde kullanılmaktadır. Geriye kalan
amino asitlerden glukoz, keton cisimleri, azotlu son ürün ve CO2
oluşmaktadır.
10
 Endojen sentezlenen amino asitlerin havuza katılımı
Vücut amino asit havuzuna katılan endojen amino asit sentezi ile
günde yaklaşık 140g amino asit sentez edilmektedir.
- α-Ketoasidler
Bir amino asidin karbon iskeletine uyan α-ketoasidin bulunması halinde
aminotrasferazlar (transaminazlar) ile amino asit endojen olarak
sentezlenmektedir.
Piruvat → Alanin
Oksaloasetat → Aspartat
- Bazı eksojen amino asidler
Bu amaçla kullanılan eksojen amino asidler için günlük gereksinim,
türevi olan amino asit gereksimin de eklenmesiyle hesaplanmalıdır.
Fenilalanin → Tirozin
Metiyonin + Serin → Sistein
-Metabolizma ara ürünleri
3-Fosfogliserik asit → Serin
11
- Bazı endojen amino asidler
Glutamik asit → Pirolin
Serin → Glisin
AMİNO ASİTLERİN KATABOLİZMASI
Genel olarak, fazlalık amino asitlerin amino grupları, oksidatif
dezaminasyon ile ortadan kaldırılır ve karbon artıkları asetil, asetoasetil-KoA,
piruvat ya da TCA döngüsü ara ürünlerinden birine dönüştürülür.
Bazı organizmalar (balıklar), serbest amonyak atılımı yaparlar ve bunlara
ammonotelik adı verilir.
Bazı organizmalar, ( kuşlar, sürüngenler), ürik asid atılımı yaparlar ve
ürikotelik olarak adlandırılırlar.
Bazı organizmalar da (memeliler), üre atılımı yaparlar ve bunlara üreotelik
adı verilir.
Amonyak, tümüyle anlaşılmış olmamakla birlikte, glutamat dehidrogenaz
yolunun tersine işleyişini ve bunun sonucunda TCA döngüsünde gerekli bir ara
ürün olan α-ketoglutarat eksilmesini içermesi olası mekanizmalar ile merkezi
sinir sistemine toksiktir.
Ürik asid ve tuzları, hemen hemen hiç çözünmeyen maddeler olup
konsantrasyonları 100ml de birkaç mg arttığı zaman dokularda ve hücrelerde
çökerler. Bu nedenle yüksek organizmalar, azot metabolizmasının son
ürünlerinin hiçbirini iyi tolere etmezler. Dolayısıyla insanlar ve diğer memeliler,
azotlu artıklarını çok çözünebilir, toksik olmayan bir bileşik olan üre’ye çevirme
yeteneğini geliştirmişlerdir.
Üre biyosentezi, tanıtımı için dört olaya bölünebilir:
1- Transaminasyon
2- Oksidatif dezaminasyon
3- Amonyak taşınımı
4- Üre döngüsü reaksiyonları.
12
Transaminasyon
Transaminazlar ya da aminotransferazlar denen enzimler tarafından
katalizlenir. Bir çift α- amino asidin bir çift α- keto aside çevrilmesini sağlarlar.
Koenzime bağlı amino asid şekli, ondan sonra bir keto - asidi ile birlikte bir
analog Shiff bazı ara maddesi oluştururlar.
Pridoksal fosfat, amino asidlerin transaminasyon reaksiyonlarında enzime
bağlı amino grupları için bir ara taşıyıcı olarak hizmet görür.
Memeli dokularının en büyük kısmında bulunan iki transaminaz ,alanin
transaminaz ve glutamat transaminaz dır. Transaminasyon, serbestçe geri
dönebilen bir olaydır.
13
L- glutamat, memeli dokularında bulunup önem verilebilecek oranda
oksidatif dezaminasyon geçirebilen tek amino asittir. Bu nedenle , α-amino
gruplarından amonyak teşekkülü, başlıca L- glutamatın, α- amino azotuna
çevriliş yolu ile gerçekleşir.
α- amino asidlerin en büyük kısmı, transaminasyon için substrattır. Ancak
lizin, treonin, prolin ve hidroksiprolin, istisnadır.
Transaminasyon, α-amino gruplarına kısıtlanmış değildir. Ornitin (deltaamino grubu, glutamat-gama-semialdehid oluşturarak) transamine olur.
Transaminazların serum düzeyleri, bazı hastalıklar sırasında yükselir.
Oksidatif dezaminasyon
Bir çok amino asidin, kendilerine uyan α- keto asidlerine oksidatif çevrilişi,
memeli karaciğer ve böbreğinde husule gelir, başka bir ifade ile, transaminazlar
ve L- glutamat dehidrogenaz etkilerinin yanında hem L-, hem de D- amino asit
oksidaz aktiviteleri, memeli karaciğer ve böbrek dokusunda mevcuttur. Ancak
bunların fizyolojik fonksiyonları, henüz kesin bilinmemektedir.
