Magnezyum ilişkili tübülopatiler Dr. Faruk ÖKTEM Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Bilim Dalı ISTANBUL 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA Farklı nefron bölgelerinde genetik böbrek hastalıkları Mg ilişkili tübüler hastalıklar Distal nefron Lancet. 2014 May 24; 383(9931): 1844–1859 http://dualibra.com/wpcontent/uploads/2012/04/037800~1/Part%2012.%20Di sorders%20of%20the%20Kidney%20and%20Urinary% 20Tract/278_files/loadBinary.gif Magnezyum ilişkili tübülopatiler Neden Etkilenen Etkilenen transport nefron sistemi bölgesi Loop diüretikler HÇKB NKCC2 Hipokalemi HÇKB+DKT K+ kanalları Aminoglikozitler HÇKB+DKT CaSR Ekstrarenal kayıplarda Tiyazit diüretikler DKT NCCT Kalsiönörin inhibitörleri Fraksiyone DKT + Na+-K+-ATPaz Mg+2TRPM6 atılımı: m(TOR) inhibitörleri DKT TRPM6 <% 1-2 Proton pompa inhibitörleri DKT TRPM6 Rapamisin DKT TRPM6 Diyet ile azalmış alım, Setuxsimab DKT EGF Sisplatin DKT malabsorpsiyon EGF+TRPM6 İntestinal Panitumumab DKT EGF Malnütrisyon, Sinakalset DKT CaSR Kr İshal, Chron hast Diyabetes mellitus DKT TRPM6 Kronik metabolik asidoz DKT TRPM6 Ozmatik diürez DKT TRPM6 İzole ? Hipofosfatemi DKT Na+-K+-ATPaz +2 Alkol DKT Serum Ca Na+-K+-ATPaz Amfoterisin ? ? İlave anormalite Pentamidin ? ? Hipomagnezemi Renal kayıplarda Fraksiyone Mg+2 atılımı: >% 2-3 (hipermagnezirü) Akkiz (ilaçlar, hastalık) Herediter nedenleri İzole ? Serum Ca+2 Kalsiüri NaCl kaybı Serum K+ (Hipokalemi) Metabolik alkaloz Fraksiyone üriner Mg+2 atılımının hesaplanması (İdrar Mg+2 düzeyi X Kan krt) / (0.7 X Serum Mg+2 düzeyi X İdrar krt) X 100 Mg+2 %95-97 TÜBÜLER GERİ EMİLİME UĞRAR MAGNEZYUM HEMOSTAZI Hücre içinde en fazla bulunan ikinci katyon GÜNLÜK DİYET ALIM (360 mg) Pasif PARASELLÜLER PASİF DİFÜZYON %80-90 Claudin ? KAN (%30-40) Mg+2 TRPM6 TRPM7 TRANSCELLÜLER AKTİF TRANSPORT PLAZMA Mg+2 % 70-80 ULTRAFİLTRATA GEÇER % 3-5 GÜNLÜK DIŞKI ile ATILIMI (260 mg) HENLE ÇIKAN KALIN SEGMENT % 50-70 İLEUM EPİTEL HÜCRESİ DİSTAL TÜBÜL % 10 (TRPM6) Henle loop çıkan kalın segmenti (TAL) Pasif parasellüler Mg+2 reabsorpsiyon Mg+2 renal regülasyon (FHHNC) + (aBS) (İDH) (cBS) (aBS) Nefron içinde farklı Claudinlerin lokalizasyonu (ODH) Glomerüler parietal epitel 1 + Podositler 5, 6 pozitif transepitelyal potensiyelProximal tübül 2, 10a, 17 Thin descending limb of Henle’s Loop 2, 7, 8 Thin ascending limb of Henle’s Loop 3, 4, 10, 16, 17, 18, 19 İdrarla kayıp Thick ascending limb of Henle’s loop 3, 10, 14, 16, 18, 19 % 2-5 Bazolateral lümen3, 7, 8 Apikal Distallümen convoluted tubule Collecting duct 3, 4, 7, 8, 18 J Am Soc Nephrol 19:1451–1458, 2008 Aktif transsellüler reabsorpsiyon Distal kıvrımlı tübül hücresi (DCT) Mg+2 renal regülasyon İRH (EGF) HSH luminal Mg kanalı İDH (FXYD2) Apikal lümen İdrarla kayıp % 2-5 Bazolateral lümen TRPM6: melastatin ilişkili geçici reseptör potansiyel iyon kanal 6 J Am Soc Nephrol 19: 1451–1458, 2008 Distal Kıvrımlı Tübül (Aktif transsellüler magnezyum transportu) İRH Bazolateral Apikal lümen HSH luminal Mg kanalı + İDH EAST-SeSAMED send İDH Tiyazid duyarlı NCC, GS Hiperpolarize membran potansiyeli Na+ Cl- İDH 2014 Magnezyum ilişkili tübülopatiler Gitelman sendromu (NCCT) Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb) tuz kaybı (+) Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka+b) Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR) EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1) Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) (Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili) İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6) HOMG 1-6 (OMIM) İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF) Hipomagnezemi/sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal) TRPM6 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA Gitelman sendromu (OMIM 263800) (SLC12A3 GEN) Ailevi renal Mg+2 kaybı ile giden en yaygın tübüler hastalık (1:40.000) Hipomagnezemi, Renal Mg+2 ve tuz kaybı, hipokalemik hipokloremik metabolik alkoloz ve hipokalsiüri Hastaların çoğunda 6 yaşına kadar bulgu olmaz Tanı genellikle adolesan veya adult dönemde konur Kas zayıflığı, kramplar, halsizlik ve bazen tetani görülebilir Bu hastalarda kondrokalsinozis ve hipotansiyona eğilim önemli bulgulardandır Hayat boyu Mg+2, sodyum ve potasyum replasmanı yapılmalı Uzun süreli prognoz iyi 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA Distal kıvrımlı tübül Hiperpolarize membran potansiyeli ↓ Apikal lümen Gitelman S NCCT‘daki fonksiyon kaybı, TRPM6 ekspresyonunu ↓ Bazolateral lümen GS tiyazit duyarlı NaCl kotransporter (NCCT) kodlayan SLC12A3 genindeki 140 farklı mutasyonlara bağlı Klasik Bartter sendromu, Tip III (OMIM# 607364, DC2 type) Renal klorid kanal proteini (CIC-Kb) kodlayan CLCNKB genindeki (1p36) mutasyonlara bağlı gelişir Klinik tablo oldukça değişken Hastaların çoğunda hayatın ilk yılında hipokalemik hiperkloremik metabolik alkaloz gelişir. Renal tuz kaybının şiddeti az (aBS a göre) Hastaların % 50 kadarında hipomagnezemi görülebilir. Hatta bazı hastalarda hipokalsiüri dahi görülebilir. Nefrokalsinozis olmayabilir. Bazı hastalarda klinik tablo GS benzer (DKT disorder) Bazen GS ve BS tip-III klinik olarak ayrılamayabilir 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA Distal kıvrımlı tübül Apikal lümen Hiperpolarize membran potansiyeli ↓ barttin cBS-III Bazolateral lümen (CIC-Kb EKSPRESYONU DKT DAHA FAZLA) Klasik Bartter sendromu (Tip III, DC2 type) renal klorid kanal proteini (CIC-Kb) kodlayan CLCNKB genindeki (1p36) mutasyonlara bağlı gelişir Bartter sendromu Tip IVa-IVb (LDC1 ve LDC2 tip) Defektif yardımcı beta Barttin subünit Tip-IVa CIC-Ka-Kb birlikte etkilenmiş Tip-IVb Hafif hipomagnezemi SN sağırlık Kr böbrek yetmezliğine gidebilir Geçici hiperkalsiüri olur, medüller nefrokalsinozis genellikle yoktur Klinik tablo ağır, Poliüri + , Renal tuz kaybı şiddetli Hipokalemik hiperkloremik metabolik alkaloz + 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA Henle loop çıkan kalın segment Mg+2 transportu için gerekli Lümen pozitif transepitelyal potansiyel sağlanamaz Apikal lümen Claudinler Claudinler aBS-tip1 aBS-tip2 barttin subünit BS-Tip IVa (BSND) Bazolateral lümen Defektif Barttin subünit Tip-IVa, CIC-Ka-Kb birlikte etkilenmiş Tip-IVb Magnezyum ilişkili tübülopatiler Gitelman sendromu (NCCT) Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb) Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka +b) tuz kaybı (+) Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR) EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1) Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) (Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili) İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6) Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal) HOMG 1-6 (OMIM) TRPM6 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF) 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA CASR gen mutasyonları CaSR (kromozom 3q21) Fonksiyon kaybı yapan heterozigot mutasyonlar Fonksiyon artışı, aktivasyonu yapan heterozigot mutasyonlar Ca ve Mg Familyal hipokalsiürik hiperkalsemi (FHH) Neonatal ciddi hyperparatroidi Duyarlılık ↑ Otozomal dominanat hipokalsemi (OMIM 601199) Bartter sendromu tip V Renal tuz kaybı Renal Ca ve Mg kaybı CaSR: Mg+2 Ca+2 hemostazında önemli distal nefronda (HÇKB ve DKT) BL lümende Paratroid hücre membranında Hipokalsemi Hipomagnezemi Henle loop çıkan kalın segment CaSR fonksiyonları Lümen pozitif transepitelyal Potansiyel ↓ Apikal lümen Claudinler Bazolateral lümen Claudinler CaSR Brown EM. Research Clinical Endocrinology & Metabolism 27 (2013) 333–43 Distal Kıvrımlı Tübül CaSR fonksiyonları CaSR Apikal lümen luminal Mg kanalı CaSR Bazolateral lümen Brown EM. Research Clinical Endocrinology & Metabolism 27 (2013) 333–43 CASR genindeki aktive edici mutasyonlarda 3 farklı klinik tablo görülür 1. klinik tablo En sık ve en hafif tablo Çoğu asemptomatik 2. klinik tablo 3. klinik tablo Daha az görülen ama orta derecede ağır klinik tablo En nadir ve en ağır formadır Hafif hipokalsemi, Hipokalsemi, düşük PTH, hiperkalsiüri ve olguların yarısında hipomagnezemi olur. PTH normal veya düşük Spazmlar, tetani, tremor ve konvülziyonlar görülebilir. CaSR uyarı eşiğinde artışa bağlı PTH sekresyonunun azalmasına ve HÇKS’den Ca+2 ve Mg+2‘ un reabsorbsiyonunun inhibisyonuna yol açar. Ca+2 ve Mg+2 un reabsorbsiyonundaki azalma muhtemelen HÇKB deki claudin-14 ün ekspresyonunda artışa bağlı da olabilir. Bu olgularda tuz, K+ kaybı, poliüri ve metabolik alkaloz olur. Bartter sendromunun (Tip V) klasik bulgularına benzer şekilde hipokalsemi, hipomagnezemi dikkat çekebilir. ODH Primer hipoparatroididen ayrılmalıdır ! Magnezyum ilişkili tübülopatiler Gitelman sendromu (NCCT) Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb) Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka +b) tuz kaybı (+) Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR) EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1) Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) (Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili) İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6) Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal) HOMG 1-6 TRPM6 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF) 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA Glial, spinal kord, iç kulak stria vasc ve distal nefron hücreleri DKT BL Kir4.1, K+ kanalında fonksiyon bozukluğu OR geçişli, Mg + tuz + K kaybı ile birlikte görülen