çocukluk çağı akut lösemilerinde antrasiklin kardiyotoksisitesinin

TÜRKİYE CUMHURİYETİ
SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL BAKIRKÖY
KADIN DOĞUM VE ÇOCUK HASTALILARI
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
ÇOCUKLUK ÇAĞI AKUT LÖSEMİLERİNDE ANTRASİKLİN
KARDİYOTOKSİSİTESİNİN ERKEN TANISINDA EKOKARDİYOGRAFİ
VE KARDİYAK TROPONİN I DÜZEYLERİNİN ÖNCELİKLERİNİN
ARAŞTIRILMASI
Dr. SERHAT GÜLER
UZMANLIK TEZİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ
KLİNİK ŞEFİ DR. GÖNÜL AYDOĞAN
TEZ DANIŞMANI: DR. KAZIM ÖZTARHAN
İSTANBUL-2009
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerimi aktararak yetişmemizde
değerli katkıları bulunan hastanemiz başhekimi Klinik Şefi Dr. Rengin Şiraneci’ ye,
Eğitimimde her alanda büyük katkıları bulunan başta değerli hocam Klinik şefi
Dr. Gönül Aydoğan olmak üzere; Klinik şefleri; Dr. Erdal Adal, Dr. Sultan
Kavuncuoğlu, Dr. Hüseyin Aldemir’e,
Tezimin ekokardiyografilerini yaparak bana yol gösteren, tezimin her
aşamasında büyük desteğini gördüğüm pediatrik kardiyolog Dr. Kazım Öztarhan’a,
Bilgi ve birikimlerinden faydalandığım tüm uzman doktorlara,
Birlikte çalıştığım
tüm
asistan arkadaşlarıma en içten teşekkürlerimi
sunuyorum.
Tüm hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini esirgemeyen,
sevgileriyle bana güç veren annem Mümine Güler, babam Cevdet Güler ve kardeşim
Samet Güler’i
Sevgisi, desteği ve sabrıyla yanımda olan ,sevgili eşim Esen Güler’i
Tüm kalbimle seviyorum…..
Dr. Serhat Güler
İÇİNDEKİLER
Sayfa
ÖNSÖZ
i
İÇİNDEKİLER
ii
KISALTMALAR
iii
TABLO LİSTESİ
iv
ŞEKİL LİSTESİ
v
GİRİŞ VE AMAÇ
1
GENEL BİLGİLER
3
MATERYAL METOD
39
BULGULAR
43
TARTIŞMA
69
SONUÇLAR
77
KAYNAKLAR
79
KISALTMALAR
Av
: Geç doluş velositesi
Ara-C
: Sitozin Arabinozid
ALL
: Akut lenfoblastik lösemi
AML
: Akut miyeloblastik lösemi
BFM
: Berlin-Frankurt-Münster
Ca
: Kalsiyum
CK-Mb
: Kreatin kinaz miyokardiyal band izoenzimi
cTnI
: Kardiyak Troponin I
DNA
: Deoksiribonükleik asit
Ev
: Erken doluş velositesi
E/A
: Ev/Av oranı
EF
: Ejeksiyon fraksiyonu
G-CSF
: Granülosit koloni uyarıcı faktör
iT MTX
: İntratekal metotreksat
İVRT
: İzovolumik relaksasyon zamanı
IVSd
: İnterventriküler septum diyastolik çapı
IVSs
: İnterventriküler septum sistolik çapı
KF
: Fraksiyonel kısalma
KİT
: Kemik iliği transplantasyonu
KKY
: Konjestif kalp yetmezliği
KT
: Kemoterapi
LVDD
: Sol ventrikül diyastol sonu çapı
LVDS
: Sol ventrikül sistol sonu çapı
LPWD
: Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı
LPWS
: Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı
LADs
: Sol atrium sistolik çapı
NADPH
: Nikotiamid adenin dinükleotid fosfat hidrojeni
RA
: Radyonükleid anjiografi
VCR
: Vincristin
TABLO LİSTESİ
Tablo 1.
ALL Tedavi aşamaları
Tablo 2.
DSÖ antrasiklin kardiyak toksitite kriterleri
Tablo 3.
Endokardiyal biyopsi örneklerinde antrasiklin kardiyomiyopatisi histolojik
evrelemesi
Tablo 4.
Demografik özelliklerin dağılımı
Tablo 5.
Tüm olguların, hasta sayısı, cinsiyeti, vücut alanları ve yaşlarının
ortalaması
Tablo 6.
Diastolik fonksiyon parametrelerinin gruplara göre dağılımı
Tablo 7a.
Grupiçi KTA, E, A, IVRT ve DEC Time değerlendirmesi
Tablo 7b.
Grupiçi TOT Time, E Time, A Time değerlendirmesi
Tablo 8.
Sistolik fonksiyonların parametrelerinin gruplara göre değerlendirmesi
Tablo 8a.
Grupiçi EF, KF, IVSd, IVSs, LVDd, LVDs, LVPWd ve LVPWs
Değerlendirmesi
Tablo 9.
cTnI 4. ve 48. saat değerlendirmesi
Tablo 9a.
Grupiçi cTnI 4. Saat ve TN-I 48. Saat değerlendirmesi
Tablo 10.
Diyastolik
fonksiyon
bozukluğuna
göre
dermografik
özelliklerin
değerlendirilmesi
Tablo 11.
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre cTnI 4.saat ve cTnI 48.saat
değerlendirmesi
Tablo 12.
Diyastolik
fonksiyon
bozukluğuna
göre
diastolik
fonksiyon
sistolik
fonksiyon
parametrelerinin değerlendirilmesi
Tablo 13.
Diyastolik
fonksiyon
bozukluğuna
göre
parametrelerinin değerlendirmesi
Tablo 14.
E/A ölçümlerinin diyastolik fonksiyonları için cut off değeri
ŞEKİL LİSTESİ
Şekil 1.
Antrasiklinlerin yapısı ve demir kompleksi
Şekil 2.
Doksorubisinin yapısı
Şekil 3.
Doksorubisinin indirgenerek serbest oksijen radikalleri oluşturması
Şekil 4.
Ventriküler relaksasyon
Şekil 5.
Erken dolum fazı
Şekil 6.
Atriyum sistolu
Şekil 7.
İzovolumik kontraksiyon
Şekil 8.
Ventriküler ejeksiyon
Şekil 9.
Sarkomerin Yapısı ve Troponin Molekülü
Şekil 10.
Olguların cinsiyetlere göre değerlendirmesi
Şekil 11.
KTA Grafiği
Şekil 12.
E Grafiği
Şekil 13.
A Grafiği
Şekil 14.
DEC Time Grafiği
Şekil 15.
EF Grafiği
Şekil 16.
KF Grafiği
Şekil 17.
LVDd Grafiği
Şekil 18.
LVDs Grafiği
Şekil 19.
LVPWs Grafiği
Şekil 20.
KTA Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 21.
E Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 22.
A Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 23.
E/A Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 24.
IVRT Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 25.
DEC Time Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 26.
TOT Time Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 27.
E Time Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 28.
A Time Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 29.
LVDs Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 30.
LVPWs Grafiği (diastolik fonksiyon bozukluğu olanlarda)
Şekil 31.
E/A ROC Grafiği
GİRİŞ VE AMAÇ
Çocukluk çağı akut lösemileri, görülme sıklığı bakımından tüm çocukluk çağı
maligniteleri arasında birinci sırada yer almaktadır(%32). Ülkemizde lösemileri 2.
sırada lenfomalar (%25.3) ve 3. sırada MSS (Merkezi sinir sistemi) tümörleri (%10.6)
izlemektedir (1). Son otuz yılda tanı ve tedavi yöntemlerindeki gelişmeyle birlikte
özellikle lenfoblastik lösemilerde uzun süreli hastalıksız sağkalım oranı %70-80’lere
ulaşmıştır (2,3).
Günümüzde daha etkili kemoterapi protokollerinin geliştirilmesi, onkoloji
grupları tarafından hastaların daha yakın izlenmesi ve değerlendirilmesi, hekimlerin
bu konuda bilinçlenmesi ve daha erken tanı konularak hastaların ilgili merkezlere
refere edilmeleri sonucu tüm çocukluk çağı kanser tiplerinde prognoz belirgin olarak
iyileşmiştir. Ancak, bu yoğun tedaviler sırasında
ve tedavi sonrasında ortaya
çıkabilecek komplikasyonların iyi bilinmesi ve toksik yan etkilerin
de önlenmesi
gerekmektedir.
Antrasiklinler, çocukluk çağı lösemi ve solid tümörlerinde 1960’lardan beri
yaygın olarak kullanılan etkili ve önemli sitotoksik antineoplastik ilaçlardır (4).
Doksorubisin(adriyamisin) ve daunorubisin (daunomisin) bu grubun yaygın olarak
kullanılan iki üyesidir. Doksorubisin yüksek antitümöral etkisi nedeniyle solid
tümörlerde olduğu kadar hematolojik malignitelerde de kullanılan önemli bir
antineoplastik ilaçtır (5,6). Daunorubisinin çocuk ve erişkinlerde akut lenfoblastik ve
myeloblastik lösemilerin tedavisinde kesin etkinliği gösterilmiştir (7).
20 yıldan fazla bir zamandır kümülatif dozla ilişkisi bilinen antrasiklin
kardiyotoksisitesi; hastanın kardiyak fonksiyonlarını tehdit ederek, bu ilaçların
kullanım potansiyellerini sınırlamakta, hatta bazen fatal olabilmektedir
(4,5,8-11).
Klinik olarak doza bağımlı kardiyotoksisite tedavinin kesilmesinden haftalar, aylar
hatta yıllar sonra bile ortaya çıkabilir (12-17). Bu nedenle bu ajanların ömür boyu
sürebilecek kardiyotoksik etkilerinin tespit ve takibi gerekli olup, günümüzde
kullanılan yöntemler; kardiyak enzimlerin takibi, elektrokardiyografi, ekokardiyografi,
radyonüklid anjiyografi ve transvenöz kardiyak biyopsidir (8,18,19,20).
Çocuklar; antrasiklin kardiyomiyopatisine erişkinlere kıyasla daha duyarlıdır.
Bunun nedeni; yaşam beklentilerinin uzunluğu ve somatik büyümeye paralel olması
beklenen miyokard büyüme potansiyelinin gerçekleşememesidir. Doksorubisin ile
tedavi edilen ve kür sağlanan çocukluk çağı ALL olgularının somatik büyümeye
oranla, yetersiz miyokardiyal hipertrofik cevap gösterdiği bilinmektedir. Bu durumun
muhtemelen, kardiyak miyosit hasarı sonucu incelmiş ventrikül duvarları ve ilerleyici
kontraktilite azalması ile ortaya çıktığı düşünülmektedir (21).
Son yıllarda kardiyak troponin T (cTnT) ve troponin I (cTnI) miyokard hasarını
hassas bir şekilde saptaması nedeniyle sıkça kullanılan
belirleyicilerdir. cTnI
miyokardda yüksek konsantrasyonda bulunan bir kontraktil protein olup, miyokardiyal
zedelenmeden sonra, zedelenmenin yaygınlığı ile orantılı olarak kana salınır
ve
kanda uzun süre yüksek seviyede kalır.
Çalışmamızda, İstanbul Bakırkoy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim
ve Araştırma Hastanesi; Çocuk Hematoloji-Onkoloji servisinde BFM-2000 protokolü
uygulanan ALL hastalarında prospektif olarak renkli Doppler ekokardiyografi ile kalbin
sistolik ve diyastolik fonksiyonları, elektrokardiyografi ile kalbin elektriksel aktivitesi,
kanda cTnI seviyeleri tedavi protokolleri başlamadan önce ve tedavi protokolleri
devam ederken her antrasiklin dozu öncesinde ve sonrasında protokol tamamlanana
dek izlendi. Böylelikle ALL hastalarına uygulanan antrasiklin tedavisi sırasında
hastalarda oluşabilecek kardiyotoksisitenin erken tanı ve takibinde ekokardiyografi,
elektrokardiyografi ve cTnI’nın yeri ve öneminin değerlendirilmesi amaçlandı.
GENEL BİLGİLER
Akut lösemi normal lenfoid veya miyeloid ana hücrelerin hematopoezin
spesifik bir evresinde duraklaması ve klonal ekspansiyonu ile oluşan malign bir
hastalıktır. Akut lösemide, aşırı çoğalan ancak farklılaşmayan lökositler, başta kemik
iliği olmak üzere karaciğer, dalak, lenf bezleri, merkezi sinir sistemi, deri, testis gibi
organları işgal ederek anemi, trombositopeni ve nötropeniye yol açarlar. Hastalar;
solukluk, halsizlik, kilo kaybı, kanamalar, kemik ağrıları ve hayatı tehdit eden
enfeksiyonlar ile kliniğe başvururlar. Akut lenfoblastik lösemi (ALL) ve akut miyeloid
lösemi (AML); akut löseminin farklı biyolojik ve prognostik özellikler gösteren iki
farklı tipidir (22,23). Çocuk yaş grubunda kronik lösemi oldukça nadirdir.
Epidemiyoloji
Lösemiler çocukluk çağında görülen kanserlerin yaklaşık % 32’sini oluşturur.
Ortadoğu kanser konsorsiyumunun 1996-2001 verilerine göre 15 yaş altı çocuklarda
hastalık hızı milyonda 24.8-53.2 arasındadır (24). Amerika Birlesik Devletlerinde
heryıl bu yaş grubunda 3250 yeni olgu tanı almaktadır. Bu olguların 2400’ü
akutlenfoblastik
lösemidir.
Non
lenfositik
lösemiler
bu
grubun
%19’unu
oluşturmaktadır (25).
İskandinav pediatrik hematoloji ve onkoloji topluluğunun yaptığı çalısmada son
20 yılda lösemi insidansının degişmediği saptanmıştır (26). Akut lenfoblastik
löseminin insidansının 2-5 yaş arasındaki dönemde zirve yaptığı bilinmektedir. Bu
dönemde hastalık sıklığı bebeklik çağının 4 katı geç adolesan çağının ise 10 katı
fazladır (25). Hastalık tüm yaş gruplarında erkeklerde kızlardan daha sık görülür (27).
Ülkemizdeki veriler benzer doğrultudadır. İzmir kanser kayıt merkezinin 1993-1996
yılları arasındaki verilerinde 15 yaş altı lösemi insidansı milyonda 41.4 olarak
bildirilmiştir. Türk Pediatrik Hematoloji Derneğinin 2005 yılında açıkladığı kayıtlarında
çocukluk çağı kanserlerinin %27,2’sini lösemiler oluşturmaktadır (24).
Etyoloji
Lösemi tek bir hücrenin dönüşüp tekrarlayan bölünmelerle çoğaldığı klonal bir
hastalıktır. Lösemi hücrelerinde 200’ün üzerinde genetik değişiklik tariflenmiştir.
Normal hematopoezde görev alan 12. kromozomdaki TEL geni ile 21. kromozom
üzerinde bulunan AML1 genlerinin birleşmesi çocukluk çağı lösemilerinde %35’ e
kadar varan oranda bildirilmiştir (27,28).
Yenidoğanların kordon kanından yapılan bir örneklemede bu gen birleşim
oranı % 1 bulunmuştur. Bu yaygınlık 15 yaşına kadar TEL-AML1 (+) lösemi tanısı
alacak çocukların yaklaşık yüz katı fazladır. Bu durumda prelösemik klonun hastalığa
dönüşme oranı düşük olduğuna göre hastalığın oluşumu için prenatal olaya eşlik
edecek bir veya daha fazla olaya ihtiyaç var demektir (28, 29).
Erişkinlerde karsinojenler yıllar boyunda birikerek etki edebilecekken, en sık 25 yas arasında tanı alan çocukluk çağı lösemilerinde prenatal ve natal dönemde
karşılaşılan etkenler önem kazanmaktadır. Annenin, yaşamının erken döneminde
maruz kaldığı kanserojenler oositlerde kalıcı hasarlara yol açar.
İyonizan radyasyonun özellikle akut myeloid lösemi (AML) ile ilişkisi
gösterilmiştir. Temas edilen radyasyonun dozu, süresi riski belirler. Fetüs ve küçük
çocuklar radyasyona daha duyarlıdır. Radyoaktif ortamda çalışan erkeklerin
çocuklarında lösemi gelişme sıklığının artığı bildirilmiştir . Gebelik döneminde
iyonizan radyasyon ilişkisi Çernobil kazası sonrasında yapılan çalışmalarda
gösterilememiştir.
1960’larda
selim
hastalıkların
tedavisinde
uygulanan
radyoterapinin lösemi gelişme riskini artırdığı gösterilmiştir (29,30). Lösemi bağlantısı
gösterilen kimyasalların çoğu topoizomeraz enzim inhibitörüdür. Erişkin lösemi
hastalarında tedavide kullanılan topoizomeraz II inhibitörleri sonrasında karışık köken
lösemi (MLL) geni değişimleri saptanmıştır. Benzen, böcek ilaçları, kinolon
antibiyotikler bu grubun iyi bilinenleridir. Benzenin lösemi ile ilişkisi kesin olarak
gösterilmiştir. Sanayide kullanması kısıtlanmış olmakla beraber sigara, egzoz
gazında ve bir çok plastik üründe yaygın olarak bulunması önemli bir sağlık
sorunudur. Folat düzeyleri ve folat metabolizmasında rol oynayan enzimlerin
polimorfizmi lösemi ile ilişkilendirilmiştir. Folat metabolizma bozukluklarında DNA
sentez ve tamir mekanizmalarında sorunlar olduğu düşünülmektedir. Folat
deoksiüridilatın timidilata çevriminde rol alır. Düşük folat düzeylerinde timin yerine
hatalı olarak üridin DNA’ya katılır. Maliğn dönüşümde bu mekanizma suçlanmaktadır.
Özellikle metilentetrahidrofolat redüktaz enzim polimorfizimi düşük folat düzeylerine
yol açmaktadır (29, 30).
Enfeksiyonların lösemi ile ilişkisini açıklamak için ortaya iki hipotez konmuştur.
“Gecikmis enfeksiyon” hipotezinde erken çocuklukta karşılaşılmadan geçilen
enfeksiyonlar
nedeniyle
istenen
immün
değişimin
oluşturulamaması;
hijyen
hipotezinde ise geç karşılaşılan enfeksiyona verilen abartılı yanıt suçlanmaktadır. Bu
mekanizma ikincil olayı tetiklemektedir (29,30).
Finlandiya ve İzlanda’da beşyüzellibin hamile kadından ilk trimesterde alınmış
serum örneklerinin analizinde annesinde EBV IgM pozitifliği saptanan çocuklarda
lösemi
riskinin
artığını
saptamışlar
bunu
çocuklarda
EBV
reaktivasyonuna
bağlamışlardır. Buna rağmen günümüze kadar bu bağlantının doğrudan kesinleştiği
viral veya bakteriyel etken saptanmamıştır .
DNA tamir kusurları veya kromozom anoplödisi ile karakterize Bloom
sendromu, Fanconi anemisi, Schwachman sendromu, Ataksi-telenjiektazi ve Down
sendromu lösemi ile ilişkili bulunmuştur. Bu hastalarda yenidoğan döneminde AML
daha yüksek sıklıkla görülür (25,31).
Prognostik Faktörler
ALL’de tüm hastaların eş tedaviden aynı faydayı göremedikleri anlaşılmış,
daha sonra hangi faktörlerin sürviyi etkilediği araştırılmaya başlanmıştır. Bundan 30
yıl öncesine kadar lösemili her çocuk kaybedilmekteyken 1970’lerin sonlarında riske
göre tedavi anlayışının gündeme gelmesi ve yoğun kemoterapi protokollerinin
kullanılması ile çok yüksek şifa oranları sağlanmıştır (22). Günümüzde ALL için kabul
edilen başlıca prognostik faktörler şunlardır:
1. Lökosit sayısı: Tanı anında yüksek lökosit sayısı çok önemli bir risk
faktörüdür. Yüksek lökositli çocuklarda
prognoz, diğerlerine göre belirgin
derecede kötüdür (22,23).
2. Yaş: Önemli bir faktör olup, süt çocuklarında ve 10 yaş üzerinde kötü
prognozlu olarak kabul edilmektedir (22,32).
3. Irk: Akut lösemi beyaz ırkta zencilere göre daha sık görülürken, Afrika kökenli
Amerikalılar, Latin kökenlilerden daha düşük remisyon oranları ve daha sık
kemikiliği relapsı gösterirler.
4. Cins: Kız çocuklarında prognoz daha iyidir. Bunun nedeni testiküler relaps ve
kötü prognozlu T hücreli löseminin erkek çocuklarda daha fazla görülmesidir
(22,23).
5. İmmunfenotip:
Calla (+) common ALL iyi prognoza sahipken, kappa ve
lambda antikoru pozitif L3 morfolojili matür B-hücreli ALL kötü prognoza
sahiptir. Diğer kötü prognoz faktörleriyle birlikte olan T hücreli ALL, yoğun
kemoterapiye rağmen kötü seyretmektedir (32,33).
6. Tedaviye cevap: BFM (Berlin-Frankfurt-Munster) modelinde bir haftalık
prednisolon tedavisinden sonra periferdeki blast sayısı ve 14. gündeki Kİ’deki
blast sayısı önemli bir kriter olarak değerlendirilmektedir. Tedaviye erken
yanıtı iyi olmayan hastalarda daha yoğun tedavi protokolleri uygulanması
önerilmektedir (23,33).
7. Sitogenetik Analiz: Kromozom sayısı ve anomalilerinin prognostik önemi
vardır. Vakaların %25’inde bulunan hiperdiploidi (>50 kromozom veya >1.16
DNA indeksi) iyi prognoz göstergesidir (32). Hipodiploid ALL (%3-5) belirgin
olarak kötü gidişlidir. t(9;22), t(4;11) ve t(8;14) translokasyonları kötü prognoz
göstergesidir (22,32).
8. Tanıda MSS tutulumu: Tanı anında vakaların %5’inden azında MSS tutulumu
bulunmaktadır. MSS tutulumu kötü prognoz göstergesi olup, daha yoğun
tedavi uygulanması için endikasyon oluşturmaktadır (22,23).
9. İn vitro ilaç hassasiyeti: Lösemik hücrelerin kemoterapiye hassasiyeti in vitro
olarak incelenmiş ve direnç gösterenlerde 3 yıllık survinin kötü olduğu
bildirilmiştir (33).
Ayrıca tanı anında mediastinal kitle, hepatosplenomegali, lenfadenomegali
varlığı, düşük trombosit sayısı ve düşük serum immünglobin düzeyi de prognozu kötü
etkileyen faktörlerdir.
