Edinsel Bağışıklık_1
advertisement
Edinsel Bağışıklık: İmmun Yanıtın Özellikleri Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD ÖZGÜL İMMUN SİSTEM DOĞAL İMMUN SİSTEM İNFEKSİYÖZ AJAN FAGOSİTOZ ENDOSİZTOZ B HÜCRE UYARISI MAKROFAJ NÖTROFİL EFEKTÖR T HÜCRE ANTİJEN SUNUMU ANTİKOR OPSONİZASYON KOMPLEMAN AKTİVE EDİCİ /DÜZENLEYİCİ SİNYALLER UYARI SİTOKİNLER B HÜCRELERİ ANTİKOR-ARACILI ETKİ MEKANİZMALARI AKTİVE EDİCİ /DÜZENLEYİCİ SİNYALLER Yavaş yanıt (Gün-hafta) DOĞAL İMMUNİTE EDİNSEL İMMUNİTE Downloaded from: StudentConsult (on 25 September 2011 11:01 AM) © 2005 Elsevier Salgısal immünite Hücre aracılı immünite Değişkendir Mikrop Yanıtlı hücre CD19 Etki mekanizması CD4 CD8 (Efektör) CD3 Cluster of differentiation: CD Aracı İşlevler İnfeksiyonun blokajı ve hücre dışı mikropların yok edilmesi Makrofaj aktivasyonu ile fagosite edilen mikropların yok edilmesi İnfekte hücrenin öldürülmesi infeksiyon odağının yok edilmesi Yanıt sırasında gelişir ve bellek oluşturur EDİNSEL İMMÜN YANITIN DÖNEMLERİ Antijen tanıma Lenfosit aktivasyonu Antijenin azaltılması Homeostasis Bellek TANIMA MEKANİZMALARI Doğal bağışıklık • Hızlı yanıt (saatler) • Sabit • Sınırlı çeşidi tanıma • • • • Yanıt sırasında değişmez • Edinsel bağışıklık Yavaş yanıt (Gün-hafta) Değişken Çok sayıda çeşidi seçici tanıma Yanıt sırasında gelişir – Farklılaşır – Bellek özelliği kazanılır • Her hücreye özgül reseptör (R) ile tanıma LENFOSİT ALTGRUPLARI İŞLEV SINIF HÜMORAL YANIT Antikor yapımı B YÜZEY İŞARETİ BHR (Yüzey İg) CD20/19 HÜCRESEL YANIT T Yardımcı T Th1/Th2/Th17 Sitotoksik T Regülatör T NK ÖZGÜL R KAN LENFOSİTLERİNDE ORANI_____ %10-15 CD3 Sitokin üretimi Düzenleyici rol THR CD4 %50-60 Öldürme Sitokin üretimi THR CD8 %20-25 ? %5 T Hücre baskılama Virus, tümör öldürme 2 X 1012 lenfosit THR CD16/56 Karaciğer/beyin kütlesi %10 Primer Lenfoid Organlar HEMAPOETİK KÖK HÜCRE Miyeloid öncülü Kemik iliği Lenfoid öncülü NK PLURİPOTENT KÖK HÜCRE TİMUS B lenfosit Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit T lenfosit LENFOSİT OLGUNLAŞMASI VE DOLAŞIMI Primer lenfoid organlar Kan ve lenf B lenfositleri Ortak lenfoid öncül Periferik (Sekonder) lenfoid organlar Yeniden dolaşım Kemik iliği Lenf düğümü Dalak Deri ve mukozal lenfoid doku Timus T lenfositleri Yeniden dolaşım Torasik kanal Drene olduğu odak İnfeksiyon yeri Tonsilla/ Adenoid Lenf düğümleri Lenf damarları Timus Lenf düğümleri Lenfoid Organlar: Primer ve Sekonder Dalak Peyer plakları Appendiks Kemik iliği •LENF DÜĞÜMÜ Lenfatik •DALAK Kan •LOKAL LENFOİD DOKU Mukoza Lenf •Waldeyer halkası düğümleri •GİS de Peyer plakları (GALT) Lenf •Bronşlarla ilişkili (BALT) damarları •Ürogenital sistem vb. (MALT) EDİNSEL İMMÜN YANITIN GELİŞİMİ? Etkene özgül yanıt geliştirilmesi • Efektör hücre gruplarının uyarılma mekanizmalarının farklı olması (Antijen sunumu yapan hücre) • Çok farklı yanıt verebilen, ancak düşük frekanslı hücre