DERLEME (Review) ONKOFERT‹L‹TE: KANSER HASTALARINDA FERT‹L‹TE PREZERVASYONU Ercan BAfiTU, Asl› NEH‹R, Bülent BAYSAL ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, ‹stanbul ÖZET Kad›nlar› etkileyen kanserler aras›nda jinekolojik olanlar büyük yer tutmaktad›r. Geçmiflte, kanser tedavileri hastan›n yafl›na ve ilerdeki fertilite planlar›na bak›lmaks›z›n, kanser hastal›¤›n› yok etmeyi hedeflemekteydi. Onkolojideki erken tan› ve tedavi yöntemlerindeki geliflmeler, jinekolojik kanser hastalar›n›n prognozunu iyilefltirmifltir. Bu sebeple, son y›llarda bu hastalar›n tedavi sonras› hayat kalitesi kayda de¤er bir unsur haline gelmifltir. Günümüzde fertilite prezervasyonu (FP), jinekolojik kanser yönetiminde önemli bir yere sahiptir. Onkoloji ve infertilite bilim dallar›n›n kesiflti¤i noktada do¤an 'onkofertilite' dal›ndaki son geliflmeleri sunmak bu derlemenin temel amac›d›r. Anahtar kelimeler: fertilite prezervasyonu, infertilite, jinekolojik onkoloji, onkofertilite Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derne¤i Dergisi, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2013; Cilt: 10, Say›: 3, Sayfa: 173- 80 ONCOFERTILITY: FERTILITY PRESERVATION IN CANCER PATIENTS SUMMARY Gynecologic cancers are among the most common type of cancer in women. Previously, cancer treatment focused on eradicating the disease without paying particular attention to the patient's age or her future fertility plans. Advances in the field of oncology especially in early detection and treatment management, improved the prognosis of cancer patients. Therefore, in recent years quality of life after treatment became an important consideration for cancer patients. Today, fertility preservation (FP) plays a vital role in the management of gynecologic cancers. At the crossroads between gynecologic oncology and infertility lies a new field of medicine, namely oncofertility. The purpose of this review is to present the latest advances in oncofertility. Key words: fertility preservation, gynecologic oncology, infertility, oncofertility. Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2013; Vol: 10, Issue: 3, Pages: 173- 80 Yaz›flma adresi: Uzm. Dr. Ercan Bafltu. ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Kad›n Hastal›klar› ve Do¤um ABD 34093 Çapa, ‹stanbul Tel.: (532) 413 41 95 e-posta: [email protected] Al›nd›¤› tarih:18.04.2012, revizyon sonras› al›nma: 08.09.2012, kabul tarihi: 17.10.2012, online yay›n tarihi: 18.10.2012 173 DOI ID:10.5505/tjod.2013.62134 Ercan Bafltu ve ark. bir fertilite problemi olmamas›, çocuk sahibi olma arzusunun fazla olmas› ve takibe uyumlu olmas› önemli kriterlerdir. Uluslararas› Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu (FIGO) tan›m›na göre evre I-IIA serviks kanserli kad›nlarda tedavi yaklafl›m› radikal histerektomidir. Ancak, fertilite koruma arzusu olan, seçilmifl erken evre skuamoz hücreli serviks kanserli hastalarda fertilite koruyucu cerrahi yaklafl›m düflünülebilir. 3mm'den az stromal invazyonu olan (FIGO evre IA1) kad›nlarda, transformasyon zonunu da içine alacak flekilde servikal konizasyon uygulanabilir. Ayn› flekilde, adenokarsinom saptanm›fl kad›nlarda da konizasyonun baflar›l› oldu¤unu gösteren yay›nlar vard›r. Bisseling ve arkadafllar›(3), mikroinvazif evre IA1 adenokarsinomlu 16 kad›na konizasyon uygulam›fl ve 72 ayl›k takip döneminde rekürrens saptamad›klar›n› bildirmifllerdir. Evre IA1 G‹R‹fi Kad›nlar› etkileyen kanserler aras›nda jinekolojik kanserler büyük yer tutmaktad›r. Bu tip kanserler genelde menopoz sonras› görülse de, reprodüktif yafltaki kad›nlar› da etkileyebilmektedir. Endometrium kanserlerinin %8'i, over kanserlerinin %12'si, servikal kanserlerin %40'› reprodüktif yafltaki kad›nlarda görülmektedir(1). Geçmiflte, kanser tedavileri hastan›n yafl›na ve ilerdeki fertilite planlar›na bakmaks›z›n, kanser hastal›¤›n› yok etmeyi hedeflemekteydi. Ancak, Papanicoloau (Pap) smear, invazif olmayan görüntüleme modaliteleri, minimal invazif cerrahi teknikler ve geliflen antineoplastik ve kemoterapi ajanlar gibi erken tan› ve tedavi protokolleri sayesinde, jinekolojik kanserlerin tan›, tedavi ve sa¤kal›m oranlar› anlaml› bir flekilde yükselmifltir. Bu sebeple, hastan›n tedavi