Tedavi
Akut lösemi tedavi edilmediği takdirde fatal bir hastalıktır ve ortalama yaşam
süresi 3 ay veya daha azdır.
ALL’de tedavi esas olarak destek tedavisi, kemoterapi, merkezi sinir sistemi
(MSS) profilaksisi, kemik iliği nakli ve diğer (immünoterapi, biyoterapi) tedavi
yaklaşımlarından oluşmaktadır. (Tablo 1).
Destek Tedavisi
Destek tedavisi; infeksiyonlara karşı profilaksi ve tedavi, febril nötropeni ile
mücadele, hematolojik replasman, tümör lizis sendromuna uygun medikal yaklaşım,
DİK gibi acil durumlara müdahele, ağrı, kusma gibi ciddi semptomların giderilmesi,
hasta ve ailesine psikososyal destek, gereğinde total parenteral nutrisyon, erken ve
geç yan etkilerin engellenmesi veya azaltılması şeklinde sağlanır (34,35,36).
Kemoterapi
İndüksiyon: Hedef lösemik blastların kemik iliğindeki oranının %5’in altına
indirilmesidir. İndüksiyon tedavisi 4-6 hafta süreyle 3 veya 4 farklı ilaçla (prednisolon,
vincristin, L-asparaginaz ve/veya antrasiklin) yapılmakta ve hastaların %95’inde tam
remisyon sağlanmaktadır. İndüksiyon esnasında MSS profilaksisi olarak intratekal
metotreksat (İT MTX) ve Ara-C uygulanmaktadır.
Konsolidasyon: Tam remisyonu takiben uygulanmaya başlanır. Bu aşamada
amaç rezidü blastların ortadan kaldırılmasıdır. İndüksiyondaki ilaçlarla çapraz direnç
oluşturmayan ilaçlar kullanılır (23). Genellikle bu dönemde MSS tutulumuna yönelik
profilaktik veya tedavi amaçlı radyoterapi uygulanır.
Reindüksiyon/rekonsolidasyon: Bazı protokollerde 8 haftalık ara idame
döneminden sonra tekrar indüksiyon ve konsolidasyon tedavilerinden oluşan yoğun
bir tedavi uygulanmaktadır.
MSS profilaksi ve tedavisi: ALL’li hastaların %3’ünde tanı sırasında MSS
tutulumu
saptanabilir.
Sistemik
tedavi
ile ilaçlar
standart
dozlarda
MSS’e
geçmediğinden, lösemik blastlar MSS’de sekestre olmakta ve daha sonra sistemik
relapsa yol açmaktadır. Bu nedenle başlangıçta MSS tutulumu yok ise profilaktik, var
ise terapötik amaçla tedavi uygulanmaktadır. Profilaktik amaçla yüksek doz
metotreksat ve/veya Ara-C veye İT metotreksat ve 1800 cGy kraniyal radyoterapi
uygulanmaktadır.
Terapötik
amaçla
üçlü
İT
tedaviye
(metotreksat,
Ara-C,
hidrokortizon) ek olarak 2400 cGy kraniyal ve 1200-1500 cGy spinal radyoterapi
uygulanmaktadır (35). Bu yaklaşımlarla önceleri %50 olan MSS relaps oranı %5’lere
indirilmiştir. Ayrıca bu uygulamalar genel sürvi oranını da arttırmıştır.
Tablo 1. ALL Tedavi aşamaları
1. Destek tedavisi
2. Kemoterapi
-
Remisyon İndüksiyonu
-
MSS Lösemisi Profilaksi ve Tedavisi
-
Konsolidasyon
-
İdame
3. Radyoterapi
- MSS Profilaksi / Tedavisi
4. Kemik İliği Transplantasyonu
İdame: Reindüksiyon/rekonsolidasyon tedavisinden sonra kalan blastların da
yok edilmesi için günlük oral 6-merkaptopurin ve haftalık MTX tedavisi verilmektedir.
Bugün için ALL tanılı çocukların 2/3’ü veya daha fazlasında kür sağlanmaktadır .
Relaps: Lösemi tedavisinde en korkulan olaylardan birisi de relaps yani
hastalığın tekrarlamasıdır. ALL’li hastaların %25-30’unda relaps gelişmektedir.
Relapsların yaklaşık %80’i kemik iliği, %12-16’sı MSS, %8’i testis relapsı şeklindedir.
Relaps tedavisi hastanın daha önceden almış olduğu tedaviden daha yoğun ve ilaç
direnci gelişmemiş yeni bir ilacı içermelidir. İkinci remisyon sağlanmasını
relaps
süresi, daha önceki KT’nin yoğunluğu ve sekonder tedavinin tipi gibi bazı faktörler
belirler. Geç relapsların (tedavi kesildikten 6 ay sonra) tedaviye cevabı erken
relapslardan (tanıdan sonraki 18 ay içinde) daha iyidir. Relapsların 1/3’ü KT
kesildikten 6 ay veya daha sonra oluşur ve yeni KT’ye cevap verir (22, 32, 33).
Çeşitli çalışmalarda relapstan sonra sürvi %20-40 olarak bildirilmektedir. Özellikle
erken relaps yapan hastalarda doku grubu uygun vericisi varsa allojenik kemik iliği
transplantasyonu (KİT) yapılmalıdır; ancak hastaların %15-25’i uygun akraba verici
bulabileceğinden, akraba olmayan uygun verici (MUD)’den veya otolog KİT
denenebilir. Geç relapslarda ise önce KT verilmelidir (32, 33).
Kemik İliği Nakli: Allojenik KİT; yüksek riskli hastalar dışında, sadece 2.
remisyonda KT’ye üstündür. Bu üstünlük yoğun hazırlama rejiminin etkisine ek olarak
greft versus lösemi etkisine bağlanmaktadır. İkinci remisyonda KİT yapılan
hastalarda survi %40-60 olarak bildirilmektedir (33).
ANTRASİKLİNLER
Antrasiklin grubu antineoplastik antibiotiklerden olan doksorubisinin 1960’larda
keşfedilmesinin ardından kanser tedavisinde büyük ilerlemeler kaydedilmiş ve kanser
tedavisinde sağ kalım %30’dan %70’lere yükseltilmiştir (37,38).
Antrasiklin Streptomyces peucetius adlı mantarın fermentasyonu sonucunda
ortaya çıkan bir üründür ve antitümör antibiyotik olarak tanımlanmıştır. Bu gruptan
olan daunomisin ve doksorubisin antitümör aktiviteleri nedeni ile 1960’lı yıllardan beri
kullanılmaktadır. Daha sonra birçok antitümör etkili ilaçlar bulunmasına karşın
antrasiklinler hala en etkili antikanser ilaçlarıdır. Antrasiklinler etkilerini aşağıda
sıralanan mekanizmalarla göstermektedirler (39):
1. Topoizomeraz II, RNA polimeraz ve sitokram C oksidaz enzimlerinin
inhibisyonu
2. DNA arasına girme (interkalasyon); büyük moleküllerin sentezinin
engellenmesi
3. Reaktif oksijen türlerinin üretimi ve demir şelasyonu; DNA hasarı ve lipid
peroksidasyonu
4. DNA’ya bağlanma ve alkalizasyon
5. Direkt membran etkisi
6. Apopitozun indüksiyonu
Antrasiklinler DNA’nın üç boyutlu yapısını düzenleyen enzimler olan
topoizomerazlar (DNA’nın replikasyon, transformasyon ve rekombinasyonun da
görevli) ile etkileşmekte, çift ve tek sarmallı DNA baz çiftlerinin arasına girerek
(interkalasyon) topoizomeraz II bağımlı DNA kırılmalarına neden olmakta ve
interkalasyon
oluşmadan
görülebilmektedir.
Ayrıca
da
topoizomeraz
antrasiklinler
II
enzimatik
bağımlı
olarak
DNA
kimyasal
kırılmaları
yollarla
indirgenerek, demir ve kalpteki oksimiyoglobin ile etkileşerek serbest radikaller
oluşturabilmektedirler. Stabil olmayan serbest radikallerden moleküler oksijene
elektron aktarımı ile süperoksit radikalleri (hidrojen peroksit- hidroksil radikaller)
meydana gelmektedir. Bu nedenle oksidatif hasar tümör hücresinin öldürülmesinde
en önemli mekanizmayı ouşturmaktadır. Antrasiklinlerin hücre membranı ile direk
etkileşimi sonucunda da sitotoksisite görülebilmektedir. Deneysel çalışmalarda
topoizomeraz bağımlı DNA hasarının en önemli sitotoksik mekanizma olduğu
gösterilmiştir (39,40,41).
Antrasiklinlerin Yapısı
Klinikte kullanılan antrasiklinin yapısı Şekil 1’de görülmektedir. Antrasiklinler
planar yapıda olup hidrofobik yapıdaki tetrasiklik antrakinon halkaları nükleusu
oluşturmakta ve
halkaların
birbirleri
ile
olan bağlantısını
daunosamin adlı
karbonhidratlar sağlamaktadır. Antrasiklinlerin yapısında bulunan bu karbonhidratlar
suda çözünmeyi sağladıkları için önemlidir, ayrıca yapısındaki kinon halkaları bitişik
halkadan elektron alma, serbest radikaller oluşturma ve elektron transfer etme
yeteneğine sahiptirler. Bu ilaçların tümü fizyolojik pH’da pozitif yüklüdür ve bu yapıları
onlara DNA çift sarmal baz çiftleri arasına girererek yapısal değişikliklere neden olma
özelliği kazandırmaktadır. Ayrıca antrasiklinlerin planar yapısı da DNA ve RNA çift
sarmalı arasına girmeyi kolaylaştırmaktadır. Bu sayede antrasiklinler DNA ve RNA
polimerazlarla etkileşerek DNA yapısında bozulmalara neden olmaktadır; DNA, RNA
ve protein sentezleri engellenmekte ve hücre çoğalması S fazında duraksamaya
uğramaktadır (37-41).
Şekil 1. Antrasiklinlerin yapısı ve demir kompleksi
Doksorubisin (Adriyamisin)
En
sık
kullanılan
kanser
ilaçlarındandır.
Antrakinon,
kromofor
ve
aminoglikozidlerden oluşan dört halkayı içermektedir. Daunorubisinden farkı C14
pozisyonunda hidroksil halkası taşımasıdır (Şekil 2). Bu özellikleri antitümör
aktivitelerinin farklı olmasını sağlamaktadır (40,42,43).
Şekil 2. Doksorubisinin yapısı: Planar hidrofobik tetrasiklik antrakinon kromofor halkaları ile
daunosamin karbonhidratlarından oluşmaktadır. Kromoforun merkez 2 halkasında kinon semikinon
sistemi bulunmaktadır.
Doksorubisin hücre içinde çok hızlı ilerlemekte, nükleustaki DNA baz çiftleri
arasına girerek topoizomeraz II ve helikazı inhibe etmektedir. Doksorubisin üç farklı
kimyasal
reaksiyonla etkisini göstermektedir. İlk ikisi molekülün hücre transport
zinciri ile etkileşimi ile sonuncusu ise kromofor yan zincirinin doksorubisin redüktaz
tarafından karbonile indirgenmesi ile gerçekleşmektedir. Bu enzimatik olay için
NADPH gerekmekte ve sonuçta antiproliferatif ve antineoplastik etkiyi sağlayan alkol
(doksurubisinol) ürünü açığa çıkmaktadır (40,42,43).
Doksorubisin yapısındaki bir elektronun kinon halkasına geçmesi ile
kimyasalreaksiyon başlamaktadır. Bu işlem NADPH dehidrogenaz tarafından (tek
değerli elektron ile) indirgenmekte ve flavin içeren dehidrogenazlar sayesinde serbest
radikaller ve semikinon oluşmaktadır. Dengesiz olan bu yapı aşağıdaki moleküllere
dönüşmektedir (Şekil 3).
Şekil 3. Doksorubisinin indirgenerek serbest oksijen radikalleri oluşturması
1- İndirgenerek hidrokinon oluşturma
2- DNA ve RNA proteinlerine bağlanma
3- Kararlı serbest radikal ürünlerine dönüşme (40, 42, 43).
Doksorubisin güçlü bir şekilde demir ve bakırı bağlama özelliğine sahiptir.
Oksijen varlığında doksorubisin-demir kompleksi oluşmakta, enzimatik ya da
enzimatik olmayan yollarla Fe+3-doksorubsin kompleksi bir elektron alarak Fe+2doksorubisin komplesine indirgenmektedir. Bu reaksiyonun tersi durumumda serbest
O2- radikali oluşmaktadır.
Hidrojen peroksit (H2O2) ve hidroksil (OH-) radikallerinin oluşumu aşağıda
gösterilmiştir (44).
Fe+3- doksorubisin + e-
→ Fe+2- doksorubisin
Fe+2- doksorubisin + O2
→ Fe+3- doksorubisin + O2-
2O-+ 2H → H2O2+ O2
Fe+2- doksorubisin + H2O2 → Fe+3-doksorubisin + OH- + OHFe+3-doksorubisin
kompleksi
ve
hidroksil
radikalleri
mitokondri
ve
sarkoplazmik retikulum membranlarının transport fonksiyonlarını inhibe etmekte,
hücre içi antioksidan savunma sistemlerini baskılamakta ve hücre içi organellerin lipid
peroksidasyonuna neden olmaktadır. Serbest radikaller katalaz ve glutatyon
peroksidaz enzimleri tarafından su ve O2’ne dönüştürülmektedir. Kalp kası katalaz
enziminden fakirdir ve kalpteki tek detoksifikasyonu sağlayan glutatyon peroksidaz
enzimi ise antrasiklinlerin ortaya çıkardığı serbest radikaller tarafından etkisiz duruma
gelmektedir (42,43,44).
Doksorubisinin akut, kronik ve bölgesel toksik etkileri bilinmektedir. İlacın doz
sınırı 500-550mg/m² ‘dir ve bu dozun üzerine çıkılmaması önerilmektedir (42,43,44).
Daunorubisin
Streptomyces peucetius adlı mantardan 1960’lı yılların başında doksorubisin
ile birlikte üretilmiştir. Özellikleri doksorubisine benzer; aralarındaki tek fark
doksorubisinin yan zinciri alkol ile sonlanırken daunorubisinin metil ile sonlanmasıdır.
Bu durum daunorubisine daha az polar ve daha fazla yağda erir özellik
kazandırmakta, hücre içi metabolitlerinin (daonurubisinol) konsantrasyonunda artışa
neden olmaktadır. Hücre içi bu birikim önemli sorunlara yol açabilmektedir.
Daonurubisinin aktivitesi, kardiyak etkileri, demir ve bakıra olan ilgisi doksorubisine
benzer özellik göstermektedir. Kümülatif doz sınırı 450–600 mg/m² olup bu dozun
üzerine çıkılmaması önerilmektedir (42).
Epirubisin
Epirubisin; doksurubisinin daunosamin amino glikozlarına bağlı olan C4
hidroksil grubunun aksiyaldan ekvatroyal pozisyona doğru yapılanmış epimeri olup,
doksurubisinin yarı sentetik türevidir. Bu farklılık epirubisine vücut kleransında artma
ve yarılanma ömründe kısalma gibi özellikler kazandırmakta ve daha yüksek dozların
kullanılmasına olanak sağlamaktadır (42).
İdarubisin
İdarubisin daunorubisinin anoloğu olup yapısında sadece 4-metoksi grubu
eksiktir. Daunomisine göre daha lipofilik olması hücre içinde daha yüksek
konsantrasyonlarda bulunmasını sağlamaktadır. İdarubisin-topoizomeraz II- DNA
üçlüsü dayanıklı molekül olması nedeni ile oral olarak da kullanılabilmektedir. Bazı
çalışmalarda idarubisin, doksurobisin ve daunorubisine göre daha az kardiyotoksik
bulunmuştur. Bu konuda yeterli çalışma bulunmaması nedeni ile idarubisinin kardiyak
güvenliği henüz bilinmemektedir (42).
Klinik Uygulama
Antrasiklinler farklı doz ve şemalarda verilmektedir. Günlük, haftalık ya da 3–4
haftada bir; kısa süreli, 6 saatlik, ya da 24–94 saatlik sürekli infüzyonlar şeklinde
verilebilmektedir. Düşük doz ve uzun süreli infüzyonlarda, kardiyak toksisite
azalmakla birlikte sağkalım ve remisyon oranları da azalmaktadır (41). Tedavinin bu
kadar çeşitlilik göstermesinin nedeni toksisiteyi en aza indirebilmek aynı zamanda en
etkili kan düzeyine ulaşmayı sağlayabilmektir.
ANTRASİKLİN KARDİYOTOKSİSİTESİ
Klinik
Antrasiklin grubu ilaçların çok yaygın olarak kullanılmasına karşın, hem kanser
tedavisindeki etkisi hem de kalp ve diğer organlar üzerindeki toksisite mekanizması
iyi bilinmemektedir. Tedavi sonrasında görülen kardiyak toksisite kümülatif doz
bağımlı olup önemli morbidite ve mortalite nedenini oluşturmaktadır. Doksorubisin ve
daonurubisin kardiyotoksisitesine klinikte daha sık rastlanılmaktadır. Kardiyak
toksisite akut, subakut ve geç dönemlerde ortaya çıkabilmektedir. Akut dönemde;
ritm sorunları, hipotansiyon ve kardiyak fonksiyonlarda bozulma görülebilmektedir.
Ortaya çıkan bu durumlar geri dönüşümlüdür ve kalpte kalıcı hasara yol
açmamaktadır (44,45,46).
Subakut dönem; birkaç hafta ile 30 ay arasında değişen sürelerde ortaya
çıkabilmekte ve bu dönemde kardiyomiyopatiler görülebilmektedir. Hastalık kalıcıdır
ve %60 mortaliteyle seyretmektedir (44,45,46).
Geç dönem kardiyotoksisite; tedaviden 4 ile 20 yıl sonra gelişebilmekte,
kardiyomiyopatiler kalp yetmezliği bulguları ile karşımıza çıkabilmektedir. Geri
dönüşümsüz miyosit hasarı, miyokart kitlesinde azalma ve ilerleyici fibrozis kardiyak
fonksiyon bozukluğunun nedenlerini oluşturmaktadır (44,45,46).
Antrasiklin tedavisi alan hastalarda konjestif kalp yetmezliği görülme oranı;
tedavi protokolü, tanı, yaş ve izlem süresine göre değişiklik göstermektedir. Lefrak ve
ark. Nın çalışmasında, kümülatif antrasiklin dozunun 500mg/m² üzerinde olması
durumunda kardiyomiyopati ve konjestif kalp yetmezliği gelişme riskinin arttığı
gösterilmiştir (47).
Antrasiklin kemoterapisi alan hastalarda konjestif kalp yetmezliği gelişme riski;
kümülatif dozun 500-550mg/m² arasında olması durumunda %4, 551-600mg/m² %18
ve 601mg/m2‘nin üzerindeki dozlarda ise %36’ya çıkmaktadır (48). Diğer
çalışmalarda da doksorubisin dozundaki artışa bağlı olarak kalp yetmezliği görülme
oranlarında artış gösterilmiştir (40,45,46).
Tablo 2. DSÖ antrasiklin kardiyak toksitite kriterleri
Antrasiklin
Kardiyak
Toksisite
DSÖ Sınıflaması
Aritmi
Kardiyak
Fonksiyon
Ekokardiyografi
FK
0
1
2
3
4
Yok
Semptom yok
Tekrarlayıcı olup
Ya da tedavi
Tedavi
Gerektirmiyorsa gerektirmiyorsa
Tedavi
Gerektiriyorsa
Normal
Semptom yok
Başlangıç
değere
göre EF <%20 ↓
Semptom yok
Başlangıç
değere
göre EF>%20↓
Hafif KKY ya
Ağır KKY
da
Tedavi ile KKY
Gerilememiş
ise
>%30
%24 - ≤30
>%20 - ≤%25
>%15 - ≤%20
DSÖ:Dünya Sağlık Örgütü, EF:Ejeksiyon fraksiyonu, FK:Fraksiyonel kısalma
KKY:Konjestif kalp yetmezliği, VA:Ventriküler aritmi
Hipotansiyon
VA,
defibrilasyon
Yapılmışsa
≤%15
Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) antrasiklin kardiyak toksisite kriterleri Tablo
2’de verilmiştir (49).
Doksorubisin tedavisi alan yetişkin hastalarda geç kardiyomiyopati riski,
kümülatif dozun 300mg/m² olması durumunda % 1 olup doz 450mg/m² çıktığında ise
risk % 4’e çıkmaktadır. Çocuk hastalarda doksorubisin dozunun 770mg/m² olması
durumunda toksisite riski %30-40’lara yükselmektedir (50). Doksorubisin kümülatif
dozunun 550- 600mg/m² olması durumunda kardiyomiyopati riski belirgin olarak
artmaktadır, bu nedenle kümülatif dozun 500mg/m²’nin üzerine çıkılmaması
önerilmektedir (42). Kardiyomiyopati ve kalp yetmezliği gelişme riskini arttıran diğer
faktörler:
• Hastanın daha önce mediastinal radyasyon alması,
• Siklofosfamid, paklitaksel ve trastuzumab gibi diğer kardiyotoksi ajanlarla
antrasiklinlerin birlikte kullanımı,
• Hastaların 4 yaş altı ve 65 yaş üstünde olmaları
Doksorubisin kardiyotoksisitesi düşük kümülatif dozlarda beklenmemekte,
ancak tedaviye taksanes ya da trastuzumab gibi diğer ajanların eklenmesi
durumunda düşük kümülatif dozlarda bile kardiyak toksisite bildirilmektedir
(41,42,51).
Kemoterapi öncesi, kemoterapi sırasında ve sonrasında hastalar kardiyak
yönden yakın izlenmelidir. Geç kardiyak toksisitenin uzun yıllar sonra ortaya çıkması
hastaların ömür boyu izlemini gerektirmektedir.
Kardiyak Toksisite Mekanizmaları
Kardiyak toksisite mekanizmaları aşağıdaki başlıklar altında toplanabilir.
