T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ I. GÖZ KLİNİĞİ Şef:Doç.Dr.Ahmet Fazıl NOHUTÇU PSÖDOEKSFOLYATİF GLOKOMLU HASTALARDA LATANOPROST VE TİMOLOL \ DORZOLAMİD KOMBİNASYONUNUN ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr.Murat TOPCU UZMANLIK TEZİ İSTANBUL 2005 1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ I. GÖZ KLİNİĞİ Şef:Doç.Dr.Ahmet Fazıl NOHUTÇU PSÖDOEKSFOLYATİF GLOKOMLU HASTALARDA LATANOPROST VE TİMOLOL \ DORZOLAMİD KOMBİNASYONUNUN ETKİLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI Dr.Murat TOPCU UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANLARI Op. Dr. Dilek Babalık 2 Op. Dr. Asaf Atbaş İSTANBUL 2005 ÖNSÖZ Üç yıllık uzmanlık eğitimim süresince, hekim ve yönetici olarak bize sağlamış olduğu sevgi ve hoşgörülü ortamda her türlü bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım değerli hocam, klinik şefimiz Doç. Dr. Ahmet Fazıl Nohutçu'ya, tez çalışmama katkı ve desteklerinden dolayı tez danışmanlarım Op. Dr. Dilek Babalık'a ve Op. Dr. Asaf Atbaş'a, 1.Göz Kliniği uzman doktorlarına, asistan arkadaşlarıma en içten dileklerimle teşekkürlerimi sunarım. 3 ÖZET Ocak 2003-şubat 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Göz Polikliniğine başvuran ve burada psödoeksfolyatif glokom tanısı konulan 51 hastanın 72 gözü çalışma kapsamına alındı.25 hastanın 35 gözüne latanoprost, 26 hastanın 37 gözüne timolol/dorzolamid (timolol maleate %0.5 +dorzolamid HCL %2) kombinasyonu başlandı. Hastaların başlangıçta görme keskinliği, ön segment ve fundus muayeneleri, Goldmann aplanasyon tonometresi ile göz içi basıncı ölçümleri, Goldmann üç aynalı kontakt lensi ile gonyoskopik muayeneleri yapıldı.Hastalar 1. hafta, 1.ay ve 3.ay kontrole çağrıldı.Her kontrolde hastaların rutin oftalmolojik muayeneleri yapıldı. Takip süresince, her iki ilacın göz içi basıncını anlamlı olarak düşürdüğü gözlendi. Gruplar arasında göz içi basıncındaki düşüş oranları karşılaştırıldığında; istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Hastaların 3. aydaki kontrollerinde; saat 08.00, 12.00, 16.00, 20.00 ve 24.00'te göz içi basınçları ölçülerek gün içi dalgalanmalarına bakıldı.Göz içi basıncının gün içi dalgalanmaları her iki ilaç grubu arasında karşılaştırıldığında; istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Sonuç olarak; psödoeksfolyatif glokomlu hastalarda her iki ilacın da göz içi basıncında etkili ve güvenli düşüş sağladığı ve gün içi dalgalanmaları da iyi kontrol ettiği görüldü. 4 İÇİNDEKİLER ONAY SAYFASI Sayfa iii ÖNSÖZ iv ÖZET v İÇİNDEKİLER vi GİRİŞ 1 GENEL BİLGİLER 2 GEREÇ VE YÖNTEM 28 BULGULAR 29 TARTIŞMA 35 SONUÇLAR 38 KAYNAKLAR 39 5 GİRİŞ Psödoeksfolyatif glokom; trabekülumun psödoeksfolyatif materyal ve serbestleşen iris pigmenti ile bloke olması, trabeküler hücre disfonksiyonu sebebiyle ortaya çıkan bir glokom tipidir.Çoğunlukla açık açılı glokom şeklinde görülmekle birlikte; bazen kapalı açılı glokoma ve nadiren de akut açı kapanması glokomunu taklit edecek bir biçimde akut glokom atağına sebep olabilmektedir. Prostaglandin analogları üveoskleral dışa akımı artırarak göz içi basıncını düşürürler.Monoterapideki etkinlikleri, tek doz kullanılmaları, sistemik yan etkilerinin az olması avantajlarıdır.Latanoprost, unoprostone, bimatoprost ve travoprost klinik kullanıma girmiş prostaglandin analoglarıdır. Beta blokerler ve karbonik anhidraz inhibitörleri hümör aköz yapımını azaltarak göz içi basıncını düşürürler.Non-selektif bir beta bloker olan%0.5'lik timolol ve topikal karbonik anhidraz inhibitörü olan %2lik dorzolamid kombinasyonu, FDA tarafından kabül edilen ilk fiks kombine ilaçtır.Oldukça etkin göz içi basıncı düşüşü sağlamaktadır. Çalışmamızda; daha önce antiglokomatöz tedavi uygulanmamış, oküler cerrahi geçirmemiş psödoeksfolyatif glokomlu hastalarda latanoprost ve timolol/dorzolamid kombinasyonunun göz içi basıncı ve göz içi basıncının gün içi dalgalanmaları üzerine etkilerini inceledik. 6 GENEL BİLGİLER Hümör Aköz Dinamiği Hümör aköz siliyer cisim ile arka kamara, pupil açıklığı, ön kamara ve trabekülum arasında devamlı bir dinamiğe sahiptir.Siliyer cisim üzerindeki siliyer prosesler hümör aköz yapımının temelini oluşturur.Siliyer proseslerin ışık mikroskopik incelenmelerinde üç temel yapı içerdikleri görülür. (1) .Çift katlı epitel tabakası(dış pigmentli, iç pigmentsiz tabaka) .Orta tabaka; stroma .Kapiller-vasküler ağ tabakası Siliyer cismin kanlanması iki vasküler yataktan olur. -Rektus kasları ile gelen yedi ön siliyer arter. -Sklerayı optik sinir bölgesinde penetre ederek öne limbus bölgesine uzanan iki uzun arka siliyer arterdir. Bu iki vasküler sistem birleşerek büyük arteryel halkayı oluştururlar.Siliyer prosesler bu halkadan uzanan damarlar ile beslenirler. Siliyer proseslerin pigmentli epitel tabakası stromaya, pigmentsiz epitel tabakası ise arka kamaraya komşudur.Pigmentsiz epitel hücrelerinin metabolik aktiviteleri, pigmentli hücrelerden daha fazladır.Pigmentsiz epitel hücrelerini birbirine bağlayan sıkı bağlantılar kan - aköz bariyerinin bir kısmını oluşturmaktadır.Bu bariyer makromoleküllerin hümör aköze geçişni engellemektedir.Stromal tabaka, epitel hücreleri ile kapiller ağı birbirinden ayırır.Vasküler iç 7 yapıyı oluşturan kapillerlerin endotel hücreleri çok ince yapıdadır ve bu nedenle geçirgenliği fazladır. (1,2,3) Hümör aköz yapımı değişik başamaklardan oluşan kompleks bir olaydır.Üç mekanizma rol oynamaktadır. (3) 1.Aktif taşıma 2.Ultrafiltrasyon 3.Diffüzyon Diffüzyon; konsantrasyon farklılığına bağlı olarak membranlardan madde geçişi olup hümör aköz ile iris, lens, vitreus ve siliyer cisim arasında oksijen, glukoz, karbondioksit, aminoasit, piruvat ve potasyum değişimini sağlamaktadır.Bu olay hümör aköz içeriğini etkiler ancak yapımına doğrudan etkisi bulunmamaktadır. (4) Temel olarak hümör aköz yapımı; siliyer proseslerde yer alan kapillerlerden stromaya pasif ultrafiltrasyon ile plazma geçişi ve bunu takiben siliyer epitel hücrelerinden arka kamaraya enerji bağımlı aktif sekresyonudur. İnce kapiller duvarlardan stromaya doğru olan ultrafiltrasyon ile birlikte plazma proteinlerinin yaklaşık %50-60 'ı stromal yatağa ulaşır.Pigmentsiz epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar nedeni ile bu zengin protein içerik hümör aköze geçememektedir.Na-K ATP ase pompa sistemi ile sodyum pigmentsiz siliyer epitel hücreleri arasındaki açıklıklardan arka kamaraya aktif olarak taşınır.Negatif elektrik yüklü iyonlar da sodyumu takip ederek arka kamaraya geçerler.Bu iyonlar, karbonik anhidraz enzimi ile ortaya çıkan bikarbonat ve sodyumu takip eden klorür'dür.Bu şekilde pigmentsiz epitel hücreleri arasındaki boşluklarda ozmotik basınç yükselir ve hücreden arka kamaraya doğru sıvı taşınmasına yol açar. (3,4,5) 8 Brubaker ve ark. 314 normal insan gözünde aköz yapımını yaklaşık 2.75mikrolitre/dakika bulmuşlardır.Aköz yapımında kadın ve erkek arasında fark yoktur.İleri yaşlarda aköz yapımı yaklaşık %30 azalmaktadır.Hümör aköz üretim hızı gün içinde de değişmektedir.Gece 1.2 mikrolitre/dakika iken sabah saatlerinde 3 mikrolitre/dakika olabilmektedir. (6) Hümör aköz ön kamarayı %80-90 trabeküler sistemden (konvansiyonel drenaj) terk ederken,%10-20 oranında uveoskleral ve uveovorteks sistemden terk etmektedir.Bazı ilaçlar ve patolojilerde siliyer cisimdeki ekstrasellüler matriks ve siliyer kas lifleri arasından uveoskleral drenaj oranını artırmaktadır.Uveoskleral drenaj göz içi basıncından bağımsızdır.Aköz hümörün siliyer cisme ve buradan siliyer kas lifleri arasına geçmesini önleyecek bariyer bulunmamaktadır. Aköz, siliyer kas bölgesinden suprasiliyer ve suprakoroidal boşluğa (uveal damarlara) ulaşır. (7) Konvansiyonel drenajda aköz hümör, trabeküler ağ, schlemm kanalı ve kollektör kanallar yolu ile episkleral venlere ve oradan sistemik dolaşıma geçmektedir.Bu sistem göz içi basıncının belli sınırlarda tutulmasını sağlamaktadır.Bunun sağlanabilmesi de, konvansiyonel drenaj yollarının dışa akıma karşı belli bir direncinin olması ile mümkündür.Geri akımı, schlemm kanalının iç duvar yapısı ve trabeküler sistem tek yönlü valv gibi çalışarak engellemektedir. Trabeküler sistemin endotel hücre tabakasının hücre artıklarını temizleyerek trabekülumun kapanmasını önleyecek fagositoz yeteneği vardır.Ayrıca hümör aközün doku plazminojen aktivatörü içermeside önemli bir koruyucu faktördür.Trabeküler endotel hücreleri, trabekülumun yapısını oluşturan glikozaminoglikan ve glikoproteinlerden oluşan ekstrasellüler matriksin yapımında da görev almaktadırlar.Trabeküler ağ ile schlemm kanalının birleşim bölgesi juxtakanaliküler doku olarak isimlendirilir ve trabeküler endotel hücreleri, ara bağ dokusu ve schlemm kanalı iç duvar endotel hücrelerinden oluşur.Aköz dışa akışına karşı asıl direnç bu bölgeden kaynaklanmaktadır.