Pathogenesis and prenatal diagnosis of Rhesus (Rh

Rh uyuşmazlığı
Yenidoğanın alloimmun hemolitik
hastalığı (HDN)
• Annenin eritrositlerinde bulunmayan,
fetal eritrositlere karşı maternal IgG
antikorları gelişimi
• Maternal antikorların IgG molekülünün
Fc komponentine bağlanarak plasentaya
transferi
• Bu antikorlarla yenidoğan veya fetus
eritrositlerin yıkımı
Medearis AL. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:290.
HDN Tipleri
• Alloimmun HDN öncelikle major kan
gruplarında görülür:
– Rhesus (Rh), A, B, AB ve O.
• Ayrıca, minor kan grup uygunsuzlukları
da anlamlı hastalığa yol açabilir:
– Kell, Duffy, MNS sistem, P sistem
Birçok Rh antijeni
vardır:
D, C, c, E, e ve 40
diğer antijen
• 1940, Landsteiner ve Weiner (Avusturya)
• Transfüzyon pratiğinde D antijeni, A ve B’den
sonra, en önemli eritrosit antijenidir
• Rh(D) uyuşmazlığı en sık Rh HDN nedenidir.
Ayrıca 45 Rh antijeninden özellikle E ve C de
HDN ile ilişkilidir.
Eritrosit yüzeyinde major D antijen
ekspresyonuna göre bireyler Rh negatif ve
pozitif olarak tanımlanır
— Gerçekte Rh(D) antijen
varlığı/yokluğu
• C, c, E, e ve G antijenleri (d
antijenin yokluğu)
gösterilmiyor.
• D antijeni olmayan bir kadın,
eritrositlerinde diğer Rh
antijenlerini taşıyabilir ve
transplasental fetomaternal
kanamayla antikor
geliştirebilir.
Rh(D)-negatif kan insidansı
etnik yapıya göre değişir:
• Değişik etnik gruplarda görülme
oranları:
– Kafkas ırkında çoktur— % 15
– Basklılar — %30 - 35
– ABD’de
Latin olmayan/Latin, Zenci — %15/%7
–
–
–
–
–
Finliler — %10 - 12
Afrika-Amerikalı— %8
Hint-Avrasya— %2
Amerikan yerlisi ve Eskimo— %1 – 2
Asya —<%1
Rh(D) antijeni
• Yalnız eritrosit yüzeyinde bulunur
• Gestasyonun 30. gününde, eritrosit
membranında eksprese olur.
Kumpel BM. Transfusion 2006; 46:1652.
Rhesus alloimmunizasyonu
• 1960’larda antenatal Rh(D) immun globulin
profilaksisinin başlamasıyla, maternal anti-D
antikor sıklığı anlamlı azalsa da,
• Hala eritroblastosis fetalis ve hemolitik
hastalık nedeni
• Rhesus alloimmunizasyonu insidansı:
CDC (Centers for Disease Control) doğum raporlarında
1000 canlı doğumda 6.8 (2003, USA)
• Rh alloimmun HDN insidansı:
10.000 total doğumda 10.6 (1991, USA)
Hamilton BE, Martin JA, Ventura SJ, et al. Natl Vital Stat Rep 2005; 54:1
Geifman-Holtzman O, Wojtowycz M, Kosmas E, Artal R. Obstet Gynecol 1997; 89:272.
Chávez GF, Mulinare J, Edmonds LD. JAMA 1991; 265:3270.
Yenidoğanın Rh hemolitik
hastalığı
• Rh(D) antikorları doğal oluşmaz
• Maternal sensitizasyon önceden Rh
antijeniyle karşılaşmaya bağlı gelişir:
• Rh pozitif eritrosit transfüzyonu
• Rh pozitif bebeğe hamilelik
• Transfüzyon yoksa ilk gebelikte Rh
alloimmun HDN genellikle görülmez.
D antijeni taşıyan eritrosit bulaşı olmadan
Rh(D) antijenine karşı alloantikor saptanan 6
rapor vardır
Muhtemelen
bunlar klinik
olarak
tanımlanmamış
erken gebelik
kayıplarına
bağlı olabilir.
Alterne olarak etyolojide
“büyükanne teorisi“ vardır:
Büyükannenin Rh(D) pozitif
eritrositleri
maternal-fetal kanamayla
doğumda fetal dolaşıma katılır
Rh(D) negatif annede
bu Rh(D) eritrositlere
karşı antikor oluşur
Rh(D) pozitif bebekte
D pozitif fetal eritrositler
anti-D antikorla aglütine olur
Rh(D) antijeni güçlü immun yanıt
oluşturur
• Yanıt bireyler arasında farklılık gösterir.