1- Serbest radikal oluşumu
2- Mitokondriyal hasar
3- Lipid peroksidasyonu
4- Na- K ATP az aktivitesinde azalma
5- Antrasiklinlerin DNA’ya bağlanması
6- Koenzim Q10’nun inhibisyonu
7- Ca, Mg, Cu ve Zn gibi +2 yüklü katyonlara bağlanma
8- Tümör nekrozis faktör alfa ve interlökin 2 salınımı
9- Sarkolemmal Ca+2 transportundaki değişiklikler
10- Tümörden salınan sitokinlerin serbestleşmesi
11- Detoksifikasyon enzimlerinin inhibisyonu
12- Miyokardiyal endojen antioksidanların azalması
Antrasiklinlerin yapısında bulunan kinon halkası, NADPH sitokrom P450
redüktaz ya da NADH dehidrogenaz enzimi katalizörlüğünde ortamda O2 bulunması
durumunda indirgenerek semikinon serbest radikallerini oluşturur. Dayanıksız olan bu
yapı hidrokinona dönüşebilir, DNA ve proteinlere bağlanabilir ya da elektron alıcılar
tarafından elektron transferi ile daha dayanıklı ikincil serbest radikaller oluşturabilir.
İkincil elektron alıcılar glutatyon, haem protein, alfa tokoferol, askorbik asid ve
moleküler
oksijenden
semikinondan,
bir
oluşur.
Ara
form
elektronun
ikincil
serbest
radikal
elektron
olan
doksorubisin
alıcılarına
transferi
redüksiyon/oksidasyon döngüsünü (redoks döngüsü) tamamlar. Bu döngüde
doksorubisin rolü ikincil elektron alıcıları için elektron sağlamaktır. Sonuçta reaktif
serbest
radikal
ürünleri
oluşur
ve
doksorubisin
toksisitesinin
altta
yatan
mekanizmasını oluşturur (40,43).
Antrasiklinlerin kardiyak etkileri aşağıda sıralanmıştır (52,53,54,55):
• Serbest radikaller:
1- Mitokondri respiratuar zincirini kullanarak bazı enzimatik mekanizmalarla ya
da enzimatik olmayan yollarla miyosit toksisistesine neden olmakta,
2- Demir ile birlikte hücre membranında hasara yol açmakta ve membran
geçirgenliğini arttırmakta,
3- Yüksek oksidatif mekanizmaya sahip olmaları ve göreceli olarak
antioksidan etkilerinin zayıf olmaları nedeni ile kalp ve karaciğer hücreleri serbest
radikallerden daha fazla etkilenmektedir.
• Antrasiklinler mitokondri membranında bulunan kardiyolipin ve fosfolipidlere
karşı yüksek affiniteye sahip olmaları nedeni ile kalp hücreleri içinde birikmektedirler.
•
Kardiyak
miyositlerde
bulunan
ATP’de
transkripsiyonel
değişiklikler
oluşturmakta, sarkoplazmik retikulumda Ca-ATPaz’ı kodlayan mRNA’yı değişikliğe
uğratmakta ve kardiyak kontraktiliteyi azaltmaktadır.
• Antrasiklinlerin uzun süre kullanımlarında, kalpte detoksifikasyon yapabilen
tek enzim olan kardiyak glutatyon peroksidaz aktivitesini baskılamaktadır.
• Mitokondriyal DNA hasarı sonucunda oluşan respiratuar zincir defektleri de
serbest radikaller oluşturmaktadır.
• Serbest radikallerin oluşumu doksorubusin tedavisi bittikten sonra da devam
etmekte, bu durum geç kardiyotoksisiteye neden olmaktadır.
• Antrasiklin tarafından tetiklenen radikaller mitokondrilerden sitokrom C’nin
salınımını sağlayarak apopitozisi başlatmaktadır.
Antrasiklin kardiyomiyopatisinin en belirgin histolojik özelliği: miyokardiyal
sarkoplazmik retikulum hücrelerinde dilatasyon, sitoplazmik vakuolizasyon ve
miyofibrillerdeki kayıptır. Miyositlerde azalma, miyokart hücrelerinde vakuolizasyon
ve kardiyak duvar kalınlığı ve kontraktilitede azalma ile sonuçlanmaktadır (47,56).
Çocukluk çağı döneminde başlayan bu miyosit kaybı erişkin döneme gelindiğinde
yetersiz miyokart dokusunun nedenini oluşturmaktadır. Hızlı somatik büyüme de bu
eksikliğin belirginleşmesine katkıda bulunmaktadır. Yapılan çalışmalarda hastalarda
sol ventrikül kütlesinde, kütle indeksinde azalma, duvar gerginliğinde artma
saptanmıştır; hastalar yüksek sistolik duvar gerilimine karşı çalışan ince duvarlı
ventriküle sahip olmalarına karşın uzun süre semptomsuz yaşayabilmektedir.
Antrasiklin kalp kasının .-aktin, troponin, miyozin hafif zincir 2 ve kreatin kinaz M
izoform gen ekspresyonunu baskılar, bu etkiler miyofibrillerdeki azalmanın nedeni
olabilmektedir (57,58,59,60). Ayrıca doksorubisin makrofajlarda tümör nekrozis faktör
ve monositlerden interlökin–2 salınımı uyararak, bu sitokinlerin miyokard üzerindeki
reseptörler ile etkileşimine neden olmaktadır. Sitokinlerin toksik olarak dilate
kardiyomiyopatiye neden oldukları bilinmektedir. Tüm bu etkileşimler sayesinde kalp
yetmezliği bulguları ile kardiyomiyopati karşımıza çıkmaktadır (48).
Apopitozis
Doksorubisinin neonatal sıçan kardiyomiyositlerinde rekombinant fas ligand
proteinini indükleyerek apopitozise yol açtığı gösterilmiştir (42). Doksorubisin
apopitozom kompleksini (sitokrom C ve apopitoz aktive edici faktör) uyararak
mitokondrilerde
apopitozu
başlatmaktadır.
Apopitoz;
mitokondriyal
porların
açılmasına ve doksorubisinin redoks döngüsünde oluşan O2 ve H2O2 ’nin
mitokondriyal porlardan geçmesine ve mitokondri membranında elektron sapmasına
neden olmaktadır. Bu durumda O2 ve H2O2 mitokondri membranından daha fazla
geçmekte ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğunu arttırmaktadır. Hidrojen peroksidin
mitokondri iç membranında neden olduğu değişiklikler sonucunda depolarizasyon
gelişmekte, mitokondri şişmekte, sitokrom C salınmakta ve hücresel parçalanma
görülmektedir (42,52). Doksorubisin tarafından tetiklenen apopitozun kardiyak
miyositlerde diğer dokulardan daha çok görülmesinin nedeni, kardiyomiyositlerdeki
serum katalaz seviyesinin düşük olması ve selenyum bağımlı GSHperoksidaz- 1’in
reaktif
serbest
oksijen
radikalleri
ile
kolayca
etkisiz
hale
gelmesinden
kaynaklanmaktadır (61).
Antarsiklin- Demir Kardiyotoksisitesi
Doksorubisin direkt olarak demire bağlanabilmekte ve O2 varlığında Fe+2 ve
Fe+3 arasında döngü oluşturmaktadır. NADPH sitokrom P450 redüktaz, glutatyon ve
sistein varlığında Fe+3-doksorubisin kompleksi Fe+2-doksorubisine indirgenmektedir.
Bu işleme O2 ve kinon- semikinon (her ikiside tek değerli elektron taşır) serbest
radikalleri eşlik etmektedir. Fe-doksorubisin kompleksi reaktif oksijen radikalleri
olmadan lipid peroksidasyonunu başlatma özelliğine sahiptir. Fe+3-doksorubisin
kompleksi mitokondri ve sarkoplazmik retikulum membranlarının iç yapısında
bulunan fosfolipid kardiyolipine güçlü bağlanma özelliğine sahiptir. Mitokondri ve
sarkoplazmik retikulumda oluşan bu hasar antrasiklin kardiyotoksisitesinde önemli rol
oynamaktadır. Antrasiklin kardiyotoksisitesinin önlenmesinde deksrazoksan ve
desferrioksamin gibi demir şelatörleri kullanılmış ve başarılı sonuçlar elde edilmiştir
(62,63).
Metabolitler
Demir ve serbest radikal hipotezi antrasiklinlerin akut toksisitesini bazı
yönlerden açıklayabilmektedir. Asıl önemli olan mekanizma ise antrasiklinin alkol
metaboliti olan doksorubisinolun mitokondrideki iyon bağımlı pompaları ve ATP
sentezini, sarkoplazmik retikulumda Ca-Mg ATPaz’ı ve sarkolemmada Na/Ca
değişimini engelleyerek, mitokondriyal enerji sistemini etkilemesidir. İyonik gradiente
ve Ca+² mobilizasyonuna neden olmakta; bu etkiler ile kardiyak kontraksiyon ve
relaksasyonda bozukluğa yol açmaktadır (42). Ayrıca kronik kardiyotoksisiteden de
doksorubisinol sorumlu tutulmuştur.
Demir ve kalsiyum dengesinde değişikliklere yol açarak da enerji açığına (ATP
az oluşumunun engellenmesi) ve kontraktraktilite bozukluklara neden olmaktadır
(42).
Antrasiklin Kardiyotoksisitesinde EKG Değişiklikleri
Supraventriküler-ventriküler taşikardi, T dalgasında düzleşme, QT intervalinde
uzama, R dalgası amplitüdünde azalma, QRS voltajında azalma ve ST–T
değişiklikleri antrasiklin kardiyotoksisitesinin akut, subakut ve geç döneminde
görülebilen ve özgül olmayan değişikliklerdir ( 43).
Kardiyak Toksisitenin Önlenmesi
Her geçen gün kanser tanısı nedeni ile antrasiklin tedavisi alan hasta sayısı
artmaktadır. Bu nedenle kür sağlanmış hastalarda antrasiklin kardiyotoksisitesinin
önlenmesi önemlidir. Antineoplastik sağaltım kazandırılırken kardiyak toksisiteyi en
aza indirecek
yöntem henüz bilinmemektedir. Antrasiklin kardiyotoksisitesini
azaltmak için uygulanan önlemler aşağıdadır (44):
1. Anrasiklin miyokart düzeyinin azaltılması: protokol değişiklikleri ve doz
kısıtlaması
2.
Daha
az
toksik
antrasiklin
analoglarının
antrasiklinler ?)
3. Kardiyoprotektif ilaçların kullanılması
geliştirilmesi
(lipozomal
Yavaş antrasiklin infüzyonu
Yavaş infüzyonun kardiyak koruyucu etkisi günümüzde tartışmalıdır. Bir
çalışmada, 24 saat ve 72 saatin üzerinde doksorubisin infüzyonu verilen hastalar da
hızlı (bolus) infüzyon verilen hastalara göre konjestif kalp yetmezliği insidansında
azalma olduğu gösterilmiştir (64, 65). Başka bir çalışmada ise hızlı ya da 48 saatlik
infüzyon şeklinde doksorubisin tedavisi verilen lösemi hastalarında, tedaviden 1.5 yıl
sonra dilate kardiyomiyopati görülme oranında fark gözlenmemiş; verilme şeklinin
kardiyoprotektif açıdan birbirine üstünlüğünün olmadığı belirtilmiştir (66).
Antioksidanlar
Doksorubisin toksisitesini önlemek için antioksidan olarak verilen vitamin E, A,
centella, asiatica ve probukol ile yapılan çalışmaların sonuçları tartışmalıdır. Bazı
yayınlarda kardiyak toksisiteyi arttırdığı bazılarında ise kardiyak fonksiyonlarda
düzelme sağladığı bildirilmiştir. Doksorubisin ile tedavi edilen tavşanlarda Vitamin A
ve E’ nin birlikte verilmesinin miyokardiyal hasarı azalttığı gösterilmiştir (44,45).
Demir şelatörleri (Deksrazoksan)
Deksrazoksan; doksorubisin dağılımını, metabolizmasını ve vücuttan atılımını
değiştirmediği gibi antitümör etkisini de azaltmayan demir şelatörüdür. Kemik iliği,
testis ve gastrointestinal sistem gibi mitotik olarak aktif dokularda çok az
hasarlanmaya yol açmaktadır. Deksrazoksanın tedaviden 5 yıl sonra bile antrasiklinin
kardiyak yan etkilerini azalttığı bildirilmiştir (67).
Probukol
İlk dönemlerde LDL- kolesterol düşürücü ilaç olarak tanıtılmış daha sonra
antioksidan
etkisinin
de
olduğu
anlaşılmıştır.
Son
zamanlarda
antrasiklin
kardiyotoksisitesini önlemek için kullanılmaktadır. Doksorubisinin antitümör etkisini
değiştirmemekle birlikte antrasiklinin neden olduğu endojen antioksidanlarda azalma,
lipid peroksidasyonunda artma ve kardiyak fonksiyonlarda bozulma gibi değişiklikleri
normale çevirdiği gösterilmiştir (68).
Kardiyak Toksisitenin Tedavisi
Günümüzde antrasiklin grubu antibiotiklerle kanserli hastalar başarılı şekilde
tedavi edilmekte her geçen gün kür sağlanmış ve remisyonda olan çocuk sayısı
artmaktadır. Tedavinin yan etkisi olan kardiyak toksisite antrasiklinlerin kullanımını
sınırlamaktadır.
Kardiyak
toksisitenin
tedavisi
sadece
hastanın
yakınmaları
başladığında hastayı rahatlatmak olmamalı, aynı zamanda altta yatan bozukluğu
gidermeye yönelik olmalıdır. İnotropik ajanlar, diüretikler, anjiotensin konverting
enzim inhibitörleri (ACEİ) ve digoksin azalmış kontraktiliteyi arttırtmak ve artmış önart yükü azaltmak için kullanılan tedavi seçenekleridir. Aritmi varlığında antiaritmik
tedavi verilmelidir. Kardiyak yüklenme (ön yük-art yük) bulguları sıklıkla kemoterapi
sırasında görüldüğü için hastalar bu dönemde yakın izlenmeli; ateş, anemi, sepsis,
intravenöz sıvı, renal yetmezlik ve malnütrisyon kardiyak yüklenmeyi arttıran
durumların önlenmesi gerekmektedir.
ACEİ art yükü azaltarak kardiyak fonksiyonlarda iyileşme sağlamakta ve
mortaliteyi azaltmaktadırlar. Enalaprilin sol ventrikül (LV) dilatasyonunu önlediği ya
da dilatasyonu kısmen düzelttiği gösterilmiştir (69,70). Semptomu bulunmayan LV
fonksiyon bozukluğu olan hastalarda enalapril mortalite ve kalp yetmezliği riskini %
29 azaltmaktadır. Silber ve ark.’nın (71) çalışmasında antrasiklin kemoterapisi almış
ve enalapril tedavisi verilen 135 çocuk hastanın uzun dönem izlemlerinde sadece bir
hastada kardiyak bozulma görülmüş, enalaprilin egzersiz performansını etkilemediği,
ilk yılda sistol sonu duvar gerginliğini (ESS) azalttığı ve 5. yılda ESS’de daha fazla
azalma sağladığı saptanmıştır (69).
Lipshultz ve ark. doksorubisin alan hastaların uzun dönem izlemlerinde;
ACEİ’nin başlangıçta art yükü azaltarak ventriküler fonksiyonlarda düzelme
sağladığını, ancak bu faydalı etkinin geçici olduğunu, 6–10 yıl sonra tekrar kardiyak
bozulmanın oluştuğunu, hastaların ya kaybedildiğini ya da kalp nakline gittiklerini
bildirmektedirler. Sürekli enalapril tedavisi, ince LV duvar yapısına sahip olan bu
hastaların duvar kalınlıklarında daha da incelmeye neden olmaktadır (72,73,74). En
son tedavi seçeneği kalp naklidir, tedavi seçeneklerinin kısıtlı ve kesin etkilerinin
olmamaları nedeni ile hastaların bu aşamaya gelmeden kardiyak fonksiyon
bozuklukların erken tanısı gerekli önlemlerin alınması açısından yaşamsal önem
taşımaktadır.
Tanı ve takip yöntemleri
Antrasiklin toksisitesini saptamaya yönelik çalışmalar, hastanın tedavisi
sürerken başlamalıdır. Hastalarda risk faktörleri aynı olduğunda bile kişisel farklılıklar
belirleyicidir. Tedavi sırasında kardiyotoksisite saptanması doz modifikasyonu veya
ilacın kesilmesi gibi seçenekleri klinisyene sunarak hastanın kardiyak durumunun
daha da bozulması engellenebilir. Doksorubisin kardiyosisitesi sinsi bir seyir gösterir,
tedavi tamamlandıktan sonra kardiyak performansta geçici bir düzelme olur. Yıllar
süren latent bir dönemden sonra kardiyomiyopati, KKY ile aniden ortaya çıkar.
Bundan dolayı doksorubisin tedavisi, hastanın ömür boyu izlemini gerektirmektedir.
İzlemde kullanılacak yöntemler duyarlı ve özgün olmalıdır. (12,75,76).
Fizik muayene: Doksorubisine bağlı kalp yetersizliğinin özgün bir bulgusu
yoktur. Kalp yetersizliğine bağlı olarak taşikardi, dispne, taşipne, ortopne, plevral
efüzyon, akciğerde raller, gallop ritmi, juguler venöz dolgunluk, ödem ve
hepatomegali
gibi
klinik
bulgular
görülebilmektedir.
Diğer
kalp
yetersizliği
nedenlerinden ayırt ettirici bir klinik bulgusu yoktur. Bu noktada esas önemli olan kalp
yetersizliği, dilate veya restriktif kardiyomiyopati tablosu ile karşımıza gelen her
hastada antrasiklin toksisitesinin sorgulanmasıdır.
Akciğer grafisi: Hastada konjestif kalp yetersizliği tablosunun oturduğu ileri
dönemde hastanın akciğer grafisinde; kardiyomegali ve akciğer ödemi saptanabilir.
Ancak antrasiklin kardiyotoksisitesinin saptanmasındaki yeri oldukça sınırlıdır.
Elektrokardiyografi: Antrasiklin infüzyonunu takiben hastaların %20-30’unda
EKG anormallikleri saptanır. Başlangıçta rastlanan ekokardiyografi değişiklikleri, en
sık sinüs taşikardisi olmak üzere değişik aritmilerdir. QRS genişlemesi kronik
kardiyotoksisite tanısında önemli bir parametredir ve genellikle konjestif kalp
yetersizliği ile beraber bulunur. Bunun dışında; T dalgasında düzleşme, QT
aralığında uzama ve QRS voltajında azalma da gözlenir. Fakat bu değişikliklerden de
hiçbirisi
doksorubisin
kardiyomiyopatisi
için
özgün
olmadığından,
tanı
bu
değişikliklere göre konmamalıdır. Sonuç olarak; EKG antrasiklin kardiyotoksisitesi ile
ilgili birçok değişikliği gösterebilir, fakat duyarlılığı ve özgünlüğü oldukça düşüktür
(77, 78).
Ekokardiyografi: Antrasiklin kardiyotoksisitesinin araştırılmasında en sık
kullanılan yöntemdir. Ekokardiyografi ile kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları,
kalp boşluklarının boyutları veya Doppler incelemeleri ile çeşitli parametreler
değerlendirilebilir. En sık kullanılan ekokardiyografik parametreler; istirahat sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) ve fraksiyonel kısalmadır (FS). Fakat
antrasikline bağlı kardiyak hasara rağmen, kardiyak kompansasyon nedeniyle
kardiyomiyopatik değişiklikler tam yerleşene kadar LVEF normal saptanabilir (18,19).
Genellikle FS’nin %29’un altına inmesinin kardiyak fonksiyonlarda ciddi bozulmaya
işaret ettiği ve antrasiklin tedavisinin kesilmesi gerektiği savunulur (79).
Kronik
antrasiklin
kardiyotoksisitesinde
endokardiyumda
belirgin
fibröz
kalınlaşma olduğu bildirilmiş ve bundan hareketle kalbin diyastolik fonksiyon
parametreleri de incelenmiştir. Yapılan çalışmalarda izovolemik relaksasyon
zamanının
(IVRT)
%37’den
fazla
artmasının,
antrasikline
bağlı
diyastolik
disfonksiyonun habercisi olduğu belirtilmiştir. Erişkinlerde ekokardiyografik diyastolik
parametrelerden olan hızlı ve yavaş dolma hızlarındaki değişikliğin, sistolik
disfonksiyondan önce geliştiği bildirilmiştir. Yakın zamanda yapılmış olan prospektif
bir çalışma, asemptomatik çocuklarda diyastolik indekslerin, erken antrasiklin
kardiyotoksisitesini saptamaktaki değerini göstermiştir (80-86).
Radyonüklid anjiografi (RA): Eritrositlere bağlanabilen Tc 99 kullanılarak
uygulanan bu non-invaziv yöntem ile ejeksiyon fraksiyonu gibi sistolik parametreler,
zirve dolum hızı gibi diyastolik parametreler değerlendirilebilir. Bu parametrelerin seri
olarak izleminin klinik değerinin olduğunun gösterilmesinin ardından, birikici doz ve
diğer risk faktörlerinin değerlendirilmeye katıldığı radyonüklid anjiyografi ile izlem
şemaları
oluşturulmuştur. Ejeksiyon fraksiyonu geç dönemde bozulduğundan
ekokardiyografide olduğu gibi bu yöntem de erken tanıda yetersizdir (79, 87).
Alexander ve ark. seri olarak yaptıkları RA ile LVEF’da %15’lik bir azalma veya bazal
LVEF’nun %45’den az olmasının kardiyak dekompansasyon için risk olduğunu
bildirmişlerdir (88). İstirahat halinde RA ile ölçülen LVEF ölçümleri, antrasiklin
kardiyotoksisitesini erken saptamakta hassas değildir. Çünkü muhtemelen önemli
morfolojik hasar oluşmadan, LVEF’nda değişiklik olmamaktadır. Belli morfolojik
hasarın oluştuğu kritik bir noktadan sonra fonksiyonel bozulma hızla gelişmektedir
(89).
Egzersiz RA çalışması kardiyak rezervi göstermesi ve istirahat halinde belirgin
olmayan anormallikleri ortaya çıkarabilmesi nedeniyle subklinik kardiyotoksisiteyi
erken saptama şansını artırır. Palmeri ve ark. egzersiz cevabının anormal olmasının,
yakın
zamanda
istirahat
performansının
düşeceğinin
işareti
olduğunu
göstermiştir(90). Mc Killop ve ark. Stress RA ile EF’da istirahat değerinden %5’lik bir
artış olmamasının, KKY gelişimi bakımından yüksek risk faktörü olduğunu
göstermiştir(91). Tek bir RA çalışması yerine, seri halinde yapılan ölçümlerin daha
değerli olduğu belirtilmektedir (92).
Seri olarak yapılmayan egzersiz RA’nın kardiyotoksisiteyi saptamakta
özgünlüğü düşüktür ve kanserli debil hastalara maksimal egzersiz yaptırmak güçtür.