(5,7) 9 Uveovorteks dışa akım oldukça sınırlı miktardadır ve iris damarları, siliyer kas, ön koroidal damarlardan veziküler taşıma ile enerjiye bağlı olmadan gerçekleşmektedir.(7) Göz İçi Basıncı ve Günlük Göz İçi Basıncı Değişimi Normal popülasyonda göz içi basıncı dağılımı bir çan eğrisi oluşturmaktadır.Bu çan eğrisinin iki ucu 10-20 mmHg olup bu değerlerin dışında normal göz içi basıncı olma olasılığı azalmaktadır.Kesin bir üst sınır bulunmamaktadır.Çan eğrisinin altında kalan normal grup (10-20 mmHg) %95 oranındadır.(8) Normalde sağ ve sol göz içi basıncı değerleri benzerdir.Her iki göz arasında 4mmHg'lik fark normal bireylerin ancak %4'ünde görülmektedir.Göze ait olaylar, sistemik faktörler ve kişisel-çevresel faktörler göz içi basıncını etkilemektedir.(8,9) Göze ait faktörler; miyopi, inflamasyon, cerrahi ve travma, sıkı göz kapamadır. Sistemik faktörler; hormonlar(diabet, kortikosteroidler), egzersiz, sistemik ilaçlar, obezite, nöral uyarılar ve sistemik kan basıncıdır. Kişisel ve çevresel faktörler; heredite ve ırksal özellikler, yaş, cinsiyettir.Yaş ile birlikte ortalama göz içi basıncı da yükselmektedir.Kadınlar da 40 yaş üzerinde göz içi basıncı daha yüksek olup 40 yaş altında cinsiyetler arasında fark yoktur. Göz içi basıncı gün içinde farklı zamanlarda,kardiyak ve solunum aktivitesine göre saniyeler içinde veya menstrüel siklusa göre aylar içinde değişebilmektedir.Günlük göz içi basınç değişimi 3-5 mmHg arasında tespit edilmiştir.Göz içi basıncı genellikle sabahları daha yüksek olmaktadır.Bu dalgalanmanın mekanizması tam olarak bilinmemektedir; ancak plazma kortizol düzeyinin bunda etkili olabileceği düşünülmektedir.Ancak her insanda günlük değişim aynı olmayabilir.Bazı insanlarda göz içi basıncı akşam üzeri-öğleden sonra yükselmektedir. Çalışmalar bunun dışında iki farklı grup daha göstermiştir.Üçüncü grup akşam göz içi basıncı yüksek 10 olan grup ve dördüncü grup düz olarak isimlendirilen ve büyük değişimler göstermeyen gruptur. (9) Günlük göz içi basıncı değişiminin 10 mmHg üzerinde olduğu kişilerde glokom ihtimali yüksek bulunmuştur.Yapılan çalışmalarda, göz içi basıncının en sık sabah saatlerinde yükseldiği, gece ise en düşük düzeye indiği görülmüştür.Glokom olan bireylerde bu varyasyonun çok daha abartılı olduğu da görülmüştür.(9) Glokomda Tanı Yöntemleri 1.Göz İçi Basıncı Ölçümü Göz içi basıncının ölçümü için farklı mekanizmalarla ölçüm yapan çeşitli tonometreler kullanılmaktadır.Tonometriler göz de oluşturdukları değişime göre iki ana grupta toplanır: 1.Çökertme-indentasyon 2.Düzleştirme-aplanasyon yöntemleri olmak üzere. İndentasyon yöntemi ile ölçüm yapan tonometrilerin en çok kullanılanı ve en eski olanı Schiötz tonmetresidir. Aplanasyon yöntemi ile ölçüm yapan tonometrilerin en yaygın kullanılanı goldmann aplanasyon tonometrisidir.Günümüzde göz içi basıncı ölçümünde uluslararası standart cihaz olarak kabül edilmektedir.Biyomikroskop ile kullanılan cihazın ucundaki prizma kornea da 3.06 mm çaplı alanı düzleştirmektedir.Diğer aplanasyon tonometreleri; Perkins el tonometresi, Maklakov tonometresi, Draeger tonometresi, Mackay-marg tonometresi ve el tipi tonopen, Pnömotik tonometre, Nonkontakt tonometre ve ev tipi tonometrelerdir.(8) 2.Optik Sinir Başı İnceleme Yöntemleri 11 Optik sinir başı muayenesi, direkt oftalmoskop ya da indirekt oftalmoskop ile yapılmaktadır.Son yıllarda optik diskin bilgisayarlı analiz yöntemleri de kullanılmaktadır.Oküler Kohorent Tomografi ise retina sinir lifi tabakası kalınlığını ölçerek hasarın derecesi hakkında bilgi vermektedir.Gelişmiş yöntemlerin kullanımının sınırlı olduğu ülkemizde glokom tanısını koymak ve tedaviye başlamak için optik sinir başının görünümünün değerlendirilmesi önemlidir.Normal popülasyonun %96'sında iki göz arasında vertikal cup/disk oranı farkı; 0.2 ya da daha azdır. Yine normal popülasyonun %5'inden azında, cup/disk oranı 0.65'den büyüktür.İki göz arasındaki cup/disk oranı farklılığının görme alanı kaybıyla ilişkisi vardır.(10,11) 3.Görme Alanı Görme alanı, her iki göz açıkken görülen alan olarak tanımlanır.Klinik olarak iki göz ayrı ayrı değerlendirilir.Sınırları; üstte ve nazalde 60, altta 75 ve temporalde 100 derecedir. Görme alanındaki defektlerin karekteristiği ve değişimi, glokomun tanısında ve takibinde son derece önemlidir.Günümüzde en çok kullanılan sistemler, Octopus ve Humphrey otomatik perimetreleridir.(12,13) 4.Gonyoskopi Gonyoskopi, iridokorneal açı elemanlarının çeşitli aynalar sistemleriyle incelenmesidir. Gonyoskopi lensleri, direkt gonyolensler ve indirekt gonyolensler olmak üzere iki grupta incelenir.İndirekt gonyolenslerden Goldmann gonyolensinin küçük aynası 360 derece çevrilerek tüm açı görülebilir.Zeiss gonyolensinin dört aynası ile aynı anda tüm açıyı incelemek mümkündür.(14) Glokomun Sınıflandırılması A.Açık Açılı Glokom 1.Primer Açık Açılı Glokom .Primer açık açılı glokom(Basit kronik glokom) 12 .Primer juvenil glokom .Normal tansiyonlu glokom .Oküler hipertansiyon 2.Sekonder Açık açılı Glokom .Psödoeksfolyatif glokom .Pigmenter glokom .Lense bağlı glokom -Fakolitik glokom (lens protein glokomu) -Fakoanaflaktik glokom (lense bağlı üveitis) -Lens partikül glokomu .Travmaya glokom .Göz içi hemorajisine bağlı glokom -Hifema -Hayalet hücreli glokom -Hemolitik glokom .Üveitik glokom .Fakomatozlar ve göz içi tümörlere bağlı glokom .Retina dekolmanına eşlik eden glokom .Kortikosteroid glokomu .Göz cerrahisi ve lazere bağlı glokom .Göz dışı hastalıklara bağlı glokom .Episkleral venöz basınç artışına bağlı glokom B.Açı Kapanması Glokomu 1.Primer Açı Kapanması Glokomu .Akut açı kapanması glokomu .İntermittan açı kapanması glokomu 13 .Kronik açı kapanması glokomu 2.Sekonder Açı Kapanması Glokomu .Pupiller bloklu glokom -Miyotiklere bağlı -Fakomorfik glokom -Lens ektopisi -Mikrosferofaki -Arka sineşilere bağlı .Pupiller bloksuz ön 'çekme' mekanizmalı glokom -Neovasküler glokom -İridokorneal endotelyal sendrom -Posterir polimorf distrofi -Penetran keratoplasti .Pupiller bloksuz arka 'itme' mekanizmalı glokom -Malign glokom -Göz içi tümörler -Arka segment inflamasyonları -Prematüre retinopatisi -Siliyokoroidal effüzyon .Afakik veya psödofakik glokom .Vitreoretinal cerrahi sonrası glokom C.Konjenital Glokomlar 1.Primer İzole Konjenital Glokom 2.Oküler ve/veya Sistemik Gelişimsel Anamoliler ile Birlikte Olan Glokomlar (15) 14 PSÖDOEKSFOLYASYON SENDROMU VE GLOKOM Psödoeksfolyatif sendrom olarak tanımlanan klinik tablo glokoma yol açan sistemik bir olaydır.Bazı ülkelerde açık açılı glokom olgularının çoğunluğunu teşkil etmektedir.Fakat son zamanlarda kapalı açılı glokomda da önemli bir risk faktörü olduğu anlaşılmıştır. İlk olarak 1917 yılında Lindberg kronik glokomlu hastaların %50’sinde gri bir materyal olduğunu olduğunu dikkat çekmiştir.Vogt, bu materyalin lens kapsülünden geliştiğini ileri sürerek “Senil eksfoliasyon" ve “Kapsüller Glokom”deyimlerini tanımlamıştır. 1953 yılında Dvorek Theobald ”psödoeksfolyasyon” üzerinde durarak, bunun cam üfleyicilerinde görülen hakiki eksfolyasyondan farklı olduğunu ileri sürmüştür.