– Bazı kişilerde IV 0.1 mL kadar az miktarda Rh(D) pozitif eritrosit
enjeksiyonu, immünizasyon için yeterli olur.
– Bazen de 5-10 mL enjeksiyonla sensitize olmazlar.
• Primer immun yanıt gelişmesi:
– Kısmen infüze edilen kan volümüne bağlıdır:
• 0.5 mL eritrosit anti-D yanıtını stimüle eder.
• Bir ünite (450 mL) eritrosit ise, maksimum yanıta yol açar (%80)
• Antikor yanıtı yavaş gelişir. İmmünizasyondan 5-15 haftaya kadar serolojik
olarak gösterilemez.
– Fetomaternal transfüzyon sıklığı ve anne ve fetusun ABO uygun olup
olmaması
– Fetal eritrositin immunojenitesi,
– Annenin immunojenik yanıt kapasitesi :AIDS’li kişilerde D antijenine
karsı alloantikor gelişmeyebilir
Zipursky A, Can Med Assoc J 1967; 97:1245.
Pollack W, Transfusion 1971; 11:333.
Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.
Boctor FN, Transfusion 2003; 43:173.
Rhesus Antijen ve Antikorları
• Birçok D antijen varyantı vardır:
– Parsiyel D veya mozaik (antijenin bir ya da
daha fazla epitopu bulunmaz),
– Zayıf D (antijenin epitopları zayıf olarak
eksprese olur),
– Diğer: Rh mod, D(el),Cw, Cx, MAR, VS, V
Varyant D antijeni
D antijeninin her zaman güçlü
reaksiyon vermemesi
• D antijen ekspresyonunu azalmıştır
• Beyaz ırkta %0.2-1 oranında,
zencilerde daha sık görülür
• Rutin anti-D ile gösterilemez
• Direkt antiglobulin testi (Coombs)
yapılmalıdır
Varyant D antijeni
Anti D ile reaksiyon görülmezse
• 37oC 20 dk inkübasyondan sonra test
tekrarlanır
• AHG ile test tekrarlanır.
• Pozitif ise zayıf D pozitif denir
Varyant D
Zayıf D
• Tüm D epitopları vardır,
ancak ekspresyon düşük
• Afrika Amerikalılarda
biraz daha sık
• RhD proteinin
transmembran
bölgesindeki bir amino
asid kayması ile oluşur
• Çoğu olguda D epitopunda
değişiklik yok. Bu nedenle
D antijen düzeyi yeterli
• Zayıf D fenotipi olanlar
RhD pozitif kan alabilir
Parsiyel D
• Bazı D antijen
epitopları eksik
• Genellikle RhD ve
RhCE hibrid
proteiniyle oluşur
• Bu fenotipi
göstermek zordur
• Parsiyel D
fenotiplilere Rh
pozitif kan verilmez
RH geni,
(Rh pozitif)
RHD ve RHCE
hibrid proteini
Rh sisteminin
major önemi
Anne-fetus arasında tehlikeli Rh
uygunsuzluğunun görülmesi
Eritroblastozis fetalis,
Yenidoğan hemolitik hastalığına yol açması
Rh (D) uyuşmazlığı nasıl gelişir ?
Anne Rh(D)-, bebek Rh(D)+ ise,
Fetal eritrositler maternal dolaşıma girer
Maternal sistem yabancı antijen olarak tanımlar
Fetal antijenlere karşı önce IgM, sonra 2 hafta-6 ayda
anti-D IgG antikorları gelişir
Sonraki Rh(D)+ fetusla gebelikte, bellek B lenfositler
immun yanıtı aktive eder, çok miktarda antikor oluşur
IgG yapısındaki antikor, plasentayı geçer
D pozitif fetal eritrositleri sensitize ederek fetal
dalakta makrofaj yoluyla yıkılır
FETAL ANEMİ, HİDROPS FETALİS
PATOGENEZ
• Maternal Rh(D) alloimmünizasyonuna
neden olan olaylar:
– Gebelik sırasında transplasental
fetomaternal kanama
– Rh(D)-pozitif kanla kontamine iğneyle
enjeksiyon
– Uygun olmayan Rh(D)-pozitif kan
transfüzyonu
– D-uygun olmayan allogenik hematopoetik kök
hücre nakli
Bowman J, Vox Sang 1991; 61:96.
Cid J, Transfusion 2006; 46:169.
TRANSPLASENTAL FETOMATERNAL
KANAMA
• Tüm gebeliklerde maternal dolaşıma çok az
miktarda fetal eritrosit geçebilir (0.1 mL).
• Bu miktar immun sistemi aktive etmede
yetersizdir.
• Sıklığı ve volümü artan gestasyonel yaşla
artar. Doğumda en yüksektir
• Doğum sırasında < 4mL fetomaternal kanama:
%99.2-99.3
• Masif FMH
• VOLÜM>20 mL
• Fetoplasental kan volümünün %20si
Kumpel BM. Transfusion 2006; 46:1652.
