KANSER DİNAMİĞİ VE KAOTİK DAVRANIŞ ANALİZİ Babak NASERI

KANSER DİNAMİĞİ VE KAOTİK DAVRANIŞ ANALİZİ
Babak NASERI SOUFIANI
YÜKSEK LİSANS TEZİ
MAKİNA MÜHENDİSLİĞİ
GAZİ ÜNİVERSİTESİ
FEN BİLİMLERİ ENİSTİTÜSÜ
OCAK 2014
ANKARA
i
KANSER DİNAMİĞİ VE KAOTİK DAVRANIŞ ANALİZİ
Babak NASERI SOUFIANI
YÜKSEK LİSANS TEZİ
MAKİNA MÜHENDİSLİĞİ
GAZİ ÜNİVERSİTESİ
FEN BİLİMLERİ ENİSTİTÜSÜ
OCAK 2014
ANKARA
ii
iii
TEZ BİLDİRİMİ
Tez içindeki bütün bilgilerin etik davranış ve akademik kurallar çerçevesinde elde
edilerek sunulduğunu, ayrıca tez yazım kurallarına uygun olarak hazırlanan bu
çalışmada bana ait olmayan her türlü ifade ve bilginin kaynağına eksiksiz atıf
yapıldığını bildiririm.
Babak NASERI SOUFIANI
iv
KANSER DİNAMİĞİ VE KAOTİK DAVRANIŞ ANALİZİ
(Yüksek Lisans Tezi)
Babak NASERI SOUFIANI
GAZİ ÜNİVERSİTESİ
FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
Ocak 2014
ÖZET
Bu tez çalışmasında, kanser dinamiği ve kanserin biyolojik olarak davranışını
analiz etmek üzere bazı matematik yaklaşımlar ele alınmaktadır. Doğrusal
olmayan kanser dinamiğinin incelenmesinde tümör büyüme modellerine bağlı
olarak kaotik davranışı analiz etmek için kullanılan yöntemler verilmektedir.
Literatürde daha önce farklı amaçlarla kullanılmış 4 ayrı kanser modelinde
kaotik davranış analizi gerçekleştirilmektedir. Kaotik davranış ve bununla
ilintili çatallanma davranışları, matematik modellerdeki parametrelerin belirli
aralıkları
için
incelenmektedir.
Modellerden
birisinin
kaotik davranış
sergilediği gösterilmektedir. Ayrıca, biyolojik nedenlere uyumlu olarak
literatürde ele alınmış bir kanser dinamik modeline gecikme ekleyerek yeni bir
model oluşturulmaktadır. Daha sonra bu modelde, gecikme parametresinin
sistemin kaotik davranışı üzerine etkisi incelenmektedir. Yapılan analizlerde,
matematik modelin ve gecikmenin kaotik davranış oluşturmadaki etkileri
gösterilmektedir.
Bilim Kodu
: 914. 1.091
Anahtar Kelimeler : Nonlineer Sistemler, Kanser Dinamiği, Kaos, Çatallanma
Sayfa Adedi
: 116
Tez Yöneticisi
: Prof. Dr. Metin U. SALAMCI
v
CANCER DYNAMICS AND CHAOTIC BEHAVIOR ANALYSIS
(M.Sc. Thesis)
Babak NASERI SOUFIANI
GAZİ UNIVERSITY
GRADUATE SCHOOL OF NATURAL AND APPLIED SCIENCE
January 2014
ABSTRACT
In this thesis study, mathematical approaches are provided in order to analyze
cancer dynamics and its biological behaviours. Methods for chaotic behaviour
analysis are studied in terms of investigation of nonlinear cancer dynamics for
various models of tumour growth. Chaotic behaviour analyses of 4 different
mathematical models of cancer dynamics, which are studied in the literature for
various purposes, are performed. Chaotic behaviours and bifurcations are
investigated for a range of parameter values in the mathematical models. It is
shown that one of the models studied in this thesis exhibits chaotic behaviours.
Also, compatible to biological scenario, a new mathematical model is formed by
incorporating delays into one of the cancer dynamical models studied in the
literature. Then effects of delays on the chaotic behaviours are studied for the
newly formed mathematical model. The effects of mathematical models and
delays on the chaotic behaviours are shown through the analyses.
Science Code
: 914. 1.091
Key Words
: Nonlinear Systems, Cancer Dynamics, Chaos, Bifurcation
Page Number
: 116
Supervisor
: Prof. Dr. Metin U. SALAMCI
vi
TEŞEKKÜR
Çalışmama sundukları değerli katkılarının yanında gösterdikleri dostluk ve iyi niyetle
kendimi sanki ülkemde gibi hissetmemi sağlayan Sayın Hocam Prof. Dr. Metin U.
SALAMCI’ya en içten teşekkürlerimi sunmayı borç bilirim. Üzerindeki iş yükü ve
idari görevi nedeniyle çok yoğun mesaisine rağmen bana ve diğer öğrencilerine her
gereksinim duyulduğu an zaman ayırmayı ilke edinmesi, küçük ve sürekli
dokunuşlarla bizleri sürekli çalışmaya istekli tutabilmesi ile de kendisine olağan üstü
bir hayranlık duymamızı sağlamaktadır.
Ayrıca kendilerinden uzakta kalmama katlanarak, her türlü maddi ve manevi
destekleriyle eğitimime devam etmemi sağlayan sevgili Anne ve Babama var
kalmaları dileğiyle teşekkür ederim.
Tezimin her aşamasında, takıldığım her noktada yardımını esirgemeyen çalışma
arkadaşlarıma, özellikle sevgili ablamız Yük. Müh. Nurdan Bilgin’e tezimin Türkçe
düzeltmesinde yardımlarından dolayı teşekkür ederim.
Türkiye’nin ve Türkiye’deki özellikle bilim ve teknoloji kurum ve kuruluşların bize
sağladığı eğitim ve burs olanakları için de teşekkür etmeyi borç bilirim. Özellikle
Tübitak projemiz (PROJE NO: 112M209) kapsamında aldığım burs nedeniyle,
Tübitak’a ve kurum nezdinde tüm çalışanlarına teşekkür ederim.
vii
İÇİNDEKİLER
Sayfa
ÖZET........................................................................................................................... iv
ABSTRACT ................................................................................................................. v
TEŞEKKÜR ................................................................................................................ vi
İÇİNDEKİLER .......................................................................................................... vii
ÇİZELGELERİN LİSTESİ ......................................................................................... ix
ŞEKİLLERİN LİSTESİ ............................................................................................... x
SİMGELER VE KISALTMALAR ............................................................................ xii
1. GİRİŞ....................................................................................................................... 1
2. ÇATALLANMA ................................................................................................... 18
2.1. Çatallanma Giriş ............................................................................................. 18
2.2. Çatallanma Türleri .......................................................................................... 19
2.2.1. Sıfır özdeğer .......................................................................................... 20
2.2.2. Poincaré–Andronov-Hopf çatallanma .................................................. 24
3. KAOS .................................................................................................................... 32
3.1. Fraktal Geometri ............................................................................................ 34
3.2. Kaotik Hareketin Belirlenmesi ....................................................................... 35
3.2.1. Lyapunov üstelleri ................................................................................ 35
3.2.2. Güç spektrumu ...................................................................................... 41
3.2.3. Oto korelasyon ...................................................................................... 44
3.2.4. Poincaré haritalaması (Poincaré map) .................................................. 46
4. KANSER MODELLERİNDE KAOTİK DAVRANIŞ ARANMASI .................. 50
4.1. Kanser Modeli 1 ............................................................................................. 50
4.1.1. Sistemin denge noktaları ....................................................................... 52
4.1.2. Kararlılık ve kaos analizi ...................................................................... 54
viii
Sayfa
4.1.3. Lyapunov üsteli ve boyutu .................................................................... 57
4.2. Kanser Modeli 2 ............................................................................................. 58
4.2.1. Tedavi uygulamadan kararlılık ve kaos analizi .................................... 61
4.2.2. Lyapunov üsteli ve boyutu .................................................................... 65
4.3. Kanser Modeli 3 ............................................................................................. 66
4.3.1. Kararlılık ve kaos analizi ...................................................................... 70
4.3.2. Lyapunov üsteli ve boyutu .................................................................... 75
4.4. Kanser Modeli 4 ............................................................................................. 77
4.4.1. Matematiksel model .............................................................................. 79
4.4.2. Kararlılık ve kaos analizi ...................................................................... 80
4.4.3. Lyapunov üsteli ve boyutu .................................................................... 85
4.4.4. Çatallanma diyagramı ........................................................................... 87
5. TÜMÖR-BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ HÜCRELERİ ETKİLEŞİMİNİN
GECİKMELİ DİFERANSİYEL DİNAMİK MODELİ ........................................ 89
5.1. Giriş ................................................................................................................ 89
5.1.1. Gecikmeli diferansiyel denklemler ....................................................... 90
5.1.2. Gecikmeli diferansiyel denklemlerin temel özellikleri ......................... 91
5.1.3. Gecikmeli doğrusal diferansiyel denklemler ile sabit gecikme ve
katsayı ................................................................................................... 93
5.2. Biyolojik Özgeçmişi ....................................................................................... 94
5.3. Matematiksel Model ....................................................................................... 96
5.4. Kararlılık ve Kaos Analizi.............................................................................. 98
5.5. Nümerik Analizi ........................................................................................... 103
6. SONUÇ ............................................................................................................... 109
KAYNAKLAR ........................................................................................................ 112
ÖZGEÇMİŞ ............................................................................................................. 116
ix
ÇİZELGELERİN LİSTESİ
Çizelge
Sayfa
Çizelge 3.1. Çekicilerin farklı karakteristik özellikleri .............................................. 49
Çizelge 4.1. Kaotik davranış aramasında kullanılan parametre aralıkları ................. 54
Çizelge 4.2. Parametre değerleri ................................................................................ 55
Çizelge 4.3. Kaos aramasında kullanılan parametre aralıkları ................................... 61
Çizelge 4.4. Parametre değerleri ................................................................................ 62
Çizelge 4.5. Modelde kullanılan parametreler ve açıklamaları.................................. 71
Çizelge 4.6. Kaotik davranış aramasında kullanılan parametre aralıkları ................. 72
Çizelge 4.7. Parametre değerleri ................................................................................ 74
Çizelge 4.8. Parametre açıklamaları........................................................................... 80
Çizelge 4.9. Kaotik davranış aramasında kullanılan parametre aralıkları ................. 82
Çizelge 4.10. Model parametreleri ............................................................................. 83
Çizelge 5.1. Model parametreleri ............................................................................... 97
x
ŞEKİLLERİN LİSTESİ
Şekil
Sayfa
Şekil 1.1. Hénon haritasının genelleştirilmiş şeklidir ................................................ 14
Şekil 1.2. Hénon haritası için çeşitli dinamik davranışlarının bölgesi ....................... 15
Şekil 2.1. Fold çatallanması ....................................................................................... 22
Şekil 2.2. Transkritik Çatallanması ............................................................................ 23
Şekil 2.3. Pichfork Çatallanması ................................................................................ 24
Şekil 2.4. Hopf Çatallanması ..................................................................................... 26
Şekil 2.5. Alt kritik Hopf çatallanması ...................................................................... 27
Şekil 2.6. Faz-parametre uzayında Alt kritik Hopf çatallanması ............................... 27
Şekil 2.7. Alt kritik Hopf çatallanması ...................................................................... 28
Şekil 2.8. Faz-parametre uzayında Alt kritik Hopf çatallanması ............................... 28
Şekil 3.1. Rössler sistemin kaotik çekicisi. a=0,2, b=0,2, c=6,3 ................................ 33
Şekil 3.2. Rössler sistemin kaotik çekicisi (faz uzayında). a=0,2, b=0,2, c=6,3 ........ 33
Şekil 3.3. Fraktal örnekleri ........................................................................................ 35
Şekil 3.4. İki yakın yörüngenin gelişimi: Lyapunov üssün sayısal hesaplaması ....... 36
Şekil 3.5. Lorenz denkleminin Lyapunov üsteli ........................................................ 40
Şekil 3.6. Güç spektrumu ........................................................................................... 44
Şekil 3.7. Mantıksal haritalamanın (Logestic map) korelasyon fonksiyonu
(periyodik ),
(kaotik).................................................................. 46
Şekil 3.8. Üç-boyutlu otonom sistem için Poincaré haritası ..................................... 47
Şekil 3.9. Henon-Heiles sistemin Poincaré haritası ................................................... 48
Şekil 4.1. Çizelge 4.2’deki parametre değerlerine göre kanser dinamiğinin zamana
bağlı davranışı ........................................................................................... 56
Şekil 4.2. Çizelge 4.2’de verilen parametre değerleri için kanser dinamiği
davranışının faz-düzleminde gösterimi ..................................................... 56
Şekil 4.3. Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimi ............................................ 57
Şekil 4.4. Çizelge 4.4’de verilen parametre değerlerine göre kanser dinamiğinin
zamana bağlı değişimi ............................................................................... 63
Şekil 4.5. Çizelge 4.4’de verilen parametre değerleri için kanser dinamiği
davranışının faz-düzleminde gösterimi ..................................................... 64
Şekil 4.6. Çizelge 4.4’de verilen parametre değerleri için kanser dinamiği
davranışının faz-uzayında gösterimi .......................................................... 64
Şekil 4.7. Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimi ............................................ 65
xi
Şekil
Sayfa
Şekil 4.8. Çizelge 4.7’de verilen parametre değerlerine göre kanser dinamiğinin
zamana bağlı değişimi ............................................................................... 75
Şekil 4.9. Çizelge 4.7’de verilen parametre değerleri için kanser dinamiği
davranışının faz-uzayında gösterimi .......................................................... 75
Şekil 4.10. Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimi .......................................... 76
Şekil 4.11. Faz-uzayında kanser dinamiği
....................................... 83
Şekil 4.12. Kaotik sistemin başlangıç koşullarına aşırı duyarlılığının sınanması ...... 84
Şekil 4.13. Faz-uzayında Kaotik sistemin başlangıç koşullarına aşırı duyarlılığı ..... 85
Şekil 4.14. Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimi .......................................... 86
Şekil 4.15. Çatallanma diyagramı .............................................................................. 87
Şekil 5.1. Hücre aktivasyonunu ................................................................................. 95
Şekil 5.2. “Matematica” program parçacığı ............................................................. 101
Şekil 5.3. Çatallanma diyagramı .............................................................................. 105
Şekil 5.4. Eş. 5.6’da yer alan hücre popülasyonlarının, gecikme bileşeni
ve
başlangıç koşulları
durumunda zamana göre
değişimi ................................................................................................... 105
Şekil 5.5. Eş. 5.6’da yer alan hücre popülasyonlarının, gecikme bileşeni
ve
başlangıç koşulları
durumunda zamana göre
değişimi ................................................................................................... 106
Şekil 5.6. Sistem (5.6) ‘nın kaotik davranışı (
Şekil 5.7. Faz-uzayında sistemin kaotik davranışı
) .............. 107
..... 107
xii
SİMGELER VE KISALTMALAR
Bu çalışmada kullanılmış bazı simgeler ve kısaltmalar, açıklamaları ile birlikte
aşağıda sunulmuştur.
Simgeler
Açıklama
Gerçel sayılar kümesi
Özdeğerler
Başlangıç değerleri
Jakobiyen matris
| |
Uzunluk
‖ ‖
Öklid geometrisinde norm
Iraksama
Alt küme
⟨ ⟩
İçler çarpımı
Lyapunov üsteli
Kısaltmalar
Açıklama
ACI
Adoptif hücresel immünoterapi
ADD
Adi diferansiyel denklemler
CTL (Cytotoxic T cell)
Sitotoksik T hücresi
DNA (Deoxyribonucleic acid)
Deoksiribonükleik asit
GSR
Gram-Schmidt yeniden ortonormalleştirme
HER2
Human epidermal growth factor receptor 2
IL-2
Interleukin 2
NK (Natural killer)
Doğal öldürücü
RNA (Ribonucleic acid)
Ribonükleik asit
1
1. GİRİŞ
Yaygın ve tedavisi zor hastalıklar ve yaşlı nüfusundaki artışa bağlı olarak sağlık
hizmetlerinin ve sağlık teknolojilerinin etkin ve verimli kullanılması zorunlu bir hal
almaktadır. İnsanın yaşam kalitesinin artırılmasının yanında, sağlık harcamalarının
azaltılması beklentileri yeni sağlık teknolojilerinin geliştirilmesine, üretilmesine ve
yaygınlaştırılmasına bağlıdır. Bu kapsamda, hem akademik ortamda hem de
endüstriyel çevrelerde çeşitli çalışmalar yürütülmektedir.
Günümüzde, yaygın ve tedavisi zor hastalık grubunda ilk akla gelen hastalıklardan
birisi de kanserdir. İçerdiği karmaşık davranış biçimi ile “kanser dinamiği”
matematikçiler ve mühendisler için ilgi çekici bir çalışma konusu olurken, buradan
elde edilen sonuçlar tedavi ve sonrasındaki davranış biçiminin algılanmasında tıp
çevresine önemli veriler sunulmaktadır. Böylelikle matematik, mühendislik ve tıp
bilimleri için disiplinler arası çalışma bakımından etkin bir platform olan kanser
dinamiği ve tedavisi, önemini her geçen gün artıran bir araştırma alanı haline
gelmektedir. Ortak çalışmalardan bazıları ana hatları ile “kanser tanısı için hassas
görüntüleme yöntemleri geliştirilmesi”, “vücuda enjekte edildiğinde kanser
dokusunu normal dokudan ayırt edebilecek ve vücuda zarar vermeyecek maddelerin
geliştirilmesi”, “görüntüleme eşliğinde kanserli dokunun çevresine zarar vermeksizin
çıkarılması” ve son olarak “organa veya dokuya özgü uygun doz veya enerji ölçüm
ve planlama yöntemleri” olarak sayılabilir. Organa veya dokuya özgü uygun doz
veya enerji ölçüm ve planlama yöntemleri alanı mühendislik disiplini için
optimizasyon tekniklerinin kullanılması bakımından ilgi çekicidir. Ayrıca kanserin
kendini tekrarlayan yapısının modellenmesi ve ardından eğer bir kaotik davranış
varsa bu davranışın uygun girişler verilerek kontrol edilebilmesi, tedavi ve sonrası
için araştırılması gereken unsurlar olarak önemini devam ettirmektedir.
Bu tez kapsamında genel olarak kanser dinamiğindeki kaotik davranışın analizi ele
alınmaktadır. Eldeki matematik modellerden yola çıkarak kanser dinamiğinin
gelecekte göstereceği davranış biçimlerini ortaya koymak, tedavi sürecinin sağlıklı
bir şekilde planlamasının yapılabilmesi için önemli bulgular sunmaktadır. Kaotik
2
davranış biçimi ise, özellikle kanser dinamiğinde tedavinin geçerliliği bakımından
araştırılması
gereken
en
önemli
unsurlardan
birisi
olarak
geçerliliğini
sürdürmektedir.
Yukarıda kısaca bahsedilen çok disiplinlilik zorunluluğu, tez konusunun gerektiği
şekilde aktarılabilmesi için makine mühendisliği açısından farklı terminolojinin ve
bir takım temel kavramların tanımlanmasını gerekli kılmaktadır. Hem tez genelinde
hem de giriş bölümünde karşılaşılacak bazı kavram ve bilgiler, tez bütünlüğü
açısından
diğer
disiplinlerde
kullanılan
terminolojiden
alıntı
yapılarak
aktarılmaktadır. Bu bölümde önce matematikten, sonra biyoloji ve tıptan ve ardından
da fizik-matematikten alınan bazı kavramlar açıklanmaktadır.
Dinamik sistemler
Dinamik sistem teorisi, temel bilim, mühendislik ve ekonomi gibi tüm bilim
alanlarında, sistem davranışlarını analiz etmek için kullanılmaktadır. Dinamik
sistemler kullanılarak yapılan çalışmaların temeli, sistemi matematiksel modellerle
ifade etmeye dayanmaktadır. Bu sistem modelleri, doğrusal, doğrusal olmayan,
sürekli diferansiyel denklemler veya farklı tiplerde diferansiyel denklemler şeklinde
olabilirler. Analizlerde çoğunlukla doğrusal veya doğrusal olmayan, süreklilik içeren
sistemler ele alınmakta ve ele alınan sistemler doğrusal veya doğrusal olmayan
diferansiyel denklemler ile ifade edilmektedirler.