sonras› fertilite prezervasyonu (FP) ve ebeveyn olma arzusu, tedavi seçiminde ve uygulamas›nda büyük önem kazanm›flt›r. Radikal trakelektomi hastalar›na yap›lan bir ankette, %41'i tedavi seçiminde ileride çocuk do¤urma arzular›n›n önemli rol oynad›¤›n› dile getirmifllerdir(2). Onkoloji tedavisindeki ilerlemeler ve hasta beklentilerin artmas› sonucunda, FP'da son y›llarda büyük yol kat edilmifltir. Onkoloji ve infertilite bilim dallar›n›n kesiflti¤i noktada kanser hastalar›nda FP'nu kapsayan yaklafl›mlar, son dönemde 'onkofertilite' dal› olarak isimlendirilmeye bafllanm›flt›r. Bu derlemenin amac›, onkofertilite dal›nda kanser hastas› kad›nlarda fertilite prezervasyonuna yönelik güncel yaklafl›mlar› irdelemektir. Önemli üreme organlar›n›n cerrahi rezeksiyonu Özellikle uterus, serviks, fallop tüpleri ve over gibi organlar›n cerrahi rezeksiyonu jinekolojik malignitelerin tedavisinde önemli yer tutmaktad›r. Ayr›ca, yumurtal›k ve rahim kanserlerinin cerrahi evrelemesinde, bu organlar›n patolojik de¤erlendirilmesi gerekmektedir. Ancak, gelece¤e yönelik kuvvetli skuamoz hücreli veya adenokanserli serviks kanserlerinde konizasyon yaparken, önemli olan eksizyon s›n›rlar›nda negatif tümör alan› b›rakmakt›r. 3mm'den fazla invazyonu olan FIGO evre 1A2-IB1 serviks kanserlerinde fertilite koruyucu cerrahi yaklafl›m, vaginal, abdominal, laparoskopik veya robotik yap›labilen tüm serviksin ve parametriumun ç›kar›ld›¤› radikal trakelektomidir. Bu ifllem için seçilecek hastada olmas› gereken kriterler: (1) fertilite iste¤i, (2) takibe uyumlu olmas›, (3) berrak hücreli veya undifferensiye histolojisi olmamas›, (4) lenfovaskuler ›nvazyon flüphesi olan FIGO evre IA1 veya 2cm'den küçük lezyonu olan evre IA2-IB1 olmas›, (5) pelvik lenf nodu metastaz› düflündüren bulgusu olmamas› fleklinde s›ralanabilir. Bu hastalarda erken do¤um oranlar› 2 kat fazla bildirilmifltir. Bu amaçla antenatal takiplerinde serklaj düflünülebilinir. Radikal trakelektomiye alternatif bir tedavi olarak gelifltirilen güncel bir yaklafl›m, neadjuvan kemoterapi (NACT) sonras› konizasyon ve pelvik lenf adenektomi ço¤unlukla Avrupa'da daha genifl servikal lezyonu olan fertilite koruma arzusu olan kad›nlarda kullan›lmaktad›r. Bu konuda en genifl seri Maneo ve arkadafllar›n›n yay›nlad›¤› evre IB1 servikal kanserli 21 kad›na aittir (3). Bu çal›flmadaki bütün hastalar, 3 kür sisplatin, paklitaksel, ifosfomid tedavisi sonras› konizasyon ve fertilite arzusu olan dikkatli seçilmifl hastalarda, evreleme ve tedavi amaçl› cerrahi süreçler, hastan›n reprodüktif fonksiyonunu koruyacak flekilde modifiye edilebilir. Hasta seçiminde, uygun kanser evresi, hastan›n reprodüktif yaflta olmas› (≤43), herhangi baflka pelvik lenf adenektomi geçirmifllerdir. Ortalama 69 ayl›k takip sürecinde rekürrens saptanmam›flt›r. Radikal trakelektomi uygulanan hastalara oranla konizasyon uygulanan hastalarda gebeliklerinde erken do¤um oran› daha az saptanm›flt›r. FERT‹L‹TE VE GEBEL‹⁄‹ ETK‹LEYEN KANSER TEDAV‹LER‹ J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80 174 Onkofertilite: kanser hastalar›nda fertilite prezervasyonu Baz› durumlarda radikal histerektomi yap›lmas› gereken pelvik radyoterapi alacak hastalarda, overin fonksiyonunu korumak amac›yla cerrahi yaklafl›mlar gerekebilir. Ooferopeksi veya ovaryan transpozisyon diye tan›mlanan bu ifllemde amaç, overi radyasyon alacak alan›n d›fl›nda bir yere asmakt›r. Ovaryan damarlar, çevre periton tubalar diseke edilir ve overler gerginlik oluflturmayacak flekilde psoas kas›n›n önüne as›l›r. ‹fllem, radyoterapinin bafllamas›ndan k›sa bir süre önce yap›lmal›d›r ve abdominal veya laparoskopik yap›labilir. En s›k rastlan›lan komplikasyon tuban›n enfarkt›d›r. Bu ifllem overi radyoterapinin olumsuz etkilerinden koruyabilir ancak kemoterapinin etkilerinden korumaz. Over kanserli hastalarda tedavi, iki overin, tuban›n ç›kar›lmas› ve radikal histerektomidir. Ancak, çocuk sahibi olmak isteyen kad›nlarda tek over ve uterus adneksiyel kitleye rastlanmam›fl olmas› (premenopozal endometrium kanseri saptanm›fl kad›nlarda % 29 efl zamanl› over kanseri de saptanabilir), (6) endometrial biyopsi yada küretaj örne¤inde immunhistokimyasal olarak progesteron reseptörlerinin gösterilmifl