Annede Rh alloimmunizasyonuna neden
olabilecek diğer durumlar
– Spontan düşük (sensitizasyon riski %1.5-2) ya da istemli düşük
(sensitizasyon riski %5).
• “Royal College of Obstetricians and Gynaecologists” gestasyonun 12 haftasından
önce spontan düşük görülen vakalarda anti-D uygulamasını gereksiz buluyor.
Cerrahi olarak boşaltılacaksa 250 IU (50 mcg) doz öneriliyor
– Dış gebelik
– Çoklu fetusun azaltılması
– İnvaziv işlemler: Genetik amniosentez, koriyon villus örneği, fetal kan
örneği (sensitizasyon riski %2).
– Düşük tehdidi (anlamlı klinik kanama, damlama değil)
– 2 veya 3. trimesterde fetal ölüm
– Anne karnına gelebilecek darbe ve travmalar
– 2 veya 3. trimesterde antepartum kanama (placenta previa veya
abruption)
– Eksternal sefalik versiyon (Ters duran bebeği çevirme işlemi)
– Mol Hydatidiform — Komplet molde fetal kan yoktur. Ancak parsiyel
molar gebeliklerde fetal kan bulunduğu için profilaksi düşünülür. Molar
gebelik ve gecikmiş düşük arasında ayırım yapmak zor olur ve
trofoblast Rh(D) antijeni içerebilir.
Rh (D) uyuşmazlığında
KLİNİK BULGULAR
ANTENATAL
POSTNATAL
•Fetal anemi
•Hidrops fetalis
•Hiperbilirubinemi
•Anemi
•Hidrops fetalis
Antenatal Klinik Bulgular
• Hafif-orta
• Amniyotik sıvıda indirekt bilirubin artar.
derecede hemoliz:
• Ağır hemoliz:
•
Fetus KC/dalağı tarafından eritrosit yapımı artar
• Plasental ödem ve hepatik dolaşımda
obstrüksiyon (portal hipertansiyon)
Fetusta plasental perfüzyon, asit gelişimi
• Hepatomegali, artmış plasental kalınlık,
• Fetal kalp
polihidramnios görülür
yetmezliği öncesi:
• Fetal kalp yetmezliği gelişir
• KC hasarı:
• SONUÇ:
• Albumin yapımı azalır
• HİDROPS
FETALİS
POSTNATAL KLİNİK BULGULAR
Hiperbilirubinemi — İlk 24 saatte
Anemi —Anemi derecesi değişir.
• Semptomatik anemi bulguları (letarji, taşikardi)
olabilir, ancak dolaşımsal kollaps görülmez.
• Transfüzyon gerektirebilir.
Hidrops fetalis —
• Bebeklerde ciltte ödem, plevral veya
perikardiyal efüzyon veya asit görülür.
• Hidrops fetalisli bebekler doğumda
şok ya da şoka yakın bulgularla doğar
ve acil transfüzyon gerekir.
Chávez GF,. JAMA 1991; 265:3270
Fetal anemi ağırlığı, primer olarak
antikor konsantrasyonundan etkilenir
• Diğer faktörler de etkendir:
–
–
–
–
–
–
–
–
Maternal antikor alt grubu ve glikolizasyonu
Yapısı
Dansite bölgesi
Kan grup antijenlerinin matürasyonal gelişimi ve
dokuda dağılımı
Etkin transplasental IgG transportu
Fetal dalağın fonksiyonel matüritesi
Fc receptor fonksiyonunu etkileyen
polimorfizmler
HLA ilişkili inhibitör antikorların varlığı
Müller SP. Transfusion 2008; 48:2292
Rh(D) Alloimmunizasyon Tanısı
Antenatal
Postnatal
Antenatal alloimmun HDN tanısı
• Maternal serumda anti-Rh(D) gösterilmesi ile
• İlk prenatal vizitte Rh(D) tipleme ve antikor tarama
yapılır
• Başlangıçta antikor negatif olan Rh(D)-negatif
kadında, gebelik komplike değilse, 28 haftalık
gestasyon haftasında ve doğumda antikor tarama
tekrarlanmalıdır.
• Antikor pozitif olanlarda ileri tanısal tetkikler
gerekir:
– Pozitif test fetusun hemolitik hastalık riski olduğunu
gösterir (gelişmemiştir ya da gelişecektir)
Sandler SG, Li W. New Obstet Gynecol 2012; 119:426
Van der Schoot CE, Transfus Clin Biol 2006; 13:53
Antikor tayini
İndirekt Coombs testi:
(Antikor titresinin tayininde en doğru teknik).
