KARSİNOGENEZ 2007
advertisement
KARSİNOGENEZ 2007 Prof.Dr.Şevket Ruacan Kanser anormal bir doku kitlesidir. Büyümesi normal dokulardan daha hızlıdır ve onlarla uyumlu değildir. Bu bozukluk değişimi başlatan uyarı ortadan kalktıktan sonra da aynı aşırı biçimde devam eder. Willis,1952 KANSER BİYOLOJİSİ • Kanser hücrenin genetik bozukluğudur. • Kanser klonal bir bozukluktur. • Temel hücre işlevlerini kontrol eden genler -Hücre siklusu-çoğalma -Dış etkenlere duyarsızlık -Diferansiyasyon -Sinyal iletimi -Programlı ölüm -İnvazyon-metastaz Kanserin Etiyolojisi 1. Kimyasal etkenler 2. Radyasyon *Ultraviyole *İyonizan 3. Biyolojik etkenler *Viruslar *Bakteriler 3. Diğerleri (non-genotoksik) Kimyasal Karsinogenez-Tarihçe • Sir Percival Pott: Baca temizleyicilerde skrotum kanseri (1775) • Yamagiwa ve Ichikawa: Katranın kanser yapma özelliği (1915) • Kennaway: Katrandan karsinojen izolasyonu (benzantrasen) (1936) • Berenblum: çok basamaklı karsinogenez modeli (1941) Sir Percival Potts(1776) Baca temizleyicilerde skrotum kanseri 1- K...................................................................................0 2- K......P........P........P........P.........P................................T 3- P......P........P........P........P.........P.................................0 4- P......P........P........P........P.........P.............K..................0 5- K............P...............P............P............P............P..........0 6- K.......................................P.......P.......P........P........P....T K: Karsinojen, P: Promoter, T: Tümör var, 0: Tümör yok Süre:15-70 hafta Watson ve Crick Çok Basamaklı Karsinogenez • İnisiasyon: DNA zedelenmesi,mutasyon, irreversibl • Promosyon:Genetik değil,reversibl,hücre proliferasyonu,diferansiyasyon • Progresyon:İrreversibl,multipl mutasyonlar,yeni biyolojik özellikler AMES TESTİ Karsinojen Karsinojen Dışa atılış Metabolizma Genotoksik mekanizmalar •DNA adduktları •Kromozom bozuklukları Genler Hücre siklusu DNA onarımı Diferansiyasyon Apoptoz Genom zedelenmesi Non-genotoksik Genotoksik olmayan •İltihap •İltihap •İmmünbaskılama •Reaktif oksijen •İmmünbaskılama •Reseptör aktivasyonu •Oksijen türleri •epigenetik Bozuk sinyal iletimi Genom dengesizliği Apoptoz bozukluğu Mutasyon yatkınlığı KANSER İnsanda Kimyasal Karsinojenler • Polisiklik hidrokarbonlar----deri,akciğer, özofagus,mesane • Aromatik aminler------------mesane • Aflatoksinler----------------karaciğer • Alkilleyici ajanlar------------lösemi • Nitrosaminler----------------mide (?) • Asbest------------------------akciğer,mezotelyoma • Ağır metaller-----------------akciğer (?) • Arsenik-----------------------deri • Vinil klorür-------------------anjiosarkom • Benzen-----------------------lösemi Sir Richard Doll Radyasyon Karsinogenezi Ultraviyole ışınları: • Güneş ışınları (UVB 280-320 nm) • DNA’da primidin dimerleri • Mutasyon • Xeroderma pigmentosum • Ras ve p53 mutasyonları • Eksizyon onarımı Radyasyon Karsinogenezi İyonizan Radyasyon: • Elektromanyetik (X-ışınları,gama ışınları) • Partiküler (alfa,beta,protonlar,nötronlar) • Erken radyologlar,madenciler,atom bombası ve kazalar sonrası • Lösemi,akciğer,meme,tiroid,tükürük bezi, kemik • DNA’da zincir kırıkları • Mutasyon • Ataksi telanjiektazi İnsanda DNA Onarımı Defektleri • • • • Xeroderma pigmentosum Ataxia telangiectasia Fanconi anemisi