(16,17) Epidemiyolojik olarak, Eskimolarda %0 olarak görülürken, Navoha yerlilerinde %38 gibi değerlere ulaşmaktadır.En yüksek oranlar İskandinav ülkelerinde verilmektedir.Finlandiya’da % 20’nin üzerinde İzlanda’da %25, Danimarka’da ise en düşük olup %5 civarındadır.Bir çok ülkede daha önceleri düşük oranlar görülürken son zamanlarda bu oranlarda artış vardır.Psödoeksfolyatif sendrom prevalansı yaşla belirgin bir artış göstermektedir.ABD ve Batı Avrupa’da görünme sıklığı aynı oranlarda olup 52-64 yaş arası %0.6, 75-85 yaş arası % 5’dir.Yalaz ve arkadaşlarının Türkiye için bildirdikleri oran 50 yaş üzerinde %7.2 ve 60 yaş üzerinde%11.2’dir. Kadınlarda erkeklere göre daha sıktır.Bir yada her iki göz etkilenir;çoğunlukla bilateral ve asimetriktir.Psödoeksfolyatif sendromun herediter özellikleri ortaya konmuş değildir.Bu, klinik tablonun yaşlılıkta ortaya çıkması dolayısıyla ailelerin tüm bireylerinin incelenememesine bağlıdır.(18,19) 15 Patogenez İlk tip psödoeksfolyatif fibril vardır.Tip A ve Tip B ; Tip B diğerine göre daha kısa ve daha kalındır. Sıklıkla, fibrillerin yüzeyinde ve fibriller arası matrikste “glikozaminoglikan” birikmiştir.Bu güne kadar bir çok araştırma yapılmasına rağmen psödoeksfolyatif materyalin kimyasal yapısı tam olarak bilinmemektedir. Çalışmaların sonunda “glukoprotein ve proteoglikan” bileşiminden ibaret olduğu düşünülmüştür. Elektron mikroskopik çalışmalar, preekvatoryal lens epiteli, kornea endoteli, trabeküler epitel, iris stroması ile yakın bir beraberlik olduğunu göstermektedir.Psödoeksfolyatif materyal pek çok hücre tarafından yapılmaktadır.Böylece göz dokularında birikim olmakta ve ayrıca hümör aköz tarafından lensin ön kapsülünün orta bölümüne, zonüllere, hyaloid ön yüzüne ve göz içi lensine taşınmaktadır.Göz dışındaki dokularda, fibroblast, damar duvarı hücreleri, düz ve çizgili kas hücrelerinde, kalp kasında tipik lifler seçilmektedir. Psödaeksfolyatif sendromlu hastalarda yapılan otopsilerin bazılarında elektron mikroskopik çalışmalar kalp, böbrek, akciğer, karaciğer, safra kesesi, meninks gibi bazı organlarda eksfoliatif materyalin biriktiğini göstermiştir.Birikim en çok akciğer, karaciğer ve kalpte görülmektedir. (16,17) İriste damar lümenleri sıklıkla tıkanmıştır olup iris hipoperfüzyonu ve obliterasyonu söz konusudur.Vasküler endotel hücreleri ve perisitler dejeneredir.Kollateral formasyonu ve yer yer iris neovaskülarizasyonu iris florosein anjiografisinde boya sızıntılarına yer açar.İndosiyanin yeşil anjiografide Maruyama ve ark.’ı bütün psödoeksfolyatif sendromu olgularında pupilla kenarında boya sızıntısı görmüşlerdir.(20) 16 Friedburg ve Bischof %50 olguda rubeosis görmüşlerdir.Limbal damarlarda da anormal yapılanma vardır. Pupilla genişletildiğinde neovasküler dallanmalar arka yapışıklıklara uzanır ve yükselmiş göz içi basıncı ile mikrohifemalara yol açar.(22) Klinik Tablo Korneanın endotel yüzeyinde dağılmış olarak eksfolyatif materyal ince parçacıklar halinde görülür.Endotelin santralinde yaygın nonspesifik pigmentasyon, nadiren “Krukenberg spindle” oluşur.Speküler mikroskopide göz içi basıncı normal olmasına rağmen endotel hücre sayısında azalma vardır.Endotel hücre sayısının azalmasının, glokomun seyri ve tedavinin süresi ile bir ilgisi yoktur; fakat pigment dispersiyonu ile ilgilidir.Psödoeksfolyatif sendromlu hastalarda santral kornea kalınlığı daha fazladır.(16,22) Psödoeksfolyatif sendromda iris değişiklikleri başlangıç döneminde bile oldukça belirgindir. Psödoeksfolyatif materyal, pupilla kenarında daha belirgin olarak seçilir.İris sfinkterinden pigment kaybı ve ön kamarada birikim ortaya çıkar.İris hareketleri ile psödoeksfolyatif materyal, lensin ön yüzü ile temas eden iris pigment epitelini yırtarak pigment döküntülerinin ön kamarada birikmesine yol açar.Pupilla ilaçlarla dilate edildiğinde göz içi basıncında hafif bir yükselme olur.Bu durum serbestleşen pigment miktarı ile ilişkilidir.Göz içi basıncı iki saatin sonunda en yüksek düzeye gelmektedir, pigment birikimi midriyazisden 12-14 saat sonra kaybolur.Geniş açılı psödoeksfolyatif sendromu olgularında, açı da pigmentasyon artmıştır.(16,17) Psödoeksfolyatif sendromun en önemli bulgusu lensin ön yüzünde gri-beyaz renkte madde birikimidir.Klinik olarak üç bölgeye seçilir. 1.Rölatif olarak homojen santral bir disk; 2.Sıklıkla granüler, tabaka halinde periferik bölge; 3.Bu iki bölgeyi ayıran saydam bir alan. 17 Olguların %20’sinde santral disk yoktur.Aradaki saydam bölge, pupilların fizyolojik hareketleri ile iris tarafından lensin ön yüzünün süpürülmesi ile oluşmaktadır.Periferik bölge daima vardır. Zonüllerde ve Korpus siliyarede materyal birikimi, pupiller kenar ve lens üzerinde belirtiler ortaya çıkmadan %77 oranında her iki gözde de vardır. Zonüllerde eksfolyatif materyal birikimi, lensin sublukse olmasına veya dislokasyonuna yol açabilir.Bu olayın diğer bir sebebi de zonüllerin lense yapışmasındaki anormalliktir.(16,17,22) Ayırıcı Tanı Ön segmentte veya açıda pigment görülen durumlar; pigment dispensiyon sendromu, üveitis, Kapsüler delaminasyon, diabetes mellitus, kronik kapalı açılı glokomdur. Pigment dispersiyon sendromunda pigment partikülleri daha küçük olup, iris yüzeyine yapışık değildir, iris katlantılarında birikir.Sıklıkla “Krukenberg Spindle” vardır.Trabekülumda pigment, psödoeksfolyatif sendromunda görülene göre daha yoğun olup düz ve yaygındır.30-40 yaşlarda, miyoplarda ve her iki göz de görülür.(23) Kapsüler delaminasyon cam üfleyicilerinde sık görülen lens kapsülünde ender görülen hakiki eksfolyasyondur.Bu yüksek sıcaklığa bağlı olup glokomdan ziyade katarakt ile beraberdir.(22) Üveitli hastalarda trabekülum yer yer lekeli gibi pigmentli bölgeler içerir.Kronik kapalı açılı glokomlu hastalarda açı genelde periferik ön yapışıklıklarla gizlenmiştir; fakat iridektomiden sonra genişleyen açıda pigment artışı olduğu görülür. Primer amiloidozis bulguları psödoeksfolyatif sendroma benzer, lens yüzeyinde ve 18 trabekülumda amiloid dispersiyonu vardır.Bu olgularda trabeküler pigmentasyon artmıştır.Periferik vasküler amiloid dispersiyonu episkleral venöz basıncın yükselmesi, dışa akımda güçlük, açı kapanması gibi farklı sebeplerle sekonder glokom ortaya çıkarabilir. Psödoeksfolyatif Glokom Genelde bu hastalarda görülen glokom da açı açıktır ve ön kamara derinliği normaldir.Fakat kapalı açılı glokom da görülebilir. Açık Açılı Glokom Sebep; trabeküler hücre disfonksiyonu, trabekülumun eksfolyatif materyal ve serbestleşen iris pigmenti ile bloke olmasıdır.Fakat bir çok hastada bu blokaja rağmen glokom görülmemektedir.Glokom oluşumu muhtemelen trabeküler ağda 360 derece biriken eksfolyatif materyalin miktarına bağlıdır. Bu materyal trabeküler hücrelerin fonksiyonunu da bozar. Richardson ve Ebstein esas patolojinin jukstakanaliküler bölgede birikime ve schlemm kanalındaki hasara bağlı olduğunu ileri sürer. Johnson ve Brubaker psödoeksfolyatif glokomlularda aköz akımında %20 azalma görmüşlerdir.(6,23) Kapalı Açılı Glokom Bugüne kadar çok ender olduğu düşünülürdü.Wishoot ve ark.gonyoskopik incelemeleri toplamış %32 oranında periferik ön yapışıklık ve bu şekilde açının kapalı olduğunu ortaya koymuştur.Bütün bu olgularda trabeküler pigmentasyon artmıştır. İris kalınlığının artması, arka sineşi, zonüllerin zayıf olmasına veya diyalizine bağlı olarak 19 lensin hareketi ile pupilla blokajı da görüleblir.Pupillanın daha küçük olması ve yeterli genişleyememesinin önemli bir sebebi de iris stromasında eksfolyatif materyal birikimidir.Bu durum kronik kapalı açılı glokoma yol açar. Psödoeksfolyatif glokomlu gözlerde pilokarpin pupiller blok ile kapalı açılı glokoma sebep olur.(16,21) Akut Glokom Açının açık olduğu hastalarda glokom bazen gözde kızarıklık, kornea ödemi ve 50 mmHg üzerinde göz içi basıncı ile akut açı kapanmasını taklit edebilir.Psödoeksfolyatif glokomlu miyop hastalarda akut tablo daha sık görülmektedir. Tedavi Psödoeksfolyatif glokomun tedavisi kronik açık açılı glokomun tedavisinden farklı değildir.Fakat ilaç, lazer ve ameliyat sonuçları farklıdır. İlaç Tedavisi Psödoeksfolyatif glokom ilaç tedavisine oldukça dirençlidir.Günlük basınç farkları kronik açık açılı glokoma göre daha yüksektir.