– Rh(D) sensitize gebeliklerin izleminde indirekt
Coombs testinin titresi önemlidir.
– Testte ilk basamak: Rh(D) pozitif eritrositler
maternal serumla inkübe edilir.
– Anti-Rh(D) antikoru eritrositlere yapışır. Daha
sonra eritrositler yıkanır ve antihuman globulin
(Coombs serum) içeren serumla karıştırılır.
– İkinci basamak: Maternal anti-Rh(D) kaplı
eritrositler antihuman globulinle aglütine olursa
pozitif indirekt Coombs testi olarak yorumlanır.
Direkt Coombs testi:
– Doğumdan sonra, yenidoğan eritrositi üzerinde
maternal antikor varlığını göstermek için yapılır.
– Coombs serumuyla infant eritrositleri karşılaştırılır.
– Maternal antikor varsa hücreler aglütine olur.
ICT testinin pozitifliği durumunda
titrasyon çalışılır
1/16 ve altındaki titrasyonlarda
• Fetus için intrauterin dönemde risk
yoktur.
• Bu durumda 2-4 hafta aralıklarla test
tekrarlanır.
• İCT pozitifliği 1/16’nın üzerinde
olmadıkça gebeliğe müdahale edilmez.
ICT test titrasyonu
Kritik titre saptanırsa (>1:16):
• İzoimmunizasyon gelişmiştir. Profilaksi gerekmez.
• Etkilenmenin ciddiyetini araştırmak için amniosentez,
kordosentez ve USG gibi ileri tetkiklere geçilir.
• Fetus ağır anemi yönünden değerlendirilir.
– Doppler USG: Orta serebral arter pik sistolik velosite (MCA-PSV):
1-2 haftada bir
MCA-PSV > medianın 1.5 katı: Ağır anemiyi gösterir
– Amniosentez ile alınan amnion sıvısı optik dansite ölçüm yöntemi ile
(DOD450 - bilirubin yoğunluğuna bağlı olarak) değerlendirilir ve Liley
eğrisi denilen eğride risk grubuna ayrılır (10 gün-2 hafta ara ile)
– Liley eğrisinde 2. veya 3. zona girenlerde şiddetli etkilenme olmuş
demektir, kan transfüzyonu endikasyonu vardır.
– Kordosentez ile Hb ölçümü ve bebeğe kan transfüzyonu yapılabilir
•
•
•
Zon 1: Hastalık hafif ya da yok. Fetusa, 3 haftada bir amniosentez uygulanır
Zon 2: Orta hastalık. Amniosentez 1-2 haftada yapılır
Zon 3: Transfüzyon veya doğum gerekir
Postnatal alloimmun HDN tanısı
• Kord kanında
– Kan grubu
– Antiglobulin (Coombs) testi
– Hematokrit
– Retikülosit sayısı
– Total bilirubin konsantrasyonu
– Sonraki transfüzyonda çapraz karşılaştırma
için kan ayırılmalı
Paterakis GS,. Acta Haematol 1993; 90:182.
Postnatal alloimmun HDN tanısı
•
Anne ve bebeğin uygunsuz kan tipleri gösterilir.
– Rh(D) negatif annenin Rh(D) pozitif bebek doğurması
Hemolizin gösterilmesi:
• Periferik yayma: Eritrositlerde azalma,
retikulositoz, makrositoz, polikromazi.
• Term bebekte kord kanında normal absolü
retikulosit sayısı : 137.3 ± 33 x 10(9)/L dir ve
retikülosit fraksiyonun % 3.1 ± 0.75 olduğunu
gösterir.
•
Mikrosferositoz (kısmi membran kaybına bağlı)
•
Antikora bağlı oluşan hemolizde direkt veya
indirekt antiglobulin testi (Coombs test) pozitiftir.
Paterakis GS,. Acta Haematol 1993; 90:182.
Postnatal alloimmun HDN tanısı
Fetomaternal kanama Testi
Doğumdan hemen sonra anneden antikoagülan kan
alınır
• Rozet testi: kalitatif, sensitif bir test
• Kleihauer-Betke testi veya akım sitometri
• Enzim linked antiglobulin test (kantitatif)
• Maternal AFP yüksekliği, plasental ALP/PCR/FISH
– Herediter persistan fetal hemoglobini olan kadınlarda
fetal Hb oranı yüksektir. Fetomaternal kanama olarak
düşünülmemelidir.
• Fetal RHD genini belirlemek için maternal
serumunda dolaşan fetal DNA (fetal RHD geni)
araştırılabilir ve sonuca göre profilaksi kararı
verilir.
Davis BH. Transfusion, 1998;38:749
Duckett JR. Br J Obstet Gynaecol, 1997;104:845
Duguid JK. Transfusion Medicine Reviews, 1999;13:43
Kleihauer-Betke testi:
• Anne kanından ince bir periferik yayma
hazırlanır ve asid banyoya (sitrik asid)
konulur.
