Ozgur Carti

Otoimmün hemolitik anemi
Olgu Sunumu
Dr. Özgür Cartı
15.01.2012
Hikaye
6,5 yaşında kız
8 gün önce ateş ve öksürük
Bronkopnömoni tanısıyla yatırılıyor
O dönemde bakılan rutinlerinde
hemogram normal
biyokimya normal
• Seftriakson ve salbutamol tedavisi başlanmış.
• İzlemin 6. gününde idrar renginde koyulaşma,
İdrar miktarında azalma farkedilmiş.
•
•
•
•
Hikaye
Anemi ve lökositoz
 Üre, kreatinin, ürik asit yüksekliği
saptanan hasta hastanemize sevkedildi.

Özgeçmiş-soygeçmiş
C/S ile 38 haftalık 2200 gr doğmuş
 Anne sütü 4.5 ay almış, ek gıdalara 6.ayda başlanmış
 Büyüme ve gelişme normal
 Aşıları yaşına uygun olarak yapılmış
 4 yaşında penisilin alerjisi? anaflaksi? sebebiyle yatış öyküsü
 Anne 24 yaş sağ-sağlıklı
 Baba 26 yaş sağ sağlıklı
 Kardeş yok
 Anne-baba arasında akrabalık yok

Fizik muayene









VA:18.100 gr (25-50p)
Boy:108 cm (25-50p)
KN: 154/dk, SS: 26/dk, TA: 110/60 mmHg
Cilt soluk, skleralarda ikter
Solunum sesleri kabalaşmış, ekspiryum uzun
Hepatosplenomegali yok.
KVS: S1, S2 ritmik, ek ses ve üfürüm yok
Periferik nabızlar +/+
Nörolojik muayene normal
Laboratuvar



Hemogram
Hb: 5.9 gr/dl, lökosit: 42.400/µl, plt: 370.000/ µl
MCV: 76, MCH: 28.4, MCHC: 37.5
Retikülosit:%10, düzeltilmiş retikülosit: %5.8
Periferik yayma: %78 PMNL, %2 reaktif lenfosit, %18 lenfosit,
%2 monosit, trombositler kümeli, polikromazi ve sferler
mevcut, fragmante eritrosit yok.

Biyokimya
ALT:100 IU/l, AST:369 IU/l
T.bilirübin: 2.66 mg/dl, İ.bilirübin: 1.8 mg/dl
BUN: 73.3 mg/dl, kreatinin: 2.4 mg/dl
Ürik asit: 9.2 mg/dl,
LDH:3575 IU/l
Haptoglobulin: <8 mg/dl
Diğer biyokimyasal parametreler normal.

Tam idrar tahlili:
Ürobilinojen +, eritrosit:++++,
protein ++
İdrar mikroskopisi: normal
CRP: 6.51 mg/dl (normal<0.33)
 Sedimentasyon: 100 mm/saat

Akciğer enfeksiyonu
 Normokrom normositer anemi
 Akut renal yetmezlik

Direkt antiglobulin test
AHG:++++, Ig G: +, C3d: ++++
 Ig düzeyleri normal
 C3, C4 normal

Otoimmün hemolitik anemi
Primer
Sıcakta-reaktif
Paroksismal soğuk hemoglobinuri
Soğuk aglutinin hastalığı
Sekonder
Jeneralize autoimmun hastalık (SLE gibi)
Immun yetmezlik
Maliynite
İlaç maruziyeti
Infeksiyonlar
Ayırıcı tanı

SLE ekarte edildi.
Lupus antikoagulan (-)
Anti-ds DNA (-), ANA (-)
Böbrek biyopsisi: Akut tübüler nekroz ile
uyumlu, immunfloresan boyamada birikim
saptanmadı.
Ayırıcı tanı
•
İmmün yetmezlik
Tekrarlayan enfeksiyon öyküsü yok
Immunglobulin düzeyleri normal
Ayırıcı tanı
•
Malignite açısından yapılan
Fizik muayenede organomegali, lenfadenopati
ya da kitle saptanmadı.
Kemik iliği aspirasyonu: selülarite artmış,
hücre dağılımı heterojen, normoblastik,
megakaryosit görülen dishematopoez
bulguları saptanmayan, maturasyon
duraklaması olmayan kemik iliği aspirasyonu.
Ayırıcı tanı