olmas› gerekir. Bu tedaviyi hastaya iyi anlatmak ve risklerden bahsetmek gerekir. Bu amaçla kullan›lanlar, megestrol asetat, medroxyprogesteron asetat ve progesteron içeren rahim içi araçlard›r. Megesterol asetat 160 mg/gün veya medroxyprogesteron asetat 600 mg/gün 3 hafta verilir. Sonras›nda endometrial örnekleme tekrarlan›r, kanser persiste ediyorsa veya ilerlediyse histerektomi önerilir, regresyon saptan›rsa 6-9 ay tedaviye devam edilir. Tedavi sonunda rekürrens saptanmazsa hastaya gebe kalmas› önerilir. Do¤um sonras› da yak›n takip önerilir. Bu tedavinin süresi, dozu ile ilgili bilgiler,hala netlik kazanmam›flt›r ve araflt›rmalar devam etmektedir. b›rak›labilir. Bu populasyon genelllikle 20'li yafllarda olan germ hücreli over kanseri düflünülen kad›nlard›r. Bu kad›nlarda geç evrelerde dahil, unilateral salpingoooferektomi, omentektomi, peritoneal örnekleme ve pelvik lenf nodu örneklemesi yap›ld›ktan sonra gebelik oranlar› oldukça olumludur. Daha az s›kl›kla görülen üreme ça¤›ndaki kad›nlar›n invasiv epitelyal kanserlerinde seçilmifl evre I vakalarda konservatif cerrahi yaklafl›m, iyi sa¤kal›m oranlar› ve gebelikle sonuçlanmaktad›r(4). Ayr›ca, erken evre endometrium ve servikal kanserlerde, over prezervasyonu sa¤lanabilir ve sadece fertiliteyi korumakla kalmaz, overin endokrin fonksiyonunu da korur. Endojen over östrojen üretiminin koruyucu özellikleri de oldu¤undan, uygun durumlarda, over prezervasyonuna önem verilmelidir. Tüm bu tekniklerin baflar›s›nda, en uyumlu hasta için bile ayr›nt›l› bilgilendirme büyük önem tafl›r. Overlerin ç›kar›lmas› gerekiyorsa, ifllem öncesi gamet ve/veya embriyo kriyoprezervasyonu düflünülebilir. Endometrium kanserinde fertilite koruyucu yaklafl›m cerrahi de¤il, hormonal metotlard›r. Östrojen ve progesteron reseptörü pozitif kanserlerde cevap oran› %26-%89 aras›nda de¤iflirken, reseptör negatif ç›kan olgularda bu oran %8-17'dir. Hormonal tedavi uygulanacak hastalarda olmas› gereken kriterler: (1) Rahim içi araçlar›n lokal olarak yüksek doz progesteron uygulamas› ve sistemik yan etkilerinin olmamas› avantajd›r. Ramirez ve arkadafllar›(3), 81 tane evre 1 endometrium kanserli hastaya progesteron tedavisi uygulam›fllard›r. 62 hasta, 12 haftal›k tedaviye yan›t vermifl, bunlardan 15 tanesinde sonras›nda hastal›k nüks etmifltir, 6 hastada ise sonras›nda yap›lan histerektomi piyesinde residuel kanserli doku saptanm›flt›r. 19 hasta da ise hiç yan›t al›namam›flt›r. Endometrium kanserli kad›nlar genellikle obez, polikistik over sendromu ve anovulasyonu olan kad›nlar olabildi¤i için yard›mc› üreme tekniklerine ihtiyaç duyabilirler ve bu s›rda olan hormonal de¤ifliklerin etkisi hala belirsizdir. grade 1 iyi differensiye tümörü olmas›, (2) küretaj örne¤inde lenfovaskuler invazyon flüphesi olmamas›, (3) MR görüntülemede myometrial invazyon saptanmam›fl olmas›, (4) BT görüntülemede metastatik hastal›k görülmemesi, (5) BT'de veya pelvik ultrasonda maktad›rlar. Platinyumlar, taksol ve doksorubisin gibi orta riskli ajanlar genelde jinekolojik malignite tedavisinde kullan›l›rlar. ‹nsanlar üzerinde yap›lan birçok çal›flma bu ilaçlar›n fertiliteyi etkileme riskini orta seviyede bulmuflken, son zamanda hayvanlar Kemoterapi Kemoterapik ajanlar oositlere zarar verdi¤i için kad›n›n ilerdeki fertilite potansiyeli üzerinde y›k›c› etkileri vard›r. Zarar›n boyutu üç faktöre ba¤l›d›r: ilaç tipi, ilaç dozu ve hasta yafl›. ‹laç tipi, over yetmezli¤indeki gelifliminde en önemli parametredir. Örne¤in, siklofosfamid gibi alkile edici ajanlar, over üzerine toksik etkisi bak›m›ndan yüksek risklidir ve amenore oluflum ihtimalini artt›r›rlar. Bu ajanlar, geçmiflte over kanserleri tedavisinde kullan›l›rken, günümüzde gestasyonel trofoblastik hastal›k tedavisinde kullan›l- 175 J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80 Ercan Bafltu ve ark. üzerinde yap›lan çal›flmalar bugüne kadar bilinenden daha fazla gonadal toksiteye yol açt›klar›n› ortaya koymufltur. Ajanlar›n, bireysel olarak fertilitenin gelece¤ini ne kadar etkiledi¤i üzerine daha kapsaml› çal›flmalara ihtiyaç vard›r. Halihaz›rda var olan bulgular, hangi kemoterapi ajan› kullan›lacak olursa olsun, reprodüktif yafltaki kad›nlara ayr›nt›l› bilgi verilmesi