Adi diferansiyel denklemlerin bilimde kullanımı çeşitli kaynaklarda geniş biçimde
irdelenmektedir. Adi diferansiyel denklemlerin tarihi, güneşin etrafında dönen
dünyamızın hareketini açıklamaya çalışan Isaac Newton’un çalışmalarına kadar
uzanmaktadır. Newton’un çalışmaları dinamik sistemlerin ortaya çıkışının miladı
sayılmaktadır. O zamanlardan günümüze değin, dinamik sistemlerin bilimde
kullanımında hem teorik hem de uygulama alanları açısından birçok köklü
değişimler gerçekleşmiştir. Teorik yönden ele alındığında, ilk gelişmeler adi
diferansiyel denklemlerin analitik çözümü ile sınırlı kalmıştır. Ardından, doğrusal
olmayan diferansiyel denklemlerin analitik çözümü konusunda çalışmalar yapılmış
3
ve çoğu doğrusal olmayan diferansiyel denklemlerin analitik olarak çözülemediği
görülmüştür. On dokuzuncu yüzyılın sonunda Henry Poincaré tarafından ortaya
konan yeni yaklaşım, faz portreleri kullanarak doğrusal olmayan sistemlerin global
davranışları hakkında ayrıntılı bilgi sağlanabileceğini göstererek önemli bir yol
açmıştır. Poincaré’in çalışmalarının sonucunda, (first-return map) birincil-dönüşüm
topolojisi, denge noktaları, periyodik yörüngelerin kararlılığı, kararlı ve kararsız
manifoldlar gibi doğrusal olmayan diferansiyel denklemlerin lokal ve global
analizinin temel kavramları ortaya konulmuştur [1]
Poincaré’in çalışmaları, ardından gelen kuşağın çalışmalarını önemli ölçüde
etkilemiştir. Bunlardan en önemlisi G.D. Birkoff olarak kabul edilir. Birkoff,
Poincaré teoremlerini astrofizikte, üç gök cisimli problemin çözümünde kullanmış ve
topolojik argümanlar, minimal ve tekrarlayan kümeler kavramlarını ve ergodik
teorisini ortaya koymuştur. Ardından Holmes tarafından sembolik dinamikler için
genişletilmiş olan (discrete map) ayrık haritalama yöntemi de Birkoff’un katkısıdır
[2]. Doğrusal olmayan sistem denklemlerinin anlaşılması konusunda Lyapunov,
Andronov ve Pontryagin gibi Rus bilim adamlarından özellikle salınımlar, kararlılık
ve global çatallanma konularında çığır açan önemli katkılar gelmiştir [3]. Takip eden
zamanda, M. Peixoto, Andronov ve Pontryagin tarafından geliştirilen düzlemsel
sistemlerin iki boyutlu manifoldu teorisini genelleştirmiştir [4]. Kolmogorov, Arnold
ve Moser yarı periyodik dinamikleri inceledikleri ve KAM teoremi olarak
adlandırılan çalışmaları ile konuya katkıda bulunmuşlardır. Tüm bu gelişmelerin
ötesinde, Poincaré’den sonra dinamik sistemler teorisindeki en önemli buluş,
1967’ye gelindiğinde Smale [5] tarafından, daha önce Cartwright ve Littlewood [6]
tarafından gözlenen Van der Pol denkleminin periyodik olarak zorlandığında
periyodik olmayan salınım davranışı gösterdiğini açıklayabilmeleri olmuştur.
Smale’in buna ek olarak diğer katkısı, “Smale at nalı” haritası olarak adlandırılan iki
boyutlu bir prototip haritasını icat ederek, (bu keşfi daha sonraları “kaos” olarak
isimlendirilecek), deterministik adi diferansiyel denklemlerin rasgele-benzerlikler
fenomenini açıklamak için kullanmasıdır [5].
4
1960’lardan itibaren bilgisayarların gelişimi, dinamik sistemlerin analizi ve
görselleştirmesi konusunda önemli bir ivme yaratmıştır. İlklerden biri olan Lorenz,
hava durumu tahmin modelinin benzetim çalışmalarıyla uğraşırken, başlangıç
koşullarının değişiminden çok fazla etkilenen bir yapı fark etti ve daha sonraları bu
“Lorenz çekicisi” olarak adlandırıldı [7]. Lorenz, benzetimini yapmaya çalıştığı, üç
boyutlu adi diferansiyel denklemin çözümünün, herhangi bir denge noktasına veya
bir periyodik döngüye yaklaşmadığını, düzensiz ve tahmin edilemez fakat sınırlı bir
dinamik davranış gösterdiğini gözlemledi. İlk yayınlandığında hiç ilgi görmeyen
Lorenz’in bu gözlemi, daha sonraları “Lorenz çekicisi” olarak adlandırılmış, ilk ve
en çok bilinen kaotik çeker olarak kabul edilmiştir. Günümüzde Lorenz’in
çalışmaları, finansmandan tıpa, akışkanlar dinamiğinden ekolojik tür etkileşimlerine,
elektronik devrelerden Newton mekaniğine kadar bir çok farklı disiplinde, dinamik
sistemlerin tahmin edilemezlik fenomenini açıklamak için kullanılmaktadır. Özetle,
hemen hemen her tür sistem, diferansiyel denklemler ile modellenebilmektedir ve
Newton’un diferansiyel denklemleri kullanmasından bugüne değin sürekli gelişen
dinamik sistem teorisi, bilimsel çalışmalarda önemli bir araç olarak kabul
edilmektedir.
Biyolojik sistemlerin incelenmesi içinde fizik ve mühendisliğin argümanlarının ve
araçlarının kullanılmaya başlaması oldukça yeni bir gelişmedir. Bu nedenle
diferansiyel denklemler kullanılarak biyolojik sistemlerin de modellenebileceğini
fark eden bilim adamlarının bu alana ilgisi yoğunlaşmıştır. Özellikle VolterraLotka’nın av-avcı modeli, ekoloji ve insan biyolojisindeki birçok alt sistemin
rekabetçi dinamiğini açıklamak için kullanılmıştır. Bu fikrin, yani nüfus artışı ve
rekabetçi dinamikler fikrinin vücuttaki tümörlerin büyümesini de açıklayabileceği
öngörülerek, sağlıklı doku hücreleri ve bağışıklık sistem hücreleri gibi diğer vücut
hücrelerinin etkisi olduğunda veya olmadığı durumlar için farklı tümör büyüme
modelleri geliştirilmiştir. Geliştirilen tümör büyüme modelleri, birçok klinik
çalışmanın sonuçlarını anlamak için kullanılmıştır. Tümör büyüme modelleri veya
kanser modelleri, anlaşılması çok kolay olan konular değildir. Oldukça karmaşık
biyolojik sistemleri diferansiyel sistemlere indirgemek, doğal olarak çalışılan konuyu
hataya açık hale getirmektedir. Bu karmaşıklığın farkında olarak, kanser dinamiğinin
5
sadece basit adi diferansiyel denklem modelleriyle veya basitçe tümör-bağışıklık
hücre etkileşimiyle açıklanamayacağını bilerek konuya yaklaşmak önemlidir. Canlı
organizmanın son derece karmaşık bir sistem olduğunun altı çizildiğinde, bu
organizmanın değişik nedenlerle kendini yok edecek şekilde bozulmasının diğer bir
deyişle, kanserin başlamasının ve gelişiminin kavranabilmesindeki zorluk bir nebze
de olsa daha anlaşılır olmaktadır. Çağın hastalığı olan kanserin çözümünde, klinik
yaklaşımlara ve deneysel çalışmalara paralel olarak dinamik sistemler teorisinin
farklı araçları da kullanılarak, kanser modellenmeye, analiz edilmeye çalışılmaktadır.
Yukarıda tarihçesi hakkında geniş bir özet verildiği üzere, dinamik sistemler teorisi
geniş bir çalışma alandır. Dinamik sistemler teorisi, sadece sistemin modellemesi ve
analizi için değil, aynı zamanda sistem dinamiğine istenen şekli vermek için (yani
sistemi kontrol etmek için) de kullanılabilmektedir. Dinamik sistemlerden uygun
faydayı sağlamak için, sistemi yönetme çabası, kanser hücrelerinin yayılmasını
engellemek, tümörü baskılayarak zararlı etkilerini en aza indirgemek ve hatta onu
tamamen yok etmek için de kullanılabilir. Bu yaklaşım, kontrol teorisi alanında
çalışan bilim adamlarını, kanser hücrelerinin yayılmasını kontrol etme konusuna
yöneltmiş ve önemli adımlar atılmıştır [8-11].
Kanser biyolojisi
Bir önceki bölümde de söz edildiği üzere, konunun bütünlüğü açısından giriş bölümü
tezde kullanılan temel kavramların ve terminolojinin anlaşılmasına ayrılmıştır.
Kanser dinamiğinden, tümör büyüme dinamiğinden ve bunların kaotik analizinden
söz ederken kullanılacak bir kısım biyolojik kavramların anlaşılabilmesi açısından
[12]’den geniş bir biçimde yararlanılmıştır.
Kanser bir hastalık grubunun genel adı olarak kullanılmaktadır. Her kanser türü
kendine özgü ve iç içe girmiş karmaşık mekanizmaya sahip olabilmektedir. Ancak
her kanser türü için geçerli olan genel kavramlar da söz konusudur. Kanser, sağlıklı
hücrelerin bozulması ile ortaya çıkan bir hastalık olarak tanımlanabilir. Her hücrenin
6
hayatı boyunca belli bir bölünebilme sayısı vardır. Sağlıklı bir hücre gerektiği yerde
ve gerektiği kadar bölünerek çoğalmaktadır. Buna karşın, kanser hastalığını oluşturan
tümör hücreleri gerektiği kadar bölünme koşulunu kaybeder, kontrolsüz bölünmeye
başlar ve çoğalırlar. Bu büyüme, normal hücreden hücreye sinyalleriyle ve hücre içi
kontrol mekanizmaları ile kontrol edilememektedir. Diğer yandan, tüm kanser türleri
yayılmacıdır, bu tümör hücrelerinin lokal kalmamasını ve komşu dokuyu bozmasını
açıklamaktadır.
Kanser, birincil olarak hücresel DNA'nın mutasyonu sonucu oluşmaktadır.
Mutasyonlar, çeşitli nedenlerle ortaya çıkabilmektedir ve genel olarak, canlının
genomu içindeki DNA ya da RNA dizilimindeki kalıcı değişimleri ifade etmektedir.
Mutasyonlar, sigara veya farklı kimyasallar gibi dış kanserojenlere, radyasyona
maruz kalmaya, hücre içindeki serbest oksijen türlerinin olumsuz etkisine,
patojenlerin genetik üzerindeki olumsuz etkisine, anne ve babadan gelen bozuk
genlere veya hücre bölümü sırasında hatalı DNA kopyalanmasına bağlı ortaya
çıkabilmektedir. Tüm insanlarda zaman içerisinde bu mutasyonlar birikmektedir.
Çok sayıda DNA çifti mutasyona uğrayabilir, herhangi bir hücre mutasyon serilerine
maruz kaldığında küçük derecede kanserleşme olasılığı ortaya çıkmaktadır;
mutasyonlar hücrelerin fonksiyonlarında kalıcı bozukluğa neden olabildiği gibi bazı
durumlarda hücre fonksiyonlarında hiçbir değişime neden olmayabilir. Bununla
birlikte, vücuttaki hücrelerin büyük bir kısmı, yaklaşık
, eğer yeterli zaman
olursa, biriken mutasyonlar nedeniyle önemli oranda kansere dönüşebilme olasılığı
içermektedir. Kanserojenlere maruz kalma ve kalıtsal mutasyonlar doğal olarak
süreci hızlandırmaktadır ancak tek neden olarak düşünülmemektedir. Kanserin ortaya
çıkışı ile yaş arasında bir ilişki vardır, çünkü kanserleşme sürecinde bir dizi
basamağın oluşması için zaman gereklidir [12].
Mutasyonlar, hücre içi proteinlerinin bozulmasına dolayısıyla hücrenin çevresine
verdiği yanıtlarda değişime neden olur. Kanser durumunda, bu değişiklikler
kontrolsüz büyümeye ve saldırıya yol açmaktadırlar. Bir hücre içinde sinyal ve
metabolik yolların karmaşıklığı göz önüne alındığında, bir hücrenin kanserleşme
yolları fazladır, hatta aynı kanser grup içinde de bu geçerlidir. Bu nedenle genel
7
kanser tedavisi zor olmaktadır. Bazı hastalarda bu tedavi tamamen başarısız olabilir.
Belirli bir kanser türünde hücrelerdeki genetik değişimler belli değildir, bunun için
her kanser hastası kendine özgü hastalık versiyonu taşımaktadır. Kanser
büyümesinde özel genetik mutasyonlar oluşmaktadır.
Her bir hastanın, kendisine özel geliştirilen tedavi yöntemleriyle daha iyi tedavi
edilebilmesi, çok daha uygundur. Bu yaklaşım, kişiye özel tedavilerin gelişmesine
yol açmıştır. Bununla birlikte, kanser için tüm genetik işaretler henüz
bilinmemektedir ve bir grup mutasyonla, kanser arasındaki etkileşim de tam olarak
anlaşılamamıştır. Ayrıca, tümörün tam bir genetik profili elde edilebilse bile, bu
gerekli uygun tedavinin kolayca uygulanabileceği anlamına gelmemektedir.
Genetik mutasyonlar sonucu oluşan protein işlevlerinin bozulmasının doğru
anlaşılması, kanserle savaşta en temel önemli öğedir. Mutasyona uğramış yolakların
fonksiyonu konusundaki biyokimyasal araştırmalar, normal doku hücrelerinin
kanserli hücreye dönüşümünün anlaşılması açısından oldukça kritik önemdedir. Bazı
tedaviler belirli bir genetik mutasyonun varlığına bağımlıdır [13]. Örneğin, antikor
trantuzumab (Herceptin) sadece göğüs kanserinde etkilidir ve insanda epidermal
büyüme faktörü, reseptörü-2 (HER2) artmasına neden olmaktadır [14].
Aynı zamanda bu mutasyonların meydana geldiği ortam, mutasyonlar kadar
önemlidir. Kanıtlara göre hücrenin bulunduğu mikro veya makro ortamlar hücrenin
mutasyonunda önemli etki göstermiştir. Onkojenik mutasyonlar anormal hücre
alanında, doku bozulmayla birlikte veya öncesinde meydana gelmektedir.
Mutasyonlar ve lokal koşullar tümörogeneze neden olur ve hücreler kontrolsüz bir
şekilde çoğalmaya başlar. Tümör büyümesinin erken evrelerinde, tümör genellikle
avaskülerdir. Bu, kan damarların eksik olduğu anlamına gelmekte, yani tümör
hücreleri beslenmeleri difüzyonuna bağlıdır. Difüzyona bağımlılık sınırı, tümör
hücrelerinin 1 mm büyüklüğe ulaşmasına kadardır. Bu noktada, küresel bir tümör
beslenme ve canlılık açısından üç ayrı katmana ayrılabilir En dış katman, tümör
hücrelerinin yaşaması ve çoğalmasına uygundur, merkeze doğru hücreler canlı ama
8
çoğalması düşüktür, en içteki çekirdek küresel merkez ise besin yetersizliği
nedeniyle ölüdür.
Milimetrik boyutlarda, oksijenin tümör hücrelerinin merkezine ulaşma olasılığı
oldukça düşüktür. Ancak birçok tümör hücresi biçim değiştirerek, anaerobik
metabolizma ile oksijensiz olarak glikozu işleyebilecek özellikler edinebilmektedir.
Bu biçim değişikliğinin oluşum yolları henüz tam olarak bilinmemektedir.
Bu konuda ortaya konan hipotez ise şudur; tümör hücreleri yaklaşık 1 mm’ye kadar
büyüdükten sonra, merkezdeki hücreler difüzyon yoluyla beslenemediği için gerekli
besin maddelerinin teminini sağlamak üzere biçim değiştirmektedir. Böylece, tümör
hücrelerin büyümesi için gerekli besin difüzyonla sağlanamadığında veya besin
azaldığında anjiyogenik aşama başlamaktadır. Yaşamak ve besine ulaşmak için
tümör kitlesi kendi içinde kontrolsüz olarak kan damarlarını artırmaktadır. Normal
dokularda, anjiyojenez kontrollü bir işlemdir ve dokunun büyümesini düzenli bir
şekilde sağlamaktadır. Doğal olarak, kan damarlarının yapısı ve fonksiyonu normal
dokularda kanserli dokulara göre farklıdır. Tümörlü hücrelerde anjiyojenik faktörler
belirli bir kuralla çalışmamakta ve damarlar gelişigüzel, kıvrımlı biçimlerde yollar
takip etmektedirler.
Tümör ilerlemesinin son aşaması, çevresindeki dokulara yayılma ve yıkım ardından
da daha uzak yerlere sıçramadır. Bu süreç, “Metastaz” olarak adlandırılır. Metastazı
açıklamak için bazı mekanizmalar önerilmiştir. İlki, tümör hücreleri hareketli
olabilirler. Normalde, hücreler bulundukları dokuları terk etmek istemezler ve bazı
durumlarda ayrılma hücre ölümüne neden olabilir. Ancak yayılması tümör
hücrelerini kısıtlayan herhangi bir mekanizma olmadığı için bulundukları konumdan
ayrılıp, çevrelerindeki dokulara yerleşebilirler. İkincisi, tümör hücreleri, daha kolay
genişleyebilmek için bir enzim üreterek çevre dokuları tahrip ederler. Bu enzim aynı
zamanda, örneğin; meme kanserinde olduğu gibi, membranı da tahrip edebilir.
Üçüncüsü ise, mekanik güçlerin etkisidir. Tümörün kontrolsüz büyümesi ile oluşan
basınç, tümörü oluştuğu yerden mekaniksel direncin en az olduğu alana doğru
itmektedir.
9
Tümör hücreleri hareket yeteneği kazandıktan sonra, kan yoluyla en yakın damara
girerek damar yolu boyunca taşınımını gerçekleştirmektedir. Tek veya küçük
kümeler halindeki tümör hücreleri çoğunlukla, bağışıklık sistemi tarafından bertaraf
edilebilmektedir. Ancak bu hücrelerden bazıları kılcal damarlarda sıkışarak veya
tutunarak ilk merkezinden, çok uzak bir dokuya yerleşebilmektedir. Hücre yeni
dokuya girdikten sonra, hızla çoğalarak, ikincil bir tümör kütlesi oluşturabilmektedir.
Zaman içerisinde, birden çok lezyon gelişebilmektedir. Kanserli kitlelerin büyümesi,
tümörün tespit ve tedavi edilmesine, bağışıklık sisteminin tümörü yok etmesine veya
en kötüsü hastanın ölümüne kadar devam etmektedir.
Bu bölümde, [12]’den yararlanılarak, tümör biyolojisinin temel kavramlarına giriş
yapılmıştır. Konunun detayları bu tez çalışmasının amacının dışındadır. Bu bölümde
aktarılmak istenen en önemli nokta tümör büyümesini etkileyen çok sayıda ve
birbirinden önemli faktörlerin olduğu bilgisidir. Bu bölümle tümörlerin en kritik iki
özelliğine vurgu yapılmaktadır. Birincisi tümörler aynı anda birçok farklı noktaya
yerleşimli olarak ve farklı zaman ölçeklerinde etkili olabilmektedir. İkincisi ise,
hastalık tek bir özellik veya genetik mutasyon ile tanımlanamamakta, bir dizi
mutasyon birikimi ve tümör hücresinin genotipi, yerleştiği yer gibi faktörlere bağlı
olarak büyümesinde değişim gözlenebilmektedir. En temelde, hastalığın ortaya
çıkışının ilk koşulu tek bir DNA baz çifti mutasyonu olmasına rağmen, hastalığın
tehdit olması için geriye kalan her şey, hastanın vücudunun genel durumu ile
ilgilidir. Kanser dinamiğindeki karmaşık davranışın anlaşılmasında matematiksel
yöntemlerden yararlanmak önemli bir araç ve bakış açısı zenginliği sağlayacaktır.
Çatallaşma (bifurcation) tarihçesi
Dinamiğin en önemli kısmı çatallaşma teorisidir, özellikle dinamik doğrusal değilse
ortaya çıkardığı farklı davranış biçimleriyle çatallaşma teorisi daha zengin hale gelir.