Enfeksiyon
Mikoplazma serolojisi (-)
Soğuk aglutinin (-)
Viral enfeksiyona sekonder?
EBV serolojisi negatif
CMV DNA PCR negatif
Hepatit A,B,C,D serolojileri negatif
Toksoplazma (-)
•
Kan transfüzyonu yok
•
Seftriakson kullanımı öyküsü
İlaç ilişkili otoimmün
hemolitik anemi
İlaca bağlı immun hemoliz
Çocuklarda sık olmamakla beraber, ilaçla
ilişkili eritrosit otoantikorları ve hemoliz,
sekonder OIHA’ya neden olabilir
 İnsidansı milyonda 1
(OIHA’de 80.000’de 1)

Petz LD, Garratty G. 2004:261-317
Arndt PA, Garratty G. 2005;42:137-144
İlaca bağlı immun hemoliz
1967’de 13 ilaç varken, 1980’de 32 ilaç rapor
edilmiş.
• 2007’de ise sorumlu tutulan ilaç sayısı: 125
olmuş
• 3 grup ilaç öncelikli:
•
– Antimikrobiyaller: %42
– Anti-inflamatuvar ilaçlar: %15
– Antineoplastikler: %11
•
•
1970’de en yaygın sorumlu ilaç metildopa
Günümüzde bu ilacın az kullanılmasına bağlı,
en sık sefalosporinlerle oluyor.
Garratty G, Arndt PA. Immunohematology. 2007;23:105-119
Johnson ST, Fueger JT, Gottschall JL. Transfusion. 2007;47:697-702
İlaca bağlı İmmun Hemoliz
2007’de bir seride 71 hastada 73 ilaç
ilişkili immun hemolitik anemi rapor
edilmiş.
 En sık ajanlar:






Sefalosporinler — 37 episod
Penisilin/penisilin türevleri — 12 episod
Nonsteroid antiinflammatuar ilaçlar — 11 episod
Kinin/Kinidin — 7 episod
Diğer — 6 episod
İlaca bağlı İmmun Hemoliz

«American Red Cross Blood Services»
1999 - 2008 yılları arasında komplikasyon
gelişen ilaçları listelemiş:
◦
◦
◦
◦
Sefotetan (45 olgu) — %53
Seftriakson (14 olgu) — %17
Piperasilin (12 olgu) — %14
Beta-laktamaz inhibitörleri (6 olgu) — %7
Seftriakson
Sık olarak OIHA’ya yol açan bir ilaçtır.
• Fatal seyirli intravasküler hemolizle ilişkilidir. (%63)
 Öncesinde seftriakson kullanımı
•
•
•
•
•
21 hastanın (15 çocuk, 6 yetişkin) değerlendirilmesinde,
Çocukların %40’ında seftriakson alındıktan ≤ 1 saat sonra
hemoliz başlamış.
Hastaların %62sinde Hb ≤ 5g/dL, %20’sinde ≤ 1 g/dL ye
düşmüş.
Hastaların %38’inde fatal HA görülmüş.
Yetişkinlerde HA genellikle dramatik değil.
-Hb daha az düşer, günler-haftalar içinde, ölümcül olaylar
sık değil (%40)
İmmun hemolitik anemiye neden olan
Sefalosporinler (1971-2008)
OLGU SAYISI (ölümcül olaylar)
İLAÇ
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Cefotetan
Ceftriaxone
Cephalothin
Ceftizoxime
Cefotaxime
Ceftazidime
Cefoxitin
Cefazolin
Cephalexin
Cefamandole
Cefuroxime
Cefixime
Total
*Individual case reports; many other cases are reported, without individual case reports.
47 (5)
29 (10)
5 (1)
4 (2)
3
3
2 (1)
2
1
1
1
1
99 (19)
Patofizyoloji

Hemolizden sorumlu antikorlar
İlaçtan bağımsız
ilaca bağımlı
Direk ilacın epitoplarına,
 Metabolitlerine,
 İlacın eritrosit membranı ile
kombinasyonuna yöneliktir.