bulunması • Düşük frekanslı hücrelerle mikroplerin karşılaşmasının zorluğu B HÜCRE-T HÜCRE TANIMA MEKANİZMALARI PROTEİN T HÜCRESİ T THR HLA/MHC ANTİKOR ANTİJEN SUNUCU HÜCRE B HÜCRESİ EDİNSEL BAĞIŞIKLIK HÜCRELERİ ANTİJENLERİN SUNULMASI TANIMA T lenfositi •Dendritik hücre (Profesyonel) •Makrofaj , •B hücresi vb. Yardımcı T Sitotoksik T B lenfositi + •Vücut hücreleri EFEKTÖR HÜCRE •Yardımcı T hücresi •Sitotoksik T hücresi •Makrofaj vb. •Granülositler: •Nötrofil •Eozinofil “ADAPTİF” İMMUN YANITTA ANTİJEN TANIMA B LENFOSİTLERİ • B hücreleri ile hümoral yanıt direkt gelişebilir. • Antijen: – – – – Protein Polisakarit Lipit Nükleoik asit T LENFOSİTLERİ • • Yardımcı T hücreleri: CD4+ ve Sitotoksik T hücreleri:CD8+ Protein parçacıklarını konak hücrelerinin özel “SUNMA MOLEKÜLLERİ” ile gösterilirse görebilmektedir. T hücre-aracılı immün yanıt ancak konak hücreleri ile ilişkili gelişebilmektedir. EDİNSEL İMMÜN YANITIN GELİŞİMİ? Etkene özgül yanıt geliştirilmesi • Efektör hücre gruplarının uyarılma mekanizmalarının farklı olması (Antijen sunumu yapan hücre) • Çok farklı yanıt verebilen, ancak düşük frekanslı hücre bulunması • Düşük frekanslı hücrelerle mikroplerin karşılaşmasının zorluğu LENFOSİT UYARISI ile KLONAL YANIT Lenfosit klonları primer lenfoid organlarda antijen varlığından bağımsız gelişir Naif B lenfositleri Çeşitli antijenlere özgül olgun lenfositler sekonder lenfoid dokuya gelir Antijenle karşılaşan o antijene özgül lenfositler aktiflenir Efektör B lenfositleri Antijene özgül yanıt oluşur Downloaded from: StudentConsult (on 25 September 2011 11:01 AM) © 2005 Elsevier EDİNSEL İMMÜN YANITIN GELİŞİMİ? Etkene özgül yanıt geliştirilmesi • Efektör hücre gruplarının uyarılma mekanizmalarının farklı olması (Antijen sunumu yapan hücre) • Çok farklı yanıt verebilen, ancak düşük frekanslı hücre bulunması • Düşük frekanslı hücrelerle mikroplerin karşılaşmasının zorluğu Mikropların Yakalanması ve Antijen Sunucu Hücrelerce (ASH) Sunulması Epitel Kan dolaşımına giren antijen Bağ dokusu Epitel ve bağ dokusundan gelen antijen lenf düğümündeki ASH lerce yakalanır Kan yoluyla gelen dalaktaki ASH lerce yakalanır AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002 PROFESYONEL ASH: DENDRİTİK HÜCRE Endozomda antijen işleme Göç ve farklılaşma Antijen yutma Kemik iliği Olgunlaşma ve göç Farklılaşma IL-12 TNF IL-10 Lenf sıvısının drene olduğu düğüm Hackstein, 4, 2004 LENFOSİT AKTİVASYONU Naif B Hücreleri Periferik (Sekonder) lenfoid organlar Lenf yoluyla dokudan antijenlerin toplanması Lenf düğümü Lenfositlerin aktivasyonu ve edinsel yanıtın başlangıcı Efektör T hücreleri ve antikorlar Dalak Kan yoluyla antijenlerin toplanması Efektör hücrelerin göçü ve kan yoluyla antikorların dokuya iletilmesi LENF DÜĞÜMÜ YAPISI Naif B hücresi B hücre kemokini Sekonder lenfoid folikül (Germinal merkezli) Dendritik hücre Afferent lenfatik damar Afferent lenfatik