Amino asit oksidazlar, kendi kendine okside olabilen flavoproteinlerdir. Yani,
indirgenmiş FMN ya da FAD, moleküller oksijen tarafından doğrudan doğruya
yeniden oksitlenir ve sitokromlar ya da diğer elektron taşıyıcıların katkısı
olmaksızın hidrojen peroksit teşkil ederler.
Ondan sonraki ürün, toksik H2O2 ‘dir ve dokularda, özellikle karaciğerde
yaygın şekilde bulunan katalaz tarafından H2O + O2 ye parçalanır. Bir FMN
flavoprotein olan memeli L- amino asit oksidazı, böbrek ve karaciğer dokusuna
sınırlıdır. ( Memeli amino asid katabolizmasında önemi çok az)
Geniş substrat spesifiteli bir FAD – flavoprotein olan D- amino asidoksidazı,
memelilerin en büyük kısmının karaciğer ve böbrek dokusunda bulunur.
D- asparagin ve D- glutamin, okside olunmazlar. Asidik ve bazik D- amino
asidler, iyi substratlar değildir. Bu enzimin memelilerde fizyolojik önemi
bilinmiyor.
14
L-glutamat dehidrogenaz
Amino asidlerin en büyük kısmının amino grupları, en sonunda
transaminasyon aracılığı ile L-glutamat oluşturarak α- ketoglutarata taşınırlar.
Bu azotun amonyak şeklinde salınımı, memelilerde yaygın şekilde dağılmış
bulunan L- glutamat dehidrogenaz tarafından katalizlenir.
Karaciğerde glutamat dehidrogenaz, bu enzimi inhibe eden ATP, GTP ve
NADH ile, bu enzimi aktive eden ADP gibi allosterik değiştiriciler tarafından
etkilenmiş, düzenlenmiş bir enzimdir. Glutamat dehidrogenaz, ko-substrat
olarak ya NAD ya da NADP kullanılır.
Reaksiyon reversibldir.ve hem amino asit katabolizmasında, hem de amino
asit biyosentezinde fonksiyon görür.
Amonyak oluşumu
Vücutta amonyak üç yerden kaynak alır,
1- Dokularda metabolizma sonucu
2- Diyetteki proteinlerden bağırsak bakterileri aracılığı ile
3- Gastrointestinal kanal içine salgılanan sıvılar içindeki üreden
Bu amonyak bağırsaktan, tipik olarak içinde sistemik kandan daha yüksek
amonyak düzeyleri bulunan vena porta kanı içine absorbe olunur. Normal
şartlar altında karaciğer, portal kandan bu amonyağı derhal ortadan kaldırır. Bu
nedenle, karaciğeri terk eden kan ( ve gerçekte bütün periferik kan), amonyaktan
temizlenmiştir. Bu çok önemlidir, çünkü çok küçük miktarlardaki amonyak bile
santral sinir sistemine toksik etki yapar.
Amonyak zehirlenmesinin semptomları
Tuhaf bir flapping tremor, konuşmanın peltekleşmesi, görmede bulanıklık,
ağır vakalarda kusma ve ölüm olur. Porta – kaval şantlar, gastrointestinal
kanamalar, v.b (siroz), amonyak zehirlenmesi görülebilir.
Böbrek tubuluslarının asit – baz dengesini olduğu kadar, katyonlarında
korunmasını düzenleyen önemli bir mekanizması, amonyak üretimidir. Bu
metabolik asidozda apaçık şekilde artmış, alkalozda ise azalmıştır. Bu amonyak
üreden değil, intrasellüler amino asitlerden , özellikle glutaminden türer.
Amonyak salıverilişi, renal glutaminaz tarafından katalizlenir.
15
Amonyağın taşınımı
Her ne kadar, özellikle metabolik asidoz hallerinde amonyak, amonyum
tuzları şeklinde dışarı atılabilirse de, en büyük kısmı idrarın başlıca azotlu
komponenti olan üre şeklinde atılır.
Amonyak kanda yalnızca iz miktarda (12-15µmol/L) bulunur. Çünkü kan
dolaşımından karaciğer tarafından hızla alınır ve glutamat, glutamin ya da üreye
çevrilir.
Glutamat dehidrogenaz yanında, glutamin oluşumu, böbrek dokusunda en
büyük miktarda bulunan, mitokondri enzimi, glutamin sentaz tarafından
katalizlenir.
Glutaminin amid azotunun amonyak olarak serbest hale gelişi, glutamin sentaz
reaksiyonunun geriye dönüşümü yolu ile değil, ama amonyağın glutaminaz
tarafından katalize olunan hidrolitik yıkımı ile husule gelir.