nadir tüb hast Glial, spinal kord, iç kulak stria vasc ve distal nefron hücreleri EAST Sendromu (MR yok) EAST/SeSAME sendromu Kir4.1 isimli K+ kanalını kodlayan KCNJ10 genindeki (1q23) fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlara bağlı gelişir Kir4.1 Glial, spinal kord, iç kulak stria vasc epiteli ve distal nefron hücreleri Renal bulgular Gitelman sendomundaki bulgulara benzer 8 aileden 11 hastada tanımlanmış (su ve tuz kaybı, hipokalemik alkaloz, hipomagnezemi ve hipokalsiüri) Magnezyum ilişkili tübülopatiler Gitelman sendromu (NCCT) Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb) Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka +b) tuz kaybı (+) Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR) EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1) Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) (OMIM Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili) İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6) Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal) TRPM6 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF) 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA Henle loop çıkan kalın segmet c Na+ + %70 Claudine 14 Apikal lümen Lümen pozitif transepitelyal potensiyel varlığı Mg transportu Bazolateral lümen Claudine 16 ve Claudine 19 Am J Kidney Dis. 57(2):320-330. 2011 EPİTELYAL HÜCRELER ARASI SIKI BAĞLANTIYI VE SELEKTİF TRANSPORTU SAĞLAYAN TRANSMEMBRAN PROTEİNLERİ APİKAL Mg+2-Ca+2 LÜMEN • Transmembran proteinler • Zono ocludens (ZO) family çatı proteinleri • Transkript faktörlerin signal moleküller 16-19 BAZOLATERAL LÜMEN Pediatr Nephrol (2011) 26:2133–42 Claudin hücreler arası transmembran proteininin (305 AA) şematik yapısı ~ 50 AA Elektrostatik etkiler ile Selektif parasellular iyon geçişi sağlar Günzel D, Yu ASL. Physiol Rev 93: 525–569, 2013 Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) claudine-16 ve claudine-19 HOMG3; OMIM 248250 HÇKB PARASELLÜLER PASİF Mg TRANSPORTU BOZUK OTOZOMAL RESESİF BULGULAR (erken çoc 3-5 yıl) HOMG5; OMIM 248190 HÇKB PARASELLÜLER PASİF Mg TRANSPORTU BOZUK Hipomagnezemi %100 Hiperkalsiüri %100 Claudine-16 (Paracellin-1) Nefrokalsinozis %100 Claudine-19 hücreler arası bağlantı proteini Poliüri/polidipsi %90 hücreler arası bağlantı proteini Artmış serum iPTH düzy %88 İnkomplet dRTA %85 Hipositraturi %80 CLDN19 gen (1p34.2) mutasyonlarına bağlı Üriner sistem enfeksiyon %69 Hiperürisem %64 Nefrolityazis %32 Müsküler tetani %33 İlerleyici böbrek yetmezlği %50 CLDN16 gen (3q28) mutasyonlarına bağlı Göz tutulumu YOK (Minör tutulum) 110 olgu bildirilmiş Ciddi göz tutulumu VAR 75 olgu bildirilmiş İKİNCİ DEKATTA %50 OLGUDA SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİ (Nefrokalsinozis + Kr TIN + Hipo Mg + tek İYE) Heterozigot mutasyon olan olgular daha hafif fenotiplerde seyredebilir: (sadece hiperkalsiüri ve nefrolityazis, serum Mg normal) Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) TANI Nefrokalsinozis ve/veya Böbrek taşı öyküsü Histolojik bulgular Böbrek fonksiyon bozukluğu hipomagnezemi Nonspesifik hiperkalsiüri Ca depositleri Glomerüloskleroz Tübüler atrofi İntertisyel fibrozis Kr