Primer lenfoid folikül (B hücre alanı) Parakortikal T hücre alanı Efferent lenfatik damar T Arter hücre ve Kapsül dendritik Ven hücre kemokini AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2012 PRİMER YANIT UYARISI: LENF DÜĞÜMÜ • Antijen-T lenfosit karşılaşma yeri: LENF DÜĞÜMÜ (LD) • Naif T hücreleri dolaşımı: Her hücre 1-2 kez / gün / LD • Yakaladıkları antijeni taşıyan profesyonel ASH • Naif T hücreleri lenf düğümlerinde buluşur. Mikrobik antijene karşı T hücre yanıtı bölgesel lenf düğümünde 12-18 saat içinde başlar. SEKONDER LENFOİD DOKU: LENF DÜĞÜMÜ Antijen uyarısı öncesi Antijen uyarısı sonrası Afferent lenfatik Afferent lenfatik Ven ve arter Efferent lenfatik Sekonder lenfoid folikül (Germinal merkezli) Efferent lenfatik Lenfoblast Plazma hücresi LENFADENOPATİ Antijen Sunumu Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD B HÜCRE-T HÜCRE TANIMA MEKANİZMALARI T HÜCRESİ PROTEİN T THR HLA/MHC ANTİKOR ANTİJEN SUNUCU HÜCRE B HÜCRESİ ANTİJEN SUNUMU • T hücresinin antijenle karşılaşması • Antijen sunucu moleküllerin yapısı • Antijen sunucu hücreler • MHC’nin genetik özellikleri ve değişkenliği • Bağladığı peptitlerle yüklenme ve sunma yolları Dendritik Hücrenin İşlevi Antijen yakalama DH göçü Epidermisdeki DH Afferent lenfatik DH olgunlaşması Lenf düğümü T hücre alanı Antijen sunma Olgun DH nin naif T hücresine antijen sunması Deri Gastrointestinal Solunum yolu Dokuda serbest antijen Lenfatik damar Lenf düğümü Dolaşım ve dalağa Lenf düğümü Lenf düğümü epitel ve bağ dokusundan gelen antijeni yakalar Kan kökenli antijenler dalaktaki antijen sunucu hücrelerce yakalanır T Hücre Aktivasyonu Antijen alımı ya da sentezi T hücre efektör işlevleri Antijen işleme MHC sınıf I yolu Antijeni bulunduran hücrenin öldürülmesi CD8+ Sitotoksik T hücresi MHC sınıf II yolu CD4+ Yardımcı T hücresi Makrofaj aktivasyonu: Fagosite edilen antijenin yok edilmesi Sitokinler B hücre antikor salgısı: Antikorun antijene bağlanması T HÜCRE RESEPTÖRÜ ve MAJÖR HİSTOKOMPATİBİLİTE KOMPLEKSİ ETKİLEŞİMİ: MHC SINIRLILIĞI (Bağımlılığı) Peptidin T hücresine tutunduğu amino asit T HÜCRE RESEPTÖRÜ MHC/HLA nin değişken amino asidi Peptidin MHC/HLA ye tutunduğu amino asit MHC cebi PEPTİT MHC/HLA T Hücre Reseptörü ve Antijen Sunucu Molekül THR T HÜCRESİ PEPTİT MHC I ANTİJEN SUNUCU HÜCRE Peptit bağlama oluğu Peptit MHC sınıf I HLA-A HLA-B HLA-C mikroglobülin CD8 bağlama bölgesi ANTİJEN SUNUCU MOLEKÜLLERİN YAPISI Peptit bağlama oluğu MHC sınıf II HLA-DR HLA-DQ HLA-DP CD4 bağlama bölgesi MHC sınıf I molekülü Peptit MHC sınıf II molekülü Peptit MHC cepleri Tutunma noktası ANTİJEN SUNUCU HÜCRELER (ASH) Antijenleri T lenfositlerinin tanıyabileceği şekilde işleyen ve gösteren hücrelerdir. 