Glutaminaz reaksiyonu, glutamin sentaz reaksiyonunun tersine, adenin
nükleotidlerinin katılımını ilgilendirmez.
Glutaminazınkine benzer bir tepkime, hayvan, bitki ve mikroplardaki doku
L-asparaginazı tarafından gerçekleştirilir. Asparginaz ve glutaminazın her ikisi
de, anti tümör ajanlar olarak araştırılmışlardır. Çünkü bazı tümörler, aşırı
derecede glutamin ve asparagine gereksinim gösterirler.
Her ne kadar beyinde, amonyağın ortadan kaldırılması, başlıca glutamin
sentezi ile ise de karaciğerde bu, üre sentezi şeklindedir.
16
Absorbsiyon sonrasında organlar arasında amino asit alış- verişi
Denge sağlanması, endojen protein depolarından salıverim ile çeşitli dokular
tarafından kullanım arasındaki dengeye bağlıdır. Total vücut serbest amino asit
gölcüklerinin %50 sinden fazlasının ortaya çıkışından kaslar sorumlu iken
karaciğer, azotlu artıkların atılması için gerekli üre döngüsü enzimlerinin
bulunduğu yerdir. Böylelikle , kaslar ve karaciğer amino asitlerin dolaşımdaki
düzeylerinin ve dönüşümlerinin belirlenmesinde temel görev yaparlar.
1- Kaslar
Alanin ve glutamin, kas dokusundan salıverilen total α-amino asit
azotunun %50 sinden fazlasından sorumludur. Kaslar, dolaşımdan sürekli
ama küçük miktarlarda serin, sistein ve glutamat alırlar.
2- Karaciğer ve Bağırsaklar
Kaslar tarafından salınan alanin ve glutamini plazmadan alırlar.
Glutaminin amino gruplarının çoğu, alanin ya da serbest amonyak olarak
karaciğerden salınır.
3- Böbrekler
Serin salıverilişinin ana kaynağıdırlar. Küçük miktarlarda da alanin
salıverirler. Dolaşımdan glutamin, prolin ve glisin alırlar.
4- Beyin
Beyinin valini tutması, diğer bütün amino asitlerden fazladır.
Dallı - zincirli amino asitleri okside etme yeteneği, kas ve karaciğerden
dört kez fazladır.
Serbest amino asitler, özellikle alanin ve glutamin, kastan dolaşıma
verilir. Alanin, plazmada azotun taşınma aracı gibi görünüyor. Alanin,
primer olarak karaciğer tarafından çekilip alınır ve glutaminin önemli
kısmı alanine dönüştürülür. Glutamin aynı zamanda böbreklerden salınan
amonyağa da kaynaklık eder.
Dallı - zincirli amino asitler, özellikle valin, kaslardan salınır ve temel
olarak beyin tarafından tutulur.
Alanin, anahtar konumunda bir glikojenik amino asittir.
Karaciğerde alanin ve serinden glukoz sentez hızı, diğer amino asitlere
göre çok fazladır.
17
Glukoz – alanin döngüsü
Alanin kaslarda, piruvatın transaminasyonu ile sentez edilir. Dolaşıma salınır.
Karaciğer tarafından tutulur. Burada alaninin karbon iskeleti, yeniden glukoza
dönüştürülüp kana verilir. Bu, kaslar tarafından tutulur ve yeniden alanin sentez
edilir.
Toklukla organlar arası amino asit değişimi
Proteinden zengin bir yemek yendikten sonra, splanknik dokular, büyük
miktarda amino asit, baskın olarak dallı amino asit salarlar. Gerçekte, valin,
izolösin ve alanin sistemik dolaşıma giren amino asitlerin tamamının %60
kadarını oluşturur. (portal dolaşımın aksine), buna karşılık bunlar yağ ve
proteinden oluşan bir diyetin toplam amino asitlerinin yalnız %90- 100 ‘ü dallızincirli amino asitlerdir.
Böylelikle, dallı- zincirli amino asitler açlıkta beyne bir enerji kaynağı
sağlarken, toklukta karaciğerin aldığının dışında kalan kısmı en çok kaslar
tarafından çekilip alınır. Kasta bunlar, azot ve enerji kaynağı olarak kullanılır.
Üre sentezi
İnsanda azot dışa atılımının başlıca yolu, karaciğer içinde sentez olunan, kan
içine salıverilen ve böbrekler tarafından kandan temizlenen üredir. Bu, dışa
atılan azotun %80 – 90’ını teşkil eder.
Üre döngüsü reaksiyonları
Tüm olay, 3 Mol ATP (bunun 2’si ADP+Pi, 1’i AMP+Ppi ‘e dönüşür) ve
peşpeşe 5 enzimatik reaksiyonla katalizlenir. Üre sentezi ile ilgili 6 amino
asitten birisi, N- asetilglutamat, bir aracı olma yerine bir enzim aktivatörü olarak
fonksiyon yapar. Geriye kalan 5 amino asitin hepsi (aspartat, arginin, ornitin,
sitrullin ve argininosuksinat), en sonunda üre haline gelerek ortamdan taşınırlar.