TİN destekleyici FHHNC Hipermagneziürii Hipokalsemi Hipositratüri İnkomplet dRTA PTH Pediatr Nephrol (2013) 28:1923–42 33 olgu (1Türk) var İlk bulguların görüldüğü ort yaş: 3.5 yıl 12 hasta end-stage böbrek yetmezlığı: ortalama 14.5 yıl Hormon Resarch 2006; 66(4):175-81 An unusual patient with hypercalciuria, recurrent nephrolithiasis, hypomagnesemia and G227R mutation of Paracellin-1. An unusual patient with hypercalciuria and hypomagnesemia unresponsive to thiazide diuretics. Kutluturk F1, Temel B, Uslu B, Aral F, Azezli A, Orhan Y, Konrad M, Ozbey N. A 19-year-old female patient Hypomagnesemia, Hypercalciuria ve tekrarlayıcı nephrolithiasis/urinary tract infection The patient first experienced nephrolithiasis at the age of 4 years A homozygous nucleotide exchange (G679C) was identified for the patient. 12 olgu FHHNC Claudine-19 görülen oküler bulgular: Ağır miyopi Retinitis pigmentoza Maküler koloboma Strabismus, Astigmatism Nistagmus 13 yaşında kız: ciddi macular coloboma Am J Kidney Dis. 57(2):320-330. 2011 Yedi yaşında kız çocuğu: Poliüri, polidipsi, neonatal hypomagnesemic konvulsion. Bilateral horizontal nystagmus, retinitis pigmentosa, severe myopia Hypomagnesemia, hypercalciuria, hypermagnesuria A novel homozygous nonsense mutation (W169X) in the CLDN19 gene Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC, Claudin-16 ve 19 ) TEDAVİ Semptomatik, primer tedavi YOK Oral magnezyum bileşikleri, K-sitrat verilmeli Tiyazit grubu diüretikler hiperkalsiüri için kullanılabilir. Ciddi göz tutulumlarının izlem ve tedavisi Semptomatik tedavi renal prognoza olumlu katkı YAPMAZ Son dönem böbrek yetmezliklerinde en önemli seçenek: TRANSPLANTASYON Bu hastalar transplantasyon için çok iyi adaylardır (nüks olasılığı bulunmaz) Magnezyum ilişkili tübülopatiler Gitelman sendromu Klasik Bartter sendromu (tip III) Otozomal dominant hipokalsemi tuz kaybı (+) EAST/SeSAME sendromu Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) (Tip 3 ve Tip 5) İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6) Hipomagnezemi / sekonder hipokalsemi (Tip 1) İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) İzole dominant hipomagnezemi (İDH) DKT farklı genetik sebeplere bağlı Renal Mg+2 reabsorbsiyonunu etkileyen Otozomal dominant geçişli Nadir, sayılı hastalarda görülür Hipomagnezemi en önemli bulgudur. İdrar kalsiyum düşük veya normal olabilir. Genellikle ek elektrolit anormalitelerine rastlanmaz. Distal kıvrımlı tübüler hücre Apikal lümen Bazolateral lümen İzole dominant hipomagnezemi FXYD2 KCNA1 HNF1B Transkript Fk Cyclin M2 CNNM2 Konrad M, Schlingmann KP. Nephrol Dial Transplant (2014)29:63–71 İzole dominant hipomagnezemi FXYD2 (HOMG2; OMIM 152040) Distal kıvrımlı tübüler hücre Bazolateral lümen Apikal lümen DKT BL Na+-K+-ATPaz’ın gamma subünitini kodlayan FXYD2 (11q23) genindeki mutasyona bağlı, fonksiyon bozukluğu meydana gelir. İDH’ nin hafif bir formudur, Günümüze kadar sadece büyük bir aile içinde 18 hasta bildirilmiştir. Çocukluk çağı veya erişkin yaşta klinik bulgular ortaya çıkar. Asemptomatik olabilir fakat çoğu hastada, zayıflık, halsizlik, tetani ve generalize kovülziyon görülebilir. Hipokalsiüri