İlaç seçimi ve kombine tedavi zamanlaması önem taşır. Kolinerjik göz damlaları psödoeksfolyatif glokomda etkili olup göz içi basıncını düşürdüğü gibi aköz dışa akımını artırarak ve pupilla hareketlerini kısıtlayarak trabekülumu hızlı bir şekilde pigmentten arındırır.Bu durum glokomun ilerlemesini yavaşlatabilir.Fakat miyotiklerin irisin lense daha kolay yapışmasına yol açacağı, pupilla genişlemesinin daha da zor olacağı ve durumun daha sonra yapılması muhtemel bir katarakt ameliyatını riske sokacağı açıktır. Psödoeksfolyatif glokomlu hastalarda prostoglandin analogları da etkilidir fakat, bu etkinin timoloden farklı olmadığı düşünülmektedir. Aköz yapımını azaltan ilaçlar da trabekülumdan dışa akımı yavaşlatarak daha fazla 20 psödoeksfolyatif materyal ve pigment birikimine yol açabilirler. Lazer Tedavisi Psödoeksfolyatif glokom, argon lazer trabeküloplasti (ALT) uygulamalarına en iyi cevap veren glokom tiplerindendir.Açının kapalı olduğu durumlarda ise, lazer iridotomi etkili olmaktadır. (24) Cerrahi Tedavi Psödoeksfolyatif glokomlu hastalarda;konvansiyonel trabekülektomi, non-penetran glokom cerrahisi ve trabeküler aspirasyon gibi cerrahi yöntemler ile başarılı sonuçlar alınabilmektedir. (25 GLOKOMDA TIBBİ TEDAVİ Glokomun tıbbi tedavisinde topikal ve sistemik ajanlar kullanılmaktadır.Topikal ilaçlar genel olarak; otonomik sistem ilaçlarını, karbonik anhidraz inhibitörlerini ve prostoglandin analoglarını içermektedir.Sistemik ilaçların kullanımı ise giderek azalmakla birlikte, karbonik anhidraz inhibitörleri ve hiperozmotik ajanlar halen kullanılmaktadır.(26) Kornea, lipid-su-lipid şeklinde bir yapıya sahiptir.Epitel ve endotelin lipid içeriği stromadan 100 kat daha fazladır.Bu kompozisyon sonucunda hem suda hem de yağda çözünebilen ilaçlar korneadan emilirler.İlaçlar korneanın çeşitli katlarında konsantre olmaya eğilimlidir.Kornea bu nedenle bir depo görevide yapabilir.(27,28) Antiglokomatöz ilaçların uzun dönem kullanımı, hem göz yaşı film tabakasında, hem de konjonktiva yüzeyinde değişiklikler yapar.Timolol maleat göz yaşı salgısını azaltır, pilokarpin ise punktum obstrüksiyonu ve lakrimal sekresyonda artışa yol açabilir.Bu değişiklikler ilaca, kullanım sıklığına, süresine ve koruyucu maddelere bağlı olabilirler.(28) Kolinerjikler 21 1.Direkt Etkililer -Asetil kolin -Pilokarpin -Asiklidin 2.İndirekt Etkililer -Fizostigmin -Ekotiofat -Demekaryum 3.Direkt ve İndirekt Etkililer -Karbakol Kolinerjikler, sfinkter pupillanın kasılmasına sebep olarak irisi gererler, açıdaki iris dokusunun hacmini azaltırlar ve periferik irisin trabekülumdan çekilmesini sağlarlar.Eğer göz içi basıncı 45-50 mm Hg gibi yüksek düzeylerde ise pupilla sfinkteri iskemik olabilir ve kolinerjik uyarıma cevap vermeyebilir.Parasempatomimetikler göz içi basıncını başlangıç değerine göre% 10-20 oranında düşürürler.(29,30,31) Pilokarpin Akut açı kapanması glokomunun standart tedavisidir.Pilokarpinin melanine bağlanması nedeniyle koyu renk gözlerde etki, açık renk gözlere göre daha azdır.Göz içi basıncını düşürmedeki temel etki aközün dışa akımını artırmasıdır.Açık açılı gözlerde bu siliyer kas kontraksiyonu ile sağlanır.Bu şekilde lens arkaya deprese olur, koroid gerilir ve iris kökü çekilir.Sonuçta skleral mahmuz gerilir, trabeküler ağın konfigürasyonu değişir ve aköz akımı artar.Pilokarpinin siliyer cisimdeki arteriolleri kasarak aköz üretimini azalttığı da öne sürülmektedir.Pilokarpinin etkisi 30 dakika sonra başlar, 2. saatte yükselir, 6 saat sonra azalır.Geleneksel olarak günde dört defa kulanılır.(32,33) Yan etkileri: göz ve alın ağrısı, miyozis, akomodasyon-miyopi, hipersensitivite, 22 konjonktival hiperemi, artmış göz yaşı üretimi, punktal stenoz, göz içi inflamasyonda artış, iris kistleri, katarakt oluşumu, retina dekolmanı, yorgunluk, kas titremesi, bronkospazm, öksürük, pulmoner ödem, hipertansiyon, bradikardi, bulantı-kusma ve diaredir. Relatif kontrendikasyonları: aktif ön üveit, rubeozis iridis, pupiller blok glokomu, gelişimsel glokom ve ön kamara açısını membranlar veya sineşilerin kapamasıdır.(29,33) Adrenerjik Agonistler 1.Non selektif -Epinefrin -Dipivefrin 2.Selektif alfa2 agonistler -Apraklonidin -Brimonidin Alfa2 reseptörleri pigmentsiz siliyer epitel ve siliyer kasta gösterilmiştir.Bu reseptörlerin uyarılması hümör aköz üretimini azaltır.Beta reseptörleri aközün üretimini azaltır ve atılımını artırır.Alfa adrenerjik agonistler MAO inhibitörü kullananlarda kontrendikedir. Non selektif adrenerjik stimülatörler aköz üretimini azaltarak, trabeküler dışa akımı artırarak ve uveoskleral dışa akımı artırarak (Epinefrin) göz içi basıncını düşürürler.Günde iki defa kullanılırlar ve etki süreleri 12-24 saattir.Midriyazis oluşturdukları için dar açılı glokom tiplerinde kullanılmamalıdırlar. Yan etkileri: yanma, batma, hiperemi, sulanma, blefarokonjontivit, adrenokrom birikimi, punktal stenoz, midriyazis, açı kapanması, iridosiklit, kistoid makula ödemi, baş ağrısı, bronkospazm, hipertansiyon, taşiaritmi, miyokard infarktüsü ve serebrovasküler olaydır.(34,37) Apraklonidin Klonidin etkisini, siliyer prosesin afferent damarlarda konstiksiyon yaparak aköz üretimini 23 azaltmasıyla ve trabeküler dışa akımı artırmasıyla gösterir.Fare deneyleriyle retinadaki nöroprotektif etkileri gösterilmiştir.Apraklonidin ön segment lazer girişimleri, ön ve arka segment cerrahilerinden önce proflaktik, kronik glokom tedavisinde ise günde üç defa kullanılabilir.Etkisi 12 saattir.Kronik kullanımı sırasında %15-48 oranında allerjik reaksiyon görülebilir.(38,39,40) Brimonidin Etkisini, aköz üretimini azaltarak ve üveoskleral dışa akımı artırarak gösterir.Daha fazla alfa2 selektivitesi olduğu için, oküler yan etkileri daha az görülür.Günde iki kez kullanım ile %1522 oranında göz içi basıncı düşüşü sağlar.Deneysel çalışmalarda, retinal ganglion hücreleri ve iç retina üzerinde nöron koruyucu özelliği olduğu görülmüştür.Apraklonidine göre oküler allerji oranı çok daha düşüktür.Brimonidin, alfa1 reseptör ilgisi az olduğu için midriyazis retinal damarlarda vazokonstriksiyon yapmaz.(39,40) Selektif alfa2 agonistlerin yan etkileri: görme bozukluğu, fotofobi, irritasyon, konjonktival solukluk, foliküler konjonktivit, kapak retraksiyonu, letarji, yorgunluk, uyuşukluk, kuru ağız ve burun, vazovagal reaksiyon, hipotansiyon (Brimonidin ile).(37,34) Beta Adrenerjik Antagonistler 1.Nonseletif -Timolol -Levobunolol -Karteolol -Metipranolol 2.Selektif -Betaksolol 24 Beta blokerlerin ana etki yeri beta2 reseptör blokajı ile pigmentsiz siliyer epitel hücreleridir.Bununla beraber optik sinir perfüzyonunu artırarak indirekt yolla akson kaybını önlerler.(41) Beta blokerlerin beta blokajdan bağımsız olarak kalsiyum kanal bloke edici etkileri de vardır.Bu da optik sinir başı ve retinada vazodilatasyon sağlar ve direkt olarak nöron koruyucu etki yapar.Bir çok çalışma, beta blokerlerin konvansiyonel dışa akım direncinde hiçbir değişikliğe yol açmadığını göstermiştir.Uveoskleral dışa akım üzerinde de bariz bir beta tonusunun olmadığı düşünülmektedir.İki beta blokerin birarada kullanımı önerilmez.(42,43) Beta blokerler astım, kronik obstriktif akciğer hastalığı, sinüs bradikardisi, 2-3. derece AV blok ve kalp yetmezliği olan olgularda kullanılmamalıdır.(34,40,51) Timolol Timolol maleat non selektif B1 ve B2 antagonistidir.Göz içi basıncını düşürücü etkisi epinefrinden fazla, pilokarpinle eşit ya da daha fazla bulunmuştur.Etkisini primer olarak aköz sentezini azaltarak gösterir.Bu etki uyurken çok azdır, zira aköz akımı uuykuda normaldekinin yarısıdır.Timolal maledtın %0.25 ve %0.50'lik konsantrasyonları mevcuttur.Koyu renk irisler, etkinlik için açık renklere göre daha fazla konsantrasyona ihtiyaç gösterirler.Günde 1 kez kullanımı çoğu olguda yeterli olsa da, ideal kullanım günde 2'dir. Kronik kullanımda devamlı etkinlik söz konusudur.Fakat önemli sayıdaki hastada timololün göz içi basıncı düşürücü etkisi devamlı kullanımla azalır.Oküler dokulardaki beta reseptör sayısının timolal ile tedavide ilk birkaç gün içinde arttığı görülmüştür.