1. Naif T hücreleri “profesyonel” ASH 2. Farklılaşmış efektör T hücreleri Dendritik hücre (DH) CD4+ DH Makrofaj B hücre CD8+ + Vücut hücreleri Antijen Sunucu Hücre Tipleri – Dendritik hücreler yanıtın doğasını da etkiler. • Naif CD4+ T hücre farklılaşmasını yönlendirir. – Makrofaj mikropları fagosite eder. • CD4+ efektör T hücrelerine gösterir. – B hücreleri protein antijenleri yutar • Antijene özgü CD4+ Yardımcı T hücrelerine gösterir •Tüm çekirdekli hücreler sitoplazmada ortaya çıkan antijenleri CD 8+ sitotoksik T hücresine sunabilir. SINIF II + ve SINIF I + CD4+ ve CD8+ T hücrelerine SINIF I + CD8+ T hücrelerine GENOMİK DÜZEN MHC 6.KROMOZOM SINIF II SINIF I SINIF III DPB DPA DQB DQA DRB DRA B C4B CYP21 C4A Bf C2 TNF HSP Tapasin DNA DPB1 DPA1 DMA DMB DOB LMP2 TAP1 LMP7 TAP2 C E A G F DRB3/4/5/6 DQB1 DQA1 DRB1 DRA Özellik Eş-Baskın ekspresyon Önemi Sunucu molekül sayısı artar T hücre MHC Özellikleri MHC molekülü Anne ve baba kromozomu Polimorfik gen Farklı kişilerde farklı yanıt oluşur MHC eksprese eden hücre tipleri Dendritik hücre Makrofaj B hücre Sınıf II: CD4+ yardımcı T Profesyonel ASH, hücrelerine sunar makrofaj, B hücresi Sınıf I: Tüm çekirdekli hücreler CD8+ sitotoksik T hücreleri tüm hücreleri öldürebilir (Majör Histokompatibilite Kompleksi) MHC nin POLİMORFİK EKSPRESYONU HLA SINIF II HLA SINIF I DR DQ DP ANNENİN B B A A B A 6.KROMOZOMU B C A SINIF II SINIF I b2-Mikro globulin BABANIN 6.KROMOZOMU B A B A B A B C A Margulies & McCluskey, 2002 ANTİJEN SUNUM YOLLARI SINIF I sunumu II SINIF II sunumu I II ANTİJEN İŞLEME VE SUNMA CD8+ sitotoksik T CD4+ yardımcı T MHC sınıf I MHC sınıf II Post-Golgi + Enzim ASH ER + + HLA I Proteazom Endojen protein TAP + HLA II Eksojen protein Değişmez zincir Proteinlerin İşlenme Yolakları Antijen alımı Antijen işleme MHC biyosentezi Peptid-MHC birleşmesi Endositik vesikül Hücredışı mikropların endositozu Değişmez zincir MHC sınıf II yolu Sitosolik mikrop Mikrobik protein Sitozoldeki peptitler MHC sınıf I MHC sınıf I yolu Hücre İçine Alınan Proteinlerin Sınıf II MHC HÜCRE Moleküllerine DIŞINDAN ANTİJENİ YAKALAMA Hazırlanması HÜCREYE GİRİŞ: 1. RESEPTÖR ARACILI ENDOSİTOZ – B hücre reseptörü (BHR) B – Kompleman reseptörü (CR2) B, DH ve Mf – Fc reseptörü DH ve Mf 2. FAGOSİTOZ Mf ve dendritik hücreler ? (DH) yapar 3. MAKROPİNOSİTOZ Dendritik hücreler yapar Makropinozom HÜCREDE HÜCREDIŞI PROTEİNLER Hücre dışı proteinlerin vesiküllere alınması Endositik vesikül Endozom Lizozom Endozomal vesiküllerde proteinlerin işlenmesi VESİKÜLLERE ALINAN PROTEİNLERİN MHC SINIF II ile SUNULMASI MHC sınıf II sentezi ve endozomlara taşınması Vesiküllerde MHC sınıf II molekülleriyle işlenmiş peptitlerin birleşmesi MHC-peptit kompleksinin hücre yüzeyine çıkması Yardımcı T hücresi CD4 Virüs Sitosolde protein üretimi Fagozom “İşaretli” protein Yıkılacak protein Sitosolik proteinlerin proteolitik yıkımı Proteazom Peptidler Peptidlerin sitosolden ER ye taşınması ER de MHC sınıf I peptid Kompleksinin birleşmesi MHC sınıf I-peptit kompleksinin hücre yüzeyine çıkması MHC snıf I SİTOSOLİK PROTEİNLERİN