• Asid ortamda aside duyarlı olan adult
hemoglobin ortadan kalkar.
• Fetal hemoglobin ise aside dirençlidir.
Asid ortamda fetal hücreler maternal
hücrelerden ayrılır.
• Daha sonra maternal kan eosin ile
boyandığında, fetal eritrositler koyu
pembe boyanır, adult eritrosit hücreleri
ise boyanmaz, “hayalet hücreler” olarak
görünür.
• ABO uyuşmazlığı da var ise anneye geçen
fetal eritrositler hızla yıkıldığından
boyama yalancı negatif olabilir.
Fetomaternal kanama testi
kimlere/ne zaman yapılmalı ?
• İlk trimesterden sonra sensitize olma
potansiyeli olan
• Tüm Rh(D) negatif kadınlara yapılır
Fetomaternal kanama
• Fetomaternal kanama miktarı <2 mL veya
fetal hücrelerin %0.04 olması: Test
negatiftir.
– Negatif testten sonra standart doz anti-D
immun globulin verilir.
– Pozitif test (fetomaternal kanama): Ek doz
anti-D immun globulin verilmesi gerekir.
• Fetomaternal
kanama
kuşkusu varsa
• Alloimmun HDN,
– Hemoliz bulguları, kan grup uygunsuzluğu,
Pozitif direkt veya indirekt antiglobulin
test (Coombs) varlığı
– Birden çok neden varlığında,
hiperbilirubinemi şiddetli olabilir.
• Diğer neonatal sarılık ve anemi nedenleri ayırdedilmelidir.
Alloimmun HDN Ayırıcı Tanısı
• Eritrosit mebran defektleri:
• Eritrosit enzim defektleri:
• Gilbert sendromu:
Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.
Aloimmun HDN Ayırıcı Tanısı
Eritrosit mebran defektleri:
• Periferik yayma bulguları ve negatif
antiglobulin testi ile kalıtsal membran
defektleri ayırdedilir
Herediter sferositoz
Eliptositoz
Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.
Alloimmun HDN Ayırıcı Tanısı
Eritrosit enzim defektleri:
– G6PD eksikliği veya piruvat kinaz eksikliği: enzim ölçümü.
– G6PD eksikliği tanısında periferik yaymada Heinz cisimleri görülür.
Gilbert sendromu:
En sık kalıtsal bilirubin glukuronidasyon bozukluğudur.
UGT1A1 geninin promoter bölgesindeki mutasyon UGT yapımını
azaltır ve unkonjuge bilirubin artışına yol açar.
Normal Ht, retikülosit sayısı ve periferik yayma bulguları ile
alloimmun HDN’den ayrılır
Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.
İZLEM-TEDAVİ
• Rutin antenatal bakım: Maternal antikorlar taranır
• Antikor gösterilirse,
– Maternal antikor titreleri ve fetusun durumu (anemi)
monitörize edilir.
– Gerekirse, fetal transfüzyon uygulanır.
– Antenatal bakım ve maternal Rh sensitizasyonun
önlenmesiyle bebeğin ağır alloimmun HDN’li doğması
önlenir.
• Postnatal tedavi:
– Anemi
– Neonatal eritrosit yıkımıyla oluşan hiperbilirubinemi
tedavisi
ANEMİ
Erken başlangıçlı anemi
• Doğumda anemi ağırlığı değişkendir. Antenatal bakım yoksa,
şiddetli HDN (hidrops fetalis), anlamlı morbidite ve ölüme
yol açabilir.
• Antenatal bakım yapılsa bile, doğumda Rh uygunsuzluğuna
bağlı HDN’li yenidoğanın durumu öngörülemez.
• Doğum odasında hayatı tehdit eden anemili yenidoğanın acil
transfüzyonda kullanılacak O, Rh(D) negatif eritrosit hazır
olmalıdır.
• Doğumda, bebeğin solunum ve kardiyovasküler sistemi ile
hemoliz ağırlığı değerlendirilir:
– Semptomatik anemi bulguları: Pallor, taşikardi ve takipne
– Hidrops fetalis: Pulmoner hipoplazi veya plevral efüzyona
bağlı respiratuar distres
– Plevral efüzyon ve/veya aside bağlı anlamlı solunum sıkıntısı
olan bebeklerde torasentez veya parasentez gerekebilir.
Peterec SM. Clin Perinatol 1995; 22:561
Erken başlangıçlı anemi tedavisi
• Ağır anemiye bağlı şok gelişen bebeklerde:
Doğumda acil transfüzyon uygulanır. Cross
uygun eritrosit yerine, O, Rh (D) negatif
eritrosit verilmesi öneriliyor (Grade 1C).