Parametre uzayı, alt kümelere bölünebilir ve her biri farklı bir dinamik çözümü
üretir. Dinamik çıkarımlar genellikle nokta tahminleri yöntemine dayanılarak yapılır.
10
Uygulamada, tahmin edilen noktaların parametrelerinin gerçek değeri olup olmadığı
bilinmemektedir. Bu nedenle, tahmin edilen noktalar etrafında güven bölgeleri
tanımlamak uygun olabilir. Parametreler kesin olarak bilinmediği için, çatallanma
sınırlarının yer bilgisi temel önem taşımaktadır. Bu sınırların yer bilgisi
bilinmeksizin, kestirilen parametre noktalarının denk geldiği bölgenin güvenli bölge
sınırı olup olmadığının bilinmesine olanak yoktur. Buna ek olarak, güvenli bölgenin
katlanması ve dinamiği hakkında da doğru yorum yapılamaz [15].
Parametre değerlerindeki değişime bağlı olarak, çözümün niteliksel yapısındaki
değişim çatallanma olarak adlandırılır. Genellikle dinamik çözümlerde niceliksel
özelliklerin
değişimi
gözlenmekte,
niteliksel
değişiklikler
yaygın
olarak
görülmemektedir. Parametre değeri çatallanma sınırı üzerine denk gelirse, çözümün
niteliğinde bir değişiklik oluşur. Çatallanma sınırı yakınlarında sistem parametre
değişimlerine karşı daha duyarlı hale gelir. Çok küçük parametre değişimleri sistem
cevabında çok büyük değişimlere neden olabilir. Farklı çatallanma görünümleri
değişik isimlerle adlandırılmıştır: Bazı önemli çatallanma türleri flip, fold,
transkritik, Hopf olarak sayılabilir. Her bir çatallanma türü farklı bir dinamiği ifade
etmektedir. Örneğin bu çatallanmalar içerisinde Hopf çatallanması, kanser modelleri
içerisinde en sık rastlanan çeşittir [16-18].
[15]’de çatallanmanın tarihçesiyle ilgili verilen açıklamalara göre, Hopf çatallanması
ile ilgili ilk teorik çalışma Poincaré tarafından yapılmıştır. Bu çalışmasında Poincaré,
periyodik hareketin pertürbasyonu için genel bir teknik tanımlamıştır. Hopf
çatallanma teoremi üzerine ilk özel çalışma ve formülasyon, Andronov ve arkadaşları
tarafından ortaya konulmuş ve bu çalışmanın sonucunda doğrusal olmayan dinamik
sistemlerin analizi için önemli bir araç geliştirilmiştir. 1942 yılındaki çalışmasıyla
Hopf çatallanmanın varlığına ilişkin genel bir teorem ortaya koyarak, bu
çatallanmanın, Hopf çatallanması olarak adlandırılmasını sağlamıştır. Poincaré ve
Andronov’un çalışmaları iki boyutlu vektör alanları ile ilgili iken, Hopf teoremiyle, n
boyutlu vektör alanları içinde çatallanmanın geçerliliğini kanıtlamıştır. Seçilen
parametre çatallanma sınırlarına denk geldiğinde, elde edilen çözümler kararlı
11
durumdan limit döngüye dönüşür, genel olarak bu çatallanma tipi matematikte
yaygın olarak Poincaré-Andronov-Hopf çatallanması olarak ifade edilmektedir.
Kaos tarihçesi
Önceki bölümlerde söz edildiği gibi, giriş bölümü tezin dayandığı konu ve
kavramların tanıtılmasına ayrılmış, bu noktada diğer bilimlerin sınırlarına yaklaşarak
bazı kavramlar ilgili kaynaklardan alınmıştır. Giriş bölümünde sunulan bilgiler genel
bilgilerdir, ancak konunun bütünlüğünün kavranması açısından da bir o kadar önemli
bulunmaktadır.
Henri Poincaré kaos teorisinin öncüsüdür. 1880 yıllarında, üç cisim problemini
incelerken, periyodik olmayan yörüngelerin varlığına tanık olarak, bu yörüngelerin
sonsuza yönelmediği gibi sabit bir noktaya da yaklaşmadığını gözlemlemiştir.
1898’de Jacques Hadamard yayınladığı çalışmasında, sabit negatif eğimli yüzey
üzerinde kayan serbest parçacığın kaotik hareketini anlatmaktadır. İncelediği
sistemde Hadamard, tüm parçacık yörüngeleri içerisinde kararsız olan yörüngelerin
tamamının pozitif Lyapunov üsteli ile birbirinden üstel olarak ıraksadığını
bulgulamıştır [19].
Kaos öncesi teorilerin büyük çoğunluğu ergodik teorisi adı altında, neredeyse
tamamen matematikçiler tarafından geliştirilmiştir. Ardından gelen çalışmalar ise,
doğrusal olmayan diferansiyel denklemler konusunda, GD Birkhoff, A.N
Kolmogorov, ML Cartwright ve JE Littlewood ve Stephen Smale tarafından ortaya
konmuştur. Smale’in çalışması dışındaki tüm bu çalışmalar fizik alanından gelmiştir.
Birkhoff'’un üç-cisim problemi, Kolmogorov’un türbülans ve astronomi problemleri
ve Cartwright ve Littlewood’un radyo dalgaları ile ilgili çalışmaları örnek verilebilir.
Tüm bu çalışmalarda gözlenen periyodik olmayan salınımları açıklayacak, işlevsel
bir teorem geliştirilememiş, bilim adamları gördüklerinin ne olduğu konusunda
açıklama getirememiştir.
12
Kaos teorisi konusundaki ilk çalışmalar yirminci yüzyılın ilk yarısında ortaya
çıkmakla beraber kaos teorisi ancak yirminci yüzyılın ortalarında formüle
edilebilmiştir. O zamana kadar hakim olan lineer sistem teorisi lojistik haritalama
gibi bir çok deneysel bulguyu açıklamakta yetersiz kaldığında, yeni bir teori
gereksinimi kaos teorisinin ortaya çıkmasını sağlamıştır. Daha önceleri basitçe
gürültü veya ölçüm hatası olarak dışlanan dinamik davranışlar kaos teorisinin temel
bileşenleri olarak kabul görmüş ve üzerinde çalışılan bulgular haline gelmiştir.
Kaos teorisi dendiğinde ilk akla gelen isim Edward Lorenz’dir. Lorenz’in
çalışmalarından dinamik sistemlerin anlatıldığı 1.1. bölümünde kısaca söz edilmiştir.
Lorenz, kaos teorisinin öncüsü olarak bilim tarihinde önemli bir yer tutmaktadır [7].
Kaos arama metotları
Dinamik sistemlerdeki “Kaos Davranışı” kolaylıkla belirlenebilen bir olgu değildir.
Neredeyse sonsuza ulaşan parametre kümesi içerisinde, sadece küçük bir bölümü
kullanılarak Şekil 1.1.’de görülen garip şekiller elde edilebilmektedir. Özellikle
kaotik bölge küçükse ve parametreler yeterli küçüklükte değiştirilerek arama
yapılmıyorsa kaosu görebilmek imkânsız olabilir. Bazen, periyodik olmayan
fenomenler içeren matematik modellerle çalışıldığında, parametre değişimlerine
bağlı kaotik çözümün olup olmadığı bilinmek istendiğinde kaos arama metotlarına
başvurmak kaçınılmaz olmaktadır [20].
Değişik zamanlarda, birbirinden yararlanılarak veya tamamen farklı bir perspektifle
çalışan çok çeşitli kaos arama metotları geliştirilmiştir. Bunlardan daha sıkça
kullanılan ve literatürde karşılaşma olanağı daha yüksek bulunanlar, tezin 3. kısmı
olan “Kaos” bölümünde anlatılmaktadır. Ancak bir giriş yapmak açısından seçilen
arama yöntemleri olan, “Lyapunov üstelleri”, “güç spektrumu”, “oto korelasyon” ve
“Poincaré haritalaması” yöntemlerinden kısaca söz edilmektedir. Güç spektrumu
yöntemi, dinamik sistemin periyodik veya kaos olup olmadığını denetlemenin en
basit yoludur. Yöntem, herhangi bir dinamik değişkenin zaman serisinin, Fourier
13
dönüşümünün grafiğinin incelenmesi olarak ifade edilebilmektedir. Oto korelasyon
yöntemi, zaman serilerinin analizi için kullanılan istatistiksel bir araçtır ve farklı
zamanlı gözlemler arasındaki korelasyonun ölçülmesi ilkesine dayanmaktadır.
Poincaré haritası ile ise, sisteme belirli bir yüzey geçirilerek oluşturulan faz uzay
diyagramının
incelenmesi
yoluyla,
sistemin
periyodikliği
hakkında
yorum
yapılabilmektedir. Bu tezde kullanılacak temel kaos arama yöntemi, Lyapunov üsteli
yöntemi olduğu için bilerek sona bırakılmıştır. Diğerlerine göre bir miktar daha geniş
anlatılmasında yarar görülmüştür.
Parametre değişimlerine bağlı kaotik çözümün olup olmadığını araştırmak için
gelişmiş bilgisayarlar, rastgele seçilen parametreleri, Lyapunov üsteli kullanarak
değerlendirebilmekte ve böylece kaosun varlığı gösterilebilmektedir. Bu yöntem ile
seçilen matematik modelde kaosun kesinlikle olmadığına ilişkin herhangi bir şey
söylemek mümkün değildir, ancak varlığı kesinlikle gösterilebilir. Seçilen parametre
bölgesinde, kaotik çözüm noktaları bulmak ilginç bir deneyim olduğu gibi, aynı
bölge içinde başka kaotik çözümlerin olasılığını da artırır. Diğer bir yaklaşım, en
büyük Lyapunov üstelini en yüksek düzeyine çıkarma yöntemi veya Kaplan-Yorke
ölçütüdür. Genellikle, Kaplan-Yorke ölçütü daha hızlı yakınsar ve zaman ölçeğinden
bağımsızdır. Maalesef, başlangıç tahmininden en iyileştirilmiş kaotik çözüme giden
bir yol yoktur, ama en iyi çözümün yakın komşuluğundan başlatılan aramalar
genellikle başarıya ulaşır.
Prensip olarak, her parametre eksi sonsuzdan artı sonsuza herhangi bir değer alabilir,
ama genellikle model parametrenin işareti ve ilgili aralıkla ilgili ipucu vermektedir.
En kötü durum, keşif aralığının ne olduğunu bilmemektir. Eğer arama
gibi uygun olmayan bir aralıkla sınırlanırsa, çözüm bulunamaz. Tam tersine
ilgili aralık çok geniş seçilirse de arama çok zaman alacağı için ciddi bir zaman kaybı
olur.
14
Şekil ‎1.1. Hénon haritasının genelleştirilmiş şeklidir [20]
Tipik bir kaotik çözümde, en azından parametrelerin bazıları birim sıralı ve çözümde
sınırsız olma eğilimindedir. Şekil 1.2’de gösterildiği gibi eğer tüm katsayılar çok
küçük olursa, doğrusal terimler baskın olur ve çözümün sabit noktalardan oluşması
olasıdır. Katsayıları çok büyük seçildiğinde ise, doğrusal olmayan terimler baskın
olur, ve çözümlerin bir çoğu sınırsız olur. Sınırsız çözümler, hızlı bir şekilde, bir
veya birden çok değişkenin mutlak değerini hesaplayarak ve çok büyük ise, üzerinde
hareket edilerek belirlenebilir. Zayıfta olsa her zaman kararsız olma riski taşımasına
rağmen, kararlı sabit noktalar, belirli kriterler konularak birbirini takip eden
iterasyonlar yapılarak, bir anlamda deneme yanılma yoluyla ortaya çıkarılabilir.
Dolayısıyla, test etme yöntemi olarak tekrarlayan değerler yerine değişimi zamanla
15
sürekli azalan değerler seçilmesi çok daha iyidir. Periyodik döngüler de benzer
şekilde belirlenebilir ama büyük döngüler için azalan bir nokta vardır. Genellikle
sabit nokta ve periyodik çözümleri pozitif olmayan Lyapunov üssü ile belirlemek
kolaydır. Hızlıca büyük negatif üsteller ile çözümleri ayıklayarak ve belirsiz
durumlar için birçok kere tekrarlayarak, haritalama yapmak akım yöntemiyle
yapmaktan daha kolaydır. Akım yöntemi, yaygın olarak sıfır Lyapunov üsteli
kullanmaktadır [20].
Şekil ‎1.2. Hénon haritası için çeşitli dinamik davranışlarının bölgesi [20]
Bazı durumlarda tamamen rastsal olarak parametreleri belirlemek, seçilen
parametrelerden hangilerinin çekerin civarında olduğunu belirlemek açısından yararlı
olabilir. Ancak, denklemler yeterince parametreye sahip olursa, aynı çeker birçok
konumda olacağı için, bu durumda keyfi olarak belirlenen başlangıç noktalarında biri
genellikle çekerin civarında olabilir. Başlangıç noktalarını orijinde seçmekten
kaçınmak gerekir, çünkü çoğunlukla orijin basit sistemlerde denge noktası
olabilmektedir. Benzer şekilde başlangıç noktalarını orijinden çok uzakta da
seçmemek gerekir bu durumda da genellikle sınırsız çözümler elde edilir.
16
Genellikle parametreleri ve başlangıç koşullarını
aralığında rastsal
dağılım ile seçmek yararlı bir yöntemdir, fakat daha sonra bu değerleri düzenli bir
sırayla artırmak veya azaltmak uygun olabilmektedir. Katsayılar normal dağılımla
(Gaussian) seçilebilir veya artırılmış normal dağılım yöntemleri kullanılabilir. Bu
özellikle ilgili üç basit fonksiyon aşağıda verilmektedir.
⁄
Burada ,
aralığında bir rasgele düzgün sayıdır. Her fonksiyon
etrafında antisimetrik,
ve
’de sonsuz, ve
aralığında yarı
değerlerine sahiptir. Bu fonksiyonlar, doğrusal olmayan bir şekilde reel sayılar
uzayındaki birim aralıkla eşleşir, ama bunlar tekrarlanan eşleşmeler değildir,
seçimler tamamen isteğe bağlıdır. Gelişmeler belki, fonksiyonların daha çok değerler
bulunabilecek bir aralıkta çalışması için, bir faktör ile çarpılmasına gerekçe olabilir.
Değer aralığını sınırlamak için formüller değiştirilebilir, örneğin
3,1415 olarak değiştirildiğinde
’in değer aralığı
‘deki
değeri
olur.
tarafından üretilen değerler Cauchy dağılımına sahiptir.
Cauchy dağılımı, ortalaması sıfır olan iki rasgele sayının oranıdır.
Eğer Lyapunov üstelinin veya başka bir parametrenin en yüksek değeri bulunmaya
çalışılıyorsa,
çözüm değeri, ve
kullanılabilir. Burada
,
için bulunan en iyi
, her deneme sonrasında bir önceki değerin %99’unu kullanan
bir takım algoritmalarla sürekli ve yavaşça azaltılmakta olan araştırma bölgesinin
büyüklüğüdür. Eğer daha iyi bir çözüm bulmak istenirse, gelişmeler yapılırken çok
17
hızlı bir şekilde bölgeyi daraltmak için
örneğin iki gibi herhangi bir faktör ile
çarpılabilir.
Giriş bölümünde temel kavramların ve literatür taramasının yer aldığı tezin 2 ve 3.
bölümlerinde sırasıyla “çatallanma” ve “kaos” geniş olarak anlatılmaktadır. Bu iki
bölüm, tez çalışmasının hem literatür hem de teorik dayanağını oluşturmaktadır. Bu
tezin temel çıktılarından bir kısmının yer aldığı Bölüm 4’de ise, literatürde yer alan 4
ayrı tümör büyüme matematik modeli kullanılarak bu modellerde kaotik davranış
analizi yapılmakta ve sonuçları sunulmaktadır. 4. Bölümde ele alınan matematik
modeller için biri hariç diğerlerinde daha önce kaotik davranış analizi yapılmamıştır.
Beşinci bölümde tezin diğer temel çıktısı sunulmaktadır. Burada, önce tümörbağışıklık sistemi hücreleri etkileşiminin gecikmeli diferansiyel dinamik modeli
oluşturulmakta ve daha sonra sistemde kaos araması gerçekleştirilmektedir. 5.
Bölümde oluşturulan gecikme terimi içeren matematik model literatürde yer
almamaktadır. Bu tez çalışmasında gecikme teriminin kaotik davranışa etkisi 5.
Bölümde oluşturulan model yardımıyla ortaya konulmaktadır. Son olarak altıncı
bölümde tez boyunca elde edilen sonuçlar değerlendirilerek bir özeti sunulmaktadır.
18
2. ÇATALLANMA
Bu bölümde, dinamik sistemlerde parametrelerin değişimine bağlı olarak
davranıştaki değişimlerin oluştuğu “çatallanma” olgusu ele alınmaktadır. Bu bölüm,
tezin temel çıktılarının yer aldığı 4 ve 5. Bölümdeki çalışmalara yönelik teorik
altyapıyı oluşturmak üzere literatürdeki çalışmaları derlemektedir.
2.1. Çatallanma Giriş
Bir veya birden çok parametre kritik değerini geçtiğinde, bazı sistemlerin dinamik
davranışında veya faz portresinin topolojik yapısında niteliksel bir değişim olur. Bu
davranış
değişimine
çatallanma
(bazı
kaynaklarda
“dallanma”
olarak
da
tanımlanmaktadır) adı verilir. Dinamik sistemi yapısal olarak kararsız yapan,
parametre uzayındaki herhangi bir nokta çatallanma noktasıdır ve böylesi noktaların
oluşturduğu kümeye çatallanma kümesi denilmektedir. Bu kümenin eleman sayısı
sonsuza gidebilir ancak genellikle ölçüsü sıfırdır [20]. Burada kullanılan ölçü
kavramı topolojik bir terimdir ve bir anlamda mühendislikteki boyut gibi
düşünülebilir.
Çoğunlukla rastgele sistemler olarak görünen sistemlerin nedenselliği (determinizm)
hakkında güçlü kanıtlar sunduğu için çatallanma önemli bir kavramdır. Özellikle
parametre değerleri kritik değerin sağına veya soluna doğru hareket ettirildiğinde bu
değişimle tutarlı sistem cevapları izleniyorsa bu tip sistemler görünüşün aksine
rastgele sistemler olmayabilirler. Bazı sistemler çatallanmanın değişim yönüne bağlı
olarak, parametrenin farklı değerlerinde histerezis sergiler. Çatallanmanın oluşacağı
yeri bilmek çoğu zaman önemlidir. Böylece sistemler istenmeyen etkileri önlemek
üzere tasarlanabilirler. Onlarca farklı çatallanma tipi ve muhtemelen henüz
keşfedilmemiş olanları vardır. Bu konudaki terminoloji kesinleşmiş, evrensel bir
norma ulaşmış değildir ve gelişmeye devam etmektedir, hatta birçok çatallanma
farklı isimlerle anılmaktadır. Çatallanma teorisinin başlangıcı olarak Poincaré’nin
19
çalışmaları gösterilmekte ancak bu konu daha üzerinde çok çalışılacak bir konu
olarak durmaktadır [20]. Çatallanmaları sınıflandırabilmek için birkaç yol vardır:
Haritalar ve akımlar: Hem ayrık hem de sürekli-zamanlı sistemlerde çatallanmalar
görülebilir. Bazı çatallanmalar her iki sistemde de oluşabilir ve çoğunlukla aynı veya
benzer isimlerle anılırlar. Diğer çatallanmalar ise sadece bir sistem için geçerlidir
[20].
Boyut: Dinamik değişkenlerin sayısı sistemin boyutunu vermektedir. Bazı
çatallanmalar sadece boyut minimum değerini aştığında ortaya çıkar. Her biri için
minimum boyutta meydana gelen çatallanmanın incelenmesi yeterlidir. Çünkü temel
olarak, ilave boyut eklenmesi ile yeni bir şey ortaya çıkmamaktadır [20].
Eş boyut: Çatallanmada eş boyut kavramı, çatallanmanın oluşması için değişimi
gereken parametre sayısını ifade etmektedir [20]. Parametre sayısına bağlı olarak
çatallanma olduğu için eş boyutu ilgili parametre sayısıyla ifade etmek doğaldır.