MHC SINIF I ile SUNULMASI ANTİJEN İŞLEME YOLLARININ ÖZELLİKLERİ Özellik MHC sınıf II yolu MHC sınıf I yolu Dayanıklı MHCpeptid kompleksi birleşimi ASH tipleri Dendritik hücre, fagositler, Tüm çekirdekli B hücre, endotel, hücreler timik epitel CD4+ yardımcı T CD8+ sitotoksik T Yanıtlı hücre Proteinlerin kaynağı Peptit hazırlayan enzimler MHC yükleme yeri Eşlikçi/yardımcı moleküller Endozomal proteinler Sitosolik proteinler Endozomal proteazlar Endozomal vesikül Değişmez zincir, DM Sitosolik enzim kompleksi Endoplazmik retikulum TAP ÇAPRAZ SUNUM Çapraz sunum Antijen yutma Yutulmuş hücre Virüsle infekte hücre DH Virüse özgül CD8+ STL T hücre yanıtı Edinsel Yanıtta Antijen Tanıma ve Lenfosit Gelişimi Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD Mikropların Tanınmasında MHC nin Rolü Antijen alımı veya sentezi Antijen sunumu T hücre işlevleri MHC sınıf I MHC sınıf II CD8+ Sitotoksik T hücresi CD4+ Yardımcı Sitokinler T hücresi Antijeni bulunduran hücrenin öldürülmesi Makrofaj aktivasyonu B hücre antikor sentezi T LENFOSİTLERİ • Periferik kandaki lenfositlerin %70 i kadardır • Gelişimlerini timusda tamamlar • Her olgun T hücresi yüzeyinde bir tip özgül antijen reseptörü taşır: T Hücre Reseptörü (THR) • Kan ve lenfoid dokular arasında sürekli dolaşır • Uyarılma için antijen sunumuna gerek duyar (ASH) • Morfolojik olarak B lenfositlerinden ayrılamaz T HÜCRESİNİN ÖZELLİKLERİ • T hücresi çeşitliliği: Yapısal ve işlevsel • T hücre reseptör yapısı ve kodlanması: Reseptör genleri ve düzenlenmesi • T hücresi- ASH etkileşiminde diğer elemanlar: İmmmunolojik sinaps • T hücre aktivasyonu: Naif vs. efektör T hücresi • Efektör T hücre altgrupları: Yardımcı, Sitotoksik, Regülatör T Hücre Çeşitliliği 1. Yapısal çeşitlilik • T hücre reseptör (THR) • çeşitliliği: 2 x 107 Reseptör alt tipleri ab ya da gd 2. İşlevsel çeşitlilik • Yardımcı T hücreci:CD4+ • Sitotoksik T hücresi: CD8+ ANTİJEN in B ve T LENFOSİT UYARISI ile KLONAL YANIT (Çeşitlilik) 1x105-8 B2 B1 1x105-8 B3 Farklı klonlar Naif B lenfositleri B3 T3 Naif T lenfositleri T1 B3 Efektör B lenfositleri T2 T1 T1 T1 T1 Özgül yanıtlı çoğalan, aktif klonlar Efektör T lenfositleri Plazma hü Bellek lenfositi Bellek T lenfositi T T Hücre Aktivasyonunun Başlangıcı: İmmünolojik Sinaps CD4+ T Hücresi Yüzey R Yapışma, sinyal iletimi MHC Sınıf II+ ASH Peptid MHC sınıf II Antijen tanıma Sinyal iletimi B7-1/B7-2 Yapışma ICAM-1 Özgüllüğü Sağlayan Efektör Hücre Reseptörleri • “Klonal” reseptör yapıları – Yapısal çeşitlilik – Gelişimsel çeşitlilik 1. T hücre reseptörü (THR) 2. İmmünoglobulin reseptörü (İg)= Antikor (BHR) T HÜCRE RESEPTÖRÜ (THR) b/d a/g İmmünoglobulin (BHR)-THR-MHC nin Yapısal Benzerliği HÜCRE MEMBRANI ANTİJENİ ÖZGÜL TANIMA RESEPTÖRLERİ T hücre reseptörü (THR) Antikor (BHR) İmmunoglobulin Membran Ig 1. BENZER DEĞİŞKENLİK RESEPTÖR 2. KLONAL TANIMA Antijen 3. BENZER GENOMİK DÜZEN THR 