18
Bunlardan arginin ve aspartat, protein yapılarında yer alır. Diğer üçünün başlıca
fonksiyonu, üre sentezidir.
Üre sentezi sırasında net kayıp ve kazanç yoktur. NH3, CO2, ATP ve aspartat
tüketimi söz konusudur.
Reaksiyon: 1 Karbamil fosfat sentezi:
Amonyak, karbondioksit ve ( ATP den türeyen ) fosfatın her birinden birer
mol, karbamil fosfat oluşturmak üzere kondanse olur. Bu olay, insan dâhil
üreotilik organizmalarda karaciğer mitokondrisinde bulunan karbamil fosfat
sentaz tarafından katalizlenir. Hidroliz olunan 2 mol ATP, 2 kovalan bağın
sentezi için itici gücü sağlar Mg+2’ye ek olarak 1dikarboksilik asit, tercihen Nasetilglutamat gereklidir.
19
20
Reaksiyon: 2 Sitrullin sentezi:
L- ornitin transkarbamilaz tarafından katalizlenen bir reaksiyondur. Reaksiyon,
ornitin için ileri derecede spesifiktir ve kuvvetle sitrullin sentezinden yanadır.
Reaksiyon: 3 Argininosuksinat sentezi:
Argininosuksinat sentaz tarafından katalizlenir. Aspartat ve sitrullin, aspartatın
amino grubu ile bağlanır. Reaksiyon, sitrulline ihtiyaç gösterir ve denge
arginosüksinattan yanadır.
Reaksiyon: 4 Argininosüksinatın arginin ve fumarata parçalanışı
Bu tepkime, memeli karaciğer ve böbrek dokularında bulunan
argininosuksinaz enzimi tarafından katalizlenir. Oluşan fumarat (TCA) fumaraz
ve malat dehidrogenaz reaksiyonları ile oksaloasetata çevrilebilir, bu da
aspartata dönebilir.
Reaksiyon: 5 Arginin, ornitin ve üre’ye parçalanır
Bu reaksiyon, üre döngüsünü tamamlarken ornitin regenere olur. Argininin
guanido grubunun hidrolitik parçalanması, bütün üreotelik organizmaların
karaciğerinde var olan arginaz tarafından katalizlenir. Arginaz, daha ufak
miktarlarda böbrek, beyin, meme bezi, testis ve deride bulunur. Karaciğer
arginazı, Co+2 ve Mn+2 tarafından aktive olur.
Ornitin ve lizin, argininle yarışan güçlü inhibitörlerdir.
Üre sentezinin düzenlenmesi
Karbamilfosfat sentaz, azotu glutamattan karbamil fosfat içine üre yapısına
almak için mitokondriyal glutamat dehidrogenaz ile birlikte hareket eder.
Amonyağın ortadan kaldırılışı ve mitokondrideki TCA enzimleri
α- ketoglutarattan glutamat oluşumunu kolaylaştırır. Bu etki, ATP tarafından
uyarılır. ATP, karbamil fosfat sentezi için substrat teşkil etmesi yanında,
glutamat dehidrogenaz aktivitesini, amonyak oluşumu yönünde çok gerekli
olarak uyarır.
Üre döngüsünün metabolik bozuklukları
Üre sentezinin hız sınırlayıcı reaksiyonları:
1- Karbamil fosfat sentaz (reaksiyon 1)
2- Ornitin – transkarbamilaz (reaksiyon 2) ve
3- Arginaz (reaksiyon 5) tarafından katalizlenen reaksiyonlardır.
Üre döngüsü, amonyağı toksik olmayan bir bileşik olan üreye
çevirdiğinden buradaki bütün bozukluklar amonyak zehirlenmesine yol
açar. Engelleme metabolik 1. ve 2. reaksiyonlarda olursa zehirlenme daha
ağırdır. Çünkü amonyağın karbona bir miktar kovalan bağlanması, eğer
sitrullin sentez edilirse zaten meydana gelir.
21
Üre döngüsü basamaklarının hepsinde ortak olan klinik semptomlar
1- Bebeklik çağında kusma
2- Yüksek proteinli yiyeceklerden kaçınma
3- Aralıklı (intermittan) ataksi
4- İrritabilite
5- Letarji ve mental retardasyonla birliktedir.(kapsar)
Bu hastaları, proteini az diyete koyarak beyin hasarı önlenebilir ve
klinik düzelme sağlanabilir. Kan amonyak düzeyinde ani artışlardan
korumak için sık sık ve azar azar yemek yenmelidir.