Bugün için erişkinlerde antrasiklin kardiyotoksisitesini saptamakta, egzersiz RA ile
kıyaslandığında, seri olarak yapılan istirahat RA, en doğru ve öngörüsü en yüksek
invaziv olmayan yöntemdir. Literatürde bu konuda çocuklar ile ilgili daha az doküman
vardır. Fakat çocuklarda ve adolesanlarda RA ile, sol ventrikül fonksiyonlarının
normal değerleri hakkında veriler elde edilmiştir (88,93).
İndiyum-11 ile işaretli monoklonal antimiyosin ile yapılan anjiyokardiyografi,
miyokard hücre nekrozunu göstermesi bakımından yararlıdır. Dilate kardiyomiyopati,
miyokardit ve miyokard infarktüsünde miyokard hücre nekrozu görülür. Bu yöntemin
hassasiyeti çok yüksek fakat özgünlüğü düşüktür, çünkü farklı nedenlerle oluşmuş
nekrotik hücreleri saptamaktadır. Fakat bazal kardiyak performansı normal olan bir
çocukta, doksorubisin tedavisinden sonra saptanan nekroz, büyük olasılıkla
doksorubisine
bağlıdır.
Eğer
hastanın
tedaviden
önce
saptanmış
kardiyak
disfonksiyonu varsa, doksorubisin tedavisinden sonra saptanan nekrozu bu tedaviye
bağlamak güçleşmektedir (94).
Norepinefrinin radyokaktif işaretli analogu olan metaiodobenzylguanidin
(MIBG) miyokardın nöral fonksiyonunu ve bütünlüğünü saptamakta kullanılmaktadır.
Doksorubisine bağlı kardiyomiyopatide RA ile EF’de azalma saptanmadan önce
adrenerjik denervasyon görülür. Fakat bu teknik hem pahalıdır hem de çok az
merkezde yapılmaktadır. Doksorubisin kardiyomiyopatisine özgün olmamakla birlikte,
erken kardiyak disfonksiyonu saptamaktadır (95).
Endomiyokardiyal Biopsi: Kateterizasyon ile sağ ventrikülden elde edilen
biyopsi materyalinin histopatolojik incelemesi antrasiklin toksisitesinin en duyarlı ve
özgün tanısını koydurur. Materyalin elektron mikroskopik incelenmesi, miyofibriller
bantlarda ileri deplesyon, Z çizgilerinin distorsiyonu, mitokondriyal şişme, miyosit içi
vakuolizasyon gibi değişiklikleri ortaya çıkarır. Hafif toksisitede değişiklikler yamalı
tarzda iken, ağır toksisitede yaygındır(79,87). Billingham ve ark. endomiyokardiyal
biopsi örneklerinde kümülatif antrasiklin dozu ile korelasyon gösteren, yarı kantitatif
bir histolojik skorlama sistemi geliştirmiştir (Tablo 3) (96).
Tablo 3. Endokardiyal biyopsi örneklerinde antrasiklin kardiyomiyopatisi histolojik
evrelemesi
Skor
Kriterler
0
Hiçbir değişiklik yok
1
Hücrelerin %5’inden azında erken miyofibriler kayıp ve/veya
sarkoplasmik retikulumda distansiyon.
2
Hücrelerin
%5-30’unda
belirgin
miyofibriller
kayıp
ve/veya
sitoplazmik vakuolizasyon
3
Hücrelerin >%30’unda bütün kontraktil yapıların, organellerin ve
mitokondrinin kaybı ve nükleer dejenerasyon ile hücre hasarı.
Diwakar J. Cardiotoxicity of and other anthracycline derivates.Journal of Nuclear
Cardiology 2000;7:53-62
Bugün için biopsi derecesi kronik antasiklin kardiyotoksisitesinin en hassas
göstergesi olup, patolojinin ilerleme hızını yansıtmaktadır. Her verilen doksorubisin
dozu ile miyokard hasarı ilerlemekte ve kümülatif doza bağlı olarak evresi
artmaktadır. Gözlenen başlıca değişiklikler sarkoplazmik retikulumda dilatasyon ve
miyofibrillerin kaybıdır. Toksisitenin başlangıcında değişikliğe uğramış hücreler,
normal miyositlerin arasında dağılmış durumdadır. Toksisite ilerledikçe bu hücrelerin
oranı artmakta ve miyokardın çoğunluğunu oluşturmaktadır. Akut dönemde
vakuolizasyon hakimdir. Geç dönemde ise bu tabloya yaygın miyokardiyal fibrozis
eklenir. Bu patoloji antrasiklinlere özgüdür ve patolog viral kardiyomiyopatiden,
miyokardın
malign
infiltrasyonundan
veya
iskemik
kalp
zedelenmesinden
ayırabilmektedir. Siklofosfamid toksisitesinde ise biopside kanama ve ödem görülür
(97).
Fizyolojik invaziv olmayan testlerle, kalp fonksiyonlarının normal değerlerin
altında olması ve KKY bulguları varlığında, endomiyokardiyal biopsi endikasyonu
vardır. Sağ ventriküler endomiyokardiyal biopsi, transvenöz intrakardiyak kateter
tekniği ile yapılmaktadır. Fleksibl bir biyotom sağ internal juguler venden perkütan
olarak uygulanmakta ve triküspit kapaktan geçerek, sağ ventriküler septumun apikal
kısmından 0.15-0.30 cm çapında üç-dört adet kardiyak kas örneği alınmaktadır.
Kontraktilitede azalma nedenini tek bir ekokardiyografi veya RA belirleyemez, halbuki
biopsi antrasiklin hasarını, diğer nedenlerden ayırabilmektedir (98).
Tedavi tamamlandığı sırada düşük skorlu miyokard hasarı veya normale
yakın EF değeri olduğu halde 4-20 sene sonra doksorubisin kardiyomiyopatisi
gelişebilmektedir. Ayrıca sağ ventrikül biopsisinin, özellikle sol ventrikül hasarının ön
planda
olduğu
durumlar
için
yeterli
bilgi
veremeyeceği
ileri
sürülmüştür.
Kardiyomiyopatik değişiklerin dağınık özelliği nedeniyle biopsi örnekleme hataları
üzerinde durulmaktadır. Bu yöntemin dezavantajı, invaziv oluşu ve özellikle
çocuklarda tekrarlanan biopsilerin komplikasyonuyla ilgili endişelerdir. Bir diğer
dezavantajı ise biopsi örneklerinin alınması konusunda deneyimli kişilerin her yerde
bulunmamasıdır. Bütün bunlarda dolayı endomiyokardiyal biopsi, kronik antrasiklin
kardiyotoksisitesinin rutin izleminde kısıtlı bir yere sahiptir (84,99).
Kardiyak Troponin: Miyokardiyumda yoğun olarak bulunan Troponini T ve I
normal şartlarda plazmada bulunmazken, akut miyokard infarktüsü gibi miyokardiyal
hasarlardan sonra dolaşımda yüksek konsantrasyonlarda saptanabilir. Auner ve
arkadaşlarının yaptığı çalışmada akut dönemde troponin T yüksekliği saptanan
hastalarda
izlem
süresince
sistolik
fonksiyonların
troponin
T
yüksekliği
saptanmayanlara göre daha fazla bozulduğu gösterilmiştir. Bunun yanısıra troponin
T’nin akut veya kronik toksisitenin tahmin edilmesinde yeri olmadığını gösteren
çalışmalar da mevcuttur (100, 101).Bazı araştırıcılar troponin I’nın yükselmesinin sol
ventrikül ejeksiyon fraksiyonu düşmesi ile daha yüksek bir korelasyon gösterdiğini
iddia etmektedirler (102).
EKOKARDİYOGRAFİ
Ekokardiyografi, çoğu kalp hastalıklarının takibinde önemli rol oynayan, emin,
noninvaziv, tekrarlanabilir, nisbeten pahalı olmayan ve kalp hastalıklarını kesin
tanımlayabilme yeteneğinde olan bir tekniktir. Ekokardiyografi ultrason dalgalarının
kardiyolojide kullanım şekli olup kardiyak anatomi, fizyoloji ve hemodinami
konusunda detaylı bilgiler elde edilebilen bir tanı yöntemidir. Yüksek frekanslı
(ultrasonik) dalgalar, piezoelektrik transduser tarafından üretilir, vücut dokularını
geçer ve bitişik dokuların akustik impedansında bulunan farkları yansıtır. Yansıyan
dalgalar
transdusere
geri
dönerler
ve
piezoelektrik
seramik’in
mekanik
deformasyonuna sebep olurlar. Geri yansıyan sesler, cihazın bilgisayar bölümüne
iletilip, geliş zamanlarına göre birbirine eklenip bir resim şekline getirilir ve ekrana
yansıtılır. Transduser ve yüzeye yansıyan her bir anatomik yapının arasındaki
mesafe, ses dalgalarının başlayışı ve yansıdıktan sonra alınışı arasında geçen
zaman üzerinden otomatik olarak makineyle hesaplanabilir.
İnsan kulağı en fazla 2000/saniye’ye kadar olan titreşimleri duymasına karşılık
ekokardiyografide kullanılan titreşimler 2-10 milyon/sn. arasındadır. Erişkinlerde ve
büyük çocukta 2-3.5 megahertz yeterli iken yenidoğan ve sütçocuğu için 5-7.5
megahertz’lik transducerlar gereklidir (8,103,104).
Ekokardiyografinin Sınıflandırılması
1. M- Mode Ekokardiyografi
Kardiyak kontraksiyondan yayılan dalgaların vertikal eksendeki hareketinin
kaydedilmesi M-mode ekokardiyografiyi oluşturur. Horizontal X-ekseni zamanı,
vertikal Y-ekseni ise dokuların göğüsten uzaklığını ölçer. Hareketli bir organ olan
kalbin ritmik hareketlerini ekrana yansıtan bu metodla kalbin anatomik yapısı
hakkında kısmen bilgi elde edilebilir. Halen kardiyak boyutların (boşluk çapları,
septum ve duvar kalınlıkları) ölçülmesinde ve sistolik fonksiyonların global olarak
değerlendirilmesinde standart bir yöntem olmasına karşın yapısal kalp anomalilerini
belirlemede yetersiz kalmaktadır.
2. İki Boyutlu Ekokardiyografi
Ses kaynağı, sesi yelpaze gibi genişleyen üçgen bir alana doğru yayarsa
titreşimler bir kesit düzeyi oluşturur ve buradaki her dokudan yansıyan dalgalar
ekranda resim gibi görülür. En ve boy gibi iki boyut olduğundan iki boyutlu
ekokardiyografi olarak adlandırılır. Böylece kardiyak yapılar iki boyutlu olarak
görüntülenir. Yapısal kalp defektlerinin tanınmasında, damar ve kapak çaplarının
belirlenmesinde yararlanılır.
3. Doppler Ekokardiyografi
Kısa aralıklarla belirli hızda gönderilen ses dalgaları, kalpte kan akımı içindeki
eritrositlere çarparak geriye yansımakta, geri gelen sesle eritrositlerin hareket yönü
ve hızı belirlenebilmektedir. Eritrositler, ses kaynağına doğru geliyorsa, sesin
eritrositlerden yansıyıp gelen ekosu giderek tizleşecek ve dalga boyu küçülecek, eko
aletinde artan pozitif bir dalga oluşturacaktır. Buna karşılık eritrositler uzaklaşıyorsa
yansıyan ekolar, dalga boyu giderek genişleyen ve eko aletinde negatif yönde
görüntü veren bir resim oluşturacaktır.
Teknolojideki ilerlemeler daha sonraları kalp ve damar boşluklarındaki kan
akımının transducere yaklaşıp uzaklaşmasına göre renkli olarak görüntülenmiştir.
Akımın yönü ve velositesine göre mavi, kırmızı ve sarı-yeşil renk haritalanması
(mozaiklenme) oluşur. Kan akımının renklenmesinde yararlanılarak vasküler yapılar
daha net görüntülenebilir, anormal akım paternleri (jet akım, regürjitan akım, şant
akımları) kolayca ayırt edilebilir.
Ekokardiyografi bugün kardiyolojide yaygın olarak kullanılmakta ve kalbin
hemodinamisi hakkında değerli bilgiler vererek büyük ölçüde kalp kateterizasyonu
ihtiyacını azaltan vazgeçilmez bir noninvasiv tanı yöntemidir. Bu yöntemle istenilen
bölgelerdeki kan akımının paterni, velositesi (hızı) ve akselarasyonu (ivmesi) ile
Benoulli eşitliğinden yararlanılarak basınç gradyenti belirlenebilmektedir. Böylece
kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonları konusunda detaylı bilgiler elde edebilmek
mümkün olmaktadır.
Çocuklarda
antrasiklin
kardiyotoksisitesinin
izleminde kullanılan
primer
noninvaziv tetkik M-mode ekokardiyografidir. Son ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve
kısalma fraksiyonu, kardiyak fonksiyonların izleminde en yaygın olarak kullanılan
parametrelerdir. Diyastolik fonksiyon parametreleri de antrasiklinlerin sebep olduğu
erken kalp hasarını tespit etmede kullanışlıdır (103,104).
Sol Ventrikül Sistolik Fonksiyonunun Değerlendirilmesi
Klinikte sol ventrikül sistolik volüm değişikliği (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
–LVEF) ve sistolik çap değişim yüzdesi (kısalma fraksiyonu – SF) ventrikül sistolik
performansının değerlendirilmesinde en sık kullanılan ölçümlerdir(105,106,107).
Global olarak sol ventrikül sistolik fonksiyonu en sık M-mode ekokardiyografi ile SF
ve LVEF ölçülerek değerlendirilir.
SF; sol ventrikül diyastolik çapının sistolik çaptan farkının, diyastolik çapa
oranıdır. Yüzde şeklinde (%) ifade edilir.
SF = (LVDD-LVDS)/LVDDx100
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile diyastolik sistolik hacim farkının,
diyastolik hacime oranıdır. Sol ventrikül eliptoid yapıda kabul edilerek sol ventrikül
sistolik ve diyastolik çaplarından, sistolik ve diyastolik hacim bulunarak aşağıdaki
formülden hesaplanır.
LVEF = (LVEDV-LVESV)/LVEDVx100
Bu indekslerin hesaplanması için ölçülen sol ventrikül çapları yalnızca bir kesit
ve doğrultudan elde edildiğinden, ayrıca LVEF için boşluk hacminin hesaplanması
geometrik kabullerden yola çıkılarak yapıldığından, bölgesel duvar hareketleri bozuk
olduğunda ölçümün sistolik fonksiyonu değerlendirmede hatalı olması muhtemeldir.
Ancak çocuklarda
bölgesel duvar hareketleri bozukluğu istisnai durumlarda söz
konusudur. Dolayısıyla bu indeksler sol ventrikül sistolik fonksiyonunu global olarak
değerlendirmede güvenilir sonuçlar vermektedir.
Sol Ventrikül Diyastolik Fonksiyonunun Değerlendirilmesi
Kalp hastalığı olan hastalarda ventriküllerin diyastolik fonksiyonlarındaki
bozukluğun saptanması konusunda çok sayıda çalışma yapılmıştır(108). 1980
yılından önce ventriküllerin diyastolik fonksiyonları genellikle katater laboratuvarında
invaziv teknikler ve karmaşık metodlar kullanılarak çalışılmıştır(108,109,110). Son
yıllarda ise Doppler ekokardiyografi ile sağlıklı çocuklarda, erişkinlerde ve kalp
hastalarında ventriküllerin diyastolik fonksiyonları noninvaziv olarak çalışılabilir hale
gelmiştir (111,112). Bugün bilinmektedir ki, diyastolik fonksiyon bozuklukları sistolik
fonksiyonlar
bozulmadan
önce
başlar.
Bundan
dolayı
diyastolik
fonksiyon
bozukluğunun saptanması hastalığın erken döneminde tanının koyulmasına olanak
sağlar(108). Diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi bu fonksiyonları belirleyen
çok sayıda ve karmaşık faktörün olmasından dolayı oldukça güçtür. Bunlar
relaksasyon, pasif kompliyans, atriyumların kasılması, koronerlerin erektil etkisi,
viskoelastik özellikler, ventriküler etkileşim ve perikardın sınırlayıcı etkisidir(108).
Diyastolik fonksiyonlar ayrıca yaş, kalp hızı, miyokardın kasılması ve preload gibi
değişkenlerden etkilenmektedir ki, objektif bir değerlendirme için bu değişkenlerin
elimine edilmesi gerekmektedir (108,110).
Sol ventrikülün diyastolu dört bölümden oluşur (105,107,112);
1. İzovolümik relaksasyon zamanı (IVRT)
2. Hızlı doluş safhası (Pasif doluş, E zamanı)
3. Diastazis (diyastolik akımın kısa bir süre durması)
4. Yavaş doluş safhası (atriyal kontraksiyon, A dalgası)
Yukarıda belirttiğimiz bu bölümler ve ilgili parametreler noninvaziv olarak
Doppler ekokardiyografi ile tayin edilebilir. ‘Sample volüm’ apikal dört boşluk
kesitinde sol ventrikül giriş yoluna (mitral kapak anulus hizasına) yerleştirilir.
Normalde mitral akım eğrisi önce hızlı doluş dönemi, daha sonra da atriyal
kontraksiyon safhasından dolayı ‘M’ şeklindedir. Sağlıklı çocuk ve adolesanda bu ‘M’
şeklindeki laminer akımın birinci bölümü (E dalgası), ikinci bölümünden (A dalgası)
daha yüksek ampitüdlüdür (E/A>1). Sol ventrikülün kompliyansının bozulduğu
durumlarda, pasif doluş amplitüdü (E dalgası) azalır, aktif doluş önem kazanır ve A
dalgası amplitüdü artar. E/A oranı tersine döner ve IVRT uzar.
Mitral kapağa ait Doppler akım örneklerinde en çok şu ölçümler yapılmaktadır:
-
Erken diyastolik akım ve pik velositesi: E dalgası hızı (m/sn)
-
Geç diyastolik akım pik velositesi: A dalgası hızı (m/sn)
-
Erken ve geç diyastolik akım velositelerinin oranı: E/A
-
Akselerasyon: erken diyastolik akım velositesinin artma hızı; E dalgası
başlangıç noktası ile zirvesi arasındaki doğrunun eğimi (m/sn2)
-
Akselerasyon zamanı(AT): E dalgası maksimum velositesine ulaşma
zamanı (sn)
-
Deselerasyon: Erken diyastolik akım velositesinin azalma hızı; E dalgası
zirvesi ile bu dalganın bittiği nokta arasındaki doğrunun eğimi (m/sn2)
-
Deselerasyon zamanı (DT): Erken diyastolik akım velositesinin azalma
süresi. Erken diyastolik akım velositesinin pik yaptığı nokta ile bu akımın
sonlandığı nokta arasındaki süre (sn)
-
Erken diyastolik akım velositesi integrali EVIT: Erken diyastolik akım
dalgasının integrali (cm)
-
Geç diyastolik akım velositesi integrali AVIT: Atriyal doluşa ait akım
örneğinin (A dalgası) integrali (cm)
Diyastol klasik olarak aort kapağının kapanması ile başlar. Aort kapağının
kapanması ile ventikül basıncının atriyum basıncının altına düşüp dolma fazının
başlamasına kadar geçen süre izovolümik relaksasyon olarak adlandırılır(Şekil 4).
Ancak bazı otörler bu fazı diyastolün bir fazı olarak kabul etmezler. Mitral kapağın
açılışını diyastolün başlangıcı olarak alırlar (110).
Şekil 4. Ventriküler relaksayon
İzovolümik relaksasyon safhasında, ventriküllere kan akışı olmadan, yani
volüm değişikliği olmadan basınç hızla düşmektedir. Ventrikül basıncı atrium
basıncının altına düşünce atrioventriküler(AV) kapaklar açılır ve ventriküllerin erken
hızlı dolma fazı başlar (Şekil 5). Bu faz AV kapakların Doppler ekokardiyografik
incelenmesinde ‘E’ dalgasını oluşturur. Akselerasyon zamanı AV kapakların
açılmasından en yüksek akım hızına ulaşılana kadar geçen süredir. Bu periyodda
miyokardın relaksasyonu devam ettiğinden ventrikül basıncı atriyum basıncından
daha hızlı düşmektedir. Bu sırada ventrikül basıncı yavaş, volümü ise hızlı artış
gösterir. E akım hızının azalması ile devam eder. Deselerasyon zamanı pik E akım
hızının bazal düzeye inmesine kadar geçen süredir. E akımını, düşük bir akım
hızında ventriküle doluşun devam ettiği diyastazis dönemi izlemektedir. Bu periyodda
ventrikülün basınç ve volüm artışı minimaldir. Kalp hızının arttığı durumlarda
diyastazis safhası kısalır ve görülmez olur.
Şekil 5. Erken dolum fazı
Diyastazis safhasından sonra ventrikül doluşunun 3. ve son dönemi olan
atriyal kontraksiyona ait doluş başlar (Şekil 6). Bu dönem ekokardiyografik
incelemede A dalgası olarak görülür. Atriyal kontrraksiyon süresinde ventriküllerin
volümü, diyastazis safhasına göre daha fazla, hızlı doluş safhasına göre daha az
artar. RV ventrikül basıncında ise daha önceki doluş dönemlerine göre önemli artış
olur.
Şekil 6. Atriyum sistolu
Atriyal kontraksiyonu takiben AV kapakların kapanması ile diyastol sona erer,
semilunar kapakların açılmasına kadar olan dönem, izovolümik kontraksiyon
dönemidir. Sistolün başlangıcını oluşturan bu dönemde ventrikülde bir volüm
değişikliği olmadan basınç sistolik seviyeye kadar yükselir.
Şekil 7. İzovolumik kontraksiyon
Şekil 8. Ventriküler ejeksiyon
Sol ventrikül basıncı, aortdaki basınç seviyesinin üzerine kadar artar böylece
aortik kapak açılır ve aortik valve doğru olan kan akımı Doppler ekokardiyografi ile
gösterilebilir (Şekil 8).
Doppler akım velositeleri, sol ventrikül ve sol atrium arasındaki diyastolik
basınç farkından, solunum, kalp hızı, sol ventrikül relaksasyon süresi, sol ventrikül
kompliyansı, sol ventrikül doluş basıncı, sistolik yük gibi faktörlerden etkilenir (86,
88).
QRS voltajında düşme, T dalgası düzleşmesi veya inversiyonu, ST yükselmesi
veya depresyonu, QT intervalinde uzama, AV ve dal blokları akut kardiyak toksisite
sırasında
veya
tedaviden
kısa
bir
süre
sonra
yaygın
olarak
görülebilen
ekokardiyografik bulgulardır (113,114,115). Aritmiler, supraventriküler ve ventriküler
prematür kompleksler, supraventriküler-ventriküler taşikardiler de bildirilmiştir(13). Bu
bulguların hiçbiri spesifik değildir, bu sebeple ekokardiyografi ve radyonüklid
anjiografi ile birlikte kullanılmalıdır. EKG değişiklikleri tek başına kardiyomiyopati
gelişiminin tahmin edilmesinde yeterli değildir (116,117).