gerekmektedir. Over yetmezli¤inde gelifliminde, hasta yafl› da büyük rol oynamaktad›r. Gametogenez fetüste 20 haftadan sonra oluflmad›¤›ndan, hastan›n yafl› ilerledikçe, var olan folikül say›s› azal›r. Bu sebeple, kemoterapi esnas›nda daha yafll› hastalarda over yetmezli¤i riski daha fazlad›r. Prepubertal genç k›zlar ise, primordial folikül rezervi fazla oldu¤undan, kemoterapinin sterilizasyon etkilerine daha dirençlidirler. Bu fenomen en iyi meme kanseri oldu¤undan, pulmoner hastal›kla birleflti¤inde, hem maternal hem fetal riskler (preklamsi, IUGR, düflük do¤um kilosu) ortaya ç›kabilir. Bu sebeple, bu ilac› kullanm›fl kad›nlar, gebelik öncesi pulmoner fonksiyon testleri olmal› ve test sonuçlar› normal ç›kmazsa gebelik döneminde yak›n takibe al›nmal›d›rlar. Çocuklar ve genç yetiflkinlerdeki jinekolojik malignitelerin tedavisinde en s›k kullan›lan paltinyumlar nefrotoksiktir. Bu ilaçlar›n uygulanmas›yla ortaya ç›kabilen renal komplikasyonlar akut olmakla beraber, az say›da hastada kronik renal yetmezlik görülebilmektedir. Gebelik var olan renal durumlar› kötülefltirdi¤inden, gebelik öncesi böbrek fonksiyon testleri (serum metabolik panel ve 24 saat idrar biriktirme gibi) uygulamak yerinde olur. Çünkü, böbrek hastal›¤› olan kad›nlar›n gebeliklerinde daha fazla komplikasyon (preklamsi, IUGR ve ölü do¤um gibi) yaflad›klar› hastalar›yla aç›klanabilir. 40 yafl üstü meme kanseri hastalar›n›n %50'sinde over yetmezli¤i oluflurken, 35 yafl alt› hastalarda bu oran %30'dur(5). Son olarak, hastan›n over yetmezli¤i riski de¤erlendirilirken ilaç dozu da göz önünde bulundurulmal›d›r. Özellikle yüksek riskli ilaçlar›n yüksek dozlarda, overlerde daha kapsaml› hasara yol açacakt›r. Genç kanser hastalar›nda bile, azalan over rezervi ve yükseken foliküler FSH seviyeleri, h›zl› oosit atrezisine ve düflen oosit kalitesine iflarettir. Bu nedenle, kemoterapi sonras› üreme oranlar› anlaml› seviyede düfler(6). Kemoterapi ajanlar›n›n over fonksiyonu üzerindeki toksik etkilerine ra¤men, kanser tedavisi sonras› gebeliklerde maternal morbidite oran›n› de¤ifltirmedikleri görülmüfltür. Gene de, belli ajanlar spesifik organlarda kal›c› tahribata yol açarak gebelikte komplikasyonlara sebep olabilirler. Bu nedenle, potansiyel yan etkiler ilaç baz›nda de¤erlendirilmelidir. Aritmi, dilate kardiyomiopati ve koroner arter vazospazm› gibi kardiyovasküler komplikasyonlar genelde antrasiklinlerin (danuorubisin, doksorubisin, idarubisin, epirubisin ve mitoksantron) kullan›m› sonras› oluflur. Bu ilaçlar› kullanm›fl gebe kalmak isteyen hastalarda, elektrokardiogram ve ekokardiogram ile kontrol önemlidir. Hatta baz› araflt›rmac›lar, radyanükleotid anjiokardiyogram ve 24 saat Holter bilinmektedir(8). Kanser hastalar›n›n gebe kalmas› için genelde yard›mc› üreme teknikleri kullan›ld›¤›ndan, sezaryanla çoklu do¤um oranlar› yüksektir(9). Bu nedenle, hastalarda yak›n maternal ve fetal takip önemlidir. Radyasyon Kemoterapiye k›yasla, radyasyonun sadece overler üzerinde de¤il, ayr›ca rahim ve hipotalamik-pituiter aks üzerinde de tahribat› büyüktür. Abdominal-pelvik ve total vücut irridasyonun, over folikülleri üzerinde doza ba¤l› etkisi vard›r. ≤300 cGY radyasyonun ovaryan yetmezlik yapma oran› %11'iken, >300 Cgy dozunda bu oran %50'ye ç›kmaktad›r. Bu amaçla ooferopeksi veya over transpozisyonu uygulanmal›d›r. Ayr›ca, tedavinin etkisi yafla da ba¤l›d›r. Ek olarak, tek doz radyoterapinin bölünmüfl dozlara göre daha toksik oldu¤u görülmüfltür. Rahim üzerinde radyasyonun etkisi üç boyutludur. Öncelikle, rahim vaskülasyonu bozularak gelecekteki sitotrofoblast invasyonu engellenebilir. Bu durum, fetal-plasenta kan ak›fl›n› azaltarak, fetal büyüme s›n›rlamas›na yol açar(10). ‹kincil olarak, radyasyon miyometriyal fibroza yol açar. Azalan rahim elastisitesi ve hacmi preterm do¤uma sebep olur. Son olarak, radyoterapi endometriuma zarar verebilir. Böylelikle, normal desidualizasyon olmaz taramas› bile istemektedir. Ventriküler fonksiyonda anlaml› azalma varsa, gebelik tavsiye edilmemelidir (7). Genç k›zlarda germ hücre tümörleri tedavisinde rutin olarak kullan›lan bleomisin, pulmoner fibrozise yol açabilir. Gebe kad›nlarda hipoksemi riski ve plasenta tutunmas› zorlafl›r. Bu sebeplerle, plasenta