ve erişkin dönemde kondrokalsinozis görülebilir. Hipokalemi veya metabolik alkaloz gözlenmemiştir. FXYD2 HNF1B Transkript Fk Fakat Na+-K+-ATPaz gamma subünitinin etkinliğinin ortadan kalkması veya azalması Na+ ve K+ un elektrokimyasal gradientlerinde değişikliklere yol açarak, apikal TRPM6 ilişkili Mg+2 absorbsiyonunda sekonder bir azalma olur Konrad M, Schlingmann KP. Nephrol Dial Transplant (2014)29:63–71 HNF1B Nefropati (OMIM 137920) İzole dominant hipomagnezeminin bir nedeni Hepatosit nükleer faktor 1beta (HNF1B) bir transkript faktördür ve FXYD2’ nin de dahil olduğu çok sayıda renal genin ekspresyonunu düzenler. HNF1B, FXYD2 geni üzerinden Na+-K+ATPaz’ın gamma subünitinin ekspresyonunu düzenler, • HNF1B böbrek ve pankreasın gelişimi için önemli olan bir transkript faktördür. Hipomagnezemiye, renal Mg+2 atımına ve hipokalsiüriye neden olabilir • HNF1B gen mutasyonları doğumsal genito-üriner anomaliler, pankreas atrofisi ve gençlerin erişkin tip diyabetine (MODY5) neden olabilir. • Yakın zamanda HNF1B gen mutasyonlarının kistik displazi, agenezi, hipoplazi ve hiperekojen böbrekler gibi oldukça farklı renal fenotiplere neden olduğu da bildirilmektedir. FXYD2 İzole dominant hipomagnezemi KCNA1 gen 12p13 (OMIM 176260) (Glaudemans tip) Sadece 46 üyeli büyük bir brezilyalı ailede 21 etkilenmiş olgu bildirilmiş DİSTAL TÜBÜL Apikal lümen Bazolateral lümen Klinik tabloda SÇ döneminde başlayan kas krampları, aritmi, tetani, tremor ve kas güçsüzlüğü yer alır. Daha çok alt ekstremiteler etkilenir Ciddi kramp ve tetani atakları Fetal seyirli olabilir. Hipomagnezemiye ek olarak renal Mg atımı fazla, Ca atımuı normal sınırlardadır. Serum K ve serum Ca:N DKT apikal lümende yerleşik Kv1.1’ (voltage-gated K+) kanalı yoluyla K+ çıkışı apikal lumen de hiperpolarizasyon sağlar. Bu TRPM6 ilişkili Mg+2 girişi için gereklidir. Böylece Kv1.1 kanalındaki fonksiyon kaybı dolaylı olarak hipomagnezemiye yol açar. KCNA1 CNNM2 gen (HOMG6; OMIM 613882) Familyal primer hipomagnezemi normokalsemi ve normokalsiüri (FPHNN) HÇKS ve DKT bazolateral membranda eksprese edilen CNNME veya cyclin M2 isimli bir transmembran proteinini kodlayan CNNM2 gen mutasyonları ile bağlantılıdır. Otozomal dominant geçişli Heterozigot CNNM2 gen (10q24.32) mutasyonu İDH’ li iki ailede 10 olguda bildirilmiştir. Hipomagnezemi ve hipermagneziüri dışında herhangi bir elektrolitler anormalitesi ve hipokalsiüri yoktur. Klinik tablo; değişmekle beraber erken çocukluk döneminde konvülziyonlarla başlayabilir veya adolesan döneminde, kas güçsüzlüğü, vertigo ve baş ağrısına neden olabilir. Distal kıvrımlı tübülus Bazolateral lümen Apikal lümen HNF1B Transkript Fk Bazı heterozigot bireyler asemptomatik de olabilir. Hastalık gelişmesi için bazı düzenleyici ve çevresel faktörlerde etkili olabilir. Bazolateral Mg+2 transportuna katkı sağlayan bir Mg kanalı veya transporter Cyclin M2 CNNM2 Magnezyum ilişkili tübülopatiler Gitelman sendromu (NCCT) Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb) Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR) EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1) Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) (Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili) İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6) İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF) Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal) TRPM6 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF) Familyal primer hipomagnezemi normokalsemi ve normokalsiüri (FPHNN) pro-EGF kodlayan EGF geni (4q25) hastalıkdan sorumlu Pro-EGF DKT BL membranlarda eksprese edilen bir membran proteini Distal kıvrımlı tübüler hücre Aktif EGF oluşturmak için proteazlar tarafından ayrılır. Hücre zarı Apikal lümen Bazolateral lümen DCT de (epidermal büyüme faktörü) EGF tarafından EGFR nin aktivasyonu, epithelial Mg2+ kanalı TRPM6 nin uyarılarak renal Mg2+ alımının önlenmesi için gereklidir. İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF gen) (OMIM 611718) EGF (epidermal büyüme faktörü) Akraba evliliği olan Alman bir ailenin iki kızında tanımlanmıştır, Olgularda klinik olarak, çocukluk çağında psikomotor retardasyon, epileptik nöbetler, erişkin dönemde ise hafif mental retardasyon var Artmış renal Mg+2 atımına bağlı gelişen hipomagnezemi dışında hipokalsiüri dahil hiç bir elektrolit anormalitesi yok Magnezyum ilişkili tübülopatiler Gitelman sendromu (NCCT) Klasik Bartter sendromu (tip III) (CIC-Kb) Bartter sendromu (Tip IV ve IVb, Barttin subünt veya CIC-Ka +b) tuz kaybı (+) Otozomal dominant hipokalsemi (CaSR) EAST/SeSAME sendromu (BL yerleşimli Kir4.1) Familyal hipomagnezemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz (FHHNC) (Tip 3 ve Tip 5) (Claudine 16-19 ilişkili) İzole dominant hipomagnezemi (Tip 2 ve Tip 6) HOMG 1-6 İzole resesif hipomagnezemi (Tip 4) (EGF) Hipomagnezemi /sekonder hipokalsemi (Tip 1-intestinal) TRPM6 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ, 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA Ailevi hipomagnezemi ile birlikte sekonder hipokalsemi (HSH) (HOMG1; OMIM 602014) (9q21.13 bandındaki yerleşik TRPM6 genindeki mutasyonlara bağlı gelişir) Distal kıvrımlı tübülus luminal Mg kanalı İntestinal ve renal Mg+2 transportu bozulur Inter J Nephrol and Renovascular Dis 2014:7 219–30 OR geçişli, 100 civarında olgu bildirilmiş 8 Türk çocuk: median yaş 10.6 yıl, range 3–16.2 yıl, 5 erkek ve 3 kız 6 hastada TRPM6 mutation ve 1 hastada (FHHNC) CLDN16 mutation Sonuç Renal magnezyum hemostazının bozulmasına bağlı çok değişken klinik tablolar ve fenotipler vardır. Tuz kaybı ile birlikte giden tübülopatiler yanında izole hipomagnezemi ile giden herediter tübüler hastalıklar da vardır. GS dışında herediter nedenli Mg+2 ilişkili tübüler hastalıklar nadiren görülür FHHN ve BS tip-IV, IVb, ODH (BS tip-V) böbrek yetmezliği eşlik edebilir Son iki dekatta Mg+2 ile ilişkili çok sayıda gen ve hastalık tanımlanmış olup Mg+2 ilişkili tübüler hastalıkların farkındalığı giderek artmaktadır. Serum Mg+2 düzeyleri ve idrar Mg+2 atımı sık istenmelidir Tanınan hastalar yanında çok sayıda tanı konmamış hastaların da olduğu kesindir Bilinenler yanında halen renal Mg+2 transportu ve ilişkili hastalıklar ile ilgili bilinmeyenler fazladır. 8. ULUSAL ÇOCUK NEFROLOJİ KONGRESİ 29 EKİM-1 KASIM 2014, ANTALYA 55