Üre döngüsünün önemli metabolik kalıtsal hastalıkları
Hiperammonemi tip I: Karbamilfosfat sentaz noksanlığı vardır. Muhtemelen
familyal bir hastalıktır.
Hiperammonemi tip II: Ornitin transkarbamilaz eksikliği vardır. Kalıtsal bir
hastalıktır. Tutarlı tek klinik bulgu, kanda, idrarda ve BOS’ta glutamin
yükselişidir.
Sitrullinemi
Problem, argininosuksinat sentaz enzimindedir. Çok ender görülmektedir.
Resesif, kalıtsal bir hastalıktır. İdrarda, büyük miktarlarda sitrullin dışarı atılır.
Hem plazma hem de santral sinir sisteminde sitrullin düzeyleri yükselmiştir.
Enzim, tam eksik olabileceği gibi bazı hastalarda daha az şiddetli
modifikasyonlar görülür. Bunlarda muhtemelen sentezin katalitik yerinde,
önemli ama öldürücü olmayan bir modifikasyona yol açan bir mutasyon
düşünülür.
Arginin ile beslenme, bu hastalarda sitrullin atılışını artırır. Benzoat ile
beslenme, amonyum azotunu glisin yolu ile hippurata çevirir.
Argininosuksinik asidüri
Sorun, argininosuksinaz enzimindedir. Resesif olarak kalıtılan nadir bir
hastalıktır. Kanda BOS’da ve idrarda, yüksek argininosüksinik asit düzeyleri ile
tipiktir. Hemen daima 2 yaşında açıkça belli olur. Mutad olarak erken yaşta
ölümle sonuçlanır. Bu hastaların fibroblastlarında argininosüksinaz enzimi
bulunmaz. Ayrıca enzim, beyin, karaciğer, böbrek ve eritrositlerde de yoktur.
Argininosuksinazın eritrosit düzeylerinin ölçülmesi ile tanı konur.( +amino
asit kromatografisi) → (kordon kanında tanı)
Amniyosentez aracılığı ile tanı koymakta mümkündür.
Arginin ve benzoat ile beslenme, azot artıklarının atılmasını artırır.
Enolleşmiş sitrullin, Mg+2ve ATP yardımıyla, aspartik asitle argininosuksinik
asidi oluşturur. Argininosuksinat sentaz olayı katalizler. Oluşan bileşik de
argininosuksinaz etkisiyle koparak, arginin ve fumarik aside parçalanır.
Argininden üre ayrılışı meydana gelir. Arginaz, Co+2 ve Mn+2 varlığında
etkindir. (Hidroliz) Arginini üre ve ornitine yıkar. Ornitin, karaciğerde tekrar üre
22
döngüsü temel maddesi görevini sürdürür. Üre ise kana verilir. Kanda sıklıkla
%15–35 mg oranında bulunur. Fazlası idrarla atılır.
Ürenin vücuttan atılımı
Üre, azotlu amino asitler metabolizmasının son ürünüdür. Günde 20-30 gr
kadar idrarla atılır. İdrarın azotlu maddelerinin en yüksek konsantrasyonda
olanıdır. (%85-90). Besinde protein miktarı azalırsa idrarda üre miktarı da azalır.
İdrarda normalde daima amonyak (amonyum iyonu) da bulunur. (Böbrek
kaynaklı) Bunun %60’ı kan glutamininin, böbrekte glutaminazla hidrolizinden,
%40’ı ise kandaki amino asitlerin yine böbrekte oksidatif dezaminasyonuyla
oluştuğu sanılıyor.
Amino asit yıkımıyla ortaya çıkan N-derivelerinin sonu
Amino asitlerin spesifik yıkım yollarında amino asitlerin karbonları;
1- ya CO2 ye çevrilir
2- ya da ana metabolik yolda ara ürün olarak ortaya çıkar; ya asimile edilir, ya
da CO2 ye okside edilir.
Bütün bu durumlarda ortaya çıkan azot, direkt ya da indirekt bir şekilde
amonyağa çevrilir. (örneğin transaminasyonla, glutamat gibi bir ürünün
deaminasyonu gibi).
Mikroorganizmalarda tek bir (single) amino asit, azot kaynağı olarak
kullanılır.amonyak açığa çıkarılır ve bu da asimile edilir ve diğer azot ihtiva
eden komponentlerin yapısında kullanılır.
Amino asit bir karbon kaynağı olduğunda biyosentez için gerekenden daha
fazla amonyak çıkar ve bu da ekstrasyonla ortama dağılır.(yayılır) Bu basit
dağılım mekanizması, bulunduğu ortamdan amonyağın alınıp götürüldüğü ya da
atmosfere attığı, serbest yaşayan mikroorganizmalar için çok elverişlidir.
Tatlı su ve denizlerde yaşayan bazı hayvan türlerinde örneğin protozoa,
nematod ve hatta omurgalı balıklarla su amfibiaları ve amfibiyan larvalarında
amonyak, son ürün olarak görülen en büyük azotlu maddedir.