akreate ve perkreta da art›fl görülebilir(10,11). Pelvik veya abdominal radyasyon alm›fl gebeler yüksek risklidir ve gestasyon sürecinde yak›ndan takip edilmelidir. Bu amaçla, plasentay› de¤erlendirmek için J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80 176 Onkofertilite: kanser hastalar›nda fertilite prezervasyonu ultrason ve/veya MRI, yeterli fetal büyümeyi gözlemek için seri ultrason takibi ve fetal sa¤l›ktan emin olmak için antenatal testler uygulanabilir. Preterm do¤um bu tip hastalarda s›k görülse de, önceden tan› için güvenilir bir test halen bulunmamaktad›r. Gö¤üs ve toraks radyasyonu perikardit, pankardit, kardiomyopati, valv hasar› gibi kardiak komplikasyonlara yol açabilir(12,13). Bu nedenle, gebelik öncesi elektrokardiogram ve ekokardiogram önemlidir. Herhangi bir anomali bulunursa, yo¤un antepartum ve intrapartum de¤erlendirme gerekir. Kanser tedavisi sonras› gebe kalmak isteyen hastalar›n bafll›ca tedirginlikleri çocuklar›nda oluflabilecek konjenital ve strüktürel anomalilerdir. Bu sebeple, kemoterapi sonras› ve radyasyon sonras› konjenital anomali insidans› birçok araflt›rmac› taraf›ndan ele al›nm›flt›r(14). Artan risk bulunmam›fl ilk bebekten beri baflar›yla uygulanmaktad›r (20) . Tekni¤in baflar›s› ve etkinli¤i, bafllang›ç tarihinden beri 200,000'den fazla bebe¤in bu yöntemle dünyaya gelmesiyle kan›tlanm›flt›r. Oosit kriyoprezervasyon tekni¤i ile ilk bebek ise 1986'da dünyaya gelmifltir(21). Embriyo kriyoprezervasyonuna k›yasla oosit kriyoprezervasyonu ayn› h›zla yay›lmam›flt›r. Buna en büyük etken, oositin kendine has k›r›lganl›¤› ve stabil olmay›fl›d›r. Bu durum, tekni¤in uygulamas›na limitlemifl ve geliflim h›z›n› önceleri yavafllatm›flt›r. 1998'de ‹talya'daki geliflmeler ve oosit kriyoprezervasyonu ile seri halde raporlanan canl› do¤umlar, tekni¤in ilerlemesinde ivme sa¤lam›flt›r(22,23). 90'l› y›llar›n sonlar›nda yaflanan bu geliflmeler sayesinde, oosit kriyoprezervasyonu dal›nda h›zl› mesafe kat edilmifltir. Günümüzde al›nan sonuçlar, oosit kriyoprezervasyonu verilerinin IVF ile efl de¤er oldu¤u olsa da(15,16), hastalar›n tedirginlik yaflamas› mant›kl›d›r çünkü kanser tedavisinde kullan›lan birçok ajan, DNA, hücre bölünmesi ve hücresel metabolizma gibi embriyo ve fetogenez için önemli süreçleri etkiler. Ayr›ca, kanser hastalar›n›n fetüslerinin cinsiyet oran› etrafl›ca araflt›r›lm›fl ve genel ortalamayla bir fark bulunmam›flt›r. Bu durum, kanser tedavilerinin X ba¤l› mutasyonlar› artt›rd›¤› sav›n› çürütmektedir(17). Son olarak, kal›tsal sendromlu kanserler (FAP, HNPCC, retinoblastom, Li-Fraumeni sendromu v.b.) hariç, kanser hastalar›n›n çocuklar›nda malignite görülme riskinde art›fla rastlanmam›flt›r(18). yönündedir (24-26) . Ek olarak, yak›n zamanl› bir çal›flmada oosit kriyoprezervasyonu ile do¤an 900 bebek incelenmifl ve do¤al yolla do¤an bebeklere k›yasla kal›tsal anomali riski aç›s›ndan hiçbir fark bulunmam›flt›r(27). Amerikan Üreme T›bb› Derne¤i (ASRM) gibi birçok üreme t›bb› derne¤i dünyada halen oosit kriyoprezervasyonunu 'deneysel' bir yaklafl›m olarak kabul etse de, kanser hastalar›nda FP için kullan›m›n› desteklemektedirler(28). Hem oosit hem embriyo kriyoprezervasyonu kanser hastalar›nda efl de¤er oranda FP sa¤lasa da, partneri olmayan kad›nlar için oosit kriyoprezervasyonu daha uygun bir çözümdür. Sperm gerektirmedi¤inden, oosit kriyoprezervasyonu hastaya reprodüktif otonomi sa¤lar. Ek olarak, e¤er hastada kanser tedavi olamazsa, oosit kriyoprezevasyonun hastaya getirdi¤i etik ve psikolojik yük donmufl embriyoya göre daha azd›r. Kanser tedavisi öncesi FP isteyen hastalarda oosit ve/veya embriyo kriyoprezervasyonu h›zl›ca gerçeklefltirilebilir. Genelde gerekli süre yaklafl›k 2-4 hafta aras›d›r. Sürenin aral›kl› verilmesinde sebep, hastan›n mensturasyon döngüsünü (rahim var ise) göz önünde bulundurmakt›r. Hastan›n do¤um kontrol hap› kullan›yor olmas› over stimulasyonu için hiçbir engel oluflturmaz çünkü tedavi hap kullan›l›rken de bafllanabilir. ABD'de Stanford Üniversitesi T›p Fakültesi araflt›rmac›lar›, son y›llarda yap›lan bir çal›flmada, meme kanseri hastalar›nda tedaviye bafllama süresinde, FP tedavisi gören ve görmeyen kad›nlar aras›nda hiçbir fark bulmam›flt›r(29). Noyes