• Dolaşım bozukluğu olmayan erken
semptomatik anemili bebeklerde: Cross
uygun eritrosit transfüzyonu öneriliyor
(Grade 1C).
ANEMİ TEDAVİSİ
• Bebekte ağır anemi ve hiperbilirubinemi varsa:
Kan değişimi önceliklidir. Eğer kan değişimi
gecikecekse basit transfüzyon uygulanır .
• Hiperbilirubinemi çok ağır değil, anemi
belirtileri orta-ağırsa: Basit transfüzyon
uygulanır.
• Hiperbilirubinemi ağır değil, anemi belirtileri
hafif, ancak bebekte geç anemi riski varsa:
Rekombinan eritropoetin (rhEpo) ve demir
desteği verilir (rhEpo yararı ve endikasyonu ?).
Calhoun DA, Clin Perinatol 2000; 27:733
Ağır anemi ve hiperbilirubinemili
bebeklerde kan değişimi tercihi
– Anemiyi düzeltir,
– Donör eritrositleri antikor kaplı yenidoğan
eritrositleriyle yer değiştirerek hemolizi
azaltır,
– Bağlanmamış maternal antikor oranını
azaltır.
– Ağır hidropik bebeklerde, erken kan
değişimi oksijenizasyonu sağlar.
Peterec SM. Clin Perinatol 1995; 22:561.
American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004; 114:297.
Kan değişimi
kriterlerinde “American
Academy of Pediatrics
(AAP)” rehberi baz
alınmakta
ANEMİ
Geç başlangıçlı anemi
• Doğumdan 1-3 haftada ortaya çıkabilir.
– Eritroid progenitörlerinin immun yıkımına
– veya eritropoezin supresyonuna bağlı.
• İntrauterin transfüzyon alan bebeklerde
hemolitik anemi:
– Alloimmun antijen eksprese eden bebeğin
eritrositleri donör eritrositlerinin yerine
geçinceye kadar gecikebilir
Arndt PA, Transfus Med 2005; 15:125
Ohls RK. Clin Perinatol 2000; 27:681.
Geç başlangıçlı anemide tedavi
• Asemptomatik bebekler: Demir (3-6 mg/kg/gün, PO).
Kan kaybını azaltmak için kan alımı en aza indirilir.
• Semptomatik bebekler: Basit transfüzyon uygulanır.
• Rekombinan eritropoetin (rhEpo): Transfüzyon ihtiyacını
azaltmak veya önlemek için seçilmiş bebeklerde
kullanılabilir:
– Rh uyuşmazlığı olan progresif anemili olup, transfüzyon için
yeterli semptomu olmayan bebekler VEYA
– Geleneksel olarak transfüzyon istemeyen aileler
– rhEpo , SC, 400 U/kg/doz, 2 hafta için haftada 3 kez verilir.
– Bu bebeklere aynı zamanda demir desteği de verilmelidir (6
mg/kg/gün).
– Daha uzun rhEpo kürü de yararlı olabilir. rhEpo tedavisi ile
Hct en az 5 günde yükselmez.
– HDN için rhEpo yarar ve endikasyonları ???
Pessler F, Hart D. J Pediatr Hematol Oncol 2002; 24:689
Ohls RK. Clin Perinatol 2000; 27:681.
Lakatos L. J Perinatol 1999; 19:530
Calhoun DA, Clin Perinatol 2000; 27:733
Hiperbilirubinemi
• Alloimmun HDN’ye bağlı hiperbilirubinemili bebeklerde:
Serum bilirubin düzeyinin monitörizasyonu, oral hidrasyon
ve fototerapi tedavide temeldir
• Konvansiyonel tedaviye yanıt alınmayan bebeklerde: IV sıvı
desteği ve kan değişimi uygulanır.
• Intravenöz immunglobulin (IVIG): kan değişimi ihtiyacının
azaltılmasında yararlı olabilir.
• Fototerapi — Etkin ve güvenli bir tedavi modelidir.
• Aşağıdaki faktörler temelinde total serum bilirubinine göre
karar verilir:
– Hastanın spesifik saatlik yaşı,
– Gestasyonel yaş
– Hiperbilirubinemi için risk faktörlerinin varlığı veya yokluğu
(alloimmun HDN dahil)
“AAP”
Fototerapi
Uygulama
Rehberi:
Kan değişimi
– Ağır anemi ve hiperbilirubinemiyi tedavi etmek için kullanılır
– Serum bilirubinini uzaklaştırır, Maternal antikoruna
bağlanmamış ve antikor kaplı neonatal eritrositlerin hemolizini
azaltır.
• Akut bilirubin ansefalopatisi (ABE) bulguları gözlenen
bebeklerde acildir:
– Letarji, hipotoni, emme bozukluğu, çok tiz sesle bağırma.