KARDİYAK TROPONİN I
Kalbin kontaktil yapısı
Kalp hücresi ileri derecede diferansiyel bir hücre olduğundan, in vivo olarak
doğumdan hemen sonra ve in vitro olarak çoğalma özelliğini kaybetmiştir. Miyokardın
ve iskelet kasının kontraksiyon sağlayan birimi sarkomerdir (Şekil 9). Miyokardın
kontraktil özellikleri, hem oluşturulan kuvvet hem kontraksiyonun hızı bakımından
sarkomer sayısına ve biyokimyasal yapısına bağlıdır. Sarkomer 7 major protein ve
birkaç minör proteinin, kalın ve ince filamanlar şeklinde düzenlenmesinden oluşur.
İnce filamanlar polimerize sarkomerik aktin moleküllerinin çift heliks yapısından
oluşur ve Z çizgisinde birleşirler. Bu çift heliks yapının oyuk kısmında tropomiyosin
(TM) dimerleri kıvrımları oluşturacak şekilde yerleşmiştir.
Her tropomiyosin dimeri 7 aktin ile etkileşir ve troponin (Tn) kompleksi ile
birleşir. Her komplekste üç troponinden birer molekül bulunur; TnT, TnC, TnI. Bu
tropomiyosin-troponin
kompleksi
kontraktil
yapının
kalsiyuma
duyarlılığından
sorumludur ve kalın filamanda bulunan miyosin molekülünün baş kısımları ile ince
filamanın temel yapıtaşı olan aktin arasındaki etkileşimi düzenler. Bu etkileşim
hakkında çoğu şey bilinmekle birlikte, biyokimyasal-mekanik enerji iletisindeki
moleküler mekanizmalar tam anlaşılamamıştır. Kasılmanın moleküler motoru olan
miyosin ağır zinciri kalın filamanda yer alır. Miyosin ağır zinciri iki fonksiyonlu bir
molekül olup dimerik formda bulunur. Fonksiyonel kısımlar, çubuk kısım ve baş
kısmından oluşur. Kontraksiyon sırasında yükü çeken çubuk kısımdır, antiparalel
yapısı nedeniyle zıt yerleşimdeki ve A çizgisine komşu iki ince filamanı çekerek,
sarkomerin kısalmasını sağlar. Kısalma siklusu sırasında miyosin kalın filamanın baş
kısmı, ince filamandaki aktin molekülüyle direkt etkileşir ve lif kısalması için gerekli
olan ATPaz aktivitesine sahiptir (118).
Şekil 9: Sarkomerin Yapısı ve Troponin Molekülü
Kardiyak Troponin I
Kardiyak Troponin I(cTnI) ve T(cTnT) yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip
miyokard hasarı belirleyicileridir(119,120). cTnT’ye oranla cTnI özgüllüğü daha
yüksektir (%92) (121).
Kardiyak Troponin I(cTnI) sadece
kalp kasında bulunan bir protein olup
troponin kompleksinin üç alt ünitesinden biridir(Troponin I , T ve C). Miyofibrilin ince
filamanındaki aktine bağlanan tropomiyosindir. Fizyolojik görevi aktin-miyosinin
ATPaz aktivitesini inhibe ederek kas kasılmasını engellemektir.
Akut miyokard infarktüsü gibi miyokard iskemisinin ve miyokard hasarının
tanısında, serumdaki kardiyak Troponin I(cTnI) düzeyinin belirlenmesi önemlidir.
Kardiyak semptomlardan 3-6 saat sonra serumda cTnI saptanabilir ,tepe değerine
12-16 saatte ulaşır ve serumda 4-9 gün süreyle yüksek kalır. cTnI miyokardiyal
nekrozu değerlendirilmekte, miyoglobin ve CK-MB’ye göre daha kardiyospesifiktir ve
serumda daha uzun süre yüksek kalır. Ayrıca hasarın genişliğiyle doğru orantılı
olarak normal değerlere göre belirgin derecede yükselme gösterir (122, 123). Akut
miyokard iskemisi olan erişkinlerde risk belirleme ve kötü prognozu göstermede
yardımcıdır. Miyokard infarktüsünden sonra infarktın genişliği ile cTnI düzeyi
korelasyon göstermektedir.
MATERYAL VE METOD
Çalışmamızda İstanbul Bakırkoy Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim
ve Araştırma Hastanesi Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Servisinde takip ve tedavi
edilen ALL hastaları ele alındı. Çalışma Ocak 2005 ve Haziran 2008 tarihleri
arasında
prospektif olarak yapıldı. Çalışma öncesinde Helsinki Deklarasyonu’na
uygun olarak Etik Kurul onayı alındı.
Çalışmaya 114’si kız, 102’u erkek olmak üzere 216 hasta alındı. Bu hastaların
180’i Akut Lenfoblastik Lösemi-L1 (ALL-1) ve 36’sı ALL-L2 idi. Çalışma süresince 2
hasta konjestif kalp yetersizliği, 2 hasta sepsis nedeniyle kaybedildi. Konjestif kalp
yetmezliği nedeniyle eksitus olan her iki hasta ALL-L1 tanılı kız çocuklarıydı. Sepsis
nedeniyle eksitus olan iki hastadan biri ALL-L2 diğeri ALL-L1’li erkek çocukları idi.
Kontrol grubunda 15 olgu vardır, bunların 8’si erkek; 7’si kız hastaydı. Kontrol
grubundaki
olgular
hiç
bir
sağlık
problemi
olmayan,
sağlıklı
çocuklardan
oluşmaktadır. ALL nedeniyle BFM-2000 protokolü uygulanan hastaların tedavi
süresince
aldıkları
antrasiklin
Doksorubisin ve daunorubisin
dozu
30-240
mg/m2
arasında değişiyordu.
hastalara 1’er saatlik infüzyon şeklinde uygulandı.
Çalışmamızdaki hastalar tedavi dozuna göre aşağıdaki şekilde 4 ayrı grupta
sınıflandırıldı :
Grup 1: 0 mg/m2(Tedavi öncesi değerler)
Grup 2: 30 -90 mg/m2
Grup 3: 120-180 mg/m2
Grup 4: 210-240 mg/m2
Çalışma grubundaki hastalar, tedavi protokollerine başlamadan önce ve
tedavileri devam ederken her tedavi dozu öncesinde aynı pediatrik kardiyolog
tarafından yapılan
ekokardiyografi ile
sistolik ve diyastolik parametreleri
değerlendirildi. Pediatrik kardiyolog ekokardiyografileri değerlendirirken, kümülatif
antrasiklin dozu konusunda bilgilendirilmedi. Önceden bir kardiyolojik problemi olan
hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Tüm hastalardan AV kapak hizasından pulsed
Doppler akım örneği alındı. İnspiryum ve ekspiryumdaki sol ventrikül dolum
paternlerinden en az etkilenmek için her hastadan ardarda 5 akım örneği alınarak
bunların ortalaması çalışmaya dahil edildi.
Kardiyak Troponin I
Kardiyak Troponin I(cTnI) tayini için, hasta kanları doksorubisin veya
daunorubisin infüzyonundan
önce, infüzyon bitiminden 4 saat sonra ve 48 saat
sonra alındı. Kan örnekleri 15 dakika boyunca 3000 rpm devirle santrifüj edildi.
Serumlar -200 C’de saklandı. Serum örneği alındığı sırada hiçbir hastada kardiyojenik
şok, böbrek yetmezliği ve rabdomiyoliz yoktu. Hemolizli örnekler çalışılmadı.
Kardiyak
Troponin
I(cTnI);
elektrokemiluminisan
immunoassay(ECLIA)
yöntemiyle Beckman Access cihazında ve Access Accu TnI kiti kullanılarak; İstanbul
Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Biyokimya Laboratuarında çalışıldı(Access
Immunoassay, Beckman Instruments, Chaska, MN, USA) (115). Normal değerleri
0.0-0.03 ng/ml arasında olup 0.03’ün üzerindeki değerler miyokard hasarının
göstergesi olarak kabul edildi.
Access Accu TnI kiti insan serum ve plazmasında
Access immunoassay
Sistemini kullanarak kalp damar tıkanıklığını ve kalp kası zedelenmesine bağlı
yükselen
kardiyak troponin I(cTnI) seviyelerini kantitatif olarak tespit etmek için
kullanılır. Access AccuTnI kiti iki basamaklı immunoenzimatik (sandviç) yöntemle
çalışır. Bir numune reaksiyon tüpüne monoklonal anti-cTnI-alkalen fosfataz konjugatı
ve paramanyetik partiküllerle kaplı monoklonal anti-cTnI antikorları birlikte eklenir .
İnsan cTnI’sı katı fazda
anti-cTnI ile birleşir , aynı zamanda anti-cTnI- alkalen
fosfataz konjugatı cTnI moleküllerindeki farklı bir antijenik bölümle reaksiyona girer.
Bir reaksiyon tüpündeki inkübasyondan sonra, manyetik bir alanda ayrılma ve katı
fazda
birleşmeyen
materyallerin
yıkamayla
atılması
işlemi
gerçekleşir.
Kemiluminesan bir substrat , Lumi-phos*530 , reaksiyon tüpüne eklenir ve reaksiyon
tarafından saçılan ışık bir luminometre tarafından ölçülür. Işık üretimi numunedeki
cTnI konsantrasyonu ile direk doğru orantılıdır. Numunedeki analit miktarı hafızada
bulunan, çok-noktalı bir kalibrasyon eğrisi tarafından belirlenir.
Ekokardiyografi
Hasta ve kontrol grubundaki çocukların M-mode, iki boyutlu ve Doppler
ekokardiyografik incelemeleri,
Ocuson (Cypress) marka ekokardiyografi aleti ile,
hastanın yaşına göre 3.5 ve 5 mHz transduser kullanılarak, 3. veya 4. interkostal
aralıktan sırtüstü veya hafif sol lateral dekübitüs pozisyonunda yapıldı. Hastada
doğumsal ve edinsel kapak hastalığı olmadığı gösterildikten sonra kalbin sistolik ve
diyastolik fonksiyonları değerlendirildi. Ölçümler Amerikan Ekokardiyografi Örgütü
önerilerine uygun olarak alındı.
M-mode ekokardiyogram
LVDD(cm)
: Sol ventrikül enddiyastolik çapı
LVDS(cm)
: Sol ventrikül endsistolik çapı
IVSD(cm)
: İnterventriküler septum diyastolik çapı
IVSS(cm)
: İnterventriküler septum sistolik çapı
LPWD(cm) : Sol ventrikül arka duvar diyastolik çapı
LPWS(cm)
: Sol ventrikül arka duvar sistolik çapı
Ao(cm)
: Aort kökü diyastolik çapı
LA/Ao
: Sol atriyum/Aort kökü oranı
KF(%)
: Kısalma fraksiyonu
EF(%)
: Ejeksiyon fraksiyonu değerleri elde edildi.
İki boyutlu ekokardiyogram
Kalp içi lezyonların belirlenmesinde kullanıldı
Doppler (Pulse wave –pw) ekokardiyografi
Diyastolik fonksiyonları değerlendirmek amacıyla mitral kapaktan Doppler
akım örnekleri apikal dört boşluk görüntüde PW Doppler ile kürsör mitral kapağın
hemen üzerinde akıma paralel düşürülerek elde edildi. Arka arkaya en az 5 ölçüm
yapılarak ortalamaları alındı. Sol ventrikül diyastolik akım örneklerinde şu ölçümler
yapıldı;
E dalgası maksimum velositesi(Ev): Erken diyastolik dalganın maksimum
hızı(mitral hızlı doluş)
A dalgası maksimum velositesi(Av): Geç diyastolik dalganın maksimum hızı
E/A: Ev/Av oranı
ET: E Time(E dalgasının süresi)
AT: A Time(A dalgasının süresi)
EdecT: Deselerasyon zamanı
IVRT: İzovolümik relaksasyon zamanı
İstatistiksel Metod
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı.
Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,
Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında parametrelerin
gruplar arası karşılaştırmalarında Student t testi , Oneway Anova testi ve farklılığa
neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. E/A ölçümünün cut off
değerini saptamak için ROC analizi uygulandı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında,
anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
BULGULAR
Çalışma Ocak 2005 ve Haziran 2008
tarihleri arasında İstanbul Bakırköy
Kadın Doğum ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji
Servisin’de toplam 216 olgu üzerinde yapılmıştır. Çalışmamızda ülkemiz için modifiye
edilen TRALL BFM-2000 tedavi protokolü uyarınca antrasiklin kullanan ALL hastaları
dozlara göre 9 gruba ayrıldı. Yeni tanı almış ve henüz tedaviye başlanmamış olan
hastalar (0 mg/m2) Grup a, 30 mg/m2 alan hastalar Grup b, 60 mg/m2 alanlar Grup c,
90 mg/m2 alanlar Grup d, 120 mg/m2 alanlar Grup e, 150 mg/m2 alanlar Grup f, 180
mg/m2 alanlar Grup g, 210 mg/m2 alanlar Grup h, 240 mg/m2 alanlar ise Grup i adı
altında toplandı.
Tablo 4:Demografik özelliklerin dağılımı
Min-Mak
Ort ± SD
1,90-14,60
5,85±2,87
n
%
Kız
114
52,7
Erkek
102
47,2
Yaş (yıl)
Cinsiyet
Olguların yaşları 1,90 yıl ile 14,6 arasında değişmekte olup ortalama
5,85±2,87 yıldır. Olguların 114’ü (%52,7) kız; 102’si (%47,2) erkektir.
Cinsiyet Dağılımı
Erkek
47,2%
Kız
52,7%
Şekil 10: Olguların cinsiyetlere göre değerlendirmesi
Tablo 5: Tüm olguların, hasta sayısı, cinsiyeti, vücut alanları ve yaşlarının
ortalaması
Hasta
Sayısı (n)
Erkek
Kız
Vücut alanı
(m2)
Yaş
Kontrol
15
8
7
0,82±0,19
5,93±3,26
0 mg/m2
21
11
10
0,82±0,19
5,07±2,22
30 mg/m2
28
16
12
0,83±0,19
5,38±2,31
60 mg/m2
26
15
11
0,83±0,19
5,34±2,36
90 mg/m2
23
13
10
0,83±0,18
5,32±2,14
120 mg/m2
24
12
12
0,82±0,18
5,09±2,15
150 mg/m2
25
10
15
0,85±0,26
6,22±3,04
180 mg/m2
25
10
15
0,88±0,29
6,64±3,45
210 mg/m2
23
8
15
0,87±0,29
6,61±3,57
240 mg/m2
21
7
14
0,85±0,24
6,99±3,63
Kontrol grubunda 15 olgu vardır, bunların 8’si erkek; 7’si kız olup vücut alanları
0,82±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,93±3,26 olarak saptanmıştır.
Tedaviye henüz başlanmış 21 olgunun 11’i erkek, 10’u kız çocukdur; vücut
alanları 0,82±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,07±2,22 olarak saptanmıştır.
Grup b’deki 28 olgunun 16’sı erkek, 12’si kız çocukdur; vücut alanları
0,83±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,38±2,31 olarak saptanmıştır.
Grup c’deki 26 olgunun 15’i erkek, 11’i kız çocukdur; vücut alanları
0,83±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,34±2,36 olarak saptanmıştır.
Grup d’deki 23 olgunun 13’ü erkek, 10’u kız çocukdur; vücut alanları
0,83±0,18’dir, yaş ortalamaları ise 5,32±2,14 olarak saptanmıştır.
Grup e’deki 24 olgunun 12’sı erkek, 12’si kız çocukdur; vücut alanları
0,82±0,18’dur, yaş ortalamaları ise 5,09±2,15 olarak saptanmıştır.
Grup f’daki 25 olgunun 10’u erkek, 15’i kız çocukdur; vücut alanları
0,85±0,26’dur, yaş ortalamaları ise 6,22±3,45 olarak saptanmıştır.
Grup g’deki 25 olgunun 10’u erkek, 15’i kız çocukdur; vücut alanları
0,88±0,29’dur, yaş ortalamaları ise 6,64±3,45 olarak saptanmıştır.
Grup h’deki 23 olgunun 8’i erkek, 15’i kız çocukdur; vücut alanları
0,87±0,29’dur, yaş ortalamaları ise 6,61±3,57 olarak saptanmıştır.
Grup i’deki 21 olgunun 7’si erkek, 14’ü kız çocukdur; vücut alanları
0,85±0,24’dür, yaş ortalamaları ise 6,99±3,63 olarak saptanmıştır.
Antrasiklin kullanan ALL hastaları dozlara göre 4 grup altında toplayarak
karşılaştırmaları yaptık. 0 mg/m2 Grup I; 30-90 mg/m2 Grup II; 120-180 mg/m2 Grup
III ve 210 mg/m2 ve üzeri Grup IV olarak adlandırıldı.
Grup I
10’u kız, 11’i erkek 21 olgudan oluşmuştur. Vücut alanları
0,82±0,19’dur, yaş ortalamaları ise 5,07±2,22 olarak saptanmıştır. Grup II 33’ü kız,
44’ü erkek 77 olgudan oluşmuştur. Vücut alanları 0,83±0,19’dur, yaş ortalamaları ise
5,35±2,27 olarak saptanmıştır. Grup III 42’si kız, 32’si erkek 74 olgudan oluşmuştur.
Vücut alanları 0,85±0,21’dur, yaş ortalamaları ise 5,98±3,21 olarak saptanmıştır.
Grup IV 29’ı kız, 15’i erkek 44 olgudan oluşmuştur. Vücut alanları 0,86±0,26’dur, yaş
ortalamaları ise 6,80±3,60 olarak saptanmıştır.
Çalışmamızda ilk olarak kontrol grubu ile 4 hasta grubunun ekokardiyografi
bulguları karşılaştırılarak kalbin sistolik ve diyastolik fonksiyonlarındaki değişiklikler
istatistiksel olarak değerlendirildi. İkinci aşamada bu 4 hasta grubu ekokardiyografi ve
TN-I bulguları birbirleri arasında karşılaştırıldı. Böylelikle antrasiklinlerin artan dozuna
bağlı olarak gercekleşen değişikliklerin istatistiksel anlamlılığı değerlendirildi.
Tablo 6: Diastolik fonksiyon parametrelerinin gruplara göre dağılımı
Kontrol
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
(n:15)
(n:21)
(n:77)
(n:74)
(n:44)
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
91,13±12,62
107,47±17,44
111,07±16,16
109,71±17,26
110,88±15,99
0,001**
E
0,83±0,04
0,77±0,12
0,73±0,11
0,71±0,12
0,69±0,10
0,001**
A
0,48±0,04
0,60±0,21
0,62±0,15
0,60±0,14
0,59±0,13
0,027*
E/A
1,74±0,14
1,34±0,28
1,23±0,27
1,21±0,23
1,21±0,28
0,001**
IVRT
52,73±6,82
48,14±9,90
45,90±10,46
47,62±12,89
50,70±11,58
0,100
112,66±13,70
88,71±27,95
76,90±32,93
78,98±34,64
87,40±33,53
0,002**
TOT TIME
370,52±100,72
368,40±72,48
380,02±82,55
391,09±63,81
0,449
E TIME
130,52±28,78
123,15±27,31
124,47±30,18
133,40±33,73
0,259
A TIME
92,85±15,69
90,48±16,24
90,86±18,25
97,27±19,55
0,187
KTA
DEC TİME
Oneway ANOVA Test kullanıldı
* p<0.05
** p<0.01
p
Tablo 7a: Grupiçi KTA, E, A, IVRT ve DEC Time Değerlendirmesi
KTA
E
A
IVRT
n
p
p
p
p
T0-T1
36
0,029*
0,554
0,045*
0,750
0,187
T0-T2
92
0,001**
0,035*
0,010*
0,207
0,001**
T0-T3
89
0,001**
0,003**
0,026*
0,500
0,003**
T0-T4
59
0,001**
0,001**
0,044*
0,975
0,072
T1-T2
98
0,900
0,737
0,996
0,929
0,575
T1-T3
95
0,982
0,237
1,000
1,000
0,742
T1-T4
65
0,935
0,086
0,998
0,913
1,000
T2-T3
151
0,986
0,697
0,984
0,885
0,995
T2-T4
121
1,000
0,285
0,896
0,167
0,426
T3-T4
118
0,996
0,915
0,992
0,607
0,649
Tukey HSD test kullanıldı
* p<0.05
T0: Kontrol
T1:0. mg
T3: 120. mg-180. mg
T4: 210. mg ve üzeri
DEC Time
**p<0.01
T2: 30. mg-90. mg
Gruplara göre olguların KTA düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun KTA düzeyi, diğer
grupların KTA düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer grupların KTA
düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların E düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde
anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun E düzeyi, 30 mg-90 mg,
120 mg-180 mg ve 210 mg ve üzeri gruplarının E düzeylerinden anlamlı şekilde
yüksektir (p<0.05). Diğer grupların E düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
120
100
80
60
40
20
0
Kontrol
0. dk
30. dk-90. dk
120. dk-180. dk
210. dk ve üzeri
KTA
Şekil 11: KTA Grafiği
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Kontrol
0 mg
30 mg-90 mg 120 mg-180
mg
210 mg ve
üzeri
E
Şekil 12: E Grafiği
Gruplara göre olguların A düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
bulunmaktadır (p<0.05). Kontrol grubunun A düzeyi, diğer grupların A düzeylerinden
anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer grupların A düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Kontrol
0 mg
30 mg-90 mg 120 mg-180.
mg
210 mg ve
üzeri
A
Şekil 13: A Grafiği
Gruplara göre olguların IVRT düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların DEC time süreleri arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01).Kontrol grubunun DEC time süresi,
30. dk-90. dk ve 120. dk-180. dk gruplarının DEC time sürelerinden istatistiksel
olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.01). Diğer grupların DEC time süreleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
120
100
80
60
40
20
0
Kontrol
0 mg
30 mg-90 mg
120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri
DEC TIME
Şekil 14: DEC Time Grafiği
Tablo 7b: Grupiçi TOT Time, E Time, A Time Değerlendirmesi
TOT Time
E Time
A Time
n
p
p
p
T1-T2
98
1,000
0,748
0,947
T1-T3
95
0,960
0,845
0,968
T1-T4
65
0,750
0,983
0,780
T2-T3
151
0,794
0,993
0,999
T2-T4
121
0,411
0,267
0,177
T3-T4
118
0,877
0,396
0,226
Tukey HSD test kullanıldı
T1:0 mg
T2: 30 mg-90 mg
T3: 120 mg-180 mg
T4: 210 mg ve üzeri
Gruplara göre olguların TOT time süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).Gruplara göre olguların E time süreleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).Gruplara
göre olguların A time süreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05).