ve arkadafllar›, ortalama FP tedavi süresini 12±0,3 gün olarak bulmufltur(30). FERT‹L‹TE PREZERVASYON (FP) YAKLAfiIMLARI Embriyo ve oosit kriyoprezervasyonu Fertilite için gerekli organlar›n korunmas›nda cerrahi modifikasyonlara yönelmenin yan› s›ra, son y›llarda yard›mc› üreme tekniklerinde de geliflme kaydedilmifltir. Bu sayede, kanser tan›s› konmufl kad›nlarda tedavi sonras› fertil kalabilme umudu do¤mufltur. En yüksek baflar›ya ulaflm›fl iki teknik bafll›ca embriyo ve oosit kriyoprezervasyonudur. Noyes ve arkadafllar›, 50 kanser hastas›nda kanser tedavisi öncesi veya süresince oosit kriyoprezervasyonunu baflar›yla uygulam›fllard›r(19). Hem oosit hem embriyo kriyoprezervasyonu yaklafl›k 20 y›ld›r kullan›lmaktad›r. Embriyo kriyoprezervasyonu, in vitro fertilizasyonun (IVF) aç›l›m› olarak 1984'te bu teknikle dünyaya gelen 177 J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80 Ercan Bafltu ve ark. Reprodüktif yafltaki endometrium kanserli hastalar, kriyoprezervasyon için özellikle uygundurlar. Endometrium kanseri genelde polikistik over sendromu (PKO) ile ilintili oldu¤undan, bu tip hastalar over stimulasyonana güçlü cevap vererek yüksek say›da oosit üretebilirler. Kanser hastal›¤› üzerinde over hiperstimülasyonun etkileri tam olarak bilinmese de, kanser hastalar› fertilite tedavisini genelde komplikasyonsuz tamamlamaktad›rlar. Ek olarak, kanser tedavisi baflar›yla sonuçlanm›fl hastalarda, spontan konsepsiyon, ovulasyon indiksüyonu ± rahimiçi inseminasyon veya IVF (taze veya donmufl gamet veya embriyo kullanarak) seçenekleri mevcuttur. Radikal histerektomi ± over transpozisyonunun mümkün oldu¤u servikal kanserde, histerektominin over fonksiyonuna zarar› olabilece¤inden (30) , oosit toplama cerrahi yaklafl›mdan önce olmal›d›r. Çünkü, transpozisyon Huser ve arkadafllar›, spesifik kemoterapi ajanlar› ile GnRH agonist kullan›m› sonucunda overin korundu¤u sonucuna varm›fl olsa da, agresif kemoterapi (BEACOPP) sonras› prematür over yetmezli¤inde istatistiki olarak anlaml› bir fark bulunamam›flt›r(33). Yak›n zamanda yap›lan randomize bir çal›flmada, erken evre meme kanseri hastalar›nda menstürasyon ve ovulasyonun tedavi sonras› geri dönüfl oranlar› ile ± GnRH agonist kullan›m› karfl›laflt›r›lm›flt›r(34). Bu çal›flma sonuçlar›na göre, GnRH agonist kullan›m› menstürasyonun ve ovulasyonun geri dönüfl oran›n› artt›rm›flt›r. Yak›n zamanl› bir di¤er çal›flmada Oktay ve arkadafllar›, 74 meme kanserli hastada GnRH agonist ile birlikte FSH kullan›m›n› araflt›rm›fl ve sonuçta daha fazla say›da olgun oosit ve embriyo elde etmifllerdir (36) . Gene de FP amaçl› GnRH agonist kullan›m› tavsiye etmeden önce, hastan›n yafl›, over rezervi, sonras› over toplama daha güç olacakt›r. onkolojik tedavi protokolü ve sosyal durumu (partneri olup olmamas›) göz önünde bulundurulmal›d›r. Bu FP yöntemi, sa¤l›kl› over rezervine sahip genç k›zlar için daha uygun olabilir. GnRH agonistinin FP amaçl› kanser tedavilerinde rutin kullan›m› için halen kapsaml› çal›flmalarla faydalar›n›n kesin kan›tlanmas›na ihtiyaç vard›r. Overi korumak için gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist kullan›m› Baz› uzmanlar taraf›ndan, overleri kemoterapinin gonadotoksik etkilerinden korumak için GnRH agonist kullan›m› önerilmektedir(31-34). Genelde, kemoterapi tedavisi bafllamadan 1 ay önce, GnRH agonist de¤iflken dozlarda (3,75mg/ay-11,25mg/3ay) uygulanmaktad›r. 3,75mg/ay dozu, ilaç intolerans› olursa veya FP sa¤lan›rsa hemen b›rak›labilece¤inden daha uygun olabilir. 3 ayda bir kullan›lan yüksek dozlar›n etkilerinin azalmas› bazen 4 ay› bulabildi¤inden, çabuk over stimulasyonunu mümkün k›lmamaktad›r. Bu tedavinin overi nas›l korudu¤una dair birçok teori olmakla beraber en fazla kabul görmüflü Blumenfeld'e aittir(32). Blumenfeld'in teorisine göre, gonadotoksik kemoterapi over folliküllerini yok ederek FSH'› yükseltir. Yükselen FSH primer foliküllerin seçilmesine yol açar. Bu foliküller hücre siklusuna tekrar girerler ve kemoterapi ile yok edilirler. GnRH agonistleri endojen FSH/ pituiter salg›lanmas›n› bask›larlar. Bu sayede, gonadotoksik tedavisi sonras› h›zlanan oosit atrezisini yavafllat›rlar. Ne yaz›k ki, agonist kullan›lan ve kullan›lmayan kanser