• ABE’yi önlemek için optimal kan değişim zamanı ?
– Kord bilirubin düzeyi > 4.5 mg/dL (77 µmol/L) Bazı
araştırmacılar alloimmun HDN’li yenidoğanlarda kord bilirubin
düzeyinin postnatal TSB düzeyini öngörmediğini düşünüyor.
– Kan değişim endikasyonu: Yoğun fototerapiye rağmen,
TSB’nin > 0.5 mg/dL (8 µmol/L) /saat artışı
Blanchette, In: Avery's Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn, 2005. p.1169.
Wennberg RP, J Pediatr 1978; 92:789.
Alloimmun HDN’nin prenatal tanı ve
tedavisi:
• IVIG ve çok az hastada kan değişimi
Genel pratikte kan değişimi ,
• Fototerapi, IVIG, IV hidrasyon
tedavisine rağmen, TSB yüksek
seyrediyorsa yapılır.
Blanchette, In: Avery's Neonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn, 2005. p.1169.
Wennberg RP, J Pediatr 1978; 92:789.
Immunglobulin tedavisi
• Hiperbilirubinemi için kan değişimi
ihtiyacını azaltır.
• Mekanizması: Eritrosit üzerindeki
antikor reseptörlerini bloke ederek
hemolizi inhibe etmektedir.
Rübo J, J Pediatr 1992; 121:93.
American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004; 114:297.
Alpay F, Acta Paediatr 1999; 88:216
Dağoğlu T, J Int Med Res 1995; 23:264
“AAP guidelines” IVIG
kullanımına ilişkin öneriler:
– Yoğun fototerapiye rağmen TSB artıyorsa
veya
– Kan değişimi için eşik değerin 2 ya da 3
mg/dL altına gelmişse
• Önerilen doz: 0.5-1 g/kg, 2 saatte
• Gerekirse 12-24 saat sonra doz tekrarı
Rübo J, J Pediatr 1992; 121:93.
American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Pediatrics 2004; 114:297.
Alpay F, Acta Paediatr 1999; 88:216
Dağoğlu T, J Int Med Res 1995; 23:264
Anne sütü
• Maternal antikorlar anne sütünde de
görülmekle beraber, çok az antikor
emilir.
• Anneler, anne sütü açısından
cesaretlendirilmelidir.
BOWMAN JM. Am J Dis Child 1963; 105:352
Korunma
• Rh(D) negatif tüm kadınlara
fetusun RhD pozitif olasılığı nedeniyle
anti D immun globulin verilmesi
önerilmektedir
Prevention of Rho(D) alloimmunization. American College of Obstetricians and Gynecologists
Practice Bulletin No 4 . American College of Obstetricians and Gynecologists, Washington, DC
1999
Fung Kee Fung K. J Obstet Gynaecol Can 2003; 25:765
Royal College of Obstetricians and Gynaecologist. Green top guidelines. RCOG, London, 2002
National Institute for Clinical Excellence. Guidelines. Pregnancy NICE, London, 2002
Rhesus profilaksisi
uygulanmadığında antikor gelişme
riski
•
•
•
•
Birinci bebekte: %1
İkinci bebekte: %7
Üçüncü bebekte: %17
Dördüncü bebekte: %30
Anti-D immun globulinin etki
mekanizması
• Alloimmunizasyonu önlemedeki mekanizma
kanıta dayanmıyor:
– Anti-D kaplı eritrositlerin hızla makrofaj yoluyla
ortamdan temizlenmesi
– İmmun yanıt olmadan önce antijen spesifik
hücrelerin down regülasyonu ile olur
• Maternal dolaşımdaki fetal eritrositler üzerinde
anlamlı sayıda Rh(D) antigen bölgesi, pasif antiD’ye bağlanmaz.
• Profilaktik anti-D uygulamasıyla anti-D yanıtının
önlenme nedeni epitop maskelenmesi değildir.
Kumpel BM. Transfusion 2006; 46:1652.
Kumpel BM. Immunol Lett 2002; 82:67.
Anti-D immun globulin uygulama
endikasyonları
Gestasyonun 28. haftasında
Spontan düşük, istemli düşük, düşük tehdidi
Dış gebelik
İnvaziv girişimler
Mol hidatiform
2. veya 3. trimesterde ölü doğum
Anne karnına gelebilecek darbe ve travmalar
2. veya 3. trimesterde antepartum kanama
(plasenta previa, abruption plasenta)
• Eksternal sefalik versiyon
Fetomaternal kanamanın
olduğu tüm durumlar
•
•
•
•
•
•
•
•
Rh(D) negatif kadınlarda gestasyona
göre anti-D endikasyonları
İlk trimester endikasyonları - 250 IU (50mcg)
• Koryonik villus örneği
• Düşük
• Gebeliğin sonlandırılması
• Dış gebelik
Gestasyonun 12 haftasından önce düşük tehdidi olması durumunda, anti-D gerektiğine
ilişkin yeterli kanıt yoktur.