İlk birkaç hafta kısa dönemdeki etkinin kısmi kaybı oluşur.Buna kısa dönem kaçış denir.Bu nedenle ilacın etkinliğinin değerlendirilebilmesi için 1 aylık bir süre geçmelidir.Bu duruma beta reseptörlerinin up- regulasyonunun neden olduğu düşünülmektedir.Tedavi başlangıcında yalar sonra da etkinlikte bir düşme olabilir.Buna da uzun dönem birikim adı verilir ve bu fenomenden siliyer cismin adaptasyonunun sorumlu olduğu düşünülmektedir.Uzun dönemli değişimlerde ise reseptör veya 25 hücre içi iletim organellerinde farklılıkların meydana geldiği düşünülmektedir. Yan etkileri azdır.Nadiren yanma ve konjonktival hiperimiye neden olur.Sistemik toksisite, oküler yan etkilere göre daha fazladır.Ciddi kardiyovasküler, respiratuar, santral sinir sistemi yan etkileri görülebilir.Myastenia Gravis alevlenebilir ve diyabetiklerin hipoglisemi ataklara cevabı değişebilir.(41,44) Betaksolol Kardiyoselektif beta1 antagonisttir.Beta1 selektif olsa da etki beta2 reseptör blokajı ile olur.Aköz üretimini azaltır, dışa akım direncine ve pupiller çapa etkisi yoktur.Nöroprotektif etkisi hayvan deneyleriyle gösterilmiştir.İlacın oküler kan akımı üzerine olan olumlu etkileri, orbital doppler ultrasonografi ile yapılan çalışmalarda da gösterilmiştir.Timolole göre etkisi daha düşüktür.Bu ilaç daha çok sağladığı nöron koruyucu etkiler sebebi ile; özellikle normal tansiyonlu glokom ve hafif artmış göz içi basıncı olan hastalarda tercih edilmektedir.Günde iki defa uygulanır.Respiratuar yan etkiler minimaldir, sistemik yan etkiler timolole göre daha azdır.(45) Beta blokerlerin yan etkileri; görme bozukluğu, yanma, hiperemi, skatrisyel pemfigus, punktat keratopati, anaflaksi, letarji, cilt döküntüleri, alopesi, anksiyete, depresyon, psikoz, konfüzyon, libido azalması, impotans, bronkospazm, apne, bradikardi, hipotansiyon, miyokard infarktüs riski artışı, kalp bloğu, bulantı, diyaredir.(41,45) Prostaglandin Analogları Prostaglandinler yüksek konsantrasyonlarda göz iç basıncını yükseltebilir ve gözde inflamasyona neden olurlar.Düşük dozlarda ise uveoskleral akımı artırarak göz içi basıncını düşürürler. 26 Monoterapideki etkinlikleri, kullanım kolaylığı ve tek doz kullanılması, yaşam kalitesini etkilememeleri nedeniyle monoterapide en çok kullanılan ajanlardır.Gün içi dalgalanmaları daha etkin kontrol ederler.(46,47) Klinik kullanıma giren prostaglandin analogları:Latanoprost, Unoprostone, Bimatoprost ve Travopros'tur. Latanoprost PGF2-alfa'nın isopropil esteridir.Siliyer kas ve iris sfinkter kasında PGF2-alfa ve latanoprost için yüksek oranda bağlanma bölgesi olduğu görülmüştür.siliyer kastaki reseptöre bağlanarak uveoskleral dışa akımı artırır.Etki gözde hidrolize olduktan sonradır.Etki mekanizması, siliyer kasın gevşemesi ve siliyer kas lifleri arasından ekstrasellüler materyal kaybı şeklinde iki mekanizma ile açıklanmaya çalışılmaktadır.Latanorost, trabeküler akımı artıran ve aköz üretimini azaltan ilaçlarla additif etkiye sahiptir,günde bir defa kullanılır.(48) PAAG'da latanoprost tek doz ile göz içi basıncında başlangıç değere göre 6-7mmHg (%28) düşüş sağlamaktadır.%0.005'lik dozunun akşam yatarken tek doz damlatılması sabah tek doz damlatılmasından daha etkili bulunmuştur.(49) Latanoprostun bir üstünlüğü, gece göz içi basıncında meydana gelen nokturnal hipertansiyonu önlemesidir.Uyku sırasında oküler perfüzyonun düşmesine bağlı glokomatöz hasar gelişimi ciddi bir problemdir.Latanoprost normotansif glokomlu hastalarda belirgin bir göz içi basıncı düşüşü sağlar ve bunu pulsatil oküler kan akımında artış takip eder.Latanorostun göz içi basıncını teorik olarak episkleral venöz basıncın altına düşürebilmesi özellikle normal tansiyonlu glokomda gece ilerleyen optik disk hasarını önleyebilir.(49) Timolol ile kontrol altına alınamayan açık açılı glokomlarda latanoprost eklenmesi belirgin göz içi basıncı düşüşü sağlar. Timolol ve dorzolamid kullanan hastalarda tedaviye latanoprost eklenmesi ilave göz içi basıncı düşüşü sağlar.Yine sadece beta blokerlerle kontrol edilemeyen hastalarda latanoprost 27 monoterapisine geçilmesi, beta blokere dorzolamid eklenmesinden daha iyi sonuç vermiştir.(50) Isopropil Unoproston Prostaglandinlerin aksine FP ve EP reseptörlerine etki etmez ve bu reseptörlerin uyarılması ile oluşan yan etkiler gözlenmez.Göz içi basıncı düşüşünü uveoskleral ve trabeküler dışa akımı artırarak sağlar.Endotelin-1 reseptör antagonisti olduğu için vazodilatatördür.Nöron koruyucu özelliği vardır.Göz içi basıncında ortalama 3.3mmHg(%14-20) düşüş sağlar, günde iki defa kullanılr.Yan etkileri azdır, iris hiperpigmentasyonu yapmaz. Travoprost PGF2-alfa analoğu olup, FP reseptörleri için seçicidir.Travoprost %0.004 PAAG ve oküler hipertansiyonda günde bir kez kullanım ile göz içi basıncında ortalama 7-8mmHg (%28-33) düşüş sağlar.Etkinliği 2 saat içinde başlar,12 saat sonra maksimum düzeye ulaşır.Latanoprosta göre bir avantajı soğuk zincire gerek duyulmamasıdır.Oküler yan etkiler latanoprosta benzer. Bimatoprost Bu ilaç, prostamidin sentetik bir analoğudur ve prostamid reseptörlerini kullanmaktadır. %0.3'lük konsantrasyonda günde bir kez kullanılır.Soğuk zincire ihtiyaç duyulmaz.Yan etkileri latanoprosta benzer. Prostaglandin analoglarının yan etkileri; göz de ağrı, bulanık görme, yabancı cisim hissi, irritasyon, konjonktiva hiperemisi, yüzeyel punktat keratopati, herpetik keratit nüksü?, iriste renk değişikliği, optik disk ödemi, kistoid makula ödemi, kirpiklerde kalınlaşma-uzama, yüzde kızarıklık ve baş ağrısıdır.(51,52,53) 28 Karbonik Anhidraz İnhibitörleri Karbonik anhidraz enzimi karbondioksitin katalitik hidrasyonu ve bikarbonatın dehidrasyonundan sorumludur.Göz içi basıncını aköz yapımını azaltarak düşürürler.(54) Sistemik karbonik anhidraz inhibitörleri -Asetozolamid -Diklorofenamid -Methazolamid Topikal karbonik anhidraz inhibitörleri -Dorzolamid -Brinzolamid Asetozolamid Aköz yapımını %21-24 oranında düşürür.Timolol ile kullanımda bu oran %44'e çıkar.Asetozolamidin uyardığı asidozun, optik sinire olan kan akımını artırarak glokomlu hastalarda görme fonksiyonunu yükselttiği düşünülür.Asetozolamidin göz içi asıncını düşürücü etkisi diüretik etkisiyle ilşkili değildir . Aköz üretimini hangi mekanizma ile azalttığı henüz netlik kazanmamıştır;metabolik asidozun rol oynayabileceği düşünülmektedir.Oral, intramüsküler ve intravenöz formları bulunmaktadır. Tanımlanmış tek oküler yan etkisi, geçici miyopidir.Sistemik yan etkileri; baş ağrısı, ağızda acı tat, halsizlik, kilo kaybı, el ve ayaklarda parestezi, eksfolyatif dermatit, depresyon, libido kaybı, hipotansiyon, bulatı, diyare, kan diskrazileri, hipopotasemidir.(54,55,56) Dorzolamid Aköz yapımını azaltır, oküler kan akımını artırır.Korneal penetrasyonu fazladır.Dorzolamid % 2'lik formdadır ve günde üç kez kullanımı önerilir.Maksimum etkisi 2 saat içinde başlar, etki 8 29 saat sürer.Başlangıç değere göre, göz içibasıncını ortalama %14-17 düşürür.Minimal iritasyona neden olur.Steril mukopürülan konjonktivit yapabilir.İlacın kesilmesiyle geri dönen marjinal keratit vakaları da rapor edilmiştir. Ağızda geçici acı tat dışında sistemik yan etkiye rastlanmamıştır. (57,58,59) Dorzolamid ve timololün aynı çözeltideki kombinasyonları, ikisinin ayrı solusyonlarda birlikte kullanımlarına göre daha fazla göz içi basıncı düşüşü sağladıkları bulunmuştur.FDA tarafından ilk kabül edilen kombine ilaç;timolol%0.5+dorzolamid%2 fiks kombinasyonudur.Başlangıç değere göre ortalama 9 mmHg düşüş sağlar.(60) Brinzolamid %1'lik konsantrasyonu dorzolamid kadar etkindir.Yan etkileri daha azdır.Günde 2-3 kez kullanılır.Ağızda acı tat dışında sistemik yan etki bildrilmemiştir. Hiperozmotik Ajanlar Göz içi basıncını düşürücü etkilerini kan ve vitreus arasında bir ozmotik gradient yaratarak ve bunun sonucu vitreustan sıvı çekerek gösterirler.Gliserol ve ısosorbide oral olarak kullanılan, mannitol ve üre ise intravenöz kullanılan hiperozmotik ilaçlardır. 30 GEREÇ VE YÖNTEM Ocak 2003-şubat 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1.Göz Polikliniğine başvuran ve burada psödoeksfolyatif glokom tanısı konulan 25 hastanın 35 gözüne latanoprost, 26 hastanın 37 gözüne timolol/dorzolamid (%0.5 timolol maleat+%2 dorzolamid HCL) kombinasyonu başlandı. Aşağıdaki ölçütlere uygun hastalar çalışmaya alındı. 