Böyle hayvanlar, ammonotelik olarak tanımlanır. Gerçi basit difüzyonla
NH3’ün kalmasının (birikiminin) güç olduğu birçok hayvanda üre oluşumu söz
konusudur.
23
Sonuç olarak suda yaşayan canlıların pek çoğu için de üre, başlıca son ürün
olarak ortaya çıkar.
Üre oluşumu, aynı zamanda denizlerde yaşayan kıkırdaklı balıkların
hayatında deniz suyu ile osmotik basıncın düzenlenmesinde iş görür.
Hayvanların pek çoğunda böbrek glomerullarından salgılanan ürenin büyük
kısmı, tubuluslardan reabsorbe edilir. Balıklarda, böbreklerden ekstrete edilen
azot miktarı, solungaçlardan itrah edilen ile birlikte oranla küçük bir miktarı
tutar. Büyük ölçüde ise azot, amonyak halinde dışarı atılır.
Detoksifiye edilmiş amonyağın bir başka formu, azotun ürik asit halinde
atılımıdır. (urikotelik canlı) Ürik asit, kuşlarda ve kara sürüngenlerinde azot
ekstresyonunun üstün (predominant) şeklidir. Kaplumbağalar üre ekstrete
ederler, timsahlar, dehidrate etmeksizin amonyak ekstrete ederler. Ama sonuç
olarak her ikisi de ürik asit itrah ederler. Memelilerde, ürik asit, purin
katabolizmasında önemli bir ara üründür ve memelilerin büyük kısmında
(pirimidler hariç) ürikaz enzimi tarafından allantoine çevrilir.
Hayvan karaciğerinde üre oluşumu: Krebs Döngüsü
Hayvan karaciğerinde üre oluşumu, ornitinin arginine dönüşümünü içeren bir
tepkimeler zinciridir. Üre, argininden arginaz enzimi aracılığı ile oluşurken
ornitin de yeniden elde edilir. Bu döngü karaciğer preparatlarında Krebs ve
Henseleit tarafından 1932 lerde ayrıntılı oalrak tanımlanmıştır. Daha sonra pek
çok araştırmacı, bu siklusu ayrıntıları ile incelemişlerdir.. Ornitinden arginin
oluşumuna giden reaksiyon basamakları glutamattan de novo karbamil(P)
oluşum şeklini andırır.(arginin sentezine bak)
Ancak karbamil fosfat oluşum şekli farklıdır. Glutamin kullanılacağına plant
ve bakterilerde bulunan bir enzim kullanımıyla karaciğerde pirimidinler sentez
edilir. Bu enzim ise, serbest amonyağı glutamin yerine kullanılır. Bu enzimin bir
başka küçük özelliği de N-asetil glutamatın enzim fonksiyonu için gerekli
olmasıdır. NH3 bağlı N-asetil glutamata ihtiyaç duyan enzim, üreotelik
amfibiyonların karaciğerinde de bulunur. Deniz yaratıklarında üre bulunur.
Önceleri, denizde yaşayan canlılarda ürenin, önemli bir osmoregülatör rolü
oynadığı söylenmiştir. Bu organizmalardaki bütün metabolizma (patway), Krebs
ve Henseleit tarafından yeniden incelendi. Ve sonuçta, karbamil fosfat
oluşumundaki enzim katalizinin, diğer vertebralıların karaciğerlerinde
bulunandan farklı olduğu saptandı. Burada, serbest olarak amonyaktan ziyade
glutaminin amid grubu kullanılmaktaydı. Gerçi öteki vertebralıların
karaciğerlerinde benzer enzimler üre döngüsü mekanizmalarında görevli idi ama
bu canlılardaki enzimler kofaktör olarak N-asetil glutamata ihtiyaç
göstermekteydi. İlginç olan nokta, bazı vertebralılarda N-asetil glutamatla
stimule edilmiş (glutamin kullanımında) karbamil fosfat sentetaz bulunmasıdır.
Ki bu, salyangoz ve solucanlarda saptanmıştır.
24
Biyolojik aminler
İnsan ve hayvan vücudunda beyin, karaciğer ve böbrekte, amino asitlerden bir
kısmı dekarboksile olarak aminler oluşur.
R.CH(NH2)COOH → R.CH2NH2 + CO2
25
Bu olayı gerçekleştiren enzimlerin sayısı hayli çoktur ve hepsine de genel
olarak amino asit dekarboksilaz enzimleri denir.
Başlıca şu amino asitlerden ortaya gelen biyolojik aminler önamlidir.
