Gülbu Işıtmangil
advertisement
Doç.Dr. Gülbu IŞITMANGİL Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Hücresel İmmün Cevap İntrasellüler antijenlere antikorlar etkisiz olduğu için hücresel immünite ile cevap verilir. Hücresel immünitede başlıca iki T hücre popülasyonu vardır: CD4+ hücreler: Helper T lenfositlerdir (TH) CD8+ hücreler: Sitotoksik T lenfositlerdir (TC) Diğer T hücreler şunlardır: Süpresör T hücreler (TS) Memory (hafıza) T hücreleri Gamma delta T hücreler (Tgd): Bütün T hücrelerinin barsaklarda bulunan 10% luk kısmı Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Th1 and Th2 CD4+ T Cells Th1 : IL-12 diferansiyasyonu indükler Sitokinler: - Interferon-γ - Interleukin-2 İntrasellüler patojenler Makrofaj aktivasyonu Geç tip hipersensitivite Th2 : IL-4 diferansiyasyonu indükler Sitokinler: - Interleukin-4 - Interleukin-5 - Interleukin-13 Ekstrasellüler patojenler B hücre aktivasyonu & IgE Eozinofiller Erken tip hipersensitivite Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü TH hücre altgrupları IL-12 IL-18 TH0 TH3 IL-4 TH1 TH2 inhibisyon IFN-γγ Hücresel immünite IL-4 Antikor üretimi TGF-β β Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Organa özgü otoimmün hastalıklar TH1 Kommensal barsak mikroflorası Protozoa Virüsler Bakteriler CD4+ regülatör T hücreleri ENFLAMASYON TH2 Allerjik hastalıklar IL-10 (TGF-β β) Helmintler Virüsler Bakteriler Protozoa Kommensal barsak mikroflorası İnhibitör etki CD8- T hücreleri B hücreleri Dentritik hücreler Monositler/ makrofajlar Epitelyal hücreler Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Kemik iliği Timus Delesyon Foxp3+ Treg hücre üretimi Otoimmün hastalık Supresyon Allerji Mikrobiyal infeksiyon Treg Teff Foxp3+ Teff Tümör immünitesi Organ transplantasyonu APC Feto-maternal tolerans Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü İmmün sistem, otoimmünite veya inflamatuvar reaksiyonlara karşı korunmak için bir seri immün cevap geliştirir. İmmün cevaplar en az 3 sınıf Regülatör T hücreler tarafından kontrol edilir: Treg hücreler (CD4+CD25+ Tr hücreler): Otoreaktiviteyi in vivo önleyen CD4+ hücrelerdir. Th3 hücreler: TGF-β salgılayan CD4+ hücreler. Oral toleransda indüklenir. Tip 1 T regülatör hücreler (Tr1) hücreler: IL-10 salgılayan CD4+ hücrelerdir. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü CD4+CD25+ regülatör T hücreler tarafından immün cevapların kontrolü CD4+ CD8+ T hücreleri ? CD4+CD25+ Regülatör T hücreler Normal immün cevaplar Doku rejenerasyonu Allerji Tümör immünitesi Transplantasyon Otoimmünite İnfeksiyöz hastalıklar Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü “Treg hücreler” CD4 ve CD25 ekspresyonu yapan bir T hücre popülasyonunu tanımlamak üzere kullanılmaktadır. Treg hücreler heterojen bir T hücre popülasyonudur ve self ile nonself antijenlere karşı zararlı immün cevapları önlerler. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Treg hücreler başlıca iki kategoride sınıflandırılabilir: Timustan türemiş doğal Treg hücreler ve periferde indüklenen Treg hücreler. Doğal CD4+CD25+ T hücreler timusta oluştuktan sonra periferde gelişirler. Periferdeki CD4+ T hücrelerin %510 unu oluştururlar. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Regulatör T hücreler CD4+CD25+ ? Endogenous Naturally-occurring Induced during Immune response Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Doğal regülatör hücrelerin başlıca yüzey belirteci CD4+ dir ve bunların yapısında IL-2R’ün α zinciri olan CD25 bulunur. CD4+CD25+ doğal regülatör T hücreler süpressif etkilerini, hücre-hücre teması ve IL-10/ TGF-β gibi inhibitör sitokinler ile gerçekleştirir. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü T regülatör hücreler: CD4+/CD25+ Timus Periferik lenfoid doku Treg fonksiyonları: Solübl faktörler (IL-10, TGFβ): Effektör fazın inhibisyonu Direkt etkileşim: Saf T hücrelerin aktivasyon ve differansiyasyonunda inhibisyon Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Periferik lenfoid dokularda TCR+ T hücrelerin %1-5 kadarı çift negatiftir (CD4-CD8-). Bu hücrelerin de immün toleransı indükledikleri gösterilmiştir. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü CD25 GITR CD4+CD25+ Regulatory T cell CTLA-4 Galectin-1 CD103 Ly6 4-1BB Neuropilin-1 OX-40 Unidentified X,Y,Z ?? Piccirillo et al. Trends in Immunology, July 2004. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü CD25 belirteci, sitotoksik T lenfosit antijen-4 (CTLA-4) ve glukokortikoidle indüklenen TNF reseptör (GITR) ekspresyonu; T hücre klonlarının süpresyon özelliği ile ilişkilidir. CD25 GITR CD4+ CD25+ Regülatör T hücresi CTLA-4 Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Proliferasyonun süprese olması için süpresör ve efektör hücreler arasında direkt hücre teması gereklidir. (Süpresör hücrelerde CTLA-4 ve efektör hücrelerde CD80/86). Hücreler permeable zarla ayrıldığı zaman süpresyon meydana gelmez. Antijen sunan hücre süpresyon için gerekli değildir. Süpresyon için süpresör T hücrelerin TCR ligandları veya anti-CD3 antikorları tarafından aktivasyonu gerekir. CD4+CD25+ T hücreler, TCR yoluyla aktive olduktan sonra effektör T hücrelerde IL-2 üretimini inhibe ederler. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü CD4+CD25+ Treg hücreler, periferdeki immün regülasyonun önemli bir parçasıdır. Etkilerini hücre-hücre teması ve sitokinler aracılığı ile yaparlar. İmmün cevaplar sırasında periferde oluşan Tr1 ve Th3 hücreler, süpressif etkilerini sitokine-bağımlı mekanizmalarla yaparlar. Bunlar Tr1 hücreler için IL-10 ve Th3 hücreler için TGF-betadır. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Doğal-oluşan CD4+CD25+ Treg hücreler Saf T hücre havuzunda endojen olarak bulunur CD25 _ Saf CD4+ T hücre havuzu Aktive effektör T hücresi CD25 APC Aktivasyon _ TCR / MHC: peptide İmmatür DC IL-10 / TGF-B1 Vitamin D3/ Deksametazon Anti-CD3 tedavisi Düşük doz antijen CD25 Otoimmünite Transplantasyon Tümor İmmunitesi İnfeksiyöz hastalık İndüklenmiş CD4+ Treg hücreler: Th1/Th2, Tr1, Th3, CD4+CD25+ Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Doğal oluşan Treg CD25 Hücresel temas IL-10 TGF-β β1 MHC: peptid APC A A+B B Aktive efektör T hücreleri TCR Saf CD4+ veya CD8+ T hücreler Tolerans Otoimmünite Transplantasyon Tümör immünitesi İnfeksiyon hastalığı IL-10 TGF-β β1 İndüklenmiş Treg CD25 Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü CD4+ CD25+ T hücre süpresyon yolları B T hücre Effektör A X APC Ko-stimülasyon Adezyon CD4+CD25+ hücrelerin ko-stimülasyondaki rolü? Treg hücrelerin süpresyonunda APC hücreler rol almaz. Piccirillo et al. J.Immunology 167:1137-1140. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Antienflamatuvar sitokinler (IL-10, TGF-β β) Antijen MHC-II TCR Th3 / Tr1 T hücresi (CD4+) APC (B hücreleri, dentritik hücre?) Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü T hücresi (CD4+) IL-12 Th1 hücresi IL-4 Th2 hücresi TGF-β β Th3 hücresi ? NKT hücresi IL-10 Tr1 hücresi ? CD45RB low T hücresi ? CD4+ CD25+ T hücresi Sitokinden bağımsız Anerjik T hücresi IL-2, TNF-α α, IFN-γγ IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 TGF-β β IL-4, IL-10 IL-10 TGF-β β, ?IL-4 Sitokinden bağımsız etkiler Sitokinden bağımsız etkiler Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Regülatör T Hücre Altgrupları Regülatör T Hücresi Murine Belirteçleri İnhibisyon Mekanizmaları Süpresör hücre CD8+ Aktive CD4+ T hücrelerinde Qa-1:peptid’in tanınması Sitotoksisite indüksiyonu Doğal Treg CD4+, CD25+, CTLA-4+, GITR+, Foxyp3+ (intrasellüler) Hücre teması ile bağlantılı, ancak antijen spesifik değil. Efektör hücrelerde B7’nin bağlanması; IL-2 sekestrasyonu; IDO ile CTLA-4 etkileşimi tolerojenik DCs; IL-10 & TGF-β β üretimi Adaptiv Treg CD4+, CD25+, Foxyp3- Hücre teması ile bağlantılı, ancak antijen spesifik olmayan inhibisyon. Tr1 CD4+, CD45Rb10 Hücre teması ile bağlantısız; IL-10 & IL-4 sekresyonu. Th3 CD4+, CD45Rb10 Hücre teması ile bağlantısız; TGF-β β sekresyonu. İnvaryant NKT hücresi İnvaryant TCRα α (Vα α 14-Jα α281), CD4+, CD4-, NK11+ CD1dglikolipid kompleks tanınması; IL-10 sekresyonu. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Bugünkü başarılı immünsüpresif protokollerle kısa süreli graft sürvisinde ilerleme kaydedilmiştir. Ancak kronik graft kayıpları hala önemli bir problemdir. Bu nedenle allograft toleransın oluşturulması transplantasyonun en önemli amaçlarından biridir. İmmünsüpresif tedavinin “minimize edilmesi” ve “bireyselleştirilmesi” hedeflenmektedir. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Saf T hücreler, tolerans kazanmış alıcıların graft antijenlerine maruz kalınca zaman içinde kendileri de tolere hale gelirler ve başka bir saf T hücreyi baskılayarak graft rejeksiyonunu önlerler. Bundan dolayı toleransın bulaşıcı olduğu söylenir ve “infeksiyöz tolerans” dan söz edilir. Tolere T hücreler, antijen olduğu sürece bu özelliklerini devam ettirirler ve süpresif etki gösterebilirler. Antijen yoksa tolerans özelliklerini kaybederler. – Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü İmmün cevapların T hücrelerle baskılanması kavramı ilk olarak Gershon ve Kondo tarafından 1970 yılında öne sürülmüştür ve Ts hücre grubu olarak CD8+ T hücreler tanımlanmıştır. Daha sonraları CD8+CD28-Foxp3+ T hücreler başlıca Ts hücre olarak tanımlandı ve böbrek, kalp, karaciğer nakilli hastaların periferik kanlarında tespit edildi. Bu hücrelerde disfonksiyon olması akut rejeksiyon epizotlarına yol açabilir. Benzer şekilde periferdeki CD4+CD25+Foxp3+ hücrelerde bozukluk olması, akut renal allograft rejeksiyon epizodlarına yol açabilir. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Koreseptör blokajı, TGF beta ile birlikte regülatör T hücrelerin de novo oluşumunu sağlar. IDO (indolamin 2,3-dioksijenaz) enzimi IFN-γ ile indüklenir. İmmün tolerans ve immün cevabın regülasyonunda rol oynar. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Waldmann H, et al. Seminars in Immunology. 2006, 18: 111–9. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü APC TCR + Ko-stimülasyon Th0 IL12 Th12 IFNγγ IL2 IL12 IL4 Th1 Th2 IL23 Th17 IL2 IL17 İnhibisyon IL4 IL5 IL10 Cunningham A. Current Anaesthesia & Critical Care. 2010, 21: 229–32. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Cunningham A. Current Anaesthesia & Critical Care. 2010, 21: 229–32. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Ratanatharathorn V. Cancer Treatments Reviews. 2009, 35: 653–61. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü B hücrelerin en karakteristik özelliği “otoantikorlar dahil” antikor üretme yeteneğine sahip olmalarıdır. Bunların dışında B hücrelerin immün fonksiyonları; sitokin üretimi ve sekonder antijen sunan hücre olmalarıdır. Son zamanlarda IL-10 sekrete eden B hücrelerin regülatör rolü öne sürülmektedir. CD1d(+) olan ve IL-10 sekrete etme yeteneğine sahip hücreler B10 hücre olarak tanımlanmaktadır. Mizoguchi A. The Journal of Immunology. 2006, 176: 705–710. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Regülatör fonksiyon bir taraftan B hücrelerin salgıladığı regülatör sitokinler IL-10 ve TGF aracılığıyla gerçekleşirken diğer taraftan patojenik T hücrelerle etkileşime girerek immün cevapları düzenler. Mizoguchi A. The Journal of Immunology. 2006, 176: 705–710. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü CD1dhiCD5+ fenotipi taşıyan Breg altgrubu, T hücreye bağımlı inflamatuvar cevapları kontrol eder. Yanaba K. Immunity. 2008 May;28(5):639-50 Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü IL-10 üreten Breg hücreler ise tolerans oluşturur ve inflamatuvar cevapları baskılar. Bugünkü bilgilerimize göre Breg ve effektör B hücreler farklı prekürsörlerden kaynaklanır. Breg hücreler, B1a hücreler ve Marginal Zone-benzeri B hücrelerden kaynak aldığı halde; effektör B hücreler Foliküler B hücrelerden kaynaklanır. Lund FE. Curr Opin Immunol. 2008, 20(3): 332–338. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Booth ve ark. (2009) Payer plaklarında IL-10 sekrete eden bir B hücre popülasyonu bildirdiler. Bu hücreler Breg altgrubunu temsil ederler. B10 hücreler gelişim ve fonksiyonları için antijen reseptör çeşitliliği ve Toll-like reseptör sinyallere gereksinim duyar. Yanaba K. J Immunol. 2009; 182(12): 7459-72. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü B hücrelerin immün cevaplardaki regülatör mekanizmaları şunlardır: IL-10 üretimi Th1/Th2 dengesini yeniden kurar ve inflamatuvar yolakları direkt olarak inhibe eder, TGF-1 üretilerek effektör T hücrelerin apoptozisi, Aktive CD4+ T hücreleri baskılar, Treg altgruplarının toplanması (CD8+ T hücreler ve NKT hücreler). Mizoguchi A. J. Immunol. 2006;176;705-710. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü a) IgG ve IgA üretilerek zararlı soluble faktörlerin nötralize edilmesi, b) Dendritik hücre/makrofaj aktivasyonunu IgG/FcRIIB bağlantısıyla durdurmak c) Apoptotik hücrelerin ortadan kaldırılmasını hızlandırmak; çünkü apoptotik hücreler self antijen gibi davranarak self-reaktif T hücreleri aktive edebilir. Mizoguchi A. J. Immunol. 2006;176;705-710. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Mizoguchi A. The Journal of Immunology. 2006, 176: 705–710. Transplantasyonda Regülatör T ve B Lenfositlerin Rolü Mizoguchi A. The Journal of Immunology. 2006, 176: 705–710.