Lokal ve global: Denge noktalarında ortaya çıkan, yok olan veya kararlılıkları
değişen çatallanmalara lokal denir. Tüm yörüngeleri içerenler ise global olarak
adlandırılır ve genellikle analizleri oldukça zordur. Bu iki kategori arasındaki ayırım
açık değildir. Bir çatallanma her iki özelliği de taşıyabilir.
Sürekli ve süreksiz: Sürekli bir çatallanmada (ayrıca ince veya üst kritik olarak da
adlandırılabilmektedir), özdeğerler kararlı veya kararsız olabilirler. Süreksiz (aynı
zamanda katastrofik veya alt kritik olarak adlandırılır) bir çatallanmada ise, ilave
özdeğerler ortaya çıkabilir veya özdeğerlerin bazıları yok olabilir.
2.2. Çatallanma Türleri
Daha önce söz edildiği gibi, kanser dinamiğinde literatürde en yaygın olarak
kullanılan çatallanma tipleri Hopf ve periyodik çatallanmadır. Bu seçimi zorlayan en
temel etki kanser dinamiğinin salınımlı yapısıdır. Bu iki tip çatallanmaya daha geniş
20
yer verilmek üzere genel olarak çatallanma tipleri gözden geçirilmektedir. Bu
bölümde anlatılan alt başlıklardan sıfır özdeğer [21]’in ilgili bölümünün özeti ve
Poincaré-Andronov-Hopf çatallanması bölümü ise [22]’nin ilgili bölümünün özetidir.
Aşağıdaki gibi bir parametrelere ayrılmış vektör alanı düşünüldüğünde, ,
gibi
boyutlarındadır [21].
kere türevlenebilen bir fonsiyonu ifade etmektedir ve
̇
Eş. 2.1’in denge noktası
olsun, yani
Eş. 2.1’in türevi alındığında aşağıdaki şekilde lineerleşmektedir:
̇
burada
Jakobiyen matrisidir.
2.2.1. Sıfır özdeğer
Jakobiyen matrisinin, denge noktasında
, sıfır özdeğere ve geri kalan
yerlerde sıfırdan farklı gerçek kısımlı özdeğerlere sahip olduğu varsayıldığında,
denge noktasına
yakın yörüngesel yapılar, birleşik merkez manifoldu
denklemi ile belirlenebilir ve şu şekilde yazılabilir [21].
̇
Burada
sağlamalıdır.
olmak üzere, bununla beraber, Eş. 2.4 aşağıdaki şartları
21
Bu koşullardan Eş. 2.5 sabit nokta koşulu ve Eş. 2.6 sıfır özdeğer koşuludur.
Örnek 1 [21]:
Aşağıdaki vektör alanı örneği düşünülürse,
̇
Eş. 2.7’nin yukarıdaki koşulları doğruladığı kolayca gösterilebilir.
ve
Eş. 2.7’nin sabit noktaları ise aşağıdaki şekilde bulunabilir:
Şekil 2.1’de gösterildiği gibi
düzlemde bir parabol temsil eder.
22
Şekil ‎2.1. Fold çatallanması [21]
Şekilde, x yönünde dikey çizgiler boyunca gösterilen oklar Eş. 2.7 tarafından üretilen
akımı temsil etmektedir. Görüldüğü gibi,
değildir ve vektör alanı
için Eş. 2.7 sabit noktaya sahip
yönünde azalmaktadır.
için Eş. 2.7 iki farklı sabit
noktaya sahiptir. Basit bir doğrusal kararlılık analizi, sabit noktaların birinin (düz
çizgi ile gösterilen) kararlı olduğunu ve diğer sabit noktanın ise (kesikli çizgi ile
gösterilen) kararsız olduğunu gösterebilir.
çatallanma noktası ve
çatallanma değeridir. Şekil 2.1 çatallanma diyagramı olarak adlandırılır ve
görüldüğü gibi parametre değerinin bir tarafında hiç sabit nokta olmaması ve diğer
tarafta ise iki sabit nokta olması ile karakterize olan bu tür çatallanmalara “eyerdüğüm çatallanması” adı verilmektedir.
Örnek 2 [21]:
Bu kez aşağıdaki gibi bir vektör alanına sahip olunduğu düşünülürse,
̇
Burada yine yukarıda söz edilen koşullar sağlanmaktadır.
23
ve
Bu vektör alanın sabit noktaları aşağıdaki gibidir:
Şekil ‎2.2. Transkritik Çatallanması [21]
için iki sabit nokta vardır,
nokta
‘da birleşir ve
kararlı ve
için
kararsız ve
kararsızdır. Bu iki sabit
kararlıdır. Böylece,
’da kararlılık değişimi oluşur. Bu tür çatallanmaya, “transkritik çatallanma”
denilmektedir.
Örnek 3 [21]:
Bu kez de aşağıdaki gibi bir vektör alanını incelersek,
̇
yine burada birleşik merkez manifoldu teoreminin temel koşulları sağlanmaktadır.
24
ve
ve vektör alanının sabit noktaları, aşağıdaki gibi bulunmaktadır.
Şekil ‎2.3. Pichfork Çatallanması [21]
’da kararlı bir sabit nokta vardır.
için,
noktadır, ama
durumda,
‘da
,
için
hala sabit
ile ifade edilen iki yeni sabit nokta oluşmuştur. Bu
için kararsız hale gelmekte ve diğer iki sabit noktanın kararlı
olduğu görülmektedir. Bu tür çatallanmalara “pichfork çatallanması” adı verilir.
2.2.2. Poincaré–Andronov-Hopf çatallanma
Bu bölümde yer alan Poincaré-Andronov-Hopf çatallanması için [22, 23] ile verilen
kaynaklardan yararlanılmıştır. Bölümde yer alan örnekler kaynağın örnekleridir.
25
Hopf çatallanma teoremi periyodik çözümlerinin varlığı için yeterli koşulları ifade
etmektedir. Parametre değiştiğinde, sistemin dinamikleri kararlı spiralden merkeze
ve merkezden kararsız spirale doğru değişmektedir. Doğrusallaştırılmış sistemin
özdeğerleri ise reel kısmı negatif olan özdeğerlerden sıfıra ve sıfırdan da pozitif reel
kısımlı özdeğerlere dönüşecek şekilde hareket eder. Ancak belirli koşullar altında,
periyodik çözümler var olabilir.
Diferansiyel denklemleri aşağıdaki gibi olan otonom bir sistem düşünüldüğünde
[22]:
Burada
ve
’ye bağlı fonksiyonlardır. Eş. 2.19’da
çatallanma parametresi
gösterilen sistemin denge noktalarının
̅
̅
olduğu varsayıldığında ve bu
denge noktalarında değerlendirilen Jakobiyen matrisin özdeğerleri
ise, ayrıca
olur
değerinde sistemin kararlığında bir değişiklik oluştuğu
olursa, ’nin
varsayıldığında,
olursa ve yine ’nin
(ve aynı zamanda
’a çok yakın fakat
’a çok yakın fakat
) olursa ’nin
değerleri için ise
değerleri için de
’a dönüştüğü gibi denge noktası da
kararlı spiralden kararsız spirale doğru hareket eder. Hopf çatallanma teorisi,
uzayında denge noktasının herhangi bir komşuluğu için
periyodik bir yörüngenin varlığını ifade etmektedir. Burada
parametresi ve
yakınlarında
parametresi çatallanma
çatallanma değeridir. Bu teorem sadece çatallanma parametresinin
değeri, çatallanma değerine yakın olduğu zaman geçerlidir. Hopf çatallanması iki
veya daha fazla denklem içeren diferansiyel denklem sistemlerinde oluşur.
Aşağıdaki örnek incelenecek olursa [22],
26
Bu sistemin denge noktası orijin ve özdeğerleri
kararlı spiral, r=0 ise merkez ve
‘dır. Eğer
ise orijin
ise kararsız spiraldir. Çatallanma değeri
‘dır.
Genel olarak, Hopf çatallanmasında, çatallanma parametresi
çatalanma değeri
değerine ulaştığında, üç olası dinamik ortaya çıkabilir [22]:
1. Çatallanma değeri
’da, sonsuz sayıda kararlı eşmerkezli kapalı yörünge denge
noktasını çevrelemektedir.
Şekil ‎2.4. Hopf Çatallanması [24]
2.
’a yakın parametre değerleri için kararlı spiral, kararlı limit döngüye dönüşür
(supercritical bifurcation).
27
𝒓
𝒓
𝒓
Şekil ‎2.5. Alt kritik Hopf çatallanması [24]
Şekil ‎2.6. Faz-parametre uzayında Alt kritik Hopf çatallanması [24]
3.
’a yakın parametre değerleri için kararlı spiral ve kararsız limit döngü, kararsız
spirale dönüşür (subcritical bifurcation).
28
Şekil ‎2.7. Alt kritik Hopf çatallanması [24]
Şekil ‎2.8. Faz-parametre uzayında Alt kritik Hopf çatallanması [24]
Hopf çatallanmasının üst kritik (supercritical) veya alt kritik (subcritical) olup
olmadığını test etmek için kullanılabilecek bir yöntem mevcuttur. İlk olarak, sistem
kanonik forma dönüştürülür, diferansiyel sistemin kanonik formu aşağıdaki gibi elde
edilir:
29
Burada
,
düşünüldüğünde,
Jakobiyen matrisin özdeğerleri olarak
, ve
‘da (çatallanma değeri) Jakobiyen matrisi
gibi
iki sanal özdeğere sahip olur.
Çatallanmanın “üst kritik” veya “alt kritik” olup olmadığını sınamak için,
ile temsil edilen iki niceliğin işareti kontrol edilmelidir.
kısmi türevleri çatallanma değeri
değerlendirilir. Aşağıdaki ifade
(
ve
⁄
ve
fonksiyonlarının,
ve denge noktası,
, da
değerini hesaplamak için kullanılan ifadedir:
)
[
(
)
(
)
]
⁄
durumunda, alt kritik ya da üst kritik çatallanmalar aşağıdaki gibi
sonuçlanabilir:
 Eğer
ise,
için orijin kararlı spiraldir,
için ise kararlı periyodik
bir çözüm vardır ve orijin kararsız alt kritik bir çatallanmadır.
 Eğer
ama
 Eğer
ise,
için kararsız periyodik bir çözüm vardır ve orijin kararlıdır
için orijin kararsız bir alt kritik çatallanmadır.
ise, test geçerli değildir. Herhangi bir şey söylenemez.
Hopf çatallanma teoreminde belirtildiği gibi [22], önce sistem denge noktası orijinde
olacak şekilde dönüştürülür.
parametresi
Sistem 2.19 aşağıdaki gibi yeniden yazılabilir:
’da sadece sanal özdeğerler üretir.
30
Orijin etrafında sistem 2.21’nin
mümkündür, burada
işlemi ile doğrusallaştırması
⁄
ve
[
]
orijinde değerlendirilmiş Jakobiyen matrisidir.
Teorem 1
ve
fonksiyonları sistem 2.21’de
ve
’ye göre üçüncü mertebeden sürekli
türevlere sahip olduğu ve orijin (0, 0)’ın sistem 2.21’in denge noktası olduğu
varsayılsın ve Eş. 2.24’de verilen sistemin Jakobiyen matrisi
| |’ler için geçerli olsun. Ek olarak,
ve
yeterince küçük
matrisinin özdeğerleri
ve
olduğu varsayıldığında, özdeğerler, sıfır olmayan hızla sanal
eksenin üzerinden geçerler [23].
|
’de orijini de içeren her hangi bir açık
için, bir ̅ değeri vardır, | ̅ |
denklem sistemi
periyodu ise
’nun
kümesinin, herhangi bir
değeri
olmak koşuluyla, Eş. 2.21’de verilen diferansiyel
̅ değeri için periyodik çözümlere sahiptir. (yaklaşık
).
Eş. 2.20’de verilen örnek sistemi yeniden,
değerlendirilecek olursa [22]:
çatallanma parametresi ile
31
’dır ve Jakobiyen matrisi aşağıdaki gibi elde edilir:
Bu durumda
[
]
Jakobiyen matrisin özdeğerleri
durumda,
olduğuna göre
,
ve
ve
dir. Bu
olduğu için Hopf çatallanma
|
teoreminin koşulları sağlanmaktadır. Gerçekte, orijinin her komşuluğunda
değeri için periyodik bir çözüm vardır.
Şimdide aşağıdaki gibi başka bir diferansiyel sistem örneği dikkate alınırsa:
Sistemin (0, 0)’da bir denge noktasına sahip olduğu görülmektedir. Jakobiyen matrisi
de aşağıdaki gibi elde edilebilir:
(
)|
‘nin özdeğerleri
göre
ve
(
)
eşittir. Jakobiyen matrisin özdeğerleri
‘e eşittir. O zaman
,
olduğuna
ve
|
Hopf çatallanma teoreminin koşulları sağlanmaktadır. Aslında, orijinin her
komşuluğunda
alt kritiktir. Eğer
için periyodik çözüm vardır. Ek olarak,
’da çatallanma,
parametresi yeterince küçük ve pozitif ise diferansiyel denklem
sistemi orijinin komşuluğunda kararlı periyodik çözüme sahiptir.
Bu bölümde, tezin temel çıktılarının yer aldığı 4 ve 5. Bölümlerde kullanılacak olan
“çatallanma” konusundaki teorik altyapı verilmiştir.
32
3. KAOS
Bu bölümde, kanser dinamiğinde kaotik davranışı belirlemeye yönelik altyapıyı
oluşturmak üzere, teorik veriler sistematik bir biçimde sunulmaktadır. 2. Bölümde
“çatallanma” ile ilgili sunulan teorik bilgilerde olduğu gibi, bu bölümde verilen
bilgiler de tezin temel çıktıları olan 4 ve 5. Bölümdeki analizleri gerçekleştirebilmek
için gerekli olan literatürdeki sonuçları içermektedir.
Kaos, kolaylıkla belirlenemeyen ve tanımlanamayan kompleks davranışları
barındıran bir olaydır. Henüz kaos için kabul edilmiş evrensel bir tanım olmamakla
birlikte kaotik sistemlerin çözümünde neredeyse her zaman aşağıda belirtilen
özellikler ortaya çıkar [25].
1. Uzun-süreli aperiyodik (periyodik olmayan) davranış,
2. Başlangıç koşullarına aşırı duyarlılık,
3. Fraktal yapı.
Yukarıdaki özellikler birbirinden bağımsız olarak tek başlarına da görülebilir. Ancak
kaotik bir sistem genel olarak yukarıda belirtilen her üç özelliği de sergilemektedir.
Fakat uzun süreli aperiyodik davranışı, periyodik davranışından ayırmak çok zordur.
Bir sistemin kaotik olup olmadığını test etmenin en basit yöntemi, o sistemin
başlangıç koşullarına olan duyarlılığının kontrol edilmesidir. Bu amaçla, aşağıda
dinamik denklemleri verilen Rössler [26] sisteminin farklı başlangıç koşullarındaki
davranışı örnek olarak ele alınmıştır.
̇
̇
̇
Matlab ortamında, ilgili dinamik denklemler kullanılarak üretilen şekil 3.1, sistemin
başlangıç koşullarına duyarlılığını göstermektedir. Başlangıç koşulu
33
alındığında mavi çizgilerle gösterilen grafik oluşurken
olarak alındığında
sistem cevabı kırmızı çizgilerle gösterildiği gibi oldukça değişmiştir. Aynı şekilde
Şekil 3.2’de başlangıç koşullarına duyarlılığı faz-uzayı yörüngeleri formunda
göstermektedir.
Kaotik sistemlerinin çözüm eğrileri genellikle fraktal yapı göstermektedir. Herhangi
bir n boyutlu sistem için bilinmeyen çeker (strange attractor) yapısı oldukça karmaşık
olabilir ve açıkça gözlenmesi zordur.
15
x 01
x 02
10
x
5
0
-5
-10
0
20
40
60
80
100
t
120
140
160
180
200
Şekil 3.1. Rössler sistemin kaotik çekicisi. a=0,2, b=0,2, c=6,3
x 01
x 02
30
25
z
20
15
10
5
0
10
20
0
10
0
-10
-10
y
-20
-20
x
Şekil ‎3.2. Rössler sistemin kaotik çekicisi (faz uzayında). a=0,2, b=0,2, c=6,3
34
3.1. Fraktal Geometri
Deneysel verilerdeki kaosun belirlenmesi için durum-uzay dinamiğindeki bilinmeyen
çekerlerin fraktal yapısının araştırılması gerekmektedir [20]. Fraktallar genellikle
kaotik dinamiklerin geometrik belirtisidir. Fraktallar kaosun ‘parmak izi’ olarak
adlandırılmaktadır, ancak kaostan bağımsızdır. Gerçek üç-boyutlu uzayda birçok
doğal nesne fraktal geometriye sahiptir ancak kaos içermeyebilir. Bir fraktali tam
olarak tanımlamak zordur, ancak fraktallerin ortak özellikleri aşağıda listelenmiştir:
1. Fraktallar mükemmel yapıya ve karakteristik olmayan ölçek uzunluğuna sahiptir.
2. Şekil 3.3’de görüldüğü gibi fraktallar yerel ve küresel olarak geleneksel geometri
(ordinary geometry) ile tarif edilemeyecek kadar düzensiz bir geometriye sahiptir.
3. Fraktaller kendine-benzerlik diye nitelenen bir özelliğe sahiptir, yani nesnelerin
küçük parçaları nesnenin kendisi ile aynı geometriyi göstermektedir. Bu özelliğe
en çok verilen örnek kar taneleridir.
4. Her zaman bir sistemin fraktal boyutları topolojik boyutlarından çok daha
büyüktür. Örneğin topolojik olarak belirlenen, akdeniz kıyı uzunluğumuz, gerçek
kıyı uzunluğundan çok daha küçüktür, doğal olarak tüm girinti ve çıkıntıların
ölçülmemiş olduğu düşünülmelidir.
5. Genellikle fraktal yapılar, sıfır yada sonsuz gibi sıradışı ortalama ve varyans
değerlerine sahiptirler
6. En basit biçimiyle fraktal yapılar tekrarlayan geometriler olarak tanımlanabilir.
35
Şekil ‎3.3. Fraktal örnekleri [27]
3.2. Kaotik Hareketin Belirlenmesi
Bu bölümde, dinamik bir sistemde kaotik davranış olup olmadığının belirlenmesi için
yaygın olarak kullanılan birkaç yöntem, temel olarak [28] referans alınarak
anlatılmaktadır. Aşağıda liste halinde verilen yöntemler sırasıyla ele alınmaktadır. Bu
tezde kullanılan yöntem Lyapunov üstelleri ve boyutu yöntemi olduğu için ağırlıklı
olarak bu konu ele alınmaktadır.
 Lyapunov üstelleri ve boyutu
 Güç spektrumu
 Otokorelasyon fonksiyonu
 Poincaré Haritalaması (Poincaré maps)
3.2.1. Lyapunov üstelleri
Genel olarak doğrusal olmayan sistemlerde başlangıç koşuluna aşırı duyarlılık, kaos
tanımlama özelliği olarak kabul edilmiştir. Lyapunov üsteli, temelde, faz uzayındaki
farklı yönlerdeki çekerlere yakın yörüngelere yakınsama ıraksama hızını tanımlar.
Doğrusal olmayan bir sistem aşağıdaki gibi tanımlanmış olsun [28].
̇
36
(
,
olmak
üzere,
bu
sistemin
yörüngesi
de
şeklinde tanımlanmış olsun.
Bir n-boyutlu faz uzayında, birbirine çok yakın
ve
gibi iki farklı
başlangıç noktasından geçen yörüngeler düşünüldüğünde (Şekli 3.4).
Şekil ‎3.4. İki yakın yörüngenin gelişimi: Lyapunov üssün sayısal hesaplaması
Yörüngeler zamanla, aşağıda verilen Öklid normuna bağlı olarak
ve
şeklinde gelişir,
‖
‖
Burada,
,
ifade etmektedir.
ve
√
yörüngeleri arasındaki zamana bağlı değişen mesafeyi
’in zamana bağlı değişimi Eş. 3.1’in doğrusallaştırılması ile
bulunabilir ve aşağıdaki gibi ifade edilebilir
̇
Burada
(
)
⁄
|
Eş. 3.1’de verilen sistemin Jakobiyen matrisidir. Bu
durumda, iki yakın yörüngenin ıraksama hızının ortalaması Lyapunov üsteli olarak
tanımlanabilir ve aşağıdaki eşitlik elde edilir.