tedavisi sonras› gebelik oranlar›n› ölçen genifl kapsaml›, randomize ve kontrol gruplu çal›flmalar halen yoktur. Var olan araflt›rma bulgular› (Hodgkin hastalar›), geçmifle yönelik ve kontrol gruplar› tutars›z oldu¤undan (örnek: de¤iflik kemoterapik ajanlar kullan›lm›fl de¤iflik evrede hasta gruplar›), zay›f sonuçlar sunmaktad›r(35). J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80 OVER VE UTERUS TRANSPLANTASYONU 20. yüzy›l›n bafllar›ndan itibaren over transplantasyonu uygulanmaya bafllanm›fl ve son y›llarda prematür ovayan yetmezli¤i olan 50 vakaya uygulanm›flt›r(37). Bu hastalar›n 1/3'ünde gebelik oluflmufltur. Bu yöntem kanserli kad›nlarda da uygulanabilmektedir. Genç yafllardaki kad›nlarda folikül say›lar› fazla oldu¤u için, daha iyi sonuç al›nmaktad›r. Uterus nakli ile ilgili yak›n zamana kadar farkl› hayvan türlerinde baflar›l› sonuç al›n›rken insanda al›namam›flt›. 8 A¤ustos 2011'de Akdeniz Üniversitesi T›p Fakültesi'nde Doç. Dr. Ömer Özkan ve ekibi taraf›ndan kadavradan ilk uterus nakli gerçekleflmifl ve adet görmeye bafllayan hastaya yak›n zamanda donmufl embriyo transferi planlanmaktad›r. 178 Onkofertilite: kanser hastalar›nda fertilite prezervasyonu SONUÇ and perinatal health in their offspring: a preliminary report. J Natl Cancer Inst Monogr 2005; 34: 77- 82. Hastal›klar›n tan› ve tedavisi t›pta devaml› geliflime aç›k dinamik bir süreçtir. Jinekolojik onkolojide, kanser hastal›klar›n›n etkin tedavisinin yan etkisi, kad›n›n gebe kalma yetisini kaybetmesi olabilmektedir. Daha önceki y›llarda tedavi edilemeyen malignitelerle günümüzde art›k baflar›yla savafl›l›rken, sa¤kal›m oran› da artmaktad›r. Bu sebeple, kanser hastal›¤›n› yenmifl kad›n hasta say›s›nda görülen art›fl, sonras›nda yaflad›klar› fertilite kayb›n› hayat kalitelerini etkileyen önemli bir faktör haline getirmifltir. Onkofertilite bilim dal›nda çal›flmalar, kanser hastalar›n›n tedavi sonras› reprodüktif fonksiyonlar›na kavuflmalar› ve en temel arzular› olan ebeveyn olma isteklerine cevap bulabilme ad›na, h›zla ilerlemelidir. 11. Hawkins MM, Smith RA. Pregnancy outcomes in childhood cancer survivors: probable effects of abdominal irradiation. Int J Cancer 1989; 43: 399- 402. 12. Critchley HO, Bath LE, Wallace WH. Radiation damage to the uterus-review of the effects of treatment of childhood cancer. Hum Fertil (Camb) 2002; 5: 61- 6. 13. Hancock S, Tucker M, Hoppe R. Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. JAMA 1993; 270: 1949- 55. 14. Aleman B, van den Belt-Dusebout A, De Bruin M, van 't Veer M, Baaijens M, de Boer J, et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma. Blood 2007; 109: 1878- 86. 15. Schover LR. Rates of postcancer parenthood. J Clin Oncol 2009; 27: 321- 2. 16. Byrne J, Rasmussen S, Steinhorn S, Connelly R, Myers M, Lynch CF, et al. Genetic disease in offspring of long-term KAYNAKLAR survivors of childhood and adolescent cancer. Am J Hum Genet 1998; 62: 45- 52. 1. 2. 17. SEER Cancer Statistics. (http://seer.cancer.gov); February 3 2010. patients treated for cancer in childhood. J Natl Cancer Inst Carter J, Sonoda Y, Abu-Rustum N. Reproductive concerns 1979; 62: 1193- 7. 18. of women treated with radical trachelectomy for cervical treated with radiotherapy. Br J Cancer 2003; 88: 382- 7. Eskander RN, Randall LM, Berman ML, Tewari KS, Disaia 19. PJ, Bristow RE. Fertility preserving options in patients with 5. 6. et al. Genetic effects of radiotherapy for childhood cancer. 103- 10. Health Phys 2003; 85: 65- 80. 20. Morris SN, Ryley D. Fertility preservation: nonsurgical and cryopreservation: a feasible fertility preservation option for Goodwin P, Ennis M, Pritchard K, Trudeau M, Hood N. Risk reproductive age cancer survivors. J Assist Reprod Genet of menopause during the first year after breast cancer diagnosis. 2010; 27: 495- 9. 21. A. Two pregnancies following transfer of intact frozen-thawed Surviving childhood and reproductive age malignancy: effects embryos. Fertil Steril 1984; 42: 293- 6. 22. Chen C. Pregnancy after human oocyte cryopreservation. 