Patofizyoloji
1.
2.
3.
4.
İlaç adsorbsiyon
İmmün kompleks
Membran modifikasyonu
Gerçek antikor oluşumu
İmmün kompleks mekanizma
Complement
Y
Y
Drug
Y
Complex
Y
RBC
Y
Antibodies
Patofizyoloji
İmmun kompleks mekanizması:
•
•
“İmmun kompleks mekanizması”
genellikle şiddetli intravasküler reaksiyona
neden olur.
İlaç ilişkili vakaların tümünde C3d için
DAT pozitifliği, %75’inda IgG DAT
pozitifliği görülür.
Membran modifikasyonu

Bazı ilaçlar eritrosit membranını değiştirebilir
ve eritrosit membranındaki proteinlere
immünolojik olmayan yolla tutunurlar
(non-immun protein adsorption (NIPA)
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
◦
Cefotetan
Cephalothin
Cisplatin/oxaliplatin/carboplatin
Diglycoaldehyde (INOX)
Suramin
Sulbactam (contained in Unasyn)
Clavulanate (contained in Augmentin and Timentin)
Tazobactam (contained in Zosyn)
Cephtriaxone bağımlı antikorların
gösterilmesi
 İlacın varlığında, serumda indirekt
Coombs testi ile yapılır
•
Seftriakson antikorları, ilaçla tedavi edilen
eritrositlerle reaksiyon göstermeyebilir
•
Bu durumda, ilaç metabolitleri
araştırılmalı, idrar örnekleri incelenmelidir.
Akut renal yetmezlik

Etyoloji
-Hemoglobinürinin neden olduğu
tübüler nekroz
-İlacın böbrekte neden olduğu
immünolojik süreç (biyopside akut
interstisyel nefrit/akut tübülointestisyel
nefrit)
Seftriaksonla ilişkili otoimmün hemolizde
%41 renal yetmezlik gelişmektedir.
 Prognozu daha da kötüleştirmektedir.

Tedavi
•
İlacın kesilmesi
•
Hemolitik anemi ilacın kesilmesini takiben
düzelir.
Hemolizin düzelmesi günler-aylar alabilir.
•
Kortikosteroid kullanalım mı?
•
•
Ağır formlarda kortikosteroid
kullanılabilir
Yararı tartışmalı
Kan transfüzyonu yapalım mı?





Çoğu vakada transfüzyondan kaçınılır.
Kardiyovasküler yetersizlik varsa (genellikle
Hb < 5 gm/dL), oksijen taşıma kapasitesi
arttırmak için eritrosit transfüze edilir.
Eritrosit otoantikoru olan çocukta
transfüzyon sorunludur.
Eritrosit uygunluğunun gösterilmesi de
zordur.
Transfüzyonlar ilave hemolize yol açabilir. Bu
riskler gözönüne alınarak, hayatı tehdit eden
anemisi olan çocuklara transfüzyon
uygulanmalıdır
Olgu

Seftriakson kesildi.

Renal yetmezliğe yönelik tedavi

Klinik ve laboratuvar hemoliz bulgularıyla
immun hemolitik anemi (ilaç ilişkili) düşünülen
olguya prednisolon 2 mg/kg/gün başlanıldı.

Kan grubu tayini yapılamadı, O Rh (-) eritrosit
suspansiyonu ile transfüzyonu yapıldı.

Takibinde
-hemoglobin 10.5 g/dl ulaştı (19.gün)
-hemoliz bulguları, LDH, bilirubin,
hemoglobinüri geriledi.
-DAT negatifleşti.
-kreatinin ve üre değerleri diyaliz
gereksinimi olmadan düştü.
Steroid tedavisinin 21 günden sonra 2
hafta aralarla %20’lik doz azaltılması
 Hastaya penisilin ve sefalosporinler ömür
boyu yasaklandı.

Çeşitli sefalosporinler ve penisilinle,
sefotetan ve seftriakson antikorlarının
çapraz reaktivitesi

Çocuklarda immun hemolitik anemilerin
sekonder nedenleri değerlendirilirken,
ilaç profili, neoplazm ve lenfoproliferatif bozukluk
açısından incelenmeli,
son zamanlarda kan transfüzyonu alıp almadığı
araştırılmalıdır
Sorumlu ilacın acilen kesilmesi hayat
kurtarıcıdır.
 Transfüzyon kaçınılmalı, hemodinamisi
bozulan ağır anemili (Hb 5g/dl) hastalarda
düşünülmeli.
 Kortikosteroidlerin yararı tartışmalıdır.
Ağır hemoliz gelişen hastalarda
düşünülebilir.