1.İlaçsız göz içi basınçlarının 35mmHg ve altında olması 2.Glokomatöz optik sinir başı hasarı ve glokomatöz görme alanı kayıplarının olması 3.Daha önce herhangi bir inraoküler cerrahi (kornea, katarakt, glokom, vitreoretinal cerrahi) veya oküler travma geçirmemiş olması 4.Gonyoskopik muayenede açının tüm kadranlarda açık olması 5.Daha önce herhangi bir antiglokomatöz ilaç kullanmamış olması İlk muayenede hastaların ayrıntılı olarak öyküsü alınarak görme keskinliği, ön segment ve fundus muayenesi, Goldmann aplanasyon tonometresi ile göz içi basıncı ölçümü, Goldmann üç aynalı gonyolensi ile gonyoskopik muayeneleri yapıldı.Hastalara latanoprostu her akşam saat 20.00'de, timolol/dorzolamid kombinasyonunu ise akşam saat 18.00, sabah saat 06.00'da damlatmaları anlatıldı.Her kontrolde rutin oftalmolojik muayeneleri yapıldı.3 aydaki kontrollerinde saat 08.00, 12.00, 16.00, 20.00, 24.00'te göz içi basıncı değerleri ölçülerek gün içi dalgalanmalara bakıldı. 31 BULGULAR Çalışma ocak 2003-şubat 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Göz Kliniği Glokom Biriminde Latanoprost uygulanan 25 olgu ve 35 göz; timolol/dorzolamid uygulanan 26 olgu ve 37 göz olmak üzere toplam 51 olgu, 72 göz üzerinde yapılmıştır. Olguların 24’ü kadın (% 47.1), 27’si erkek (% 52.9) olup ortalama yaş 71.19±6.26’dır. Tablo 1: Latanoprost ve Timolol\Dorzolamid Gruplarının Demografik Verileri Latanoprost Timolol/Dorzolamid Test ist.; (n=26) p (n=25) Ort. SD Ort. SD 70.64 6.28 71.73 6.32 n % n % t:-0.618; Yaş 0.539 Cinsiyet c2: 0.017; Kadın 12 48.0 12 46.2 Erkek 13 52.0 14 53.8 0.895 t: Student t testi Latanoprost χ2: Ki-kare testi uygulanan olguların yaş ortalaması 70.64±6.28; timolol/dorzolamid uygulanan olguların yaş ortalaması 71.73±6.32 olup iki grubun yaş ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). Cinsiyet dağılımına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). 32 Tablo 2: İlaçlara göre GİB dağılımı Latanoprost Timolol/Dorzolamid Test ist.; (n=37) p (n=35) Başlangıç 1. hafta 1. ay 3. ay Başlangıç-1. hft Başlangıç-1. ay Başlangıç-3. ay Ort. 23.23 14.17 14.48 14.34 SD 4.14 2.25 2.63 2.55 Ort. 24.78 15.75 16.06 15.83 SD 4.21 3.04 2.49 3.05 t+: 13.810; p:0.001** t+: 15.907; p:0.001** t+: 14.270; p:0.001** t+: 15.037; p:0.001** t+: 16.258; p:0.001** t+: 18.597; p:0.001** t:-1.580; p:0.119 t:-2.501; p:0.015* t:-2.565; p:0.013* t:-2.208; p:0.031* * p<0.05 düzeyinde anlamlı ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı t: Student t testi t+: Paired sample t testi Latanoprost uygulanan olgular ile timolol/dorzolamid uygulanan olguların başlangıçtaki GİB ortalama değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0,05). Latanoprost uygulanan olguların 1. hafta, 1. ay ve 3. ay GİB değerleri, timolol/dorzolomid uygulanan olguların GİB değerlerinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşüktür (p<0,05). Latanoprost uygulanan olguların; başlangıçtaki GİB düzeyine göre 1. hafta, 1. ay ve 3. ay GİB düzeylerinde görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01). Timolol/dorzolamid uygulanan olguların; başlangıçtaki GİB düzeyine göre 1. hafta, 1. ay ve 3. ay GİB düzeylerinde görülen düşüş istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlıdır (p<0,01). 33 mmHg 30 25 20 15 10 5 0 Başlangıç 1. hafta Latanoprost 1. ay 3. ay GİB Timolol/Dorzolamid Şekil 1: Latanoprost ve Timolol’un 3 ay boyunca GİB üzerine etkileri Tablo 3: İlk 3 aydaki GİB’deki ortalama değişimlerin karşılaştırılması İlk 3 aydaki GİB İlaçlar Latanoprost Timolol/Dorzolami değişimi Ort. SD 8.88 3.49 8.66 d p 2.75 t:0.304; p:0.762 t: Student t testi Latanoprost ve timolol/dorzolamid uygulanan olguların ilk 3 aydaki GİB’deki ortalama değişim miktarları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 34 mmHg 10,00 9,00 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 Latanoprost Timolol/Dorzolamid İlk 3 aydaki GİB değişimi Şekil 2: İlk 3 aydaki GİB’deki ortalama değişimlerin grafiği Latanoprost ve timolol/dorzolamid gruplarının başlangıç GİB değerleriyle kontrollerdeki GİB’lerin düşüş yüzdeleri tablo 4’te gösterilmiştir. Tablo 4: Başlangıç GİB’ye göre 1. hafta, 1. ay ve 3. ayda GİB’deki yüzde düşüş oranlarının karşılaştırılması Latanoprost Timolol/Dorzolamid Test ist.; (n=35) (n=37) p Ort. SD Ort. SD -37.89 10.49 -35.93 10.44 t:-0.017; p:0.986 -36.75 10.94 -35.32 9.02 t:0.235; p:0.815 -37.47 9.73 -35.12 7.64 t:-0.294; p:0.770 Başlangıç-1. hft değişimi (%) Başlangıç-1. ay değişimi (%) Başlangıç-3. ay değişimi (%) t: Student t testi Latanoprost ve timolol/dorzolamid gruplarının başlangıç GİB’ye göre 1. hafta GİB düzeylerinde görülen yüzde düşüş miktarları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Latanoprost ve timolol/dorzolamid gruplarının başlangıç GİB’ye göre 1. ay GİB düzeylerinde görülen yüzde düşüş miktarları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık 35 bulunmamaktadır (p>0.05). Latanoprost ve timolol/dorzolamid gruplarının başlangıç GİB’ye göre 3. ay GİB düzeylerinde görülen yüzde düşüş miktarları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Tablo 5: GİB’nin gün içi dalgalanma dağılımı Latanoprost Timolol/Dorzolamid Test ist.; (n=37) p (n=35) Başlangıç 8. saat 12. saat 16. saat 20. saat 24. saat Ort. 21.00 14.80 13.40 13.40 13.30 13.00 SD 4.54 2.82 3.40 3.24 2.31 2.87 Ort. 24.22 15.78 13.89 14.78 14.89 14.00 SD 3.15 2.38 2.57 3.45 2.85 1.50 t:-1.774; p:0.094 t:-0.811; p:0.429 t:-0.350; p:0.731 t:-0.897; p:0.382 t:-1.341; p:0.197 t:-0.966; p:0.351 t: Student t testi Latanoprost ve timolol/dorzolamid gruplarının 8. saat, 12. saat, 16. saat, 20. saat ve 24. saatlerdeki gün içindeki dalgalanma düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). GİB dalgalanma 30 25 20 15 10 5 0 Başlangıç 8. saat 12. saat Latanoprost 16. saat 20. saat 24. saat Timolol/Dorzolamid Şekil 3: GİB’nin gün içi dalgalanmasının dağılımı 36 İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında t Student testi ve Paired Sample t testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 37 TARTIŞMA Psödoeksfolyatif sendrom olarak tanımlanan klinik tablo, glokoma yol açan sistemik bir olaydır.Çoğunlukla bilateral ve asimetriktir.İlk olarak 1917 yılında Lindberg kronik glokomlu hastaların %50'sinde pupilla kenarında gri bir materyal olduğuna dikkat çekmiştir.Vogt,bu materyalin lens kapsülünden geliştiğini ileri sürerek "Senil Eksfolyasyon" ve" kapsüler glokom " deyimlerini tanımlamıştır.1953 yılında Dvorek Theobald "psödoeksfolyasyon" üzerinde durarak,bunun cam üfleyicilerinde görülen hakiki eksfolyasyon farklı olduğunu ileri sürmüştür. Psödoeksfolyatif glokom genellikle açık açılı tipte görülür.Çok daha az bir sıklıkta kapalı açılı glokom ve nadiren de akut glokom atağı şeklinde görülebilir. Glokom tedavisinde kullanılan ilaçlar, en önemli risk faktörü olan göz içi basıncını düşürerek etkili olurlar.Psödoeksfolyatif glokom ilaç tedavisine oldukça dirençlidir.Gün içi göz içi basıncı dalgalanmaları da primer açık açılı glokoma göre daha yüksektir.İlaç seçimi ve kombine tedavi zamanlaması önem taşır. Beta blokerler glokom tedavisinde en çok kullanılan ajanlardır.Hümör aköz yapımını azaltarak etkili olurlar.Genellikle iyi tolere edilirler ve günde iki kez kullanılırlar.Ancak kardiyovasküler sistem,solunum sistemi ve santral sinir sisteminde beta blokaja bağlı olarak görülen yan etkileri kullanımına bazı sınırlamalar getirmiştir. Karbonik anhidraz inhibitörleri de hümör aköz yapımını azaltarak göz içi basıncını düşürürler.Oral, intravenöz, intramüsküler ve topikal formları vardır.Sistemik olarak kullanıldıklarında daha etkili olmalarına rağmen ilacın kesilmesini gerektirebilecek ağır ve yaygın yan etkilere neden olabilirler.Topikal olarak kullanılan formlarında etki bir miktar azalmasına karşın oküler ve sistemik yan etkiler nadiren görülür. Prostaglandin analogları uveoskleral dışa akımı artırarak göz içi basıncını düşürürler.Monoterapideki etkinlikleri, tek doz kullanılmaları, sistemik yan etkilerinin az olması ve gün içi göz içi basıncı dalgalanmalarını etkin olarak kontrol edebilmeleri önemli avantajlarıdır. Göz içi basıncı gün içinde değişik zamanlara, kardiyak ve solunum aktivitelerine, postüre, sıvı alınımına,strese, uykuya, menstrüel siklusa göre değişmeler gösterir.Bu dalgalanma glokomda, özellikle de psödoeksfolyatif glokomda normalden çok daha fazla olabilmektedir. 