Amino asitler
1- Serin
2- Sistein
3- P-oksifenil serin
4- 5-oksi triptofan
5- Histidin
6- Glutamik asit
7- Aspartik asit
8- Tirozin
9- Arginin
10-Lizin
11- Ornitin
Aminler
Kolamin
Taurin
Noradrenalin
Seretonin
Histamin
gamma-amino bütürürik asit
β-alanin
Tiramin
Agmatin
Kadaverin
Putressin
Bu dekarboksilasyonlar vücutta belirli dokularda ufak çapta olur. Biyokimyaca
önemli olanı ilk beşidir.
Taurin, safra asitleri ile birleşir. Histamin, kapillerleri genişletir. Seretonin,
bağırsak, ince bağırsak kriptleri hücrelerinde oluşur.
Şiddetli vazokonstriktördür.noradrenalin ve tiramin, damar ve bağırsak düz
kaslarına etki yapar.
Amino asit dekarboksilasyonu, insan ve hayvan vücudunda oranla sınırlı ama
bakteri ve bitkilerde büyük çapta oluşur. Nitekim bakterice zengin olan
bağırsaklarda ornitinden putressin, lizinden kadaverin oluşur.(ototoksik ajanlar) .
Biyolojik aminler özellikle karaciğer ve böbrekte yerleşmiş bulunan
monoaminooksidaz (MAO) ve diaminoksidaz enzimleri etkisiyle yıkılır. Bunlar
FAD’lı enzimlerdir. Sonuçta oluşan Aldehitler de başka dehidrogenazlarla
asitlere oksitlenir.
R- CH2NH2 → R-CHO +NH2
Bazı ilaç maddeleri, bu monoaminooksidazların inhibitörü olarak etkilidir. Bu
sırada hastalar, bu aminleri kapsayan besin ve içecekler alırlar ise şiddetli
zehirlenme belirtileri gösterirler.
Amino asitlerden meydana gelen oldukça önemli metabolitler arasında yer
alan biyolojik aminler , doğrudan ya da dolaylı dekarboksilasyonlarla meydana
gelir. Amino asit dekarboksilazlar, koenzim olarak, sıklıkla pridoksal fosfat
kullanırlar. Bu aminler ve onların deriveleri, hem bakterilerde hem de
hayvanlarda değişik roller oynarlar.
En basit aminlerden biri, etanolamin, serin’in dekarboksilasyonu ile oluşur.
Fosfatidil serinin üzerine üç metil grubunun transferi ile fosfatidil kolin oluşur.
26
Kolin önemli bir nörotransmittor olan asetil kolin oluşturmak üzere fosfatid
grubundan ayrılır ya da yeniden fosfolipid siklusuna katılır. Etanolamin, aynı
zamanda gram(-) bakterilerin, bazı lipopolisakkaridlerin yapısında yer
almaktadır.
Amino asitlerin biyosentezi
Piruvat Ailesi amino asitlerin biyosentezi
Bu grup içinde başlıca L-alanin, L-lösin, L-izolösin ve L- valin bulunur.
İzolösin sentezi aspartat ailesinde anlatılacaktır.
Alanin biyosentezi
Alanin aynı zamanda α- aminopropiyonik asit adını da alır. Bütün proteinlerde
bulunur. Esansiyel değildir. Endojendir. Başlıca transaminasyonla, ve az olarak
oksidatif dezaminasyonla piruvik aside döner. Bu da gereğine göre ya tekrar
alanine ya glukoza ya da asetik aside çevrilir. Bu sonucu, TCA’ya girebilir, yağ
asidi ve kolesterol yapısına katılır. Ya da oksaloasetata dönüşür.
İzolösin ve valin sentezi
İzolösin (α-amino,β-metil-β-etil propiyonik asit).
Valin (α-amino-izovalerik asit).
Lösin (α-amino β-metil-izovalerik asit).
Bu yapıların her üçü de proteinlerde bulunur. Esansiyeldirler. Yıkımları da
aynı reaksiyonlarla gerçekleşir. α-keto asitler oluşur (α-keto valerik asit,
α-keto-β-metil valerik asit α-keto-izokaporik asit ).?
Karaciğerde bulunan aynı trasaminazlar, hemen hepsini de kataliz eder. Kalp
kasında ayrı trasaminazlar vardır.
Transaminazlar reversibldir. Sonra oluşan α-keto asitler, aynı enzim
kompleksi
( NAD + , FAD + , tiamin, lipoik asit) katalizi ile oksidatif dekarboksilasyona
uğrarlar. En son hidratasyonda, hidroliz bileşikleri aynı sıra ile oluşurlar.
Lösinden oluşan β-hidroksi –β-metil glutarik asit te kolesterol metabolizmasında
bir ara maddedir. Bu da, β-oksidasyonla asetik asit ve keto-asetil – KoA’ya
27
döner. Bu sonuç bize, lösinin tam anlamıyla ketoplastik bir amino asit olduğunu
anlatır.