37
(
Bununla beraber,
)
’e göre n tane orto-normal
vektörü mevcuttur, burada
olduğuna dikkat edilmelidir. Eş. 3.3 bu şekilde ele alınırsa aşağıdaki
ilişki kolayca yazılabilir,
̇
(
)
Buradan hareketle, aşağıda verildiği gibi n-Lyapunov üsteli olduğu söylenebilir.
Lyapunov üstelleri, en büyüğünden en küçüğüne doğru,
şeklinde sıralanabilir. Eş. 3.4 ve Eş. 3.6’dan Lyapunov üstelinin işlevini ifade eden
aşağıdaki eşitliği yazmak mümkündür.
Hareketin periyodik veya kaotik olup olmadığını belirlemek için en büyük, sıfırdan
farklı Lyapunov üsteli
’i dikkate alınır. Bu bilgiler ışığında sırasıyla ortaya
çıkabilecek farklı durumları açıklamak mümkün olmaktadır.
(i)
denge noktaları / periyodik çekiciler
ile temsil edilen zaman arttıkça,
giderken |
|
gider. Bu durum için
,
’dan aşağı doğru azalır ve
, aynı çekim noktasına yakınsayan
iki yakın yörüngenin olduğu yerde ya kararlı denge yada kararlı periyodik çözüm
vardır. Herhangi bir küçük perturbasyon için ise ıraksama veya düzensiz değişim
yoktur [28].
38
(ii)
kaotik çekici
ile temsil edilen zaman arttıkça, |
| üstel hızla büyür. Bu büyüme, başlangıç
koşullarına ve perturbasyona duyarlılığı işaret etmektedir. Pozitif Lyapunov üsteli
deterministik kaosun temelidir. Başlangıç koşullarındaki çok küçük değişimler ve
numerik hesaplamadaki yuvarlama hatalarının hızlı bir şekilde üssel olarak büyümesi
bu konunun temel fikridir, bu nedenle, sistemin gelecek durumu istenilen doğrulukta
tahmin edilememektedir [28].
Lyapunov üstelini, başlangıç noktası
civarında bilginin kaybedilme oranı
olarak veren bilgi teorisi ile de yorumlanabilir. Genel olarak,
’lar sayısal
hesaplama ile bulunabildiği gibi bazı basit durumlarda analitik olarak da
bulunabilirler.
Dinamik sistemler ile ilgili Lyapunov üstelinin bazı genel özellikleri aşağıda
belirtilmiştir [28]:
1. Kararlı bir sabit noktanın çevresindeki birim hacim elemanı her yöne azalmışsa,
onunla ilgili tüm Lyapunov üstelleri negatiftir.
2. Bir limit döngü çeker için birim hacim elemanı yörünge yönü boyunca ne azalıyor
nede uzuyorsa, bu durumda Lyapunov üstellerinin biri her zaman sıfır ve diğerleri
negatiftir.
3. (2)’de belirtildiği gibi, tek bir
frekansına sahip periyodik bir yörünge için,
Lyapunov üstellerinden biri sıfırdır. Benzer şekilde,
sahip ve
⁄
ve
gibi iki frekansa
irrasyonel olmak üzere yarı periyodik yörünge için lyapunov
üstellerinin ikisi sıfır ve diğerleri negatiftir. Genellikle, k-lineer bağımsız
frekansları ile bir yarı periyodik yörünge için, k-Lyapunov üstelleri sıfır ve
diğerleri negatiftir. Kararlı bir k-torus için,
ve
,
39
4. Kaotik davranış için Lyapunov üstellerinden en az biri pozitif olmalıdır. Böylece
komşu yörüngeler ıraksar. Eğer birden fazla pozitif Lyapunov üsteli olursa, o
zaman hareket hiper kaos olarak adlandırılır.
5. Yakın yörüngeler arasındaki mesafenin büyümesinin üstel hızı maksimal
Lyapunov üsteli olarak ifade edilir. Diğer taraftan, bir N-boyutlu hacim elemanın
değişim hızı tüm Lyapunov üstellerinin toplamı ile verilmektedir.
|
∑
|
Lyapunov üstellerinin sayısal hesaplaması
Eş. 3.1’in Lyapunov üslerinin değerlerini bulması için n- ortogonal teğet vektörler
başlangıç koşulu olarak seçilerek Eş. 3.1 çözülür. Basit olması için başlangıç
ortogonal vektörleri, genellikle
şekilde seçilir [29].
Eş. 3.1’in
başlangıç koşulları
zaman aralığı için çözüm vektörleri kümesidir. Çözüm vektörleri
ve
Gram-Schmidt yeniden ortonormaleştirme (GSR) yöntemi kullanılarak, her
zaman aralığı için ortonormalize edilir. Burada
)⁄
(
dir.
ise hesaplama bitiş zamanını ifade etmektedir. GSR
prosedürü ile elde edilen ortonormalize edilmiş vektörler aşağıdaki gibidir [30, 31];
‖ ‖
⟨
⟩
⟨
⟩ ‖
‖
{
‖
⟨
⟨
⟩
⟩
⟨
⟨
⟩
⟩ ‖
40
Eş. 3.9’un paydasındaki norm
olarak adlandırılabilir, burada
; n
dir. Böylelikle Lyapunov üstellerinin değerleri
sistemin boyutu ve
aşağıdaki gibi yazılabilmektedir.
∑
Örnek olarak, Lyapunov üstelleri Lorenz denklemi (Eş. 3.11) için hesaplanmakta ve
Şekil 3.5’de grafiği verilmektedir. Burada
olarak alınmıştır.
̇
̇
̇
10
5
 = 0.86049
Lyapunov üs
1
0
 = 0.0078666
2
-5
-10
3= -14.5315
-15
0
50
100
150
200
250
Zaman
300
350
400
450
500
Şekil ‎3.5. Lorenz denkleminin Lyapunov üsteli
Eğer N-boyutlu bir faz-uzayında, Lyapunov üstellerinin tamamı negatif olursa,
boyutu 0, Lyapunov üstellerinin biri 0 diğerleri negatif olursa boyutu 1 ve
41
tanesi 0, diğerleri negatif ise boyut
olur. Eğer Lyapunov üstellerinden
biri bile pozitif olursa o zaman boyut tam sayı olmaz ve kaotik davranış sergilenir
(fraktal). Yukarıda bahsedilen Lyapunov boyutu Kaplan ve Yorke formülüyle elde
edilmektedir [31]:
∑
|
|
Burada aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır:
∑
∑
3.2.2. Güç spektrumu
Bir dinamik sistemin periyodik veya kaos olup olmadığını denetlemenin en basit
yolu bir dinamik değişkenin zaman serisini ve Fourier dönüşümünü hesaplamaktır
[28].
fonksiyonunun Fourier seri açılımı aşağıdaki şekilde verilmektedir:
∑
Burada Fourier katsayıları
∫
Eş. 3.15’ten hesaplanabilir:
42
’nin Fourier katsayılarından (
) ile bir fonksiyonun periyodik veya
aperiyodikliği anlaşılabilmektedir. Örneğin
gibi
-periyoda sahip bir
fonksiyon ele alındığında:
|
|
olacaktır. Bu durumda
∑|
’nin Fourier serileri de aşağıdaki şekilde ifade edilebilir:
|
Diğer bir deyişle,
basit harmonik osilasyonların toplamı olarak ifade
edilmektedir. K’ıncı mod için:
|
, |
|
| genliğine, ⁄
açısına sahiptir. Burada |
frekansına,
açısal frekansına,
⁄ periyod ve
faz
|, açısal frekansı k olan basit harmonik hareketin, toplam
hareket içerisinde kapsadığı büyüklüğü ölçmektedir. k’ıncı harmoniğin gücü
denklem Eş. 3.19’den hesaplanabilir. | | , | | , …, dizisi,
’ nin güç
spektrumunu temsil etmektedir [28].
|
|
Bir diferansiyel denklemler kümesi tarafından tanımlanan sürekli-zamanlı dinamik
sistem için, ölçümler genellikle zamanın düzenli aralıklara bölünmesiyle
yapıldığından, sayısal veriler ayrık-zaman (discrete-time) temelindedir. Dolayısıyla,
Fourier katsayıların Eş. 3.15 ile tam olarak hesaplanması mümkün değildir. Çünkü
bu integral kapalı bir integral olarak değerlendirilemez. Dolayısıyla sayısal
entegrasyon yapılmalıdır. Bir zaman serisi
ele alındığında,
43
ve
aralığı için
zaman suresi olacaktır.
fonksiyonunun
sayısal entegrasyonu kompozit trapezoid kuralı ile Eş. 3.20’de verilmektedir [28].
∫
∑
(
)
-periyodik olduğundan;
Burada
⁄
⁄
∑
Dolayısıyla, periyodik yörünge
periyotlu Fourier açılımıyla
,
temsil edilmektedir. (Eş. 3.22)
∑
⁄
Burada frekans,
dönüşümü
’nin kompleks Fourier
dir.
’dir. Eş. 3.22’nin Fourier dönüşümü Eş. 3.23’den elde edilmektedir
[28].
̅
∑
(
)
Böylece güç spektrumu
(|
| ) olan delta fonksiyonunu ( (
| ̅
| , frekans (
) ve bağlı olarak genliği
)) kapsamaktadır.
Kaotik çözümün spektrumu, sürekli ve geniş-bant doğası ile periyodik ve yarıperiyodik çözümlerden oldukça farklıdır. Geniş-bant bileşene ek olarak, kaotik
44
spektrumlarda, özellikle çözümlerin baskın frekanslarda, frekans sıçramaları yaygın
olarak görülmektedir. Şekil 3.6 kaotik bir sistemin güç spektrumu gösterilmektedir.
Şekil ‎3.6. Güç spektrumu [32]
3.2.3. Oto korelasyon
Oto korelasyon katsayılar kümesi, zaman serilerinin analizi için önemli bir diğer
istatistiksel araçtır. Bu araç ile farklı zamanlı gözlemler arasındaki korelasyon
ölçülür. Bu fonksiyon bir yörünge boyunca bilgi kaybını en açık şekilde gösterir
[28].
arasında
adet gözlem dizisi
sayıda karşılaştırma kümesi
oluşturulabilir. Her bir çift için, birinci gözlemdeki
ilk değişken, ikinci gözlemdeki ikinci değişkenle karşılaştırılır, arasındaki
korelasyon Eş. 3.24’de verilmektedir.
∑
̅
∑
Burada
̅
̅
ve
45
̅
∑
Benzer şekilde, k aralığında, iki ayrı gözlem dizisi arasındaki korelasyon Eş.
3.26’dan elde edilebilir.
∑
̅
̅
∑
̅
Eş. 3.26’da verilen ifadeye k zaman gecikmeli oto korelasyon katsayısı adı
verilmektedir. Genellikle pratikte, oto korelasyon katsayısı, Eş. 3.27’de verildiği gibi
katsayısının zaman serisinden hesaplanmaktadır.
oto-kovaryans
∑
̅
̅
Bu hesaplamanın ardından, Eş. 3.28’de verilen ilişki yardımıyla korelasyon
fonksiyonu elde edilir.
⁄
Korelasyon fonksiyonu,
’nin ortalama değerinden ne kadar farklı olduğunu
ölçmektedir. Diğer bir deyişle,
Burada sözü edilen
fonksiyonu,
̅ ’nin fark değerini hesaplar.
k gibi herhangi bir zaman aralığında ölçülen sinyal ve ̅ ise bu
sinyalin ortalama değerini ifade etmektedir [28].
için korelasyon fonksiyonu aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır:
Sürekli sinyal
∫
46
Bir periyodik sinyal için
Düzensiz ve kaotik sinyal için
ortalama değeri etrafında salınım yapmaktadır.
k arttıkça sıfıra doğru azalmaktadır. Böylece,
’nın azalması kaosu belirlemek için kullanılabilmektedir.
Örneğin, şekil 3.7’de çok bilinen mantıksal haritalama olarak Türkçeye
çevrilebilecek “logistic map” fonksiyonunun, “ ” parametresinin iki farklı değeri
için elde edilen korelasyonu gösterilmektedir [28].
Şekil ‎3.7. Mantıksal haritalamanın (Logestic map) korelasyon fonksiyonu
(periyodik ),
(kaotik) [28]
3.2.4. Poincaré haritalaması (Poincaré map)
Poincaré haritalaması, dinamik sistemlerin analiz için oldukça klasik bir yöntemdir.
Poincaré yönteminin temelinde,
boyutlu sürekli-zamanlı sistemin akımının,
’inci dereceden ayrık-zamanlı sistem ile yer değiştirmesi vardır. Poincaré
haritası ile sisteme belirli bir yüzey geçirerek oluşturulan faz uzay diyagramının
incelenmesi yoluyla, sistemin periyodikliği hakkında yorum yapılabilir [33].
47
Eş. 3.30’da verilen
bir limit döngüye
dereceden sistem ele alınsın ve bu sistemin şekil 3.8’deki gibi
sahip olduğu varsayılsın,
da limit döngü üzerinde herhangi bir
nokta olarak seçilsin. Bu durumda, Şekil 3.8’de görüldüğü gibi
adlandırılan bir düzlem (
periyoddan sonra
yerleştirilirse,
periyoddan sonra
uzayını
derece bir uzay)
noktasında ve
, ismiyle
’dan başlayan yörüngesi
döngüsünü çapraz kesecek şekilde
’ın yeterince yakın komşuluğundan geçen bir çok yörünge
’ın civarında ’yi kesecektir [33].
Şekil ‎3.8. Üç-boyutlu otonom sistem için Poincaré haritası [33]
’yı kesen bu noktaların oluşturduğu bu haritaya Poincaré haritası ve bu analiz
yöntemine de Poincaré haritalaması denilmektedir.
Bu sisteme örnek vermek gerekirse,
∑
{
)
bir otonom sistemin Poincaré haritası aşağıdaki gibi tanımlanmaktadır [25]:
48
Şekil ‎3.9. Henon-Heiles sistemin Poincaré haritası [25]
Bu bölümde özetle, tezin temel çıktılarından bir kısmının yer aldığı 4. Bölümde
yoğun olarak kullanılan kaotik davranış aranması ile ilgili matematiksel altyapı
verilmiştir.
Sınırlı sayıda
noktalar
Bir veya daha fazla
kapalı eğriler
Bir veya daha
fazla (K-1) torus
Periyodik
yörünge
Yarı periyodik
(iki periyod)
Yarı periyodik
(k periyod)
Kaotik
-
Denge noktası
bir yapı
kendine benzer
Poincaré haritası
Kararlı durum
Çekici set / hareket
değil
Tam sayı
K
2
1
0
Boyut
en az bir pozitif
Lyapunov üsteli
Karakteristik özellikleri
Çizelge 3.1. Çekicilerin farklı karakteristik özellikleri
azalma
Sıfıra doğru
salınım
Temel frekanslarda ve doğrusal
kombinasyonların da pikler ile ayrık
spektrum
Sürekli geniş bant gürültücü spektrum
salınım
salınım
0
fonksiyonu
korelasyon
Temel frekanslarda ve doğrusal
kombinasyonların da pikler ile ayrık
spektrum
Temel frekans ve harmonikinde
keskin pikler ile ayrık spektrum
hiçbir pik ile üssel olarak spektrum
çürümesi
güç spektrumu
49
50
4. KANSER MODELLERİNDE KAOTİK DAVRANIŞ ARANMASI
Tez çalışmasının ana çıktılarının bir kısmının yer aldığı bu bölümde, literatürde daha
önce farklı amaçlar için oluşturulmuş tümör büyüme modellerinin kaotik davranış
içerip içermediği araştırılmaktadır. Ele alınan kanser modelleri, hücre sayılarını
durum değişkenleri olarak değerlendiren doğrusal olmayan diferansiyel denklem
sistemleridir. Bu bölümde ele alınan kanser modellerinde –biri dışında- kaotik
davranış olup olmadığı araştırılmamıştır. Daha önce kaotik davranış analizi yapılan
modelde ise, iddia edildiğinin aksine “kaotik davranış” yerine kararlı bir davranış
olduğu matematiksel olarak gösterilmiştir.
Kanser modelleriyle tanımlanabilen kanser tiplerinin kaotik davranış içerip
içermediği hastalığın iyileştirilmesi için uygun ilaç dozu seçimi ve uygun
parametrelerle tedavinin sürdürülmesi açısından son derece önemlidir. Bu çalışmada,
kaotik davranışın aranması için en çok kullanılan araçlardan biri olan ve Bölüm 3’de
anlatılan “Lyapunov Üstel Yöntemi” kullanılmıştır. Literatürde yaygın olarak yer
alan 4 farklı model üzerinde gerçekleştirilen kaotik davranış araması sonuçları ayrı
ayrı sunulmaktadır.
4.1. Kanser Modeli 1
Seçilen birinci model bir anlamda av-avcı ilişkisi gibi düşünülebilecek, tümörün
kendiliğinden büyümesi ve iç dinamiklere bağlı olarak küçülmesi şeklinde ifade
edilebilmektedir. Matematiksel modelde yer alan iki hücre türünün tümörün varlığı
durumunda oynadığı rol açıktır. Bunlardan ilki, T-lenfositler, doğal öldürücü
hücrelerine dönüşme olasılığı barındıran bağışıklık sistemi hücreleridir. İkincisi ise
yine bağışıklık sisteminin sitotoksik makrofaj/doğal öldürücü hücreleridir ve bunlar
tümör hücrelerine saldırmak, imha etmek veya yutmakla görevlidir. Bu iki hücre tipi
avcı hücreler olarak adlandırılmaktadır. Bağışıklık hücreleri tarafından saldırıya
uğrayıp, yok edilmeye çalışılan tümör hücreleri ise av olarak adlandırılmaktadır.
Avcılar için iki durum vardır, avlanma (hunting) ve dinlenme (resting) durumu,
avlanma durumu avı yani kanserli hücreleri yok etme aşamasıdır. Tümör hücreleri
51
vücuttaki tüm dokularda ve kan dolaşımı sisteminde bulunan makrofajlar tarafından
yakalanır, emilir ve yok edilirler. Aynı zamanda Makrofajlar, sitokin serisi adı
verilen hızlıca yayılan maddeler salgılayarak dinlenme durumundaki T-lenfositleri
harekete geçirirler. Harekete geçen T-lenfositler, tümör hücrelerine yönelik karşı
saldırıyı koordine etmekle görevlidir. Bu karşı saldırının koordinasyonu, dinlenme
durumundaki T-lenfositlerin doğal öldürücüye dönüşmesi ve ava yönelmesi şeklinde
olmaktadır. Bu dönüşüm, dinlenme durumundaki T-lenfositlerin sayısı ile doğal
büyüme arasındaki ilişkinin bozulması sonucunu üretir. Bir anlamda, düşman
saldırısı büyük olduğunda savunmanın yetersiz kalması anlamına gelmektedir [34].
Yukarıdaki biyolojik senaryoya bağlı kalarak ve birkaç önemli kabul yapılarak
aşağıda verilen diferansiyel sistem modeli oluşturulmuştur. Birinci kabul 1800’lerde
geliştirilmiş kitlesel eylem modeline göre yapılmış ve tümör hücrelerinin yok edilme
veya yıkım hızının tümör hücreleri ve avcı hücrelerinin popülasyon yoğunlukları ile
orantılı olduğu kabul edilmiştir. İkinci kabul, dinlenme durumundaki avcı hücrelerin,
doğrudan av hücreleri ile temas ettiklerinde veya diğer avcı hücreler tarafından
salınan sitokinlerle temas ettiklerinde aktif avcı hücrelerine dönüştükleridir. Üçüncü
kabul, bir hücre aktif avcı hücreye dönüştükten sonra, dinlenme aşamasına geri
dönememekte ve belirli bir zaman sonra ölmektedirler. Dördüncü kabul, tüm
dinlenme durumundaki avcı hücreler ve tümör hücreleri besin açısından yeterli bir
ortamdadır ve üremeleri açısından (mitoz bölünme) sorun yaşamamaktadırlar.