38 Glokom olsun ya da olmasın, genellikle göz içi basıncı sabah erken saatlerde pik yapar ve gece düşer; ancak glokom hastalarında günün herhangi bir saatinde de pik yapma olasılığı vardır. Daha önce antiglokomatöz tedavi uygulanmamış, herhangi bir intraoküler cerrahi geçirmemiş, yeni tanılı 51 psödoeksfolyatif glokomlu hastanın 72 gözüne latanoprost veya timolol/dorzolamid kombinasyonundan birini uyguladığımız çalışmamızda; latanoprost başlangıca göre 3. ayda ortalama 8.88 mmHg (%37.47), timolol/dorzolamid kombinasyonu ise ortalama 8.66 mmHg (%35.12) göz içi basıncı düşüşü sağladı.Her iki ilaç grubunun da başlangıçtaki göz içi basıncı düzeyine göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüş sağladığını, iki grup arasında karşılaştırma yapıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olmadığını gördük. Çalışmamızda her iki ilaç grubunun da göz içi basıncının gün içi dalgalanmalarını iyi kontrol ettiğini ve birbirleriyle karşılaştırıldıklarında aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık olmadığını tespit ettik. Konstas ve ark. (61) 'nın yaptığı bir çalışmada; psödoeksfolyatif glokomlu 54 hasta, latanoprost ya da timolol/dorzolamid kombinasyonu uygulanarak 3 ay izlenmiştir. Çalışma sonucunda, timolol/dorzolamid kombinasyonunun latanoprosta göre 0.8 mmHg daha fazla göz içi basıncı düşüşü sağladığı; fakat bu farkın istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirtilmiştir. Garcia ve ark. (62) 'nın yaptığı bir çalışmada; primer açık açılı ve psödoeksfolyatif glokomlu ya da oküler hipertansiyonlu 164 hastada latanoprost ile timolol/dorzolamid kombinasyonu karşılaştırılmış ve 3 aylık takip sonunda her iki ilacın da göz içi basıncında etkili düşüş sağladığı, aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı; fakat latanoprostun gün içi dalgalanmaları istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha iyi kontrol ettiği gösterilmiştir. Fechtner ve ark (63) 'yaptığı bir çalışmada; ABD'den seçilen 256 hastadan oluşan bir grup ile Avrupa ve İsrail'den seçilen 288 hastadan oluşan bir grupta latanoprost ile timolol/dorzolamid kombinasyonu karşılaştırılmış ve 3 aylık takip sonunda her iki ilacın da eşit etkinlikte göz içi basıncı düşüşü sağladığı saptanmıştır. Susanne ve ark. (64)' nın 229 primer açık açılı, pigmenter, psödoeksfolyatif glokomlu ya da oküler hipertansiyonlu hastalar üzerinde yaptıkları çalışmada; latanoprost ile timolol/dorzolamid kombinasyonunun etkinliklerinin benzer olduğu; fakat latanoprostun hastalar tarafından daha iyi tolere edildiği belirtilmiştir. 39 Januleviciene ve ark. (65) 'nın yaptığı bir çalışmada; latanoprost ile timolol/dorzolamid kombinasyonunun göz içi basıncı ve oküler pulsatil kan akımı üzerine etkileri incelenmiştir.Göz içi basıncı üzerine her iki ilacın da benzer etkinlikte olduğu; fakat timolol/dorzolamid kombinasyonunun oküler pulsatil kan akımını artırmasına karşın latanoprostun böyle bir etki göstermediği saptanmıştır. Emmerich ve ark. (66) 'nın yaptığı bir çalışmada; 183 açık açılı glokomlu hastada latanoprost ile timolol/dorzolamid kombinasyonu karşılaştırılmış ve 3 aylık takip sonunda her iki ilacın da eşit etkinlikte oldukları belirtilmiştir. Anne ve ark. (67) 'nın yaptığı bir çalışmada; glokomu ya da oküler hipertansiyonu olan 177 hastada bimatoprost ile timolol/dorzolamid kombinasyonu karşılaştırılmıştır. 3 aylık takip sonunda bimatoprostun göz içi basıncını düşürmede ve gün içi dalgalanmaları kontrol etmede timolol/dorzolamid kombinasyonuna göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı üstünlüğü belirtilmiştir. Orzalesi ve ark. (68) 'nın 20 primer açık açılı glokom ve oküler hipertansiyonlu hastada yaptığı çalışmada; latanoprost, brimonidine ve timolol/dorzolamid kombinasyonunun göz içi basıncının gün içi dalgalanmalarına etkileri karşılaştırılmıştır.Çalışma sonunda latanoprost ve timolol/dorzolamid kombinasyonunun benzer bir kontrol sağladıkları ve brimonidine göre daha etkili oldukları belirtilmiştir. Orzalesi ve ark. (69) 'nın yaptığı bir başka çalışmada; 20 primer açık açılı glokom ve oküler hipertansiyonlu hastada latanoprost, timolol ve dorzolamidin göz içi basıncının gün içi dalgalanmaları üzerine etkileri karşılaştırılmıştır.Çalışma sonunda latanoprostun tüm zamanlarda her iki ilaca göre daha iyi gün içi kontrol sağladığı, timololün dorzolamide göre saat 15.00'te, dorzolamidin ise timolole göre gece yarısı ve saat 03.00'te daha fazla göz içi basıncı düşüşü sağladığı saptanmıştır. 40 SONUÇLAR Latanoprost ve timolol/dorzolamid kombinasyonunun psödoeksfolyatif glokomlu hastalarda göz içi basıncı ve göz içi basıncının gün içi dalgalanmalarına etkilerini karşılaştırmak amacıyla yaptığımız çalışmamızda şu sonuçlar elde edildi. 1.Her iki ilaç grubunda, başlangıç göz içi basıncı değerlerine göre 1.hafta, 1.ay ve 3. ay göz içi basıncı değerleri istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüş gösterdi. 2.Her iki ilaç grubunun göz içi basıncını düşürücü etkileri karşılaştırıldığında, aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. 3.Her iki ilaç grubu göz içi basıncının gün içi dalgalanmaları üzerine etkilerine göre karşılaştırıldığında, aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. 41 KAYNAKLAR 1.Shields MB. Aqueous humor dynamics, anatomy and physiology. Textbook of glaucoma. Williams&Wilkins, baltimore; 1992, s:407-42 2.Stamper LR, Lieberman MF, Drake MV. Aqueous humor dynamics. Becker-Shaffer's diagnosis and therapy of the glaucomas. Mosby, st. Louis;1999, s:19-82 3.Caprioli j. The ciliary epithelia and aqueosu humor . Hart WM (ed):Adler's physiology of the eye. Mosby, st Louis;1992, S:228-247 4.Krupin T, Civan M. Physiologic basis of aqueous humor formation. Ritch R, Shields MB, Krupin T(eds): The Glaucomas. Vol 1. Mosby, st. Louis; 1996, s:251-280 5.Alm A. Aqueous flow. Weinreb RN, Kitazava Y, Krieglstein GK (eds): Glaucoma in the 21 century. Mosby, St Louis; 2000, s:81-88 6.Brubaker RF. Flow of aqueous humor in humans. The Friedenvald lecture. İnvest Opthalmol Vis sci. 1991, 32:3145-3166 7.Lütjen-Drecol E. Normal mophology of the uveoscleral outflow pathways. Alm A, weinreb RN (eds):Uveoscleral outflow. Mosby-Wolfe, london;1998,s:7-24 8.Schottenstein EM. İntraocular pressure and tonometry.Ritch R, Shields MB, Krupin T (eds): The Glaucomas.Vol 1 Mosby, st. Louis;1996, s:407-428 9.Zeimer RC. circadien variations in intraocular pressure.Ritch R, Shields MB, Krupin T (eds): 42 The glaucomas. Vol 1 Mosby, st Louis; 1996, s:429-445 10.Jonas JB. Morphlogical Aspects in the Diagnosis and Pathogenesis of Glaucomatous Optic Neuropathy.Glaucoma: Decision Making in Therapy.Springer -Verlag, Milano 1996:51-63 11.Kansky JJ. Clinical Ophtalmology.Butterworth-Heinemann Ltd.1994:s 253-257 12.Budenz DL. Atlas of visual fields.New York, Lippincott-Raven, 1997 13.Flammer J, Kaiser HJ. Visual field atlas. Basel, Buser, 1992 14.Ronald LF, Gonioscopy. in: Choplin TC, Lundy DC (EDS). Atlas of glaucoma.Martin Dunitz Ltd.London 1998;s 39-55 15.Europan Glaucoma Society. s:36-52 16.Ritch R. Exfoliation Syndrome.The Glaucomas, Ritch R, Shields MB, Krupin, t, 1996;9931022 17.Ritch R, Schlötzer-Schrehardt U.Exfoliation Syndrome.Glaucoma, Weinreb, RN, Kratozava,Y., Krieglstein, GK,2000;171-181 18.