Valinden oluşan β-hidroksi-bütirat, β-oksidasyonla metil- malonil-KoA’ya
dönüşür. Bu da, bir mutaz ile süksinil –KoA’ya dönüşür. Buna göre valin,
yalnızca glikoplastik bir amino asit tir.
İzolösin ise, β-oksidasyonla ve tiyoliz ile α-metil- asetoasetil-KoA üzerinden
propiyonil- KoA ve asetil – KoA’ya dönüşür. Bundan da izolösinin, hem ketoplastik hem glikoplastik olduğu anlaşılır.
28
Aromatik amino asitlerin biyosentezi
Bu grupta yer alan fenilalanin, tirozin ve triptofan, hep benzen halkasının
yapısını (yapımını) esas alan yollarla sentezlenir. Bu yol, sık olarak shkimate
yolu olarak anılır. Ve aromatik çekirdeğin ya da vit. E,K, folik asit, ubikinon ve
prostaglandin gibi aromatik maddelerin öncüllerinin yapısı için de gereklidir.
29
Dallanma noktalarında, hepsinde chorismate denilen prearomatik
siklohegzidien nükleus yer alır.
30
31
İNSANLARDA AMİNO ASİD METABOLİZMASININ DOĞUŞTAN
HASTALIKLARI
Amino asidlerin
Hastalık
Klinik
Enzimatik blok
Katabolik yıkım yolları
(patoloji)
semptomlar
ya da eksiklik
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------Argininemi ve
Hiperammonemi
Zekâ geriliği
Arginaz
Hiperammonemi
Yeni doğan
Ölümleri
konvüzyon
mental retardasyon
Karbomilfosfat
sentaz
2-Glisin
Hiperglisinemi
Ağır zeka geriliği
3-Histidin
Histidinemi
1-Arginin ve üre döngüsü
4-İzolösin
Lösin ve
Valin
Dallı zincirli
ketosidüri
(maple sirop hast)
Glisin
uzaklaştıcı
Sistem
Konuşma
Bozukluğu,
Bazı vakalarda
Zekâ geriliği
Histidaz
Yeni doğanda
kusma konvülsiyon ve
ölüm, yaşayanlarda
Zekâ geriliği
Dallı zincirli
keto asid
dehidrogenaz
kompleksi
(her zaman değil)
*Valin
( maplesirop disease Akçaağaç şurubu hast.)
32
5- İzolösin
Metionin
Treonin
Ve valin
6- Lösin
7- Lizin
8- Metionin
9- Fenilalanin
Metilmalonik
asidemi
İzovalerik
Asidemi
Hiperlizinemi
Homosistinüri
Fenilketonüri
Yeni doğanda
kusma ,
konvülsiyon ve
ölüm,
Yaşayanlarda
Zekâ geriliği
ek olarak
metilmalonat
birikimi
Metilmalonil
KoA mutoz,
(bazı
vakalarda
B12vitamin
tedavisine
cevap
verir.
Yeni doğanda
kusma asidaz
Letarji ve koma
Yaşayanlarda
Zekâ geriliği
İzovalerik
KoA
dehidrogenaz
Zekâ geriliği ve
Bazı periferik
Sinir sistemi
Bozuklukları
Lizin ketoglutarat
redüktaz
Zeka geriliği
sistationbaşta olmak
β-sentaz
olmak üzere
ciddi göz bozuklukları
ve tromboemboliler
başlıca semptomlardır
ve osteoporozla
birlikte görülen
kemik kırıkları
gözlenir
Kusma, erken neonatal Fenilalanin
Semptomdur.Ama
hidroksilaz
Zekâ geriliği ve
Diğer nörolojik
belirtiler diyet
tedavisi ile önlenir.
33
10-Prolin
Hiperprolinemi
Tip I
11- Tirozin
Alkaptonüri
Albinizm
12- Glutatyon ve
Gamaglutamil
Döngüsü
5-okzoprolinüri
Etyolojik olarak
belirlenmiş bir
Hastalık görülmez,
Ancak prolin atılımı
İdrarda homogentisik
asid atılımına bağlı
siyah renk ve ileri
dönemlerde (adult)
deride, kıkırdakta ve
eklemlerde siyah renk
artrit gelişimi.
Prolinoksidaz
Homogentisik
asid oksidaz
En önemli gözlenen
Melanositlerde
İriste renksiz göz
trozinaz
Beyaz saç ve pembe deri
yoktur.
Oluşumu ile giden
Şiddetli fotofobi ile birlikte.
Metabolik
asidaz
gamaglutamil
Sistein birikimi
Glutatyon sentaz

Mayıs 2006
34
35
Download
Random flashcards
Merhaba

2 Cards oauth2_google_861773e1-0890-4522-834a-6a5babb58e76

qweeqwqwe

5 Cards oauth2_google_78146396-8b44-4532-a806-7e25cc078908

Create flashcards