23. Borini A, Bararo M, Bonu M. Pregnancies after oocyte freezing Lancet 1986; 19: 884- 6. Elkayam U, Tummala P, Rao K, Akhter M, Karaalp I, Wani O, et al. Maternal and fetal outcomes of subsequent pregnancies and thawing, preliminary data. Hum Reprod 1998; 13(Suppl in women with peripartum cardiomy- opathies. N Engl J Med 1): 124- 5. 24. 2001; 344: 1567- 71. Porcu E, Fabbri R, Seracchioli R. Birth of six healthy children Fischer MJ, Lehnerz SD, Hebert JR, Parikh CR. Kidney after intracytoplasmic sperm injection of cryopreserved human disease is an independent risk factor for adverse fetal and oocytes. Hum Reprod 1998; 13(1): 124. 25. maternal outcomes in pregnancy. Am J Kidney Dis 2004; 43: 10. Zeilmaker G, Alberda A, van Gent I, Rijkmans C, Drogendijk Knopman JM, Papadopoulos E, Grifo J, Fino ME, Noyes N. Oncol 2010; 11: 490- 8. 9. Noyes N, Labella P, Grifo J, Knopman JM. Oocyte surgical options. Semin Reprod Med. 2011; 29(2): 147- 54. of treatment on fertility, gametes and future parenthood. Lancet 8. Byrne L, Boice J, Tawn E, Winther J, Donaldson S, Green D, gynecologic malignancies. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205(2): J Clin Oncol 1999; 17: 2365- 9. 7. Winther J, Boice J, Thomsen B, Schull W, Stovall M, Olsen J. Sex ratio among offspring of childhood cancer survivors cancer. Gynecol Oncol 2007; 105: 13- 6. 3. Li F, Fine W, Jaffe N, Holmes G, Holmes F. Offspring of Cobo A, Meseguer M, Remohi J, Pellicer A. Use of cryo- 415- 23. banked oocytes in an ovum donation programme: a prospective, Fossa S, Magelssen H, Melve K, Jacobsen A, Langmark F, randomized, controlled, clinical trial. Hum Reprod 2010; 25: Skjoerven R. Parenthood in survivors after adulthood cancer 2239- 46. 179 J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80 Ercan Bafltu ve ark. 26. 27. Nagy ZP, Chang CC, Shapiro DB, Bernal DP, Elsner CW, Dann E. Gonadotropin-releasing hormone agonist decreases Mitchell-Leef D, Toledo AA, Kort HI. Clinical evaluation of chemotherapy-induced gonadotoxicity and premature ovarian the efficiency of an oocyte donation program using egg cryo- failure in young female patients with Hodgkin lymphoma. banking. Fertil Steril 2009; 92: 520- 6. Fertil Steril 2008; 89: 166- 73. Noyes N, Knopman J, Labella P, McCaffrey C, Clark-Williams 33. M, Grifo J. Oocyte cryopreservation outcomes including pre- contraceptives for fertility preservation in women during cryopreservation and post-thaw mei- otic spindle evaluation chemotherapy. Hum Reprod 2008; 14: 543- 52. following slow cooling and vitrification of human oocytes. 28. 34. L, Dral Z, Jarkovsky J. Prevention of ovarian function damage Noyes N, Porcu E, Borini A. With more than 900 babies born, by a GnRH analogue during chemotherapy in Hodkin live birth outcomes following oocyte cryopreservation do not lymphoma patients. Hum Reprod 2008; 23: 863- 8. 35. releasing hormone agonists for prevention of chemotherapy- ASRM Practice Committee. ASRM Practice Committee induced ovarian damage: a prospective study. Fertil Steril response to Rybak and Lieman: elective self-donation of 2009; 91: 694- 7. 36. Baynosa J, Westphal L, Madrigrano A, Wapnir I. Timing of 2007; 96: 1442- 9. cryopreservation. J Am Coll Surg 2009; 209: 603- 7. 37. Oktay K, Turkcuoglu I, Rodriguez-Wallberg KA. GnRH Nahas E, Pontes A, Nahas-Neto J, Borges V, Dias R, Traiman agonist trigger for women with breast cancer undergoing P. Effect of total abdominal hysterectomy on ovarian blood fertility preservation by aromatase inhibitor/FSH stimulation. supply in women of reproductive age. J Ultrasound Med 2005; Reprod Biomed Online. 2010; 20(6): 783- 8. 24: 169- 74. 32. Kiserud C, Fossa A, Holte H, Fossa S. Post-treatment parenthood in Hodgkin's lymphoma survivors. Br J Cancer breast cancer treatments with oocyte retrieval and embryo 31. Badawy A, Elnashar A, El-Sshry M, Shahat M. Gonadotropin- Reprod Biomed Online 2009; 18: 769- 76. oocytes. Fertil Steril 2009; 92: 1513- 4. 30. Huser M, Crha I, Ventruba P, Hudecek R, Zakova J, Smardova Fertil Steril 2010; 94: 2078- 82. appear different from those occurring after conventional IVF. 29. Blumenfeld Z, von Wolff M. GnRH-analogues and oral 38. Blumenfeld Z, Avivi I, Eckman A, Epelbaum R, Rowe J, J Turk Soc Obstet Gynecol 2013; 10: 173- 80 Gosden RG. Ovary and uterus transplantation. Reproduction. 2008; 136(6): 671- 80. 180