Tablo 8: Sistolik fonksiyonların parametrelerinin gruplara göre Değerlendirmesi
Kontrol
Grup I
Grup II
Grup III
Grup IV
(n:15)
(n:21)
(n:77)
(n:74)
(n:44)
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
Ort±SD
p
EF
76,13±4,68 81,90±4,13 81,11±5,51
78,48±6,88
75,97±6,69 0,001**
KF
38,46±3,83 43,19±4,19 43,19±5,28
41,31±7,01
40,15±6,11 0,008**
IVSd
-
0,60±0,08
0,60±0,09
0,61±0,11
0,64±0,13
0,254
IVSs
-
0,71±0,11
0,70±0,13
0,71±0,13
0,72±0,13
0,856
LVDd
3,66±0,44
3,04±0,37
3,17±0,49
3,16±0,53
3,21±0,61
0,009**
LVDs
2,23±0,44
1,73±0,30
1,81±0,35
1,87±0,42
1,90±0,47
0,003**
LVPWd
0,57±0,48
0,61±0,19
0,60±0,15
0,62±0,13
0,65±0,13
0,259
LVPWs
0,98±0,10
0,91±0,26
1,06±0,21
1,06±0,24
1,08±0,19
0,037*
* p<0.05
** p<0.01
Oneway ANOVA Test kullanıldı
Tablo 8a: Grupiçi EF, KF, IVSd, IVSs, LVDd, LVDs, LVPWd ve LVPWs
Değerlendirmesi
n
EF
p
KF
p
IVSd
P
IVSs
p
LVDd
p
LVDs
p
T0-T1 36
T0-T2 92
T0-T3 89
0,006** 0,002**
0,043* 0,048*
0,011* 0,003**
0,032* 0,039*
0,435
0,009** 0,015*
0,649
T0-T4 59
0,873
0,037* 0,045*
1,000
T1-T2 98
1,000 0,999 0,993 0,840
0,906
0,985
T1-T3 95
0,699 0,991 0,998 0,875
0,604
0,157
T1-T4 65
0,511
0,003** 0,301 0,584 0,990 0,752
T2-T3 151 0,063
0,289 0,904 0,908 1,000
0,911
T2-T4 121 0,001** 0,064 0,198 0,856 0,997
0,817
T3-T4 118 0,195
0,844 0,511 0,996 0,993
0,997
Tukey HSD test kullanıldı
T0: Kontrol
T3: 120 mg-180 mg
* p<0.05
T1:0 mg
T4: 210 mg ve üzeri
**p<0.01
T2: 30 mg-90 mg
LVPWd LVPWs
p
p
0,902
0,959
0,669
0,907
0,663
0,710
0,356
0,993
0,998
0,881
0,788
0,332
0,898
0,581
0,050*
0,045*
0,047*
1,000
0,998
0,993
Gruplara göre olguların EF düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde
anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun EF düzeyi, 0 mg ve 30 mg90 mg gruplarının EF düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). 210 mg ve
üzeri grubunun EF düzeyi, 0 mg ve 30 mg-90 mg gruplarının EF düzeylerinden
anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer grupların EF düzeyleri arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
82
81
80
79
78
77
76
75
74
73
Kontrol
0 mg
30 mg-90 mg
120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri
EF
Şekil 15: EF Grafiği
Gruplara göre olguların KF düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde
anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun KF düzeyi, 0 mg ve 30 mg90 mg gruplarının KF düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür (p<0.05). Diğer
grupların
KF
düzeyleri
arasında
istatistiksel
olarak
anlamlı
bir
farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05). KF’nin %28’in altına inmesinin kardiyak fonksiyonlarda
ciddi
bozulmaya
işaret
ettiği
ve
antrasiklin
tedavisinin
kesilmesi
gerektiği
bilinmektedir(160). Bizim çalışmamızda; hiçbir hasta grubunda KF %28’in altına
düştüğü
gözlenmedi.
Grupların
kümülatif
fraksiyonları şekil 6’da gösterilmiştir.
antrasiklin
dozuna
bağlı
kasılma
44
43
42
41
40
39
38
37
36
Kontrol
0 mg
30 mg-90 mg
120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri
KF
Şekil 16: KF Grafiği
Gruplara göre olguların IVSd düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların IVSs düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların LVDd düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun LVDd düzeyi,
diğer grupların LVDd düzeylerinden anlamlı şekilde yüksektir (p<0.05). Diğer
grupların
LVDd
düzeyleri
arasında
istatistiksel
olarak
anlamlı
bir
farklılık
bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların LVDs düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Kontrol grubunun LVDs düzeyi,
diğer grupların LVDs düzeylerinden anlamlı şekilde yüksektir (p<0.05). Diğer
grupların
LVDs
düzeyleri
bulunmamaktadır (p>0.05).
arasında
istatistiksel
olarak
anlamlı
bir
farklılık
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Kontrol
0 mg
30 mg-90 mg
120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri
LVDd
Şekil 17: LVDd Grafiği
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Kontrol
0 mg
30 mg-90 mg
120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri
LVDs
Şekil 18: LVDs Grafiği
Gruplara göre olguların LVPWd düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların LVPWs düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık bulunmaktadır (p<0.05). 0. dk grubunun LVPWs düzeyi, 30 mg-90 mg, 120
mg-180 mg ve 210 mg ve üzeri gruplarının LVPWs düzeylerinden anlamlı şekilde
düşüktür (p<0.05). Diğer grupların LVPWs düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
1,1
1,05
1
0,95
0,9
0,85
0,8
Kontrol
0 mg
30 mg-90 mg
120 mg-180 mg 210 mg ve üzeri
LVPWs
Şekil 19:LVPWs Grafiği
Tablo 9:TN-I 4. ve 48. saat değerlendirmesi
n
TN-I 4.saat
TN-I 48.saat
Ort±SD
Ort±SD
Grup I
21
0,07±0,22
-
Grup II
77
0,02±0,01
0,02±0,01
Grup III
74
0,02±0,02
0,02±0,01
Grup IV
44
0,04±0,14
0,07±0,27
0,406
0,335
•p
Oneway ANOVA Test kullanıldı
Gruplara göre olguların TN-I 4.saat düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların TN-I 48.saat düzeyleri arasında anlamlılığa yakın
olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Anlamlı bir farklılık bulunmamakla birlikte 210 mg ve üzeri grubunun TN-I 48. saat
düzeylerinin, diğer grupların TN-I 48.saat düzeylerinden daha yüksek oluşu dikkat
çekicidir.
Tablo 9a: Grupiçi TN-I 4. Saat ve TN-I 48. Saat Değerlendirmesi
TNT – 4
TNT – 48
n
P
p
T1-T2
98
0,155
-
T1-T3
95
0,212
-
T1-T4
65
0,630
-
T2-T3
151
0,996
0,995
T2-T4
121
0,712
0,083
T3-T4
118
0,825
0,073
Tukey HSD test kullanıldı
T1:0 mg
T2: 30 mg-90 mg
T3: 120 mg-180 mg
T4: 210 mg ve üzeri
Gruplara göre olguların TN-I 4. saat düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Gruplara göre olguların TN-I 48 saat düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Çalışmamızda son olarak tüm gruplar içerisinden diyastolik fonksiyon
bozukluğu gerçekleşen hastalar Grup A adı altında ayrı bir grup olarak toplandı.
Grup A 59 hastadan oluşmuştur(%27,3). Geriye kalan 157 hastanın tümü(%72,7)
diyastolik fonksiyonları normal sınırlarda olan hastalardı.
Grup I’de 21 olgudan 4’ünde (%19), Grup II’de 77 olgudan 22’sinde(%28,5),
Grup III’de 74 olgudan 21’inde(%28,3), Grup IV’de 44 olgudan 12’sinde(%27,2)
diyastolik fonksiyon bozukluğu saptandı. Bunun amacı; ekokardiyografi bulguları
ışığında, diyastolik fonksiyon bozukluğu gösteren yani kardiyotoksisite gelişmiş olan
Grup A hastalar ile diyastolik fonksiyonları sağlam hastalar arasında karşılaştırma
yapmak ve bu sayede diyastolik fonksiyon parametreleri açısından bir cut-off değeri
saptamaktır.
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların yaş ortalamaları ve VKI
düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Diyastolik fonksiyon bozukluğu ile cinsiyet arasında istatistiksel olarak anlamlı
bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05).
Tablo 10: Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre dermografik özelliklerin
değerlendirilmesi
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
p
Var
Yok
Ort±SD
Ort±SD
+
5,30±2,57
6,09±2,92
0,072
+
0,79±0,19
0,86±0,25
0,060
n (%)
n (%)
Kız
29 (%49,2)
85 (%54,1)
Erkek
30 (%50,8)
72 (%45,9)
Yaş (yıl)
VKI
++
+
Cinsiyet
Student t test
++
0,360
Ki-kare test
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların TN-I 4.saat düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların TN-I 48.saat düzeyleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Tablo 11: Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre TN-I 4.saat ve TN-I 48.saat
değerlendirmesi
Diyastolik fonksiyon
TN-I 4.saat
TN-I 48.saat
bozukluğu
Ort±SD
Ort±SD
Var (n:59)
0,04±0,12
0,06±0,24
(Medyan)
(0,02)
(0,02)
0,02±0,08
0,02±0,02
(Medyan)
(0,02)
(0,02)
•p
0,130
0,796
Yok (n:157)
Oneway ANOVA Test kullanıldı
Tablo
12:
Diyastolik
fonksiyon
bozukluğuna
göre
diastolik
fonksiyon
parametrelerinin değerlendirilmesi
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
Var
Yok
(n:59)
(n:157)
Ort±SD
Ort±SD
117,52±17,91
107,31±15,21
0,001**
E
0,69±0,16
0,73±0,09
0,034*
A
0,75±0,19
0,55±0,09
0,001**
E/A
0,93±0,12
1,35±0,20
0,001**
IVRT
43,25±11,09
49,32±11,41
0,001**
DEC TİME
68,45±31,14
85,49±33,14
0,001**
TOT TIME
322,08±73,73
398,79±67,96
0,001**
E TIME
99,38±25,40
136,89±24,48
0,001**
A TIME
79,52±13,46
97,12±16,72
0,001**
KTA
Student t test kullanıldı
* p<0.05
** p<0.01
p
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların KTA düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
yüksektir (p<0.01).
118
116
114
112
110
108
106
104
102
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
KTA
Şekil 20: KTA Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların E düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde
düşüktür (p<0.05).
0,73
0,72
0,71
0,7
0,69
0,68
0,67
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
E
Şekil 21: E Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların A düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
yüksektir (p<0.01).
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
A
Şekil 22: A Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların E/A düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
düşüktür (p<0.01).
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
E/A
Şekil 23: E/A Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların IVRT düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
düşüktür (p<0.01).
50
49
48
47
46
45
44
43
42
41
40
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
IVRT
Şekil 24: IVRT Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların DEC time düzeyleri,
diyastolik fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri
düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
DEC TİME
Şekil 25: DEC Time Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların TOT time düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
düşüktür (p<0.01).
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
TOT TIME
Şekil 26: TOT Time Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların E time düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
düşüktür (p<0.01).
140
120
100
80
60
40
20
0
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
E TIME
Şekil 27: E Time Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların A time düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı
düşüktür (p<0.01).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
A TIME
Şekil 28: A Time Grafiği
Tablo
13:
Diyastolik
fonksiyon
bozukluğuna
göre
sistolik
fonksiyon
parametrelerinin değerlendirmesi
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
p
Var (n:59)
Yok (n:157)
Ort±SD
Ort±SD
EF
79,79±6,45
79,09±6,48
0,480
KF
42,30±5,74
41,80±6,26
0,591
IVSd
0,62±0,12
0,62±0,10
0,926
IVSs
0,71±0,15
0,72±0,12
0,893
LVDd
3,11±0,43
3,19±0,55
0,333
LVDs
1,74±0,40
1,89±0,40
0,017*
LVPWd
0,60±0,14
0,63±0,15
0,248
LVPWs
0,99±0,18
1,07±0,24
0,011*
Student t test kullanıldı
* p<0.05
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların EF düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların KF düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların IVSd düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların IVSs düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların LVDd düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların LVDs düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde
düşüktür (p<0.05).
1,9
1,85
1,8
1,75
1,7
1,65
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
LVDs
Şekil 29: LVDs Grafiği
Diyastolik fonksiyon bozukluğuna göre olguların LVPWd düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).
Diyastolik fonksiyon bozukluğu görülen olguların LVPWs düzeyleri, diyastolik
fonksiyon bozukluğu görülmeyen olgulardan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde
düşüktür (p<0.05).
1,08
1,06
1,04
1,02
1
0,98
0,96
0,94
Var
Yok
Diyastolik Fonksiyon Bozukluğu
LVPWs
Şekil 30:LVPWs Grafiği
Tablo 14: E/A ölçümlerinin diyastolik için cut off değeri
E/A Değer
<1,01
Duyarlılık
74,58
Özgüllük
98,71
Pozitif
kes.değ.
95,65
Negatif
kes.değ.
91,07
<1,03
79,66
98,71
95,92
92,73
<1,04
84,75
98,71
96,15
94,44
<1,05
86,44
96,77
91,07
94,94
<1,06
89,83
96,77
91,38
96,15
<1,07
93,22
96,13
90,16
97,39
<1,09
94,92
94,19
86,15
97,99
<1,10
94,92
92,90
83,58
97,96
<1,12
96,61
92,26
82,61
98,62
<1,14
96,61
87,74
75,00
98,55
<1,16
96,61
85,16
71,25
98,51
1,01 ile 1,16 arasında değerler vererek duyarlılığı ve özgüllüğü ölçtük. Ayrıca
göreli risklerini hesapladık. Göreli riskin en yüksek olduğu nokta en avantajlı ve
optimum sona eriş noktasını yani cut off point değerini verir.
Diastolik fonksiyon bozulma gerçekleştiğinde E/A oranının tersine döndüğü
gözlendi. Bu bulgudan yola çıkarak E/A oranının bir cut-off değeri saptanmaya
çalışıldığında ise 1.12’ nin altındaki değerleri (E/A<1,12) anlamlı kabul edildi.
(özgüllük %92.96, duyarlılık %96,61). E/A oranının cut-off değerini tespit amacıyla
çizilen ROC curve eğrisi şekil 31’ de verilmiştir.
ROC Curve
1,0
Sensitivity
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1 - Specificity
Şekil 31: E/A ROC Grafiği
Kemoterapi sırasında 12 hastada(%5,5) konjestif kalp yetmezliği gelişti.
Konjestif kalp yetmezliği gelişen 4 hasta(%1,8) Grup II’ de, 5 hasta(%2,3) Grup III’
de, 3 hasta(%1,4) Grup IV’de takip edilmekteydi. Bu 12 hastaya digital, diüretik ve
inotropik ajanlarla destek tedavisi uygulandı. 2 hasta digital, diüretik inotropik
ajanlarla tedaviye rağmen kalp yetersizliği nedeniyle kaybedildi. Her ikiside ALL-L1
tanılı kız çocuklarıydı. 2 hasta febril nötropeni ve sepsis tanıları ile kaybedildi. Her
ikiside ALL-L1 tanılı erkek çocuklarıydı.
Kalp yetmezliği nedeniyle kaybedilen hastaların bir tanesi (Grup 3) 120 mg/m2
dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada
E/A=0,55 bulundu. Bu hastada
E/A
anlamlı derecede azalmıştı(E/A<1,12). Bu hastada E/A=0,55 olması bulduğumuz
1.12 cut-off değerinin altındaydı ve çalışmamız açısından anlamlı bir azalma olarak
saptandı. Aynı hastanın 120 mg/m2 dozunda ölçülen cTnI(48.saat)=0.22 ng/ml
bulundu(Normali 0-0.03ng/ml). İkinci hasta ise(Grup 4) 240 mg/m2 dozundan sonra
kaybedildi. Bu hastada ise
E/A=0,79 bulundu. Bu hastada da
E/A
anlamlı
derecede azalmıştı(E/A<1,12). Bu hastada cTnI(48.saat)=0,52 ng/ml saptandı. Her
iki hastada da önceki dozlarda ölçülen cTnI değerleri normal sınırlardaydı, ancak son
dozu takiben belirgin artış gözlendi.
Sepsis nedeniyle kaybedilen hastaların bir tanesi 90 mg/m2 (Grup 2)
dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada E/A=1.18 bulundu. Bu hastada E/A normal
sınırlardaydı(E/A<1,12). Aynı hastanın 90 mg/m2 dozunda ölçülen cTnI(48.saat)=0.02
ng/ml bulundu(Normali 0-0.03ng/ml). İkinci hasta ise(Grup 3) 150 mg/m2 dozundan
sonra kaybedildi. Bu hastada ise
E/A=0.87 bulundu. Bu hastada E/A=0.87 olması
bulduğumuz 1.12 cut-off değerinin altındaydı ve çalışmamız açısından anlamlı bir
azalma olarak saptandı. Bu hastada cTnI(48.saat)=0.01 ng/ml saptandı. Her iki
hastada da önceki dozlarda
ve en son dozda ölçülen cTnI değerleri
normal
sınırlardaydı.
İstatistiksel İncelemeler
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı.
Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama,
Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında parametrelerin
gruplar arası karşılaştırmalarında Student t testi , Oneway Anova testi ve farklılığa
neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. E/a ölçümünün cut off
değerini saptamak için ROC analizi uygulandı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında,
anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.
TARTIŞMA
Çocukluk çağı akut lösemileri; görülme sıklığı bakımından tüm çocukluk çağı
maligniteleri arasında birinci sırada yer almaktadır. Son otuz yılda tanı ve tedavi
yöntemlerindeki gelişmeyle birlikte özellikle lenfoblastik lösemilerde uzun süreli
hastalıksız sağkalım oranı %70-80’lere ulaşmıştır (2,3). Antrasiklinler hem erişkin
hem de çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde sık kullanılmakla beraber,
antrasiklinlerin kardiyotoksik yan etkileri bu ilaçların etkinliğini sınırlandırmaktadır.
Her geçen gün kanser tanısı ile antrasiklin tedavisi alan hasta sayısı artmaktadır.
Klinik olarak doza bağımlı kardiyotoksisite tedavinin kesilmesinden haftalar, aylar
hatta yıllar sonra bile ortaya çıkabilir (12-17). Kardiyak yan etkilerin geriye
dönüşümsüz
olması
nedeniyle
kardiyotoksisitenin
erken
tespiti,
takibi
ve
kardiyoprotektif ilaçların kullanımı önem kazanmıştır.
Kür sağlanmış çocuk ve erişkinlerde antrasiklin kardiyak toksisitesinde erken
tanı olanaklarının yaratılması, hastaların korunması açısından değerlidir (57).
Çocuklar; antrasiklin kardiyomiyopatisine erişkinlere kıyasla daha duyarlıdır. Bunun
nedeni; yaşam beklentilerinin uzunluğu ve somatik büyümeye paralel olması
beklenen miyokard büyüme potansiyelinin gerçekleşememesidir (21).
Sık kullanılan ve etkili olan antrasiklinler Doksorubisin (adriyamisin) ve
daunorubisin (daunomisin) klinik kullanımlarını sınırlayabilecek, doza bağımlı olarak
kardiyomiyopatiye neden olurlar (5,6). WHO/ISFC sınıflaması içinde
antrasiklin
kardiyomiyopatisi sıklıkla ‘’dilate kardiyomiyopati’’ kategorisinde yer alır. Bu ajanların
neden olduğu kardiyomiyopati toplam kümülatif doza bağlıdır. Daha sık kullanılan
doksorubisin için, altta yatan kalp problemi ve diğer risk faktörleri olmayan kişilerde,
kalp yetersizliği insidansı 450 mg/m²’ nin üzerindeki toplam kümülatif dozlarda
dramatik olarak artar (6,7). Risk faktörü olan bireylerde antrasiklin kardiyomyopatisi
450 mg/m²’ nin altında ki kümülatif dozlarda açığa çıkabilir. Kalbi içine alan
mediastinal radyasyona
maruz kalınmış olması, Siklofosfamid, paklitaksel ve
trastuzumab gibi diğer kardiyotoksik ajanlarla antrasiklinlerin birlikte kullanımı,
hastaların 4 yaş altı ve 65 yaş üstünde olmaları kardiyomiyopati için riski
arttırmaktadır (6,7,127).
Günümüzde kardiyotoksisite erken tanısında çeşitli yöntemler kullanılmaktadır.
Endomiyokardiyal biyopsi uygulama ve değerlendirmedeki zorluklar nedeni ile tercih
edilmemektedir. Radyonüklid anjiografi kardiyak toksisite tanısında kullanılan diğer
bir yöntem olup, yarı girişimsel ve pahalı olması nedenleri ile tercih edilmemektedir
(78,96). Bu yüzden en çok kullanılan yöntem ‘Renkli Doppler Ekokardiyografi’ dir. Bu
yöntem ventriküllerin sistolik ve diyastolik fonksiyonlarını göstermede en yararlı
yöntemdir. En sık kullanılan ekokardiyografik parametreler; sol ventrikül sistolik arka
duvar kalınlığı(LVPWs), sol ventrikül çapı (LVD) ve volüm değişiklikleri, ejeksiyon
fraksiyonu (EF) ve fraksiyonel kısalmadır (KF).
Genellikle KF’nin %28’in altına
inmesinin kardiyak fonksiyonlarda ciddi bozulmaya işaret ettiği ve antrasiklin
tedavisinin kesilmesi gerektiği savunulur (125). Bugün bilinmektedir ki, diyastolik
fonksiyon bozuklukları sistolik fonksiyonlar bozulmadan önce başlar. Bundan dolayı
diyastolik fonksiyon bozukluğunun saptanması hastalığın erken döneminde tanının
koyulmasına olanak sağlamaktadır (108).