Beşinci kabul, Tümör hücreleri, normal hücrelerinden daha hızlı bir şekilde
çoğalmaktadır. Dolayısıyla, tümör hücreleri ve dinlenme durumundaki avcı hücreler
için iki farklı taşınma kapasitesi tanımlanmıştır. Tümör hücrelerinin taşınma
kapasitesi normal hücrelere göre daha yüksektir. Belirtilen kabuller dikkate alınarak
aşağıdaki deterministik av-avcı modeli elde edilmiştir [34]:
(
(
)
)
52
tümör hücrelerinin popülasyon yoğunluğu,
Burada
popülasyon yoğunluğu ve
, dinlenme avcı hücrelerin popülasyon yoğunluğudur.
tümör hücrelerinin büyüme oranı,
dönüşümüdür (sabit giriş),
dinlenme
durumundaki
avcı hücrelerin
normal hücrelerin kanserli hücreye
tümör hücrelerinin maksimum taşınma kapasitesi,
bağışıklık
sistemi
hücrelerinin
maksimum
taşınma
kapasitesidir (aynı zamanda,
>
avlanma/yok edilme hızı,
avcı hücrelerin dinlenme durumundan aktif avcı
hücresine dönüşme hızı,
),
avcı hücreler tarafından tümör hücrelerinin
aktif avcı hücrelerin doğal ölüm hızı,
durumundaki avcı hücrelerin büyüme hızı,
dinlenme
dinlenme durumundaki avcı hücrelerin
doğal ölüm hızıdır. Yukarıdaki parametrelerin hepsi pozitif değere sahiptirler. Eş.
4.1’de verilen sistem pozitif başlangıç koşullarıyla
ve
olarak analiz edilecektir.
4.1.1. Sistemin denge noktaları
Sistemin, denge noktalarının davranışını lokal olarak analiz etmek için Eş. 4.1
doğrusallaştırılarak Jakobiyen matrisi elde edilir.
[
]
Ardından, Eş. 4.1’de verilen sistemin denge noktaları aşağıdaki şekilde bulunur:
̇
̇
{
{
53
̇
{
denklemlerin çözümünden biyolojik olarak kabul edilen üç denge
noktası elde edilmektedir.
1. Birinci denge noktası
Jakobiyen
[ (
matrisin
]’ dır. Bu denge noktası için
)
√
özdeğerleri
√
olmaktadır. Tüm parametreler pozitif olduğunda bu denge noktası için bulunan
özdeğerlerden
daima negatif değer almaktadır. Ancak,
ve
,
olursa
olur. Bu durumda elde edilen birinci denge noktası kararlı olur, bu ise
ikinci denge noktası
’nin üçüncü değeri negatif değer
biyolojik olarak kabul edilemez. Eğer
kararsız bir denge noktası olur.
(
olursa
) alacağı için
bu durumda
olacağından bu
durumunda ise,
nokta etrafında doğrusallaştırma, lokal kararlılık hakkında herhangi bir bilgi
vermemektedir.
2. İkinci denge noktası
[ (
)
√
noktasının biyolojik olarak kabul edilmesi için
(
)]. Bu denge
olması gerektiği daha önce
tartışılmıştı. Bu durumda, bu noktanın Jakobiyen matrisinin özdeğerleri şu şekilde
elde
√
edilir
denge noktası
.
Bu
, yani pozitif değer aldığı için kararsız
durumunda
bir davranışa sahiptir.
3. Üçüncü denge noktası
özdeğerleri
sırasıyla
[
şu
şekilde
(
)
] için Jakobiyen matrisin
√[ (
)
]
,
54
√
burada
[
√
ve
(
,
(
)
)
]
Eş. 4.6’dan elde edilir ve
bulunur.
dir.
√[
(
)
]
ve biyolojik olarak kabul edilebilir bir denge noktasının varlığı için
Burada
olmalıdır. Görüleceği gibi bu durumda,
ve
,
’ün ise en kötü
olasılıkla negatif reel kısma sahip veya negatif değerli özdeğerlerdir, dolayısıyla Eş.
4.1’de verilen sistem
etrafında asimptotik kararlıdır.
4.1.2. Kararlılık ve kaos analizi
Daha önce de söz edildiği gibi, diferansiyel denklemlerin kaotik hareket içerip
içermediğini belirlemek için en işlevsel ve yaygın kullanılan arama yöntemi
Lyapunov üsteli yöntemidir. Yukarıda Eş. 4.1’de verilen dinamik denklem
sisteminde aşağıda verilen çizelge 4.1’de gösterilen parametre aralıklarında kaotik
davranış
aranmıştır.
Ancak
bu
parametre
aralıklarında
kaotik
davranışa
rastlanmamıştır.
Çizelge ‎4.1. Kaotik davranış aramasında kullanılan parametre aralıkları
Parametreler
Başlangıç Değeri
Değişim Adımı
Bitiş Değeri
0
1
10
0
0,05
1,5
0
0,05
1,5
0
0,05
1,5
0,05
0,05
5,5
0,05
0,05
4
55
Çizelge 4.1. (Devam) Kaotik davranış aramasında kullanılan parametre aralıkları
0,05
0,05
1,2
0,01
0,01
0,3
0
0,04
0,4
Yukarıda verilen dinamik sistemin cevabının gösterilmesi açısından çizelge 4.2’de
verilen seçili parametre değerleri için benzetim sonuçları ve denge noktalarının
analizi aşağıda sunulmaktadır. Seçilen parametreler için,
noktası ve özdeğerleri
,
denge
ve
bulunmaktadır. Aynı şekilde
olarak
denge noktası ve özdeğerleri
ve
;
denge noktası ve özdeğerleri ise
ve
olarak bulunmaktadır. Özdeğerler incelenerek yapılan
analizlerde kaotik davranış için gerekli koşulların var olmadığı görülmektedir.
Çizelge ‎4.2. Parametre değerleri
Parametreler
Grafikte Kullanılan Değerler
1
0,35
1,1
1,5
5,5
3,55
0,45
0,09
0,04
56
2.5
Hücre sayısı
2
1.5
1
0.5
0
0
500
1000
1500
Zaman(Gün)
2000
2500
Şekil ‎4.1. Çizelge 4.2’deki parametre değerlerine göre kanser dinamiğinin zamana
bağlı davranışı
Controlsuz tümör büyümesi
1
0.8
Z
0.6
0.4
0.2
0
2
1.5
2.5
2
1
1.5
1
0.5
N
0
0.5
0
M
Şekil ‎4.2. Çizelge 4.2’de verilen parametre değerleri için kanser dinamiği
davranışının faz-düzleminde gösterimi
57
4.1.3. Lyapunov üsteli ve boyutu
Kanser modeli ile ilgili özdeğerlerin analiz edilmesi sonucunda her ne kadar kaotik
davranış oluşmayacağı belirlenmiş olsa da bu kez Lyapunov üstel değerleri Eş.
3.10’da verilen aşağıdaki ifade ile elde edilmektedir:
∑
Burada çalışılan kanser dinamiğinin Lyapunov üstelleri çizelge 4.2.’de verilen
parametre seti için
)⁄ ,
(
,
ve
için hesaplanmış
ve şekil 4.3’de gösterilmektedir.
Dynamics of Lyapunov exponents
1
0
Lyapunov üsteli
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
0
500
1000
1500
2000
2500
Zaman
Şekil ‎4.3. Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimi
Eş. 3.10 ile bulunan Lyapunov üstel değerleri aşağıdaki gibi bulunmuştur:
58
Burada tüm Lyapunov üsteleri negatif olduğu için bu kanser modeli seçilen
parametrelerde kaotik davranış sergilememektedir. Bu modelle ilgili olarak bizim
çalışmamıza benzer şekilde [35]’da kaos araması yapılmıştır; bu makalede elde
edilen sonuçların periyodik ve yarı periyodik davranış gösterdiği hatta belirli
aralıklarda kaotik çekicilerin görüldüğü iddia edilmektedir. Ancak bu tez
çalışmasında aynı başlangıç koşulları ve parametrelerle aynı grafiksel sonuçlara
ulaşılmış olsa da elde edilen bu sonuçların ne periyodik ne de yarı periyodik
olduğunu söylemek olanaklı değildir. Bu dinamiğin gösterdiği davranış tamamen
kararlı bir davranıştır.
4.2. Kanser Modeli 2
Bilindiği gibi bugünün tıp teknolojisiyle, kanser tedavisinde en çok başvurulan
yöntemler cerrahi, kemoterapi ve radyoterapidir. Ancak tüm bu tedavi seçeneklerine
rağmen birçok vakada hastanın iyileştirilmesi sağlanamamakta ve istenmeyen
sonuçlar görülebilmektedir. Çoğunlukla, tedaviler sonucunda geçici bir süre sağlıklı
denge hali oluşturulmakta, ardından tümörlerin kendini yeniden üretebilme özelliği
nedeniyle, hastalık kendini tekrar etmektedir. Hastalıkla mücadelenin önemli bir
ayağı önleyici tedbirler veya hastalığın ortaya çıkmasının baskılanması yöntemleri
üzerine çalışılması iken ikinci önemli ayak da yeni ve daha başarılı tedavi stratejileri
belirlenmesi olmaktadır. Bu yöndeki çabalar, immünoterapi araştırmaları olarak
ortaya çıkmış ve klinikte de yaygın olmamakla beraber kullanımı başlamıştır.
İmmünoterapi, tıp terimi olarak, dışarıdan verilen hücresel immünoterapi (adoptive
cellular immunotherapy (ACI)) tedavisi ile birlikte sitokinlerin kullanımı anlamına
gelmektedir [36].
Sitokinler, hem doğal hem de özgül bağışıklık sistemi ile dolaylı olarak önemli
protein hormonlarıdır. Sitokinler çoğunlukla hücresel düzeydeki bağışıklık veya
başka bir ifade ile hücrelere bağımlı bağışıklık sürecinde aktive edilmiş T hücreler
(lenfositler) tarafından üretilmektedirler. Interleukin-2 (IL-2) lenfosit aktivasyonu,
büyüme ve farklılaşmadan sorumlu olan temel sitokindir. Bu CD4+ T-hücreler
(sitotoksik T-hücreleri veya CTL) tarafından ve çok az bir kısmı ise CD8+ T
59
hücreleri tarafından üretilir. IL-2, kendini üreten hücrelere etki ettiği için, otokrin
büyüme faktörü olarak da adlandırılır, bununla beraber yakınlarındaki T lenfositler
(dolayısıyla parakrin büyüme faktörü) üzerinde de etkili olabilirler. Klinik deneyler,
interlökinler ile yapılan tedavilerin bağışıklık sistemini uyarma etkileri olduğunu
göstermiştir. Hastalığın farklı evrelerinde, IL-2’nin CTL aktivitesini arttırdığı
bilinmektedir. Hücre aktivitesi sırasında, zarar görmüş doğal öldürücülerin (NK)
restorasyonu bunun yanında CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin poliklonal genişlemesinin
arttırması görevleri de vardır [36].
ACI tümör taşıyan normal hücre (host) içine anti-tümör yanıtı olan kültürlenmiş
bağışıklık
hücrelerinin
enjeksiyonu
anlamına
gelir.
Bu
genellikle,
büyük
miktarlardaki IL-2 ile bağlantılı olarak yapılır. Bu işlem iki şekilde olabilir [36]:
i. LAK (lymphokine-activated killer cell) tedavisi: Bu hücreler, hastalardan alınan
periferal kan lökositlerinin IL-2’nin yüksek konsantrasyonları ile in-vitro
kültüründen elde edilir. Elde dilen LAK daha sonra kanserli bölgeye geri enjekte
edilir. Bunlar ağırlıklı olarak doğal öldürücü hücreler olarak düşünülmektedir.
ii. TIL-(tumor infiltrating lymphocyte) tedavisi: Bu hücreler hasta tümörlerinden
ortaya çıkan lenfositlerden elde edilmiştir. Daha sonra in-vitro olarak IL-2'nin
yüksek konsantrasyonları ile inkübe edilmekte ve aktive edilmiş NK hücreleri ve
CTL hücreleri içermektedir. Daha sonra, hastanın tümörlü bölgesine geri enjekte
edilir.
[36]’nın yazarları Denise Kirschner ve John Carl Panetta’nın tümör-immün dinamik
modeli üç ayrı hücre popülasyonu içermektedir; (1)
, sitotoksik T-hücreleri,
makrofajlar ve tümör hücrelerine karşı sitotoksik olan doğal öldürücüler gibi
aktifleşmiş bağışıklık sistemi hücrelerini ifade etmektedir. Bu tip bağışıklık sistem
hücreleri genellikle efektör hücreler olarak da adlandırılmaktadır, (2)
hücrelerini göstermektedir; ve (3)
, tümör
, tek bir tümör bölmesindeki, IL-2
konsantrasyonudur. Denise Kirschner ve John Carl Panetta’nın modeli, efektör
60
hücreler, tümör hücreleri ve sitokinin (IL-2) arasındaki etkileşimi ifade etmektedir
[36].
Birinci denklem efektör hücre popülasyonunun değişim hızını tanımlamaktadır.
Efektör hücrelerin büyüme uyarısı iki terime bağlı olarak gerçekleşir. Birincisi
tümörün varlığına bağlı olarak direkt ortaya çıkan iyileşme terimidir (terim 1),
burada
parametresi tümörün antijenidir (yani tümör hücresi içerisinde oluşan ve
vücudun bağışıklık sistemini ateşleyen hücreler). Bir anlamda, antijenlik, tümörlü
hücrenin normal hücreden ne kadar farklı olduğunun ölçütü olarak düşünülebilir.
Diğer büyüme kaynaklı terim (terim 3) çoğalma terimidir. Bu terim, Otokrin ve
parakrin süreçlerindeki efektör hücreler tarafından üretilen IL-2'nin uyarımıyla
oluşan efektör hücre döngüsünü ifade etmektedir. Bu terim, bağışıklık sistemi
cevabının doyma etkisini göstermek amacıyla kullanılmaktadır, bu etki MichaelisMenten tarafından ortaya konulmuş bir bulgudur. Efektör hücreler, ortalama
günlük doğal yaşam beklentisine sahiptir (terim 2). Son terim
, LAK veya TIL
hücreleri gibi dış efektör hücre kaynaklarını temsil eden tedavi terimidir [36].
İkinci denklem tümör hücrelerinin değişim hızına işaret etmektedir. Birinci terim
tümör hücrelerinin büyümesini tanımlamaktadır. Tümör hücrelerinin kaybı,
oranlı
bir immün-efektör hücre etkileşimi ile temsil edilmektedir. Bu sabit oran (
,
bağışıklık sisteminin gücünü temsil etmektedir ve Michaelis-Menten kinetiğine göre
tümöre karşı bağışıklık sisteminin sınırlılığını göstermek için modele eklenmiştir.
Üçüncü denklem IL-2 konsantrasyonunun değişim hızını vermektedir. IL-2
konsantrasyonunun kaynağı, tümör ile etkileşimle uyarılan ve Michaelis-Menten
kinetiğine göre, IL-2'nin kendi üretimini sınırlayan yapısını göz önüne almak
61
koşuluyla üretilen efektör hücrelerdir. Bir sonraki terim
bozulumu hızını gösterir. Son olarak,
, IL-2’nin yitimi/
, IL-2’nin sisteme dışardan girişini temsil
eden tedavi terimidir.
4.2.1. Tedavi uygulamadan kararlılık ve kaos analizi
Bu modelde, doğal olarak tedavi başlamadan önce (
) dır. Aşağıda
çizelge 4.3’de gösterilen parametre aralıklarında yukarıda [36]’dan alınarak modelin
kaotik davranışı araştırılmıştır. Sonuç olarak, bu parametre aralıklarında modelin
kaotik davranışına ilişkin bir bulguya rastlanılmamış ancak modelde periyodik ve
Hopf çatallanması elde edilmiştir. Bu çatallanmaların varlığı, başlangıç koşullarına
olan aşırı duyarlılık nedeniyle, kanser tedavilerinde ilaç düzeyinin veya tedavi
dozunun oldukça önemli olduğunun söylenebilmesi açısından önemli bir bulgudur.
Çizelge ‎4.3. Kaos aramasında kullanılan parametre aralıkları
Parametreler
Başlangıç
Adım
Bitiş
0
0,005
0,05
0
0,05
2
0
0,03
0,6
0
0,01
0,4
5
1
15
0,05
0,05
0,5
0
0,05
0,5
Birinci modelde anlatıldığı için hesaplama yöntemi tekrar edilmeksizin, önemli temel
değerlere vurgu yapılarak, benzetim sonuçları verilmektedir. Sistemin denge
noktaları aşağıdaki şekilde bulunur:
62
̇
{
̇
{
̇
{
Ardından modelin Jakobiyen matrisi elde edilerek, bu matrisin özdeğerleri
aracılığıyla, denge noktalarının kararlılığı araştırıldığında, sistem çizelge 4.4’de
verilen parametreler için kararsız olmaktadır. Çizelge 4.4’deki parametrelere bağlı
olarak yapılan numerik analiz sonucunda elde edilen bulgular şekil 4.4-4.6’de
verilmiştir. Şekil 4.4, herhangi bir tedavi olmadan bu model ile betimlenen kanser
dinamiğinin tümörün sürekli yeniden üretildiği salınımlı davranışı göstermesi
açısından oldukça ilginçtir. Şekilden görüldüğü üzere, belirli bir zaman sonrasında
tümör büyüme oranının bir noktada sabit kalmakta ve hep bu noktadan geri
dönmektedir. Grafiğin yaklaşık 7 yıllık bir zaman dilimini gösterdiği göz önüne
alındığında, vücut direncinin bağışıklık sisteminin vs. gibi bir dizi parametrenin sabit
olmayacağı ve hastanın bu salınıma direnç göstermesi olasılığının çok düşük olacağı
söylenebilir.
[
]
Çizelge ‎4.4. Parametre değerleri
Parametreler
Değerler
0,15
0,02
7
63
Çizelge 4.4. (Devam) Parametre değerleri
0,15
0,5
0,1245
6
4
12
x 10
E(t)
T(t)
IL
10
Hücre sayısı
8
6
4
2
0
0
500
1000
1500
Zaman(Gün)
2000
2500
Şekil ‎4.4. Çizelge 4.4’de verilen parametre değerlerine göre kanser dinamiğinin
zamana bağlı değişimi
Yukarıda genişçe anlatılan kanser dinamiğinde etkili üç ayrı popülasyonun faz
düzleminde ve faz uzayında gösterilmesi ile ortaya çıkan grafikler limit-döngü
içermektedir. Zamana bağlı grafikte gösterilen periyodik (salınımlı) davranışın başka
bir ifade biçimidir. En iyi olasılıkla, bu koşullarda hastanın kendi kendine iyileşmesi
yani tümörün yok olması olası görülmemektedir.
64
4
12
x 10
10
T(t)
8
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
E(t)
9
4
x 10
Şekil ‎4.5. Çizelge 4.4’de verilen parametre değerleri için kanser dinamiği
davranışının faz-düzleminde gösterimi
4
x 10
8
L
I (t)
6
4
2
0
15
10
10
8
4
x 10
6
5
T(t)
4
0
2
0
4
x 10
E(t)
Şekil ‎4.6. Çizelge 4.4’de verilen parametre değerleri için kanser dinamiği
davranışının faz-uzayında gösterimi
65
4.2.2. Lyapunov üsteli ve boyutu
Kanser modeli ile ilgili özdeğerlerin analiz edilmesi sonucunda her ne kadar kaotik
davranış oluşmayacağı belirlenmiş olsa da bu kez Lyapunov üstel değerleri Eş.
3.10’da verilen aşağıdaki ifade ile elde edilmektedir:
∑
Burada çalışılan kanser dinamiğinin Lyapunov üstelleri çizelge 4.4’de verilen
parametre seti için
)⁄ ,
(
,
ve
için hesaplanmış
ve şekil 4.7’de gösterilmektedir.
Dynamics of Lyapunov exponents
10
5
Lyapunov üsteli
0
-5
-10
-15
-20
-25
0
500
1000
1500
2000
2500
Zaman
Şekil ‎4.7. Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimi
Eş. 3.10 ile bulunan Lyapunov üstel değerleri aşağıdaki gibi bulunmuştur:
66
Burada Lyapunov değerlerinden biri
ve diğerleri negatif olduğu için bu
kanser modeli seçilen parametrelerde kaotik davranış sergilememektedir.
Bu model kullanılarak literatürde kaos araması yapıldığını gösteren bir yayına
rastlanmamıştır. Kaos araması ile ilgili yöntem kullanılarak belirtilen parametre
aralıklarında analizler yapılmış ve Lyapunov üsteli ile elde edilen sonuçlar, sistemin
kararlı veya periyodik davranışa sahip olduğunu göstermiştir. Dolayısı ile bu
modelde kaotik davranışa rastlanmamıştır.