4. BENZER YANIT Sinyal iletimi SALGILANAN ANTİKOR • • • • Sinyal iletimi YOLAKLARI •Komplemana bağlanma •Fagosite bağlanma MEMBRANDA ANTİJENE BAĞLANIR Iga ve Igb İLE SİNYAL GEÇİŞİ ÇÖZÜNMÜŞ (Salgılanan formu) • • • MEMBRANDA ANTİJEN-MHC BAĞLANIR CD3 ve z İLE SİNYAL GEÇİŞİ AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002 T Hücre Reseptörü (THR) ve B Hücre Reseptörü (BHR) Yeniden Düzenlenmiş Yapısı Değişken (V) kısım Sabit (C) kısım b zinciri a zinciri LENFOSİTLERDE GENETİK YENİDEN DÜZENLENME (REKOMBİNASYON) THR (a/b) GENLERİNİN YENİDEN DÜZENLENMİŞ YAPISI •Tahmini matematiksel çeşitlilik: •Timik pozitif ve negatif seçimden sonra: 1015 farklı THR 2 X 107 farklı THR GENETİK YENİDEN DÜZENLENME Somatik rekombinasyon (V-D-J), P ve N nükleotitler ile BHR gelişimi 3 ayrı B hücrede BHR ekspresyonu İmmünoglobulin T hücre reseptörü Ağır zincir ALTERNATİF THR GEN SAYILARI Değişken (V) gen segmenti Çeşitlilik (D) gen segmenti Birleştirici (J) gen segmenti Mekanizma Kombinasyona bağlı çeşitlilik: Olası V-(D)-J sayısı Eklenmeye bağlı çeşitlilik: Nükleotidlerin uzaklaştırılması Nükleotidlerin eklenmesi ( P ve N) Birleşme çeşitliliği olası sayısı AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002 ANTİJENE ÖZGÜL RESEPTÖRLERDE GENETİK DÜZEN THR BHR İMMUNOGLOBULİN Gen bölgesi Zincir yapısı R yapısı Değişken antijen bağlama bölgesi Afinite • 2 a(/g) ve b(/ d) zincirleri • 3 Ağır zincir (H), l, k • Her zincirde 1 Değişken (V) 1 Sabit bölge (C) • Her ağır zincirde 1 Değişken (V) 1-4 Sabit bölge (C) • 1 b ve 1 a zinciri 1 g ve 1 d zinciri • 2 ağır ve 2 hafif zincir • 3 Tamamlayıcılığı belirleyen bölge (CDR 1-3) • 3 Tamamlayıcılığı belirleyen bölge (CDR 1-3) • 10-5-10-7 • 10-7-10-11 İmmün yanıtla artar (%95) ya da THR DEĞİŞKENLİĞİ: ≈ 2 x 107 FARKLI RESEPTÖR/KLON ANTİJENDEN BAĞIMSIZ • ÇOK SAYIDA GEN PARÇASI: SOMATİK REKOMBİNASYON Vx x (Dy) x Jz x Ca • BİRLEŞME ÇEŞİTLİLİĞİ V-J (a), V-D (b), D-J (b) ARASI N-NÜKLEOTİDLERİ (non-template encoded nucleotides) P-NÜKLEOTİDLERİ • ALELİK DIŞLAMA ANTİJENE BAĞIMLI • SOMATİK MUTASYON SIK DEĞİL (BHR) EDİNSEL BAĞIŞIKLIKTA TANIMA MEKANİZMALARI • • • • Yavaş yanıt (Gün-hafta) Değişken R Çok sayıda çeşidi seçici tanıma Yanıt sırasında gelişir: Bellek ve efektör işlevleri • Gelişimsel seçim aşamaları T HÜCRE SEÇİMİ MHC sınıf II-peptidi zayıf tanıma Olgun CD4+ T hücresi Pozitif seçim MHC sınıf I-peptidi zayıf tanıma Olgun CD8+ T hücresi Pozitif seçim Kök hücre CD4-CD8(Pro-T) Pre-T MHC sınıf I-peptidi tanımama Pozitif seçim hatası CD4+CD8+ MHC sınıf II ya da sınıf I-peptidi güçlü tanıma Apoptoz Negatif seçim AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002 TİMUSDA T HÜCRE GELİŞİMİ Yetersiz THR sinyali Kortikal epitel hücresi HLA II tanıma HLA I tanıma Lenfoid öncül Kortiko-medüler birleşme Negatif seçim Medüler epitel /dendritik hücre Pozitif seçim Ölüm Negatif seçim Ölüm Perifere göç Medüler epitel /dendritik hücre Hematopoetik öncül T Hücre Gelişiminde Timus Kemik iliği fetal karaciğer Timus Korteks Medulla Pozitif seçim Pozitif seçim Pozitif seçim Periferik doku T HÜCRE GRUPLARI (CD3+, CD2+) T HÜCRE RESEPTÖRÜ ab gd <%5 %95 CD8+ CD4+ CD4-CD8- T HÜCRE RESEPTÖR KOMPLEKSİ SİNYAL İLETEN KISIM NAİV T HÜCRE AKTİVASYONUNDA YER ALAN ETKİLEŞİMLER: İMMÜNOLOJİK SİNAPS MOLEKÜL LİGAND HÜCRE • THR ANTİJEN-MHC ASH • CD3 • CD28 B7-1/B7-2 SİNYAL GEÇİŞİ ASH • CD4/CD8 HLA II/HLA I ASH • İNTEGRİN İNTEGRİN ASH EDİNSEL YANITIN HÜCRESEL MEKANİZMALARI T LENFOSİTLERİ Güher Saruhan- Direskeneli İTF Fizyoloji AD Antijen tanıma B lenfositleri Efektör İşlevler Mikrobun nötralizasyonu fagositoz, kompleman aktivasyonu LENFOSİT ALT GRUPLARI Makrofaj aktivasyonu Yardımcı T lenfositleri Sitotoksik T lenfositleri Regülatör T lenfositleri Doğal öldürücü hücreler (NK) İnflamasyon T ve B lenfositlerinin aktivasyonu (Çoğalma ve farklılaşma) İnfekte hücrenin öldürülmesi İmmün yanıtın baskılanması Çok farklı yanıtlı, fakat düşük frekanslı hücrelerle uyaranların (mikrop) karşılaşması?? İnfekte hücrenin öldürülmesi © 2005 Elsevier T LENFOSİT ALT GRUPLARI SINIF T İŞLEV HÜCRESEL YANIT YÜZEY İŞARETİ CD3+ KANDA ORANI Yardımcı B hücre gelişimi CD4+ farklılaşması Makrofaj aktivasyonu %50-60 Sitotoksik Virus, tümör, CD8+ allograft lizisi Makrofaj aktivasyonu %20-25 T HÜCRE GRUPLARI CD3+ T HÜCRE RESEPTÖRÜ ANTİJENE ÖZGÜL ab gd %95 <%5 CD4+ CD8+ SİTOTOKSİK CD4-CD8- THR tipine göre Yardımcı reseptörüne göre YARDIMCI (Helper) Th1 Th2 Th17 Sitokin salgısına göre LENFOSİT DOLAŞIMI Naif T Hücreleri lenf düğümlerini dolaşır ve antijen bulur Naif T hücreleri lenf düğümünde aktiflenir ve efektör hücreler gelişir Efektör T hücreleri infeksiyon bölgesinde aktiflenir; mikrop etkisizleştirilir T Hücrede Aktivasyon Sinyali Oluşumu MHC SINIF II Antijen tanıma MHC SINIF I Antijen tanıma CD8 Sinyal iletimi Sinyal iletimi LENFOSİT AKTİVASYONU Mikroplara doğal immun yanıt Lenfosit çoğalması ve farklılaşması Edinsel immun yanıt T Hücre Aktivasyonunun Başlangıcı: İmmünolojik Sinaps CD4+ T Hücresi Yüzey R Yapışma, sinyal iletimi MHC Sınıf II+ ASH Peptid MHC sınıf II Antijen tanıma Sinyal iletimi B7-1/B7Yapışma 2 ICAM-1 Yardımcı T Hücresinin Yönelimi Th1 ye yönlendirici faktör Naiv Th hücresi İFNg TNFb Th1 yönlendirici sinyal Dendritik hücre Th2 yönlendirici sinyal İL-4 İL-5 İL-13 Th2 ye yönlendirici faktör Antijen tanıma Aktivasyon Klonal çoğalma Naif CD4+ T hücresi Efektör işlevler Farklılaşma Efektör CD4+ T hücresi Makrofajlar, B hücreleri, diğer ASH Sitokin: İL-2 Bellek CD4+ T hücresi Naif CD8+ T hücresi Sitokin: İL-2 Efektör CD8+ T hücresi İnfekte hedef hücre ölümü, makrofaj aktivasyonu Bellek CD8+ T hücresi Lenfoid Organlar Periferik Doku T Lenfosit Dolaşımı Lenf düğümü Kan damarı Arter Aktif (efektör) T hücre Periferik doku Özel endotel hücre Efferent lenfatik damar Naif T hücresi AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002 Yanıtın indüksiyonu İL-12 Antijen tanıma CD4+ T hücresi Hücresel İmmünitenin İndüksiyonu ve Efektör Aşaması CD8+ T hücresi CD8+ Efektör T hücresi (STL) CD4+ T hücresi (Th1) Lenfoid Dokuda T hücre çoğalma ve farklılaşması Efektör T hücre lerinin dolaşıma geçişi Efektör hücrelerin antijene doğru göçü Mikrop içeren hücre İFN-g Efektör hücrelerin periferde antijenle karşılaşması Efektör T hücre aktivasyonu T hücre Efektör işlevleri Makrofaj aktivasyonu: Mikrobun öldürülmesi İnfekte hücrenin STL ile yok edilmesi Periferik Dokuda Efektör T Hücrelerinin Periferdeki Etkileşimleri CD4+ hücreler dokuda antijeni tanır CD4+ T hücreler ve makrofajlar karşılıklı birbirini aktifler Yanıtın söndürülmesi: Ölüm ya da T hücre baskılanması Lökosit çağrısı (Kemotaksisi) Lökosit aktivasyonu Aktif T hücresi Aktif makrofaj, DH Diğer hücreler Naif T Hücresinde n Yardımcı T Hücre Gelişimi Th1 İL-12 İFN-g İFN-g İFN-g Efektör işlevler: •Makrofaj aktivasyonu •Bazı antikor izotiplerinin üretimi Th1 İşlevleri Naif CD4+ T hücresi B hücre Makrofaj aktivasyonu (Mikrop öldürmenin güçlenmesi) Kompleman bağlanması ve opsonizan IgG antikorları Antikor desteği ile fagositozun artışı Makrofajların Aktivasyonu Makrofaj aktivasyonu Makrofaj yanıtı Fagosite edilmiş mikrobun öldürülmesi CD40L-CD40 Mikrop içeren hücre MHC ve eş-R artışı Antijen sunumu artışı İFN-g Efektör CD4+ T hücresi (Th1) Sitokin salgısı: TNF, İL-1, İL-12, İL-23, kemokin Makrofaj- Yardımcı T Hücre (CD4+) Etkileşimi Antijen olarak mikrobu sunan makrofaj Naif CD4+ T hücresi İL-12 İFN-g Makrofaj aktivasyonu: Mikrobun öldürülmesi AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002 Efektör CD4+ T hücresi (Th1) Th2 İL-4 İL-4 İL-4 Efektör işlevler: •İgE üretimi •Eozinofil aktivasyonu •Mukozal salgılar Th2 İşlevleri Helmintler veya protein antijenler Naif CD4+ T hücresi Çoğalma ve farklılaşma Makrofaj aktivasyonu Antikor üretimi Mast hücre degranülasyo nu (Fibrozis ve onarım) Barsak mukus salgısı ve barsak hareketleri Eozinofil aktivasyonu Th17 İL-6 İL-1 TGF-b Efektör işlevler: •İnflamasyon •Bariyer işlevleri (Epitel) Th17 İşlevleri Naif CD4+ T hücresi Anti-mikrobik peptit İnflamasyon Nötrofil yanıtı Bariyer işlev artışı HÜCRE İÇİ MİKROBA YANIT Veziküle alınmış mikroplu fagosit CD4+ efektör T hücresi (Th1) Sitoplazmasında mikroplu hücre CD4+ efektör T hücresi (Th17) CD8+ T hücresi (STL) Sitokin salgısı Makrofaj aktivasyonu Hücreiçi öldürme İnflamasyon Mikrobun öldürülmesi İnfekte hücrenin yok edilmesi Yardımcı T Hücre İşlevleri İmza Immün Yanıtı Konak Koruması Hastalıkta Rolü Makrofaj aktivasyonu İgG üretimi Otoimmun hastalıklar Kronik infeksiyonda doku hasarı Mast hücre ve eozinofil aktivasyonu İgE üretimi Makrofaj onarım uyarısı Allerjik hastalıklar Monosit ve nötrofil ağırlıklı inflamasyon Organa özgül otoımmunite Yardımcı T Hücre Alt Grupları (2014)