İrkeç M. Senil Psödoeksfoliasyonun Epidemiyolojik Özellikleri Üzerine Bir İnceleme. T Oft Gaz1979;9:263-268 19.Yalaz M, Othman İ, Nas K, Eroğlu A, Homurlu D, Çıkıntaş Z, Ashouri A. The frequency of Pseudoexfoliation Syndrome in the Eastern oph.1992;70;2.209-213 43 MediterranenArea of Turkey. Acta 20.Yüksel N, Karabaş VL, Arslan A, Çağlar Y.Ocular hemodynamics in pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliation glaucoma.Ophtalmology 2001;108:1043-1049 21.Ritch R, Schlötzer-Schrehart U. Exfoliation syndrome.Surv oph 2001;45;4:265-301 22.Puska P, Tarkkanen A. Exfoliation syndrome as a risk factor for cataract development J Cataract Refract Surg 2001;27;12:1992-1998 23.Richardson TM. Pigmentary Dispersions syndrome and Glaucoma. Albert DM, Jacobiec FA (eds):principles and practice of oph. vol III. W. B. Saunders, philadephia;1994,s:1414-25 24.Ritch R, Liebmann JM. Laser iridotomy and peripheral iridoplasty.in: Ritch R, Shield MB,Krupin T(eds). The glaucomas.Mosby, st. Louis 1996,s:1549-1577 25.Dahan E. İndications and Containdications for Nonpenetrating Glaucoma Surgery.Andre Mermoud and Tarek Sarawy 2001;7:87-95 26.Costa VP, Wilson RP. Blanco AA. Medical therapy. Handbook of Glaucoma. Martin Dunitz, United Kingdom 2002;161-179 27.Basic and Clinical science course. Glaucoma section 10. Medical management of glaucoma.2000-2001:130-146 28.Brow RH, Novck GD. Principles ocular medication. in:Morrison JC, Pollack İP,(eds)Glaucoma science and practice. Thieme, new York 2003:354-362 29.Derich RC. Cholinergic agents .in:Morrison JC, Pollack IP, (eds).Glaucoma science and practice. Thieme, New York2003:383-390 44 30.Epstein DL. Medications used chronic glaucoma therapy.the miotics. Chandler and Grant's Glaucoma.Williams&Wilkins,Baltimore 1997:153-163 31.Gross RL. Current Medical Management of Glaucoma in Yanoff-Duker. Ophtalmology 1998 section 12, 24 1-8 32.Shields BM. Cholinergic stimulators. Textbook of Glaucoma. Williams&Wiikins, Baltimore 1998.384-397 33.Stamber RL, Lieberman MN, Drake MV. Cholinergic drugs. Becker-Shaffer's Diagnosis and therapy of Glaucoma. Mosby,st. Louis 1999:433-446 34.Gieser SC, Juzych M, Robin AL, Schwartz GF. Clinical pharmacology of adrenfrgic drugs. İn: Ritch R, Shields B, Krupin T,(eds). The Glaucomas.chapter 68,Mosby,st.Louis 1996:s 14251448 35.Mittag TW. Adrenergic and dopaminergic drugs in glaucoma. in:Ritch R, Shields B, Krupin T, (eds).The Glaucomas, Chapter 67,Mosby, st. Louis 1996;s.1409-1424 36.Robin AL. The role of alpha-agonist in glaucoma therapy. Curropin oph 1997;8:42-9 37.Shields BM. Adrenergic stimulators. Textbook of Glaucoma. Williams&Wilkins, Baltimore 1998:398-412 38.Chevrier RL, Assalian A, Duperre J, Lesk MR. Apraclonidine 0.5% versus brimonidine 0.2% for the control of intraocular pressure elevation following anterior segment laser procedures. Oph Surg Lasers 1999;30:199-204 39.Shin DH, Glover BK, Cha SC, Kim YY, Kim C, Nguyen KD. Longterm brimonidine therapy in 45 glaucoma patients with apraclonidine allergy. Am J Oph 1999;127:511-5 40.Williams GC, Orengo-Nania S, Gross RL.incidence of brimonidine allergy in patients previously allergic to apraclonidine.J Glaucoma 2000;9:235-8. 41.Collignon NJ, Collignon-Brach JD. Effect of topical beta blockers on human retinal vessels diameters.Int oph 1997-98;21:199-203 42.Bronj A, Chidlow G, Melena J, Osborne NN. Beta blockers in the treatment of glaucoma. Orgül S, Flammer J, (eds).Pharmacotherapy in Glaucoma.Verlag Hans Huber, Bern 2000.79113 43.Rafuse P. Adrenergic antagonists. In:Morrison JC,Pollack IP,(eds). Glaucoma science and practice.Thieme, New York 2003:374-382 44.Shields BM. Adrenergic inhibitors. Textbook of Glaucoma. Williams6Wilkins, Baltimore 1998:413-430 45.Turaçlı ME,Özden RG, Gurses MA.The effect of betaxolol on ocular blood flow andvisual fields in patients with normotension glaucoma. Eur J Oph.1998 Apr-jun;8(2):62-6 46.Hejkal TW, Camras CB. Prostaglandin analogs in the treatment of glaucoma.Semin Ophtalmol 1999;14:114-23 47.Lawlor D, Toris CB, Camras CB. Prostaglandin analogs.In:Morrison JC, Pollack IP, (eds). Glaucoma science and practice. Thieme, New York 2003:391-398 48.Stamper RL, Lieberman MN, Drake MV.Prostaglandins.Becker-Shaffers's Diagnosis and Therapy of Glaucoma. Mosby,st. Louis 1999:498-507 46 49.McKibbin M, Menage MJ.The effect of once-daily latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow in normal tension glaucoma.Eye 1999;13(pt 1):31-4 50.Susanna R, Nicolela MT,Oga E.Additive effect of latanoprost to the combination of timolol and dorzolamid. J Glaucoma 2000;9:183-6 51.Aslanides IM. Bilateral optic disc oedema associated with latanoprost.Br J Oohtalmol 2000;84:673 52.Wand M, Gilbert CM, Liesegang TJ. Latanoprost and herpes simplex keratitis. Am J Opthalmol 1999;127:602-4 53.Weston BC. Migraine headache associated with latanoprost. 2001; 119:300-1 54.Epstein DL. Carbonik anhydrase inhibitors. Chandler and Grant's Glaucoma.Williams&Wilkins, Baltimore 1997:164-169. 55.Goldberg I.Carbonic anhydrase inhibitors.in:Morrison JC, Pollack İP, (eds).Glaucoma science and practice.Thieme, New York 2003:399-405 56.Shields BM. Carbonic anhydrase inhibitors. Textbook of Glaucoma. Williams&Wilkins, Baltimore 1998:431-439 57.Schuman JS. Topical carbonic anhydrase inhibitors. Chandler and Grant's Glaucoma.Williams&Wilkins, Baltimore 1997:170-172 58.Taguri AH, Khan MA,Sanders R. Marginal keratitis: an un common form of topical dorzolamide allergy. Am J Ophtalmol 2000; 130: 120-2 47 59.Schnyder CC, Tran VT, Mermoud A, Herbort CP. Sterile mucoprulent conjunctivitis associated with the use of dorzolamide eyedrops. Arch ophtalmol 1999;117:1429-31 60.Sverisson T, Gross R, Pearson J, Rusk C, Adamsons I. The dorzolamide/timolol combination versus timolol plus pilocarpine:patient preference and impact on daily life.United stated patient preference study grup.international patient preference study grup. J Glaucoma 1999;8:315-24 61.Konstans AG, Kozobolis VP, Tersis I, Leech J, Stevart WC. The efficacy and safety of the timolol/dorzolamide fixed combination vs latanoprost in exfoliation glaucoma. Eye. 2003 jan; 17 (1): 41-6 62.Garcia Sanchez J. Efficacy and side effects of latanoprost monotherapy compared to adding dorzolamide to timolol in patients with glaucoma and ocular hypertension a three month randomised study. Spanish Latanoprost Study Group. Eur J Ophtalmol. 2000 Jul-Sep;10(3): 198-204 63.Fechtner RD, Airaksinen PJ, Getson AJ, Lines CR, Adamsons IA; Cosopt versus Xalatan study Groups. Efficacy and tolerability of the dorzolamide 2% /timolol 0.5% combination versus 0.005% latanoprost in the treatment of ocular hypertension or glaucoma:results from two randomized clinical trials. Acta Ophtalmol Scand. 2004 Feb;82(1):42-8 64.Susanna R Jr, Sheu WP; Latin American Glaucoma Society. Comparison of latanoprost with fixed-combination dorzolamide and timolol in adult patients with elevated intraocular pressure: an eight-week, randomized, open-label, parellel-group, multicenter study in Latin America. Clin Ther. 2004 May; 26(5):755-68 65.Januleviciene I, Harris A, Kagemann L, Siesky B, McCranor L. A comparison of the effects of dorzolamide/timolol fixed combination versus latanoprost on intraocular pressure and pulsatile 48 ocular blood flow in primary open-angle glaucoma patientss. Acta ophtalmol scand. 2004 dec;82 (6):730-7 66.Emmerich KH. Comparison of latanoprost monotherapy to dorzolamide combined with timolol in patients with glaucoma and ocular hypertension. A 3 month randomised study. Grafes Arch Clin EXP Ophtalmol 2000 jan;238(1):19-23 67.Anne L. Coleman, MD, PhD, Fabian Lerner, MD,Paula Bernstein, MS, Scott M.Whitcup, Lumigan/Cosopt Study Group. A 3- month randomized controlled trial of bimatoprost versus combined timolol and dorzolamide in patients with glaucoma or ocular hypertension. American Academy of Ophtalmology 2003 Dec;110(12):2362-8 68.Orzalesi N, Rossetti L, Bottoli, Fumagalli E, Fogagnolo P. The effect of latanoprost, brimonidine and a fixed combination of timolol and dorzolamide on circadien intraocular pressure in patients with glaucoma or ocular hypertension. Arch Ophtalmol. 2003 Apr;121(4): 453-7 69.Orzalesi N, Rossetti L, Invernizzi T, Bottoli A, Autelitano A. Effect of timolol, latanoprost and dorzolamide on circadian IOP in glaucoma or ocular hypertension. İnvest Ophtalmol vis sci:2000 Aug;41(9):2566-73 49