Troponin T (cTnT) ve Troponin I (cTnI) normal şartlarda plazmada
bulunmazken, akut miyokard infarktüsü gibi miyokardiyal hasarlardan sonra
dolaşımda yüksek konsantrasyonlarda saptanabilir. cTnT’ye oranla cTnI özgüllüğü
daha yüksek (%92) olduğundan bazı araştırıcılar cTnI’nın yükselmesinin sol ventrikül
ejeksiyon fraksiyonu düşmesi ile daha yüksek bir korelasyon gösterdiğini iddia
etmektedirler (121,132).
Çalışmamızda 2005-2008 tarihleri arasında İstanbul Bakırköy Kadın Doğum
ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Servisi’nde BFM2000 tedavi protokolü uygulanan, ALL tedavisi alan 216 hastada prospektif olarak
Renkli Doppler ekokardiyografi ile kalbin sistolik, diyastolik fonksiyonları ve kanda
cTnI seviyeleri izlendi. Antrasiklin uygulanan hastalar 4 gruba ayrılarak tedavi öncesi
ve tedavi sonrası değerleri karşılaştırıldı.
Böylelikle ALL hastalarına uygulanan
antrasiklin tedavisi sırasında hastalarda oluşabilecek kardiyotoksisitenin erken tanı
ve takibinde ekokardiyografi ve cTnI ’nın yeri ve öneminin değerlendirilmesi
amaçlandı. Çalışmamızda Doppler ekokardiyografi ile kalbin sistolik ve diyastolik
fonksiyonları ve kanda cTnI seviyeleri tedavi protokolleri başlamadan önce ve tedavi
protokolleri devam ederken her antrasiklin dozu öncesinde ve sonrasında protokol
tamamlanana dek izlendi.
Çalışmamızda
dozu
30-240
BFM-2000 protokolüne uygun olarak kullanılan antrasiklin
mg/m2
arasında
değişmektedir.
İlacın
uygulanış
şekli
tüm
hastalarımızda bir saatlik infüzyonlar şeklinde olmuştur. Önceden herhangi bir
kardiyak problemi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.
Tedavi öncesi ALL hastalarında sistolik ve diyastolik ventriküller fonksiyonlar
kontrol grubu ile karşılaştırıldığında normal bulundu. Ancak sol ventrikül posterior
duvar kalınlığı (LVPW) ve kalp hızı ALL hastalarında kontrol grubuna göre yüksek
saptandı. Bu tümor lizis sendromundan korumak için kemoterapi başlangıcında
yapılan hidrasyona (artmış preload ve afterloada bağlı olarak) ve yine aynı zamanda
lösemik infiltrasyonun duvar kalınlığını arttırıcı yöndeki etkisine bağlı olabileceği
düşünüldü. Sol ventrikül arka duvar kalınlığının ölçümünde, kümülatif dozun artması
ile daha yüksek değerler saptandı. Ancak bu artışın kontrol grubunun diğer gruplarla
karşılaştırıldığında anlamlı bir artış olmadığı görüldü (p>0,05).
Çalışmamızda kontrol grubuna göre tüm grupların kalp hızı artmış bulundu.
Bunun nedeni, antrasiklinlerin kontraktil protein sentezini inhibe etmesi ve bunun akut
dönemde kompansatuar taşikardiye yol açmasıdır (39). Bu durumda kalp debisini
idare ettirmenin tek yolu; kalp hızını arttırmaktır. Ayrıca hastaların anemik oluşları ve
enfeksiyon bulgularıda taşikardiyi arttırmaktadır. Kalp hızının artması beklenenden
daha büyük bir hiperadrenerjik durumla sağlanır, bu nedenle bireyler farklı olarak
adrenerjik desteğe bağımlı olabilirler.
Sağlıklı kalpler strese sol ventrikül arka duvar(LVPWd, LVPWs) ve
interventriküler septum (İVSd, İVSs) kalınlıklarını arttırarak yanıt vermektedir. Tedavi
almış ALL hastaları normal duvar kalınlıklarına sahip olsalar bile, tedavi sırasında sol
ventrikül arka duvarı ve interventriküler septumda artış görülmemesi kardiyak
toksititeyi gösterebilir (90). Bizim çalışmamızda İVSd, İVSs, LVPWd, LVPWs
çaplarında kümülatif doz artışı ile beraber artış gözlenmiştir. Fakat kontrol grubu ve
grupların
birbirleri
gösterilememiştir.
ile
karşılaştırılmalarında
aralarında
anlamlı
bir
fark
Yapılan çalışmalarda sistolik ve diyastolik ventrikül çaplarında artışın nedeni;
stres arttıkça sol ventrikül kasılmasının yetersiz olması nedeni ile ventrikül içinde
kalan volumun fazlalaşması ve ventrikül hacminde artışın sonucudur. Bizim
çalışmamızda sol ventrikül diyastolik çapı (LVDd) ve Sol ventrikül sistolik çapında
(LVDs) artış saptanmadı. Çalışmamızda LVDd değerlerinde hasta gruplar ile kontrol
grubu karşılaştırıldığında anlamlı bir fark saptanmamıştır. LVDs hasta grupları ile
kontrol grupları karşılaştırıldığında hasta gruplarında belirgin bir azalma saptanmıştır.
Bunu artan kümülatif doza bağımlı olarak kalınlaşan İVS ve LVPW ‘nin; bu strese
cevap verdiğini, bu nedenle ventriküllerin genişlemediğini düşünebiliriz.
De Wolf ve arkadaşlarının çalışmasında antrasiklin kardiyotoksititesi nedeni
ile LVPW
yüzdesinde oluşan azalmanın LVDs artışa neden olduğu bu durumda
sistolik fonksiyon bozukluğuna katkıda bulunduğu bildirilmiştir (15).
Yapılan çalışmalarda antrasiklin dozu arttıkça sistolik fonksiyonların bozulduğu
ve KF nin azaldığı saptanmıştır (113). Çalışmamızda ise EF ve KF değerlerinde
kontrol grubu ve diğer gruplar arasnda anlamlı bir fark saptanmamıştır.
Antrasiklin
fonksiyonlarda
kardiyotoksititesinde sistolik fonksiyonlar bozulmadan diastolik
bozulma
görülebilmektedir.
Marchendise
ve
arkadaşlarının
çalışmasına göre kardiyatoksitite tanısı konulan hastaların sistolik fonksiyonları
normal olmasına karşın, bu hastaların sol ventrikül dolumunda bozukluk olduğu( E ve
E/A değerinde azalma) gösterilmiştir (83). Antrasiklin toksititesi ile oluşan ilerleyici
miyokardiyal hasar sonucu erken dönemde sistolik fonksiyonların korunduğu ancak
diyastolik fonksiyonların bozulduğu görülmüştür. Biz de çalışmamızda; erken
dönemde sistolik fonksiyonların korunurken diyastolik fonksiyonların bozulduğunu
tespit ettik.
Çalışmamızda gruplara göre olguların E düzeyleri arasında istatistiksel olarak
ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0,01). Kontrol grubunun E düzeyi,
diğer gruplara göre anlamlı olarak yüksekti. Diğer gruplarda da E değeri kümülatif
doz arttıkça azalmakla beraber gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı.
Gruplara göre olguların A düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
bulunmaktadır. Kontrol grubunun A düzeyi, diğer grupların A düzeylerinden oldukça
düşüktür. Diğer grupların A düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır.
Çalışmamızda IVRT, dec Time, Total Time, E Time ve A Time arasında
kontrol grubu ve diğer gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.
Çalışmamızda E/A oranında kontrol grubu ile diğer gruplar arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptandı. Ancak diğer gruplar arasında anlamlı
bir farklılık bulunamamışdır. Kontrol grubundan farklı olarak tüm gruplarda E/A
oranında belirgin bir azalma saptandı, ancak gruplar arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık yoktur. E/A oranının hastanın yaşına uygun değerlerin altında
olması,
anormal
sol
ventrikül
relaksasyonunun
iyi
bir
göstergesi
olduğu
bildirilmektedir (128).
Kardiyak hasarın saptanmasında kardiyak enzimlerin serum düzeylerinin
ölçülmesi son yıllarda önem kazanmıştır. Kas hücresindeki troponin kompleksinin bir
parçası olan cTnI ve cTnT miyokard hasarının hassas birer göstergesidir. cTnT’ye
oranla cTnI’nın özgüllüğü daha yüksektir (%92) (119).
Kalp kası nekrozu ile
seyreden akut miyokard enfarktüsü, akut miyokardit, stabil olmayan anjinada
kardiyak troponinlerin diagnostik ve prognostik önemi gösterilmiştir (123,129).
Bertinchant
ve
arkadaşlarının
yaptığı
çalışmada
doksorubisin
uygulanmasından sonra kardiyak toksititeyle kardiyak cTnI düzeyleri arasında
anlamlı bir fark saptanamamıştır (119).
Mission
ve
arkadaşlarının
yaptığı
çalışmada
ise
son
dönem
kalp
yetersizliğinde olan hastalarda cTnI seviyesi anlamlı olarak yüksek saptanmıştır
(131).
Çalışmamızda
antrasiklin
kardiyotoksititesini
saptamak
amacıyla
hastalarımızdan tedavi öncesi, tedavi sonrası 4. ve 48. saatlerde kan örneği alarak
serumlarda cTnI düzeylerini çalıştık. Buna göre tedavi öncesi ve tedavi sonrası
değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Yine anlamlı bir
farklılık olmamamakla beraber 210 mg ve üzeri grubunun cTnI 48.saat düzeylerinin,
diğer grupların cTnI 48. saat düzeylerinden daha yüksek olması dikkat çekicidir.
Çalışmamızda tüm gruplar arasında diyastolik fonksiyon bozukluğu gelişmiş
hastalar Grup A adı altında ayrı bir grup olarak toplandı. Diyastolik fonksiyon
bozukluğu olan Grup A ile diyastolik fonksiyon bozukluğu olmayan Grup B; yaş,
vücut kitle indeksi, cinsiyet açısından karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık
saptanmadı.
Grup A’da E değerleri Grup B’ye göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.
A değerleri ise anlamlı olarak Grup B ye göre daha yüksek bulunmuştur. Bu yüzden
E/A oranı Grup A’da Grup B’ye nazaran istatistiksel
olarak anlamlı bir şekilde
azalmıştır. Bu değerler bozulmuş diyastolik fonksiyon bozukluğunu göstermektedir.
E/A oranı için çalışmamızda elde edilen cut-off değeri 1,12 bulundu. 1,12 nin altında
olan değerler ( E/A< 1,12) anlamlı kabul edildi(özgüllük %92.96, duyarlılık %96.61).
KF’nin %28’in altına inmesinin kardiyak fonksiyonlarda ciddi bozulmaya işaret
ettiği ve antrasiklin tedavisinin kesilmesi gerektiği bilinmektedir(125). Grup A ve Grup
B
EF, KF değerleri açısından istatistiksel olarak karşılaştırıldığında anlamlı bir
farklılık saptanmadı. Grup A’da KF’lerin normal değerlerde olması sistolik
fonksiyonların korunduğunu göstermekte olup son yıllarda yapılan çalışmalarda da
bizim sonuçlarımızla uyumlu sonuçlar alınmıştır (120). LVDd, LVPWd, LVDs, LVPWs,
İVSs ölçümlerinde Grup A ve Grup B arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark
saptanmamıştır. Grup A ve Grup B aynı oranda strese maruz kalmış hasta
gruplarıdır, tedavi sırasında interventiküler septum(İVS) ve sol ventrikül arka
duvarlarında(LVPW) incelme olmaması, sol ventrikül diyastolik(LVDd) ve sol ventrikül
sistolik çaplarında(LVDs) değişme olmaması, sistolik fonksiyonlarda bozulmanın
diyastolik fonksiyonlarda bozulmadan sonra olduğunu göstermesi bakımından
anlamlıdır.
Grup A’da kalp hızı Grup B’ye göre anlamlı olarak artmıştır. Bu da kalp
debisini arttırabilmek için interventriküler septum, sol ventrikül arka duvar kalınlığını
arttıramayan kalbin kompansatuar olarak kalp hızını arttırdığını
göstermektedir.
Miyokard hasarının ve miyokard perfonmansının erken dönemde tespitinde kalp hızı
değerlendirilmesi önemlidir.
Miyokard hasarının erken dönemde tespitte kullanıldığı ifade edilen cTnI
seviyesinde Grup A ve Grup B arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır.
Kardiyak diyastolik fonksiyonları bozulan Grup A
fonksiyonlarında ve kardiyak cTnI düzeylerinde,
hastalarının sol ventrikül
Grup B ile karşılaştırıldığında
anlamlı bir fark saptanamamıştır. Ancak semptomatik kalp yetersizliği gelişmiş
tedaviye ara verilmiş, hastalarda ise cTnI seviyesi yüksek olduğu görülmüş; bu
yükseklik istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Lock ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada erken semptomatik kalp yetersizliği
insidansını % 3 olarak belirlemiştir(130). Bizim çalışmamızda kemoterapi sırasında
12 hastada konjestif kalp yetmezliği gelişti(%5,5). ALL-L1 tanılı 2 kız hasta digital,
diüretik inotropik ajanlarla tedaviye ragmen kalp yetersizliği nedeniyle kaybedildi.
Hastaların bir tanesi (grup 3) 120 mg/m2 dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada
E/A: 0,55 olarak bulundu. Bulduğumuz cut-off degerinden anlamlı olarak azdı.
cTnI:0,22 ng/ml değerindeydi normal değerin anlamlı olarak üzerindeydi. (normal
değeri: 0-0,03ng/ml.)
İkinci hasta ise Grup 4 240 gr/m2 dozundan sonra kaybedildi. Bu hastada E/A:
0,79 cTnI 48 . saatte 0,52 saptandı. Her iki hastada önceki dozlarda ölçülen cTnI
değerleri normal sınırdaydı. Ancak son dozu takiben belirgin artış gözlendi. Her iki
hastadada diyastolik kardiyak fonksiyonlar bir önceki aldıkları antrasiklin dozunda da
ölçülen cut-off değerin altındaydı. Anlamlı olarak E/A oranında azalma saptanmıştı.
Buda erken kardiyak disfonksiyonun cTnI düzeylerinden önce bozulduğunu
göstermektedir.
Sonuç olarak her iki hastada da önceki tedavi dozlarında cTnI düzeyleri
normal seviyelerde olmasına rağmen son tedavi dozundan sonra cTnI’da ani bir
yükselme meydana gelmesi; cTnI’nın minimal miyokard hasarını göstermediği, ancak
ağır miyokard hasarı durumunda anlamlı seviyelere çıktığını düşündürmektedir.
Dolayısıyla cTnI; miyokard hasarının erken bir göstergesi olmayıp ancak son dönem
kalp yetersizliğine girildikten sonra yükselme göstermektedir.
Erken kardiyak toksisiteyi göstermede diyastolik fonksiyonlar hem cTnI hem
de sol ventrikül sistolik fonksiyonlarından daha önce bozulmaktadır. Daha geniş seri
çalışmaları
erken
sağlayacaktır.
kardiyak
toksisiteyi
tespitte
ve
değerlendirmede
katkılar
SONUÇ
1. Antrasiklinler çocukluk çağı kanserlerinin tedavisinde sık kullanılmakla
beraber, kardiyotoksik yan etkileri bu ilaçların etkinliğini sınırlandırmaktadır.
2. Yapılan
çalışmalar
kalbin
sistolik
fonksiyonlarından
önce
diyastolik
fonksiyonlarının bozulduğunu göstermektedir.
3. Erken kardiyak toksititenin tespitinde, miyokardiyal hasarı göstermede
kardiyak enzimlerin değerliliği konusunda farklı görüşlerdeki çalışmalar
sunulmaktadır.
4. Çalışmamızda antrasiklinlerdeki kümülatif doz artışı ile sol ventrikül sistolik
fonksiyonlarında ,sol ventrikül sistolik çapı(LVDs), sol ventrikül diyastolik
çapı(LVDd), interventriküler septum(IVSs,IVSd), sol ventrikül arka duvar
kalınlıklarında(LVPWs,LVPWd) anlamlı bir değişme saptanmamıştır.
5. Çalışmamızda
antrasiklin tedavisi alan hastalardan bir grup da; diyastolik
fonksiyon göstergesi olan E/A oranında azalma, E düzeyinde azalma, A
düzeyinde ise artma saptanmıştır. Diyastolik fonksiyonları bozuk olan bu grup
Grup A olarak adlandırılmıştır. Grup A, diyastolik fonksiyonları normal olan
Grup B ile karşılaştırıldığında; sol ventrikül sistolik fonksiyonları, LVDd,
LVPWd, LVDs, LVPWs, İVSs, İVSd ve cTnI düzeyleri bakımından istatistiksel
olarak anlamlı bir farklılık saptanamamıştır.
6. Diyastolik fonksiyonlarda bozulma gerçekleştiğinde E/A oranının tersine
döndüğü görülür. Riskin en yüksek olduğu bu nokta için E/A oranın Cut-off
point
değerini
saptadık.
E/A
için
Cut-off
point
değeri
1,12
bulunmuştur.(özgüllük %92.96, duyarlılık %96.61)
7. Çalışmamızda cTnI’ nın kümülatif antrasiklin dozuna bağlı gelişen miyokard
hasarının erken bir göstergesi olmadığı, ancak son dönem kalp yetersizliğine
girildikten sonra yükselme gösterdiği saptandı. Buna göre antrasiklinlere bağlı
erken kardiyak hasarı saptamada cTnI’ nın hassas bir biyokimyasal belirleyici
olmadığı sonucuna varıldı. Son dönem kalp yetersizliği olan hastalarımızda
belirgin olarak cTnI seviyeleri yüksek görüldü.
8. Antrasiklin kardiyotosititesinin erken tanı ve tedavisinde halen en önemli yeri
ekokardiyografik izlem tutmaktadır. Çalışmamızda ekokardiyografik verilerden
diyastolik fonksiyonların değerlendirilmesi, erken kardiyak fonksiyonların
bozulmasında ve saptanmasında en önemli bulgudur. Kardiyak troponinler
açısından ise daha fazla çalışmaya ve veriye ihtiyacımız vardır.
KAYNAKLAR
1.
Dinçer F, Çelik İ.. Cancer Statistics in Turkey and in the World 1993-1995.
Alp Ofset Matbaacılık Ltd. Şti. Ankara (First Ed.) 1998; 54
2.
Blatt J, Copeland DR, Bleyer WA.. Late Effects of Childhood Cancer and
its Treatment, In Pizzo PA, Poplack DG, Principles and Practice of
Pediatric Oncology, Philadelphia: Lippincot-Raven 1997; pp 1303-1329
3.
Marina N. Long-Term Survivors of Childhood Cancer. The Medical
Consequences of Cure. Pediatric Clin North Am. 1997; 44: 1021-1042
4.
Voutsadakis IA.. Cardiotoxicity of Anthracyclines. Haema 1998; 1(4): 166176
5.
Shan K, Linchoff MA, Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann
Intern Med. 1996;125: 47-58
6.
Arola OJ, Saraste A, Kallajoki M, et al. Acute Doxorubicine cardiotoxicity
Involves Cardiomyocyte Apoptozis. Cancer Research 2000; 60: 1789-1792
7.
Von Hoff DD, Rozencweig M, Layard M, et al. Daunomycin-induced
Cardiotoxicity in Children and Adults: A Review of 110 Cases. Am J Med
1997; 662: 200-208
8.
Von Hoff DD, Rozencweig M, Basa P, et al.. Risk Factors for Doxorubicininduced Congestive Heart Failure. Ann. Intern Med 1979; 91: 710-717
9.
Rinehart JJ, Lewis RP. Adriamycin Cardiotoxicity in Man, Ann Intern Med
1974; 81: 475-478
10.
Wojtacki J, Lewicka-Nowak E, Lesnievski-Kmak K. Anthracycline-induced
Cardiotoxicity: Clinical Course, Risk Factors, Pathogenesis, Detection and
Prevention Review of the Literature. Med. Sci Monit 2000; 6 (2): 411-421
11.
Hridina R, Gersl V, Klimtova I.. Anthracycline-induced Cardiotoxicity. Acta
Medica (Hradec Kravole) 2000; 43(3): 75-82
12.
Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan C, et al. Cardiac Toxicity 4 to 20 Years
after Completing Anthracycline Theraphy, JAMA 1991; 266: 1672-1677
13.
Lipschultz SE, Colan SD, Gelber RD, et al. Late Cardiac Effects of
Doxorubicin Theraphy for Acute Lymphoblastic Leukemia in Childhood.
The New Eng J Med 1991; 324: 808-815
14.
De Wolf D, Suys B, Maurus R, et al. Dobutamine Stress Echocardiography
in the Evaluation of Late Anthracycline Cardiotoxicity in Childhood Cancer
Survivors. Pediatr Res 1996; 39: 504-512
15.
Goorin AM, Borow KM, Goldman A, et al. Congestive Heart Failure due to
Adriamycin Cardiotoxicity: Its Natural History in Children. Cancer 1981; 47:
2810-2816
16.
Makinen L, Melipernaa A, Rautonen J, et al. Long Term Cardiac Sequelae
after Treatment of Malignant Tumors with Radiotheraphy or Cytostatics in
Childhood. Cancer 1990; 65: 1913-1917
17.
Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan C. Cardiac Failure and Dysrhytmias 6-19
Years after Anthracycline Theraphy: A Series of 15 Patients. Md Pediatr
Oncol 1995; 24: 352-361
18.
Lipshultz SE, Sanders SP, Goorin AM. Monitoring for Anthracycline
Cardiotoxicity. Pediatrics 1994; 93: 433-437
19.
Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R. Guidelines for Cardiac Monitoring of
Children during and after Anthracycline Theraphy: Report of the Cardiology
Committee of the Children Cancer Study Group. Pediatrics 1992; 89: 943949
20.
Jakacki RI, Larsen RL, Barber G, et al. Comparison of Cardiac Function
Tests after Anthracycline Theraphy in Childhood. Cancer 1993; 72: 739745
21.
Lipschultz SE, Rifai N, Sallan SE, et al. Predictive Value of Cardiac
Troponin T in Pediatric Patients at Risk for Myocardial Injury. American
Heart Association 1997; 96: 2641-2648
22.
Margolin JF, Poplack DG. Acute Lymphoblastic Leukemia, In: Pizzo PA,
Popblack DG, eds. Principles and Pratice of Pediatric Oncology. 3rd ed.
Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1997; 409-447
23.
Neimenger CM, Sallan SE. Acute Lymphoblastic Leukemia, In: Nathan
DG, Oski FA, eds. Hematology of Infancy and Childhood. 4th edition,
Philadelphia: WB Saunders 1993; 1249-1287
24.
Tezer Kutluk Çocukluk çağı kanserlerinin epidemiyolojisi. Klinik Gelişim
2007; 2: 5-12
25.