4.3. Kanser Modeli 3
Üçüncü model olarak ele alınan model Lisette G. de Pillis, Ami E. Radunskaya ve
Charles L. Wiseman tarafından geliştirilmiştir. Bu model tümör-bağışıklık sistemi
etkileşimini temel alması açısından diğerlerinden farklıdır. Doğal öldürücü (NK) ve
CD8+ T hücrelerinin, fare ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalarda çeşitli tümör
türlerinin baskılanması ve bir düzeyde tutulmasına yarayan önemli rolleri olduğu
aydınlatılmıştır. NK hücreleri, T veya B hücre tipinde olduğu belirlenemeyen, büyük
granüllü lenfositlerdir. Doğal öldürücüler (NK), diğerlerinden farklı olarak, herhangi
bir etkileşimden bağımsız, doğuştan getirilen bağışıklık sisteminin, tümör hücrelerini
tanıyan ve yok edebilen yapısal parçasıdır. Daha önce de söz edildiği gibi, NK
hücreleri, kanserin oluşması için gerekli, anormal hücrelerin çoğalma ve büyümesini
önceden önlemektedir. İyi bilinen bu olgu, klinik kanserin gelişiminin önlenmesinde,
doğal öldürücülerin önemli rolünü vurgulamaktadır [37]. Geliştirilen, üç farklı hücre
popülasyonuna dayalı bu model, doğal öldürücü (NK) hücrelerinin oynadığı kilit rolü
dikkate alarak, popülasyonlardan birini doğal öldürücü hücre popülasyonu olarak
belirlemiştir.
CD3+ belirteci taşıyan T hücreleri, morfolojik olarak, kan dolaşımında bulunan
küçük lenfositlerdir. Bu hücreler, habis hücrelere veya enfekte olmuş hücrelere karşı
timusda ve bağışıklık sisteminin genelinde uygun cevabı geliştirir. CD3+CD8+ T
hücreleri, T-lenfositlerin oldukça kritik bir alt popülasyonudur. T-lenfositler,
67
öncesinde bir duyarlılık oluşturulduğunda, tümör hücrelerine karşı sitotoksik
olabilirler. Belirlenen ikinci popülasyonda CD3+CD8+ T hücreleri popülasyonudur,
ancak kullanılan yaygın isimlendirmesiyle bundan sonra CD8+ T hücreleri olarak
anılacaktır.
Geliştirilen model için özellikle biyoloji temelli bir takım kabuller yapılmıştır.
Modelin anlaşılması açısından bu kabuller önem taşıdığı için [37]’den özetle aşağıya
alınmıştır.
1. Tümör hücreleri popülasyonu, herhangi bir bağışıklık sistemi tepkisinden
bağımsız olarak, lojistik büyüme modeline göre artmaktadır. Bilindiği gibi lojistik
büyüme modeli diğer büyüme modelleri gibi literatürde verili olarak bulunan
örneğin Gompertzian büyüme modeli gibi bir matematiksel modeldir.
2. NK ve CD8+ T hücrelerinin her ikisi de tümör hücrelerini öldürebilir.
3. Tümör hücreleri, öncesinde dinlenme fazında olan ve sitotoksik içermeyen
hücrelerde, sitosidal aktivite doğurma potansiyeline sahiptir. Her iki hücre tipi de,
hem NK hücreleri hem de CD8+ T hücreleri, tümör hücrelerine, metobolik
aktiviteyi artırma ve IFN-γ gibi çeşitli lenfokinler bırakma yoluyla yanıt
vermektedir. Burada dikkat edilmesi gereken nokta, efektör hücrelerin etkinliği
bahsedilen iki tip hücrenin popülasyonuna bağlı olduğu kadar her bir hücrenin
sitotoksit düzeyine de bağlıdır. Modelde, hücre popülasyonlarındaki artıştan
farklı, her bir hücrenin etkinliğinin düzeyini ölçen bir ölçüt kullanılmamıştır,
ancak, tümöre karşı cevapta, popülasyonların artışı ile oluşan birleşik bir etkinlik
artışı ölçütü konulmuştur.
4. Doğuştan getirilen bağışıklık sisteminin parçası olarak, NK hücreleri, sistemde
daima aktif olarak bulunmaktadır. Varlık koşulları, tümör hücrelerinin varlığı
veya yokluğundan bağımsızdır.
68
5. Özgül bağışıklık sisteminin parçası olarak, tümör-özgü CD8+ T hücreleri, tümör
hücrelerinin varlığına bağlı olarak işbaşına gelmektedir.
6. Her iki hücresinde (NK ve CD8+ T hücresi), tümör hücreleriyle bir kaç
karşılaşmanın ardından, aktifliği son bulmaktadır.
Yukarıda da kısmen söz edildiği gibi, [37]’de geliştirilen matematik model, üç hücre
popülasyonuyla ifade edilmektedir. Modelde sırasıyla,
hücre popülasyonu değişimini;
etkinliğini ve
, zamana bağlı tümör
, toplam NK hücre düzeyinin zamana bağlı
, toplam tümör-özgü CD8+ T hücre düzeyinin zamana bağlı
etkinliğini göstermektedir.
Yukarıda listesi verilen kabuller kullanılarak, üç doğrusal olmayan diferansiyel
denklem takımı tanımlanmıştır. Her bir denklem, özel olarak tanımlanan
popülasyonların zamana bağlı değişim hızını, büyüme ve ölüm, hücre-hücre ölümü,
hücre güçlenmesi ve hücre aktifliğinin sonlanması terimleri temelinde vermektedir.
Özellikle,
ve
Tümör ve bağışıklık sistemi hücreleri için büyüme ve hücre ölümü teriminin
matematiksel formülü, birinci, dördüncü ve beşinci kabulü yansıtmaktadır. İkinci
kabul, hücre-hücre ölümü terimini yansıtmakta ve altıncı kabul de, modele
efektörlerin aktifliğinin sonlanması terimiyle dahil olmaktadır.
69
Bağışıklık sistemi güçlendirme terimleri için, genellikle Michaelis-Menten formunun
geçerliliği varsayımıyla yol alınmaktadır. Bu dinamikler, bağışıklık sistemi
bileşenlerinin içerdiği doyma etkisinin modellenmesine olanak tanıdığı için yaygın
olarak kullanılmaktadır. CD8+ T hücreleri ele alındığında, T- hücreleri, MichaelisMenten dinamiği yoluyla, direkt tümör hücreleri ile etkileşim sonucunda veya tümör
hücreleriyle etkileşen doğal öldürücü (NK) hücrelerinin uyarımı sonucunda da
işbaşına gelebilmektedir. Bu NK uyarımı
denklem olan
terimi ile Eş. 4.12’de, üçüncü
, toplam tümör-özgü CD8+ T hücre düzeyinin zamana bağlı
etkinliğinin değişim hızı gösteren ifadede görülebilmektedir.
terimi, NK
hücreleri ve tümör hücrelerin arasındaki etkileşimi temsil etmekte ve modelin
gerçeğe uygun olarak CD8+ T hücrelerinin özgül bağışıklık yanıtının sadece
doğuştan kazanılan bağışıklık sisteminin öncül yanıtının ardından etkinleştiği
bulgusunun modele ilave edilebilmesine aracılık etmektedir [37].
Büyüme, ölüm, güçlenme ve hücre aktifliğinin sonlanması terimlerinin her biri, özel
matematiksel formlar olarak tanımlanarak modele yerleştirildiğinde, sistem
denklemleri aşağıdaki gibi elde edilmektedir [37]:
̇
̇
̇
Buradaki D ile ifade edilen oransal ifade, kesirli hücre ölümü (Fractional Cell Kill)
olarak isimlendirilmekte ve bahsi geçen [37]’deki makalenin literatüre kazandırdığı
bir yenilik olarak ifade edilmektedir. Modelde kullanılan bu yeni D ifadesi, tümör
hücreleri ile NK veya CD8+ T hücreleri arasındaki etkileşimi veya rekabetini
tanımlamaktadır. Efektör hücrelerin eyleminin tümör hücreleri popülasyonunu
azaltma yönünde olduğu kabulü oldukça yaygındır. Bu kabul, efektör ve tümör hücre
popülasyonlarının oranı yoluyla yapılmaktadır. Matematiksel olarak, efektör hücreler
70
ile tümör hücreleri arasındaki rekabeti anlatmanın en kolay yolu olarak çarpım formu
uygun olmaktadır. Bu durumda, NK hücrelerin, tümör hücre nüfusun üzerindeki
terimi ile ifade edilebilir. CD8+ T hücre tipinin etkisi ise D ile
etkisi,
gösterilen parametrik ve tümör ve CD8+ T hücre popülasyonu ifadelerine bağlı
ampirik ifade ile gösterilmektedir. Burada
ve
parametreleri deneysel olarak
belirlenmiş orantılı parametrelerdir [37].
4.3.1. Kararlılık ve kaos analizi
Denge noktalarının, lokal kararlılığının analizi için, ilk iki modelde anlatılan
prensipler gereği ilk olarak sistem doğrusallaştırılarak Jakobiyen matrisi elde edilir.
olduğunda Jakobiyen matris aşağıdaki gibi bulunmaktadır:
[
]
Denge noktaları Eş. 4.12’den durum değişkenlerinin değişimi 0 kabul edilerek
aşağıda verilen Eş. 4.14-4.16’daki gibi bulunmaktadır:
̇
̇
{
̇
{
{
Çizelge 4.5’de modelde kullanılan parametreler ve birimleri, benzetimler için
kullanılan sayısal değerler ve açıklamalar yer almaktadır. Seçilen bu parametre
değerleri ile tümörün büyümesinin engellenmesi olası değildir. İlgili makalede yer
alan grafikler de bu savı doğrulamaktadır. Bu tür çalışmalarda parametre değişikliği
71
yapma kararı çok kolay ve gerçekçi olmayabilmektedir. Ancak bu tezin kapsamı,
kaotik davranışa ilişkin kanıtlar aramak olduğu için biyolojik tutarlılık hükmü
yeterince gözetilmemiştir. Daha önce de ifade edildiği gibi herhangi bir diferansiyel
denklemin kaotik hareket içerip içermediğini belirlemek için en işlevsel ve yaygın
kullanılan arama yöntemi Lyapunov üsteli yöntemidir. Burada da bu yöntem
kullanılarak, çizelge 4.5’deki parametre değerleri ortaya gelecek şekilde belirlenen
değer aralıklarında kaos araması yapılmıştır. Bu değerler çizelge 4.6’da
verilmektedir. Arama sırasında değiştirilen adım büyüklükleri seçilen parametre
değerinin büyüklüğü ve genişliğiyle orantılı tutulmuştur.
Çizelge ‎4.5. Modelde kullanılan parametreler ve açıklamaları
Parametre
Birimler
Birimsiz
Birimsiz
Değerler
Açıklama
Tümör büyüme hızı
1/b tümör taşıma kapasitesi
NK hücreleri tarafından öldürülen
serbest tümör hücreleri
CD8+ T hücreleri tarafından
öldürülebilecek
serbest
tümör
hücresi doygunluk katsayısı
NK hücrelerinin sabit kaynağı
CD8+ T hücreleri tarafından
öldürülebilecek
serbest
tümör
hücresi üsteli
NK hücrelerinin ölüm hızı
Serbest tümör hücreleri tarafından
NK hücrelerinin güçlendirilme hızı
NK hücrelerinin güçlenme eğrisinin
eğim katsayısı
CD8+ T hücrelerin güçlenme hızı
CD8+ T hücrelerinin güçlenme
eğrisinin eğim katsayısı
CD8+ T hücrelerin ölüm hızı
CD8+ T hücrelerinin aktifliğinin
sonlanma hızı
NK
hücrelerinin
aktifliğinin
sonlanma hızı
Tümör-( CD8+ T hücre) rekabet
teriminin eğim katsayısı
NK hücrelerinin tümör-özgü CD8+
T hücrelerini aktifleştirmesi hızı
72
Çizelge ‎4.6. Kaotik davranış aramasında kullanılan parametre aralıkları
Parametreler
Başlangıç Değerler
Step
Bitiş Değerler
0
0
Yukarıda Eş. 4.13’de bulunan Jakobiyen matrisine Eş. 4.14- 4.16’da bulunan denge
noktaları yerleştirilerek bulunan özdeğerleri inceleyerek kararlılık veya kararsızlık
durumuna ilişkin yorum yapmak mümkün olmaktadır. İki önemli durum
araştırılmıştır; birincisi tümör hücresi bulunmadığı yani sağlıklı durum, ikincisi ise
tümör hücresinin var olduğu ve efektör hücrelerin aktif olduğu durumdur.
Tümörsüz denge noktası: Bu denge noktasında, herhangi bir tümör hücresinin var
olmadığı durum düşünülmüştür. Başka bir deyişle bu sabit nokta “sağlıklı denge
noktası” olarak adlandırılabilir. Dikkat edilirse, bu koşullarda elde edilen denge
noktası
⁄
şeklindedir ve doğal olarak doğal öldürücü (NK) popülasyonu
73
dışındaki
tüm
popülasyonlar
sıfırdır.
T-lenfositlerin
tümör-özgü
yapıları
gözetildiğinde bunun doğal olduğu söylenebilmektedir. Daha önce ifade edildiği
üzere T-lenfositler, tümörle direkt etkileşimle veya doğal öldürücülerin bıraktığı
işaretlere duyarlı olarak iş başına gelmektedir. Sağlıklı bireyde tümörsüz denge
noktasının kararlı olması beklenmektedir. Bu denge noktasının özdeğerleri
,
,
olarak bulunmaktadır. Tüm parametreler pozitif
değerlere sahip oldukları için bu denge noktasının kararlı olmasının tek koşulu
olmasıdır. Çizelge 4.5 deki parametrelere göre, tümörsüz denge noktası
ve özdeğerleri
,
,
olmakta ve sistem bu parametre değerleri içi kararsız olmaktadır. Gerçekte bu
beklenen bir durum değildir.
Tüm hücrelerin var olduğu denge noktası : Bu denge noktasında ise tüm hücrelerin
var olduğu durum incelenmiştir. Çizelge 4.5 verilen parametreler ile denge noktaları
(
) ve
,
,
özdeğerleri ile kararlı bir davranışa sahiptir.
Bu modelde çizelge 4.6’da verilen parametre aralıklarında kaos davranışı aranmış,
benzetimlerde kullanılan aralıklarda sadece periyodik davranış bulunabilmiştir. Daha
önce de ifade edildiği gibi özellikle biyolojik bir sistemde parametrelerin gelişigüzel
değiştirilmesi çok uygun bulunmamaktadır. Örneğin periyodik davranışın bulunduğu
parametre setinde d parametresi 0 olmaktadır, d parametresinin sıfır olmasının
anlamı, biyolojik olarak kanıtlanmış Michaelis-Menten dinamiğinin yok sayılması,
yani T-lenfositlerin artma düzeyine herhangi bir sınır konulmaması anlamına
gelmektedir. Bu durum biyolojik açıdan uygun değildir. Tezin kapsamının, biyolojik
tutarlılığı birincil öncelik olarak almama keyfiyeti, çalışmanın bir ön çalışma olması
ile açıklanabilir. Sezgisel olarak algılanan ve klinik olarak gözlenen olgu, tümörlerin
kendini yeniden üretme mekanizmasında kaos veya belirli bir periyodiklik
olduğudur. Bu durumun ortaya çıkarılmasının ardından, çalışılan dinamik denklemin
ilgili parametrelerinin biyolojik tutarlılığının araştırılması daha uygun bir yol olarak
görülmektedir.
74
Yukarıda anlatılanlar ışığında, periyodik davranışa rastlanan parametre seti, çizelge
4.7’de verilmekte ve şekil 4.8’da bu parametre setindeki değerler kullanıldığında
tümörün periyodik davranışının zamana karşı tutumu ve şekil 4.9’de dinamik
modelde kullanılan hücre popülasyonların faz-uzayında birbirine karşı olan tutumları
gösterilmektedir.
Çizelge ‎4.7. Parametre değerleri
Parametreler
Değerler
75
5
14
x 10
T
N
L
12
Hücre sayısı
10
8
6
4
2
0
0
500
1000
1500
t
Şekil ‎4.8. Çizelge 4.7’de verilen parametre değerlerine göre kanser dinamiğinin
zamana bağlı değişimi
5
x 10
6
5
L
4
3
2
1
0
15
15
10
10
5
x 10
5
N
5
5
0
0
x 10
T
Şekil ‎4.9. Çizelge 4.7’de verilen parametre değerleri için kanser dinamiği
davranışının faz-uzayında gösterimi
4.3.2. Lyapunov üsteli ve boyutu
Kanser modeli ile ilgili özdeğerlerin analiz edilmesi sonucunda her ne kadar kaotik
davranış oluşmayacağı belirlenmiş olsa da bu kez Lyapunov üstel değerleri Eş.
3.10’da verilen aşağıdaki ifade ile elde edilmektedir:
76
∑
Burada çalışılan kanser dinamiğinin Lyapunov üstelleri çizelge 4.7’de verilen
(
parametre seti için
)⁄ ,
,
ve
için hesaplanmış
ve şekil 4.10’de gösterilmektedir.
Dynamics of Lyapunov exponents
0.1
0.05
0
Lyapunov üsteli
-0.05
-0.1
-0.15
-0.2
-0.25
-0.3
-0.35
0
500
1000
1500
2000
2500
Zaman
3000
3500
4000
4500
5000
Şekil ‎4.10. Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimi
Eş. 3.10 ile bulunan Lyapunov üstel değerleri aşağıdaki gibi bulunmuştur:
Burada Lyapunov değerlerinden biri
ve diğerleri negatif olduğu için bu
kanser modeli seçilen parametrelerde kaotik davranış sergilememektedir.
Bu model kullanılarak literatürde kaos araması yapıldığını gösteren bir yayına
rastlanmamıştır. Kaos araması ile ilgili yöntem kullanılarak belirtilen parametre
77
aralıklarında analizler yapılmış ve Lyapunov üsteli ile elde edilen sonuçlar, sistemin
kararlı veya periyodik davranışa sahip olduğunu göstermiştir. Dolayısı ile bu
modelde kaotik davranışa rastlanmamıştır.
4.4. Kanser Modeli 4
Birçok kanser türü, yeni geliştirilen tedavi yöntemlerine rağmen hala tedavi edilemez
oluşlarını sürdürmektedir. Doğal olarak, yeni kanser tedavi yöntemlerine olan talep
ısrarlı bir şekilde devam etmektedir. Bu insani baskı, bilim adamlarını bu alanda
çalışma konusunda istekli kılmaktadır. Son zamanlarda ortaya konulan yeni tedavi
yöntemlerinden birisi de, kendini yeniden çoğaltabilen vektör bileşenleri (replication
competent vectors) şeklinde Türkçeye çevirmeyi uygun bulduğumuz yöntemdir. Bu
yöntem DNA ve RNA temellidir ve mevcut tedavi yöntemlerinden oldukça farklı
olarak, potansiyel kanser tedavisi olarak ileri sürülmektedir. [38]’de anlatılan ve
kendini yeniden üretebilen vektör bileşenleri çalışmalarına iyi bir örnek olduğunu
düşündüğümüz modelde kaotik davranış araması yapılmıştır. Kullanılacak modelde
geçen kavramlar [38]’den alınmıştır.
Tümörlerin virüsterapi ile yok edilmesi çalışmalarının ön koşulu, enfekte edilen
tümör hücrelerinin yeni virüsler üretebilmesidir. Üretilen bu virüsler diğer tümör
hücrelerini enfekte ederler ve bu şekilde süreç artarak ilerler [38]. Tedavinin sonucu,
virüs ve tümör hücresi popülasyonlarının karmaşık bir şekilde birbiriyle etkileşimine
bağlıdır [38]. Bu karmaşıklığı ifade etmek için birçok matematiksel model çalışması
yapılmıştır. Bu modellerin geçerliliği, uygun deneyler tasarlayarak yapılmalıdır.