Bloom sendromu ONKOJENİK VİRUSLAR • Rous 1911:Tavuklarda sarkom virusu • Hayvanlarda lösemi,sarkom,meme kanseri virusları • Epstein – Barr virusu:Burkitt,lenfomalar • Hepatit B, Human Papilloma, HTLV... Biyolojik Karsinogenez • Hayvanlarda 150 onkojenik virus (50 DNA, 150 RNA) • İnsanda çok az sayıda virus bulunmuştur. • Sık görülen kanserlerde virus bulunamamıştır (akciğer, meme,gastrointestinal,prostat...) • Onkojenik viruslar genellikle hücre proliferasyonuna yol açarak,onkogenleri aktive ederek veya tümör supressör genleri inhibe ederek etki gösterirler. • Helicobacter pylori İNSAN KANSERLERİNDE BİYOLOJİK ETKENLER Ajan Kanser Aflatoksin………………………… Karaciğer HBV,HCV………………………… Karaciğer Epstein-Barr virus………………. Burkitt,nazofarenks Helicobacter pylori……………… Mide lenfoması Schistosoma haematobium……. Mesane HTLV-1…………………………….T hücreli lösemi HPV 16,18,33,39 …………………Serviks,anogenital HPV 5,8,17……………………….. Deri HHV8……………………………… Kaposi,boşluk lenfoması SV40………………………………. Mezotelyoma Kansere-ilişkin Genler • • • • • • • • • • Büyüme faktörleri:PDGF,FGF Büyüme faktörü reseptörü:EGF res. Adezyon molekülü:Cadherin’ler Sinyal iletimi:RAS Transkripsiyon düzenleyici:APC,catenin Apoptoz inhibitörü:BCL-2 Transkripsiyon faktörü.MYC DNA onarımı:BRCA-1 ve BRCA-2 Hücre siklusu ve apoptoz kontrolü:p53 Hücre siklusu inhibitörü:RB Onkogenler • Büyüme faktörleri: PDGF(sis) • Büyüme faktörü reseptörleri: EGF-1 (erb-B1,B2), CSF-1 (ret) • Sinyal iletimi: GTP-bağlayıcı (ras) Tirozin kinaz (abl) • Nükleer regülasyon: Transkripsiyon aktivatörü (N-myc) • Hücre siklusu regülatörleri: Siklinler (cyclin)Siklin bağımlı kinaz (CDK4) Tümör Baskılayıcı Genler Gen NF-1 NF-2 APC Rb P53 Fonksiyon ras inhibisyonu ? sinyal iletimi hücre siklusu kontrolü hücre siklusu kontrolü onarım, apoptosis WT-1 nükleer transkripsiyon BRCA-1 DNA onarımı BRCA-2 DNA onarımı Tümör Neurofibromatosis 1 Neurofibromatosis 2 Fam.adenomatosis coli Retinoblastom,osteosarkom Li-Fraumeni,multipl kanser Wilms’ tümörü Meme,over Meme Apoptoz Genleri • Apoptozu inhibe eden genler: bcl-2 Apoptozu arttıran genler:bax,bcl-xS • p53 Büyüme faktörü PDGF Büy.fak.res. RAS Cadherin EGF res. NF-1 Caterin Sinyal iletimi DNA onarımı BRCA Adezyon Transkrips. RB MYC Hücre siklusu ve apoptoz p53 MORFOLOji MOLEKÜLER DEĞİŞİKLİK Normal epitel APC’nin kaybı veya mutasyonu Hiperproliferatif epitel DNA metilasyonu kaybı Erken adenoma Ras mutasyonu Intermedier adenoma Geç adenoma Kromozom18 üzerinde tümör baskılayıcı kaybı p53 kaybı Karsinom Karsinogenez Diğer Faktörler • Tümör hücre kinetiği • Tümör damarlanması (anjiogenez) • Tümör progresyonu ve heterojenliği • İnvazyon ve metastaz mekanizmaları • Tümör immünitesi Hücrenin Kaderi Apoptoz Normal hücre Malign hücre Diferansiyasyon Proliferasyon Çevresel DNA Zedeleyici ajanlar: *Kimyasal *Radyasyon *Biyolojik Normal Hücre DNA zedelenmesi DNA onarım yetersizliği Kalıtsal mutasyonlar: *DNA onarım genleri *Apoptoz genleri Hücre genomunda mutasyon Onkogen aktivasyonu Tümör baskılayıcı Gen inaktivasyonu Kontrolsüz hücre çoğalması Apoptoz gen değişiklikleri Apoptozun azalması Klonal genişleme Anjiogenez Ek mutasyonlar Tümör progresyonu MALİGN NEOPLAZM İnvazyon ve metastaz Kimyasal Viral DNA Onkogenler,TSG Monoklonal antikorlar DNA Tekn.,PZR DNA Onarımı Apoptoz Sinyal iletimi Genom projesi 1700 1900 1950 1960 Kök hücre tekn. 1970 1980 1990 2000