Smith M, Ries G. A. L, Gurney G. J, Rose A. J. Cancer incidence and
survival among children and adolescents 1975-1995, SEER pediatrics
monograph: National Cancer İnstitute:17-34
26.
Hjalgrim L. L, Rostgaard K,Schmiegelow K. et al.Age and sex specific
incidenca of chilhood leukemia by immunophenotype in Nordic Countries.
Journal of National Cancer İnstitute 2003; 20: 1539-44
27.
Tracy Lightfoot Aetiology of childhood leukemia. Bioelectromagnetics
Supplement 2005; 7: 5-11
28.
Hilmi Apak Çocukluk çagı lösemileri. Türk Pediatri Arsivi 2006; 41:189-96
29.
Lightfoot J. T, Roman E. Causes of childhood leukemia and lymphoma.
Toxicology and Applied Pharmacology 2004; 199: 104-117
30.
Belson M, Kingsley B, Holmes A. Risk factors for acute leukemia in
children:a review. Environmental Health Perspectives 2007; 115: 138-143
31.
Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, et al. GUSTO lla
Investigators, Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute
myocardial ischemia. N Engl J Med 1996; 335: 1333-1341
32.
Gustafsson G, Lie OS. Acute Leukemias in Childhood.ESO Training
Course “Pediatric Oncology”, September 21-22, İstanbul, 1997
33.
Silverman LB, Weinstein HJ. Treatment of Childhood Leukemia. Curr Opin
Oncol 1997; 9: 26-33
34.
Lanskowsky P. Leukemias, In P Lanskowsky (ed), Manual of Pediatric
Hematol and Oncol 2nd ed., Churchill Livinstone, New York 1995; 293-346
35.
Poplack DG, all. in Pizzo PA, Poplack DG (eds.), Principles and practice of
pediatric oncology 2nd ed.\ Philadelphia: Lippincott Co. 1993; 430-482
36.
Razis E, Arlin ZA, Ahmed T, et al.. Incidence and Treatment of Tumor
Lysis Syndrome in Acute Leukemia. Acta Haematol 1994; 91: 171-174
37.
Bleyer W. The impact of childhood cancer on the US and the world. CA: A
Cancer Journal for Clinicians1990; 40: 355–367
38.
Gatta G, Capocaccia R, Coleman M.P, Ries L.A, Berrino F. Childhood
cancer survival in Europe and the United States. Cancer 2002; 95: 1767–
1772
39.
Muller
I,
Niethammer
D,
Bruchelt
G.
Anthraccline-derived
chemotherapeutics in apoptosis and free radical cytotoxicity. J Mol Med.
1998; 1(2):491-494,
40.
Cutts SZ, Nudelman A, Rephaeli A, Phillips DR.The Power and Potential of
Doxorubicin-DNA Adducts. Life 2005; 57(2): 73 – 81
41.
Pizzo P.A, Poplack D.G Philip.Principles and Practice of Pediatric
Onkology. Fifth edition. Lippincot Willimas& Wilkins Philadelphia, 2006;
229-332
42.
Giorgio
M,
Menna
P,
Salvatorelli
E,
Cairo
G,
Gianni
L.
Anthracyclines:Molecular Advances and Pharmacologic Developments in
Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56:185-229
43.
Kendall
BW.
Doxorubicin-Induced
Cardiac
Mitochondrionopathy.
Pharmacology and Toxicology 2003; 93 (3): 105–115
44.
Larussi D, Indolfi P, Casale F, Coppolino P, Tedesco MA, Di Tullio MT.
Recent Advances in the Prevention of Anthracycline Cardiotoxicity in
Childhood. Curr Med Chemistry 2001; 8:1649-1660
45.
Outomuro D, Grana DR, Azzato F, Milei J. Adriamycine – induced
myocardial toxicity: New solutions for an old problem? Int J Cardiol 2007;
12: 117(1):6-15
46.
Zucchi R, Danesi R. Cardiac toxicity of antineoplastic anthracyclines. Curr
Med Chem 2003; 3: 151-171
47.
Lefrak EA, Pitha J, Rosenheim S, Gottlieb JA. A clinicopathologic analysis
of adriamycin cardiotoxicity Cancer 1972; 32(2): 302-334
48.
Ehrke MJ, Maccubbin D, Ryoyama K, Cohen SA, Mihich E. Correlation
between adriamycin-induced augmentation of interleukin 2 production and
of cell-mediated cytotoxicity in mice Cancer Res 1986; 46-54
49.
Lewitt G. Therapy Based long Term Follow Up, Practice Statement: 14.
Cardiac. United Kingdom Children’s Cancer Study Group, editor. 2005
http://www.ukccsg.org/public /followup/PracticeStatement/14.pdf
50.
Larussi D, Indolfi P, Galderisi M, Bosonne E. Cardiac toxicity after
anthracycline chemotherapy in childhood. Hertz 2000; 25: 676–688
51.
Von Hoff DD, Layard MW, Basa P, Davis HL Jr, Von Hoff AL, Rosencweig
M, Muggia FM. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart
failure. Ann Intern Med 1979; 91: 710-717
52.
Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann, Reinhardt D. Longitudinal
Evaluation of Early and Late Anthracycline Cardiotoxicity in Children With
AML. Pediatr Blood Cancer 2006; 15: 651-662
53.
De Wolf D, Suys B, Maurus R, Benoit Y, Verhaaren H, Matthijs D, Otten J.
Dobutamine
stress
echocardiography
in
the
evaluation
of
late
anthracycline cardiotoxicity in childhood cancer survivors.Pediatr Res
1993; 39(3): 504-512
54.
Gianni L, Zweier JL, Levy A, Myers CE. Characterization of the cycle of
ironmediated electron transfer from Adriamycin to molecular oxygen. J Biol
Chem. 1985; 260(11): 6820-6826
55.
Olson RD, Li X, Palade P, Shadle SE, Mushlin PS, Gambliel HA, Fill M,
Boucek RJ Jr, Cusack BJ. Sarcoplasmic reticulum calcium release is
stimulated and inhibited by daunorubicin and daunorubicinol. Toxicol Appl
Pharmacol.2000; 169(2): 168-176
56.
Arola OJ, Saraste A, Pulkki K, Kallajoki M, Parvinen M, Voipio-Pulkki LM.
Acute doxorubicin cardiotoxicity involves cardiomyocyte apoptosis. Cancer
Res 2000; 60(7): 1789-1792
57.
Giantris A, Abdurrahman L, Hinkle A, Asselin B, Lipshultz SE.
Anthracyclineinduced cardiotoxicity in children and young adults. Crit Rev
Oncol/Hematol. 1998; 27: 53–68
58.
Leandro J, Dycj J, Poppe D, Shore R, Airhart C, Greenberg M, Gilday D,
Smallhorn J, Benson L. Cardiac dysfunction late after cardiotoxic therapy
for chilhood cancer. Am J Cardiol 1994; 74: 1152-1156
59.
Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, Perez-Atayda AR, Sallan SP. Late
cardiac effect of doxorubicine therapy for acute lymphoblastic leukemia in
childhood. NEngl J Med 1991; 324: 808-815
60.
Sorensen K, Levitt G, Bull C, Chessells J, Sullivan I. Anthracycline dose in
childhood acute lymphoblastic leukemia: issues of early survival versus
late cardiotoxicity. J Clin Oncol 1997; 15(1): 61-68
61.
Doroshow JH, Locker GY, and Myers CE. Enzymatic defences of the
Mouse heart against reactive oxygen metabolites. J Clin Investig 1980; 65:
128-135
62.
Klewer SE, Goldberg SJ, Donnerstein RL, Berg RA, Hutter JJ. Dobutamine
stress echocardiography: a sensitive indicator of diminished myocardial
function in asymptomatic doxorubicin-treated long-term survivors of
childhood cancer. J Am Coll Cardiol 1992; 19(2): 394-401
63.
Xu X, Persson HL, Richardson DR. Molecular Pharmacology of the
Interaction of Anthracyclines with Iron. Mol Pharmacol 2005; 68: 261-271
64.
Berrak SG, Ewer MS, Jaffe N, Pearson P, Ried H, Zietz HA, and Benjamin
RS. Doxorubicin cardiotoxicity in children: reduced incidence of cardiac
dysfunction associated with continuous-infusion schedules. Oncol Rep
2001; 8: 611-614
65.
Grossman W, Jones D, McLaurin LP.Wall stress and patterns of
hypertrophy in the human left ventricle. J Clin Invest 1975; 56(1): 56-64
66.
Lipshultz SE, Giantris AL, Lipsitz SR, Kimball Dalton V, Asselin BL, Barr
RD, Clavell LA, Hurwitz CA, Moghrabi A, Samson Y. Doxorubicin
administration by continuous infusion is not cardioprotective: Acute
Lymphoblastic Leukemia protocol. J Clin Oncol 2002; 20: 1677-1682
67.
Kovacs GT, Erklay H, Toth K, Horvath E, Szabolcs J, Csoka M, Jokuti L,
Erdelyid, Müler J. Subacute cardiotoxicity caused by anthracycline therapy
in childern: can dexrazoxane prevent this effect?. Eur J Pediatr 2006; 370372
68.
Singal PK, Li T, Kumar D, Danelisen I, Iliskovic N. Adriamycin – induced
hearth failure:mechanism and modulation. Moll. Cell. Biochem 2000; 207:
77-85
69.
The SOLVD Investigators effect of enalapril on mortality and the
development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left
ventricular ejection fractions. The New England Journal of Medicine 1992;
327: 685–691
70.
The SOLVD Investigators effects of long-term enalapril therapy on left
ventricular diastolic properties in patients with depressed ejection fraction.
Circulation 1993; 88: 481–491
71.
Silber JH, Cnaan A, Clark BJ, Paridon SM, Chin AJ, Rychik J, Hogarty AN,
Cohen MI, Barber G, Rutkowski M Kimball TR, Delaat C, Steinherz LJ,
Zhao H. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors
of pediatric cancer exposed to anthracyclines. Journal of Clinical Oncology
2004; 22: 820–828
72.
Lipshultz, SE, Lipsitz SR, Sallan SE, Simbre VC. Long-term enalapril
therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of
childhood cancer. Journal of Clinical Oncology 2002; 20: 4517–4522
73.
Lipshultz, SE, Lipsitz SR, Sallen SE, Dalton VM, Mone SM, Gelber RD,
Colan SD. Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin
therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Journal of Clinical
Oncology 2005; 23: 2629–2636
74.
Lipshultz SE, Vlach SA, Lipsitz SR, Sallan SE, Schwartz ML, Colan SD.
Cardiac changes associated with growth hormone therapy among children
treated with anthracyclines. Pediatrics 2005; 115: 1613–1622
75.
Leandro J, Dyck J, Poppe D, et al. Cardiac Dysfunction Late after
Cardiotoxic Theraphy for Childhood Cancer. Am J Cardiol 1994; 74: 11521156
76.
Lewis AB, Crouse VL, Evans W, et al. Recovery of Left Ventricular
Function Following Discontinuation of Anthracycline Chemotheraphy in
Children. Pediatrics 1981; 68: 67-72
77.
Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, et al. Late Cardiac Effects of
Doxorubicin Theraphy for Acute Lymphoblastic Leukemia in Childhood, N
Engl J Med 1991; 324: 808-815
78.
Ganz WI, Sridhar KS, Ganz SS, et al. Review of Tests for Monitoring
Doxorubicin-induced Cardiomyopathy. Oncology 1996; 53: 461-470
79.
Meinardi M, Van der Graaff WTA, Van Veldhuisen DJ, Gietema JA,
Detection of Anthracycline Induced Cardiotoxicity. Cancer Treatment
Reviews 1999; 25: 237-247
80.
Ewer MS, Ali MK, Gibbs HR, et al. Cardiac Diastolic Function in Pediatric
Patients Receiving Doxorubicin. Acta Oncol 1994; 33: 645-649
81.
Hausdorf G, Morf G, Beron G, et al. Long Term Doxorubicin Cardiotoxicity
in Childhood: Non-invasive Evaluation of the Contractile State and
Diastolic Filling. Br Heart J 1988; 60: 309-315
82.
Lee BH, Goodenday LS, Muswick GJ, et al. Alterations in Left Ventricular
Diastolic Function with Doxorubicin Theraphy. J Am Coll Cardiol 1987; 9:
184-188
83.
Marchandise B, Schroeder E, Bosly A, et al. Early Detection of Doxorubicin
Cardiotoxicity: Interest of Doppler Echocardiographic Analysis of Left
Ventricular Filling Dynamics. Am Heart J 1989; 118: 92-98
84.
Mortensen
SA,
Cardiotoxicity:
Olsen
HS,
Haemodynamic
Baandrup
and
U.
Chronic
Histopathological
Anthracycline
Manifestations
Suggesting a Restrictive Endomyocardial Disease. Br Heart J 1986; 55:
274-282
85.
Schmitt K, Tulzer G, Merl M, et al. Early Detection of Doxorubicin and
Daunorubicin
Cardiotoxicity
by
Echocardiography:
Diastolic
Versus
Systolic Parameters. Eur J Pediatr 1995; 154: 201-204
86.
Stoddard MF, Seeger J, Liddell NE, et al. Prolongation of Isovolumetric
Relaxation Time as Assessed by Doppler Echocardiography Predicts
Doxorubicin Induced Systolic Dysfunction in Humans. J Am Coll Cardiol
1992; 20: 62-69
87.
Diwakar J. Cardiotoxicity of Doxorubicin and other Anthracycline Derivates.
Journal of Nuclear Cardiology 2000; 7: 53-62
88.
Alexander M, Dainiak N, Berger HJ, et al. Serial Assessment of
Doxorubicin
Cardiotoxicity
with
Quantative
Radionuclide
Angiocardiography. N Engl J Med 1979; 300: 278-283
89.
Schwartz RG, Mc Kenzie WB, Alexander S, et al. Congestive Heart Failure
and Left Ventricular Dysfunction Complicating Doxorubicin Theraphy: A
Seven Year Experience Using Serial Radionuclide Angiocardiography. Am
J Med 1987; 82: 1109-1118
90.
Palmeri ST, Bonow RO, Myers CE, et al. Prospective Evaluation of
Doxorubicin
Cardiotoxicity
by
Rest
and
Exercise
Radionuclide
Angiography. Am J Cardiol 1986; 58: 607-613
91.
Mc Killop JH, Bristow MR, Goris ML, et al. Sensitivity and Specificity of
Radionuclide Ejection Fractions in Doxorubicin Cardiotoxicity. Am Heart J
1983; 106: 1048-1056
92.
Druck MN, Gulenchyn KY, Evans WK, et al. Radionuclide Angiography and
Endomyocardial Biopsy in the Assessment of Doxorubicin Cardiotoxicity.
Cancer 1984; 53: 1667-1674
93.
Parish MD, Boucek RJ, Burger J, et al. Exercise Radionuclide
Ventriculography in Children: Normal Values for Exercise Variables and
Right and Left Venteicular Function. Br Heart J 1985; 54: 509-516
94.
Bhattacharya S, Lahiri A. Clinical Role of Indium-111 Antimiyosin İmaging.
Eur J Nucl Med 1991; 18: 889-895
95.
Takano H, Ozawa H, Kobayashi I, et al. Atrophic Nerve Fibers in Regions
of Reduced MIBG Uptake in Doxorubicin Cardiomyopathy. J Nucl Med
1995; 36: 2060-2061
96.
Billingham ME, Birstow MR. Evaluation of Anthracycline Cardiotoxicity:
Predictive Ability and Functional Correlation of Endomyocardial Biopsy.
Cancer Treatment Symposia 1984; 3: 71-76
97.
Steinherz LJ, Steinherz PG, Mangiacasale D, et al. Cardiac changes with
Cyclophosphamide. Med Ped Oncol 1981; 9: 417-422
98.
Caves PIC, Schulz WP, Dong E, et al. New Instrument for Cardiac Biopsy.
Am J Cardiol 1974; 33: 264-267
99.
Pegelow CH, Popper RW, de Wit Sa, et al. Endomyocardial Biopsy to
Monitor Anthracycline Theraphy in Children. J Clin Oncol 1984; 2: 443-446
100.
Kremmer L, Bastiaansen B, Offringa M, Lam J, van Straalen JP, Winter RJ.
Troponin T in the First 24 hours after Administration of Chemotheraphy
and Detection of Myocardial Damage in Children. European Journal of
Cancer 2002; 38: 686-689
101.
Biner B, Çocukluk Çağı Akut Lösemilerinde Erken ve Geç Dönem
Antrasiklin
Kardiyosisitesinin
Tanısında
Kardiyak
Troponin
T
ve
Ekokardiyografi. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı
ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediyatrik Hematoloji/Onkoloji Yandal
Uzmanlık Tezi 2000
102.
Joseph A, Antonio C, Soprano J. Troponins for Predicting Cadiotoxicity
from Cancer Theraphy. Lancet 2000; 356: 1947-1949
103.
Freigenbaum H. Echocardiography. 5th Ed., Philadelphia, Lee-Febiger Co.
1994; 1-54
104.
Sanders SP. Echocardiography. In: Fyler DC (Ed.) Pediatric Cardiology
Nadas, Philadelphia, hanley and Belfus Inc. 1992; 159-186
105.
Silverman NH. Quantative methods to enhance morphological information
using M-Mode, Doppler and Cross-sectional ultrasound. In: Silverman NH
(Ed) Pediatric Echocardiography, Baltimore, London: Williams-Wilkins CO.
1993; 197-215
106.
Colan SD. Assessment of ventricular and myocardial performance. In:
Fyler DC (Ed) Pediatric Oncology, Nadas Philadelphia, Hanley and Belfus
Inc. 1992; 225-268
107.
Teicholz LE, Kreulen T, Hermen MV, et al. Problems in echocardiographic
volume determinations: Echocardiographic-angiographic correlations in the
presence and absence of asynergy. Am J Cardiol 1976; 37: 7-12
108.
Nishimure E, Abel MD, Hattle LK, Tajik AJ. Assessment of diastolic
function of the heart, background and current applications of Doppler
echocardiography. Part I, Physiologic and pathophysiology features, May
Clin Proc 1989; 64: 71-81
109.
Danel JP. The basis of ventricular function. Cardiol Yuung 1999; 9: 210223
110.
Harizi RC, Bianco JA, Alpert JS. Diastolic function of the heart in clinical
cardiology. Arch Intern Med 1988; 148: 99-109
111.
Granadier E, Lima CD, Allen HD, Sahn DJ, Barron JW, Valdes-Cruz LM,
Goldberg SJ. Normal intracardiac and great vessel Doppler flow velocities
in infants and children. J Am Coll Cardiol 1984; 4(2): 343-350
112.
Quinonos MA. Doppler assessment of left ventricular diastolic function. In:
Nanda NC (Ed) Doppler Echocardiography (2.Ed) Philadelphia, London,
Lea-Febiger Co. 1993; 197-215
113.
Larsen RL, Jakacki RI, Vetter VL, et al. Electrocardiographic Changes and
Arythmias after Cancer Theraphy in Children and Young Adults. Am J
Cardiol 1992; 70: 73-77
114.
Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, et al. Female Sex and Higher Drug
Dose as Risk Factors for Late Cardiotoxic Effects of Doxorubicin Theraphy
for Childhood Cancer. N Eng J Med 1995; 332: 1738-1743
115.
Lefrak EA, Pitha J, Rosenheim S, et al. A Clinicopathologic analysis of
adriamycin cardiotoxicity. Cancer 1973; 32: 302-313
116.
Riggs TW, Snido AR. Respiratory influence on right and left ventricular
diastolic function in normal children. Am J Cardiol 1989; 63: 858
117.
Yeung ST, Yoong C, Spink J, et al. Functional impairment in children
treated with anthracyclines for cancer. Lancet 1991; 337: 816-818
118.
Nadal-Ginard B, Mahdavi V. A Cellular and molecular approach to pediatric
cardiology. In: Fyler DC ed. Nadas Pediatric Cardiology, St.Louis, MosbyYear Book Inc 1992; 747-759
119.
Bertinchant J.P, Polge A, Juan J.M, et al. Evaluation of cardiac Troponin I
and T levels as markers of myocardial damage in doxorubicine-induced
cardiomyopathy rats, and their relationship with echocardiographic and
histological findigs. Clinica Chim Acta 2003; 329: 39-51
120.
Kısmet E, Varan A, Ayabakan C, et al. Serum Troponin T levels and
Echocardiographic Evaluation in Children with Doxorubicine. Pediatr Blood
Cancer 2004; 42: 220-224
121.
Cardinale D, Sandri MT, Martinoni A, et al. Myocardial injury revealed by
plasma troponin I in breast cancer treated with high-dose chemotheraphy.
Ann of Oncology 2002; 13: 710-715
122.
Gerhard W, Katus H, Ravkilde J, et al. S-Troponin T in suspected ischemic
myocardial injury compared with mass and catalytic concentrations of Screatine kinase isoenzyme MB. Clin Chem 1991; 37: 1405-1411
123.
Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH, et al. GUSTO lla
Investigators, Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute
myocardial ischemia. N Engl J Med 1996; 335: 1333-1341
124.
Robinsan LL, Environmental Exposures as a Risk Factor for Childhood
ALL. Cancer Res 1987; 28: 249-255
125.
Meinardi M, Van der Graaff WTA, Van Veldhuisen DJ, Gietema JA,
Detection of Anthracycline Induced Cardiotoxicity. Cancer Treatment
Reviews 1999; 25: 237-247
126.
Shapiro J, Gotfried M, Lishner M, Ravid M. Reduced cardiotoxicity of
doxorubicin by a 6-hour infusion regimen: a prospective randomised
evaluation. Cancer 1990; 56: 870-873
127.
Benjamin RS, Wiernick PH, Bachnur NR. Adriamycin ChemotheraphyEfficacy, Safety and Pharmacologic Basis on an Intermittant Single High
Dosege Schedule. Cancer 1974; 33: 19-27
128.
Nishimura RA, Tajik AJ. Evaluation of diastolic filling of left ventricule in
health and disease:Doppler echocardiography is the clinician’s rosetta
stone. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 8-188
129.
Mair J. Progress in myocardial damage detection: New biochemical
markers for clinicans. Crit Rev Clin Lab Sci 1997; 34: 1-66
130.
Bu’Lock F.A, Mott M.G, Oakhill A, et al. Left ventrikular diastolic filling
patterns associated with progressive antracycline-induced myocardial
damage: A Prospective Study. Pediatric Cardiol 1999; 20: 252-263
131.
Misson E, Calzolari C, Pau B. High circulating levels of circulating troponin
I in human congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27(suppl A):
338A.