İkinci ve üçüncü trimester endikasyonları - 625 IU (125mcg)
•
•
•
•
Obstetrik kanama
Amniosentez, kordosentez
Makat gelişinin eksternal sefalik versiyonu
Abdominal travma veya başka intrauterin kanama veya sensitize olay
Tüm Rh (D) negatif kadınlara (kendi Anti-D’leri oluşmamış) gestasyonun 28 haftasında
(ve 34. haftada tekrar). - 625 IU (125mcg)
Postnatal, 72 saat içinde. Rh(D) pozitif çocuk doğuran tüm kadınlara, fetomaternal
kanama titrasyonu yapılıp, uygun profilaksi verilir.
Fetomaternal kanama miktarına
göre anti (D) immun globulin dozu
18-22].
Rh(D) negatif annede anti-D
immun globulin uygulaması
• 3. trimesterde rutin erken anti-D immun globulin yapılması
önerilir (Grade 1A).
– Optimum doz 28. gestasyon haftasında 300 mcg (USA).
– Bu yaklaşım antenatal alloimmünizasyon insidansını %2’den %0.1’e
azaltır.
• Fetomaternal kanama riski artmışsa, antenatal anti-D immun
globulin yapılması önerilir (Grade 1B). Doz: 300 mcg
– Riskin arttığı durumlar: düşük, dış gebelik, çoklu fetusun azaltılması,
amniosentez, koryonik villus örneği, karına küt travma, eksternal
sefalik versiyon, antepartum kanama, fetal ölüm.
– Fetomaternal kanama riski devam eden durumlarda 3 haftada bir
maternal indirekt Coombs testi tayin edilir. Test negatifse doz
tekrarlanır.
• Kronik plasental abruption veya aralıklı vaginal kanamalı plasenta previa
Rh(D) negatif annede anti-D
immun globulin uygulaması
• Rh(D) pozitif bebek doğuran anneye 72 saat
içinde anti-D immun globulin uygulanır (Grade
1A). Doz: 300 mcg
• Aşırı fetomaternal kanama varsa, ilave dozlar
gerekir.
• Anti-D immun globulin doğumdan sonra
yapılamadığında, tanı konulunca hemen yapılması
önerilir (Grade 1B). Doğumdan 13 gün sonrasına
kadar kısmi korunma sağlayabilir. Etki,
doğumdan 28 gün sonrasına kadar görülebilir.
Etkilenen gebeliklerde, intrauterin
transfüzyon ve erken doğum gibi
girişimler
Yenidoğanda hastalık ciddiyetini
Sonuçta da neonatal morbidite ve
mortaliteyi azaltır.
Sonuç (1)
• Rh kan sistemi D, C, c, E, e ve G antijeni ihtiva
eder (d antijen yokluğu).
• Varyantlar: Zayıf D ve parsiyel D antijeni.
– Ayrıca, D geni olabilir, ancak eksprese olmaz
• Maternal Rh(D) alloimmunizasyonu, maternal
immun sistemin, Rh(D) pozitif eritrositlerle
karşılaşması sonucu gelişir.
– Herhangi bir gebelikte transplasental fetomaternal
kanama sonucu
– Rh(D) pozitif kanla kontamine iğneyle enjeksiyon
– Yanlışlıkla Rh(D)-pozitif kanla transfüzyon
Sonuç (2)
• Rh alloimmünizasyon tanısı, maternal serumunda
anti Rh(D) antikorunun gösterilmesiyle konulur
• İlk prenatal vizitte, Rh(D) tipleme ve antikor
tarama yapılması önerilir (Grade 1B).
• Rh(D)-negatif kadında, 28. gestasyon
haftasında ve doğumda, antikor tarama
tekrarlanmalıdır.
• Rh(D) negatif tüm kadınlara doğumdan sonra 72
saat içinde anti-D immun globulin verilir. Aşırı
fetomaternal kanama varsa, ilave dozlar
gereklidir.
Bebekte akut bilirubin ansefalopati bulguları varsa:
• Acil kan değişimi yapılır (Grade 1B).
Hiperbilirubinemi tedavisi:
• Serum bilirubin düzeyinin monitörizasyonu, oral
hidrasyon, fototerapi ile yapılır.
Konvansiyonel tedaviye yanıt alınamazsa:
• IVIG ve kan değişimi uygulanabilir.
Geç başlangıçlı semptomatik anemi varsa:
• Cross uygun kanla basit transfüzyon önerilir (Grade
1C).