[38]’de verilen deneysel çalışma, kızamık virüsünün değiştirilmesi (MV-Edm) ile
yapılan virusterapinin deneysel doğrulaması olarak ifade edilmektedir. Bu tedavi
yönteminin çok büyük bir çeşitlilikteki insan tümörlerine karşı seçici ve tedavi edici
etkisi olduğu ileri sürülmektedir. Buradaki seçicilik kavramı her tür tümörde işlevsel
olmadığı anlamına gelmektedir. Bu seçicilik, tümör hücrelerde CD46’nın yüksek
oranda olup olmamasına bağlıdır, bu madde sayesinde tedavi amaçlı kullanılan yapısı
değiştirilmiş virüsler hücre içerisine girebilmektedir [38]. Protein mühendisliği diye
78
adlandırılan bir çalışma alanının konusu, üretilen tedavi edici virüslerin, sadece
tümör hücrelerini enfekte edici özelliği olmaması aynı zamanda bu virüslerin kendini
yeniden üreterek yeni hedeflere yönelebilen bir yapıda olmasının sağlanmasıdır. Bu
kapsamda üretilen, MV vektörleri, biyolojik açıdan çözülebilen, karsinoembriyonik
antijen (CEA, PD - CEA) ve enfekte hücrelerden (hCG, MVhCG) üretilen insan
koryonik gonadotropin gibi peptidlerin salgılanmasını sağlamaktadır. Böylece bir
kere
vücuda
enfekte
edildikten
sonra
virüs
hücreleri
kendi
canlılığını
sürdürebilmektedir. Enfekte olmuş hücrelerdeki tiroid sodyum iyodid taşıyıcıların
varlığıyla MV-Edm değiştirilir. Eğer viroterapi radyoaktif iyodid izotoplarıyla
birleştirilerek kullanılırsa, vücuttaki kanser hücrelerinin biyolojik dağılımı ve
çoğalması canlı olarak girişimsel olmayan görüntüleme yöntemleriyle izlenebilir.
MV’nin enfekte edici etkisi başladığında, viral hemagglutinin (H) proteini ile onun
yol göstericisi (CD46) hedef hücreye yönelmektedir. Bu etkileşim, viral füzyon (F)
proteinindeki konformasyonel değişiklikleri tetikler. Bu virüs ile hücre plazması
membranının birleşmesine neden olur, böylece virüsün nükleoprotein kompleksinin
hücre içerisine girmesine olanak tanınmış olur. Enfekte olmuş hücreler, kendi plazma
membranlarından virüsün (H) ve (F) proteinlerini geçirmeye başlarlar. Hücre
içerisine giren (H) proteinler, hücre içerisindeki CD46 maddesiyle etkileşerek komşu
hücrelerin membranlarının ortadan kalkarak komşu hücrelerin birleşmesini
başlatmaktadır. Bir hücredeki H ve F proteinlerinin sayısının artmasının anlamı,
enfekte olmuş hücrenin komşu hücrelerle birleşmesi olasılığının artması anlamına
gelmektedir. İki hücre birleştiğinde, doğal olarak virüs proteinleri konsantrasyonunda
etkili bir düşüş olmaktadır. Bu nedenle birleşmenin yayılmasında bir gecikme
olmaktadır. Gecikme süresi, virüs proteinlerinin kendini yeniden üreterek belirli bir
popülasyona erişme süresine eşittir. Zamanla, bu hücre-hücre birleşmesi sinsitya
(syncytia) denilen dev hücre formlarının oluşmasına neden olmaktadır ve bu hücreler
normal olarak birkaç gün içerisinde ölmektedir. Oluşan dev tümör hücresine dahil
olan enfekte hücreler tümör hücrelerinin gelişmesi ve üremesini engellemektedir.
Bununla beraber, enfekte olmuş hücre veya dev hücre öldüğünde, serbest kalan virüs
parçacıklarının çevre hücreleri enfekte etme olasılığı var olmaya devam eder. MV
tabanlı vektörler, daha önce belirtildiği gibi bahsedilen tedavi etkilerine rağmen, bazı
tümörleri yok edemezler. Aynı zamanda, MV-CEA kullanılarak yapılan çalışmalar,
79
virüsün etkili bir şekilde tümörü enfekte ettiği ve yayıldığı durumlarda bile, tedavi
çabasının sonuçsuz kalabildiği durumları göstermiştir. Bunun nedeni tümörün
ilerleyen zamanlarda virüse karşı direnç oluşturabilmesi olarak ifade edilmiştir.
Bu anlatılanların tamamı, kullanılacak dinamikte geçen virüs gelişmesi, tümör hücre
büyümesi, enfekte olmuş tümör hücresinin ölüm oranı gibi dinamik sistem
denklemlerinde geçen parametrelerin anlaşılması temelindedir. Anlatılanlar ışığında,
[38]’de türetilen modelin biyolojik açıdan daha tutarlı bir model olduğu iddia
edilebilir. Bu model, hem hücre-hücre birleşme etkisini hem de virüsün tümör
hücresi üzerindeki etkinliğini dikkate almaktadır.
4.4.1. Matematiksel model
[38]’den alınan model, kendinden önceki çalışmalarda elde edilen bir modelin birkaç
önemli ekleme ile yeniden düzenlenmiş biçimidir. Doğal olarak, daha önceki
modellerde de gördüğümüz gibi diferansiyel denklemler modelde etkili olması
gerektiği düşünülen veya belirlenen hücre popülasyonlarının birbiriyle olan ilişkisi
temelinde inşa edilmektedir.
̇
Burada
[
]
virüs bulaşmamış tümör hücre popülasyonunun lojistik büyüme
modeline göre oranı,
virüs bulaşmış tümör hücresi popülasyon oranı ve
serbest virüs popülasyonudur. Bu modelde enfekte olmuş veya olmamış tümör
hücrelerinin büyüklüğü
taşıma kapasitesi olarak belirlenen
değerini aşamaz. [38]’den alınan diferansiyel denklemde yazarlarca belirlenmiş
parametre isimleri ve açıklamaları çizelge 4.8’de verilmektedir. Biyolojik açıdan
tutarlı olması için tüm değerler pozitif olmalıdır.
80
Çizelge ‎4.8. Parametre açıklamaları
Açıklama
Parametre
Enfekte olmamış hücrelerin etkin büyüme hızı (gün-1)
Taşıma kapasitesi (
hücrelerde)
Enfekte olma oran sabiti (günlük
Hücre birleşme oran sabiti (günlük
hücre veya virionlar)
hücre)
enfekte olmuş hücrelerin etkin ölüm oranı sabiti (gün-1)
Virüs yok edilmesi oran sabiti (gün-1)
Enfekte hücreler tarafından virüs üretimi oran sabiti (hücre başına
günlük virionlar)
4.4.2. Kararlılık ve kaos analizi
Sistemin kaotik davranışını analiz etmek ve kaosu gözlemleyebilmek için denge
noktalarına ve parametre aralıklarına odaklanmak gerektiği gerçeğinden hareketle ilk
olarak, sistemin doğrusallaştırılarak, Jakobiyen matrisi bulunmalıdır:
[
]
Sistemin davranışını lokal olarak analiz etmek için denge noktaları aşağıdaki şekilde
elde edilir:
̇
̇
{
̇
{
{
⁄
(
)
81
Sistemin
birinci
denge
noktası
orijindir
,
bu
da
hücre
popülasyonlarının tamamının var olmadığı durumu yani sağlıklı birey durumunu
temsil etmektedir. Bu noktaya karşılık gelen özdeğerler
ve
‘dır. Tüm parametreler pozitif olduğu için bu denge noktası, bir kararsız ve iki
kararlı özdeğere sahiptir denilebilir ve bu nedenle bu noktada bir eyer vardır [38].
İkinci
denge
noktası
’dır.
Bu
denge
noktası
viroterapinin
başarısızlığını ifade etmektedir. Çünkü tümör maksimum boyuta ulaşmıştır. Bu
denge noktasının özdeğerleri
√
√
‘dır, burada
ve
⁄
noktanın kararlılığı ikinci özdeğer
dir [38]. Bu
tarafından belirlenir, çünkü diğer özdeğerler
negatif reel kısma sahiptirler. İkinci özdeğere detaylı bakılacak olursa, bu özdeğerin
negatif olma koşulu |√
|
| | olmasına bağlı olduğu kolayca görülecektir. Bu
ilişkiyi değiştirebilecek tek parametre
noktası kararlı,
kararlılığın belirleyenidir:
ise kararsız davranış sergiler.
’da,
ise denge
olacağından
doğrusallaştırma bu noktanın lokal kararlılığı hakkında herhangi bir bilgi veremez.
Üçüncü denge noktası, viroterapinin kısmi başarısını temsil etmektedir. Üçüncü
denge noktası
[
edilmektedir. Burada
denge noktasına sadece
varlığı,
[
]
.
] olarak elde
olduğu için, bu
ise ulaşılabilir. Bu denge noktasının tekilliği ve
olmak kuşuluyla, biyolojik olarak uygun parametreler seçilerek
kanıtlanabilmektedir. İspat [38]’in ekler bölümünde verilmektedir. Kararlılık
durumunda, üçüncü denge noktası, virüsterapi tamamen başarılı olamasa bile,
ulaşılabilecek tümör yükünde kalıcı bir azalmayı sağlamaktadır [38].
[38]’den alınan ve parametre açıklamaları çizelge 4.8’de verilen diferansiyel
denklemde kaotik hareket olup olmadığının belirlenmesi için Lyapunov üsteli
yöntemi kullanılarak arama yapılmıştır. Çizelge 4.9’da aramanın yapıldığı parametre
değer aralıkları verilmektedir. Arama sırasında değiştirilen adım büyüklükleri seçilen
82
parametre değerinin büyüklüğü ve genişliğiyle orantılı tutulmuştur. [38]’de tüm
parametre değerleri bulunamadığı için bulunan parametre değerlerinin yakın
komşuluğunda arama sürdürülmüştür. Adı geçen çalışmada sekiz parametreden altısı
sabit tutularak periyodik hareket elde edilmiştir. Bu çalışmada çizelge 4.9’da
görüleceği gibi sadece iki parametre sabit tutulmuştur. Bunlardan ilki K değeri ilgili
çalışmayla aynı e değeri ise yakın komşuluktadır. Değişken olarak aramada
kullanılan diğer değerler ise [38] bulunabilen değerlerin yakın komşuluğunda arama
başlatılmıştır. Bu tutum, kaosun varlık koşulu olarak, periyodik hareketin var olması
ama her periyodik harekette kaos olmasının zorunlu olmaması gerçeğiyle de
örtüşmektedir.
Çizelge ‎4.9. Kaotik davranış aramasında kullanılan parametre aralıkları
Başlangıç Değer
Adım
Bitiş Değer
0,2
0,2
4
ρ
0
0,02
1
δ
0,1
0,1
1
α
0,1
0,5
12
ω
0,05
0,05
5,5
k
0
0,002
0,05
Parametreler
K
2139
ε
2
Bu arama çabası sonucunda, çizelge 4.10’da verilen parametre seti için kaotik
davranış elde edilmiştir. Daha önce bahsedildiği gibi bu tezin kapsamında birincil
öncelik
kanser
dinamiğinde
kaosun
varlığının
kanıtlanması
olduğu
için
parametrelerin biyolojik tutarlılığı ile ilgili bir yorum yapılması mümkün değildir.
Ancak bulunan parametre değerlerinin, ilgili makalede kullanılan değerlerin yakın
komşuluğunda oluşu biyolojik tutarlılık olasılığının yüksek olduğu düşüncesini
taşımamıza neden olmaktadır. Çizelge 4.10’da verilen parametre değerlerinin fazuzayında kaotik davranış gösterimi şekil 4.11’de gösterilmektedir.
83
Çizelge ‎4.10. Model parametreleri
Değerler
Parametre
2139
2
0,05
0,6
0,02
0,1
6,6
1,3
Uncontrolled tumor growth
200
z(t)
150
100
50
0
30
30
20
20
10
10
0
x(t)
0
-10
y(t)
Şekil ‎4.11. Faz-uzayında kanser dinamiği
Kaosun varlığı gösterilen ve çizelge 4.9’da verilen parametre değerlerinin biyolojik
olarak kabul edilen denge noktaları ve bu noktalardaki Jakobiyen matrisinin
özdeğerleri aşağıdaki gibi bulunmaktadır. Bulunan kaotik davranışın, gerçekliğini
kontrol etmek için literatür taraması yapıldığında üçüncü denge noktasından elde
84
edilen özdeğerler yapısı gösteren dinamik modeller için kaos bulunan çalışmalar
görülmüştür. Bu çalışmaya göre | |
(
olduğunda kaos olmaktadır
)
[39]:
{
{
{
Kaotik sistemlerde başlangıç koşullarındaki küçük değişiklerin çözümlerin hızlı
ayrışmasına yol açtığı daha önce de belirtilmişti. Bu olgu üzerinden de bulunan
davranışın gerçekten kaos olup olmadığı test edilmek istenmiştir. Bu nedenle iki
farklı başlangıç koşulları
için dinamik davranışı
ve
gözlenmek istenmiş ve Şekil 4.12’de sunulmuştur. Başlangıç hücre popülasyonları
birbirine çok yakın olmasına rağmen, bir süre sonra birbirinden ayrıldığı görülmekte
ve davranış farklılaşmaktadır. Aynı olgu, Şekil 4.13’de faz uzayı gösteriminde
gösterilmektedir.
30
y 0=9
y 0=9.02
25
y(t)
20
15
10
5
0
0
200
400
600
t
800
1000
1200
Şekil ‎4.12. Kaotik sistemin başlangıç koşullarına aşırı duyarlılığının sınanması
85
Uncontrolled tumor growth
200
z(t)
150
100
y 0=9
y 0=9.02
50
0
30
30
20
20
10
10
0
x(t)
0
-10
y(t)
Şekil ‎4.13. Faz-uzayında Kaotik sistemin başlangıç koşullarına aşırı duyarlılığı
4.4.3. Lyapunov üsteli ve boyutu
Lyapunov üsteli kaos’un anlatıldığı 3. bölümde yer aldığı gibi dinamik sistemlerin
kaotik davranışları hakkında önemli bilgiler sağlamaktadır. Lyapunov üstel değerleri
Eş. 3.10’da verilen aşağıdaki ifade ile elde edilebilmektedir:
∑
Burada çalışılan kanser dinamiğin Lyapunov üstelleri
ve
(
)⁄ ,
için hesaplanmış ve şekil 4.14’de gösterilmektedir.
,
86
2
Lyapunov üsteli
0
-2
-4
-6
-8
-10
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
Zaman
Şekil ‎4.14. Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimi
Eş. 3.10 ile bulunan Lyapunov üstel değerleri aşağıdaki gibi bulunmuştur:
olduğu için bu kanser modeli seçilen parametrede kaotik davranış
Burada
sergilemektedir. Ayrıca, Lyapunov boyutu denklem 4.22’den elde edilebilir:
∑
|
|
Burada aşağıdaki gibi tanımlanır:
∑
∑
87
,
ve
olduğu için Lyapunov boyutu
hesaplanması aşağıda gösterildiği gibi 2.29204’e eşittir:
Görüldüğü gibi Lyapunov boyutu tam sayı değildir, dolayısıyla çalışılan dinamik
fraktal yapıya sahiptir.
4.4.4. Çatallanma diyagramı
Bulunan davranışın kaotik olduğundan emin olabilmek için bir diğer sınama yöntemi
de çatallanma diyagramı gösterimidir. Şekil 4.15’de görüleceği gibi
parametresinin
sıfır ile bir buçuk değer aralığında kaos izlenmekte ve çatallanma yaklaşık dört
değerine kadar devam etmektedir. Bu söylediğimiz ifade grafiksel olarak ilk (0-1,5)
değerleri arasında kaos, (1,5-4) değerleri arasında periyodik davranış ve ardından
kararlı dinamik gözlenecektir.
Şekil ‎4.15. Çatallanma diyagramı
88
Dördüncü kanser modelinde literatürlerde kaos ile ilgi bir araştırma yapılmamıştır.
Bu modelde çizelge 4.9’da berlinenen parametre aralıklarında Lyapunov üsteli ile
kaos araması yapılmıştır. Seçilen parametre aralıklarınde pozitif Lyapunov üsteline
rastlanmış ve seçilen parametre setine göre (çizelge 4.10) grafiksel olarak sistemin
davranışı gösterilmiştir. Şekil 4.14 Lyapunov üstellerinin zamana göre değişimini
göstermektedir. Görüldüğü gibi Lyapunov değerlerinden biri pozitiftir ve bu da
sistem kaotik davranışına sahip olduğunu göstermektedir. Şekil 4.15
göre çatallanma diyagramını göstermektedir. Görüldüğü gibi
kaotik,
periyodik ve
parametresine
sistem
kararlı bir davranış sergilemektedir.
89
5. TÜMÖR-BAĞIŞIKLIK
SİSTEMİ
HÜCRELERİ
ETKİLEŞİMİNİN
GECİKMELİ DİFERANSİYEL DİNAMİK MODELİ
Bu bölümde, adi diferansiyel denklemlerle tanımlanan kanser modellerinde zaman
gecikme terimlerinin kaotik davranışa etkileri ele alınmaktadır. Önce zaman gecikme
terimleri ile ilgili terminoloji aktarılmakta daha sonra kanser modeline gecikme
terimi ilave edilerek yeni bir matematiksel model oluşturulmaktadır. Gecikme terimi
eklenen kanser modelinde, kaotik davranış analiz edilmektedir.
5.1. Giriş
Verhulst (1804-1849) popülasyon dinamik çalışmalarında gecikme diferansiyel
denklemlerini kullandığından itibaren, gecikme diferansiyel denklemleri (Delay
Differential Equations-DDEs), birçok bilimsel ve mühendislik alanlarında, örneğin,
popülasyon dinamiği, yapay sinir ağları, kimya, klimatoloji, ekonomi ve benzer
alanlarda dinamik sistemlerin modellenmesinde kullanılmaktadır [40].
Son on yılda yapılan çalışmalarda, gecikme diferansiyel denklemlerine (DDEs)
büyük ilgi gösterilmiştir. Zaman gecikmeleri sadece sistemi gecikmeli yapmamakta,
aynı zamanda karmaşık davranışlara, limit döngüye, kararsızlığa, çatallanmasına ve
kaosun oluşmasına neden olduğu tespit edilmiştir [40].
Hopf çatallanmayı gecikme diferansiyel denklemlerin üzerinde Shayer ve Campbell,
ayrıca Liao ve Chen detaylı bir biçimde incelemişlerdir [40]. Kaos oluşumunda
gecikme diferansiyel denklemlerin etkisi üzerinde Mackay ve Glass, van der Heiden
ve Walther, ayrıca Wang ve arkadaşları taraflarından yapılan çeşitli çalışmalarda
bilimsel incelemeler yapılmıştır [40].
İnsan vücudundaki doğal gecikmelerden dolayı bu tez çalışması çerçevesinde, tümörbağışıklık sistem modeli üzerinde gecikmeli diferansiyel denklemlerin dinamik
analizleri gerçekleştirilmiştir.
90
5.1.1. Gecikmeli diferansiyel denklemler
Gecikmeli diferansiyel denklemler hakkında genel bilgi ve teorik altyapı açısından
literatür taraması yapılmış ve konuyu iyi özetlediği düşünülen [41]’den ilgili
bölümler, konu bütünlüğü açısından burada özetlenerek aktarılmıştır.
Tezin başından bu noktaya kadar, sürekli olarak diferansiyel denklemler kullanılarak
analizler gerçekleştirilmiştir.
Olabildiğince
gerçekçi
olarak doğal
süreçleri
açıklayacak dinamik modeller geliştirilirken, çoğunlukla bir takım kabuller yaparak
ve sınırlamalar koyarak sistemin bir anlık sürecini doğru şekilde açıklayacak sistem
denklemleri ortaya konulmaktadır. Bu bölümde ele alınan sistemler, zaman
gecikmesi içeren sistemlerdir. Bunun anlamı, diferansiyel denklemler sadece
sistemin mevcut durumunu dikkate almamakta, aynı zamanda kendi geçmiş davranışı
hakkında da bilgi içermektedir. Bu şekilde geliştirilen sistemlerin daha gerçekçi
olduğu düşünülmektedir. Gecikmeli sistemler, genel olarak zaman gecikmeli (timedelay) sistemler, gecikmeli diferansiyel denklemler veya fonksiyonel diferansiyel
denklemler olarak sınıflandırılmaktadır. Gerçekte doğal süreçlerde var olan zaman
gecikmesi yok sayıldığında veya göz ardı edildiğinde sistemin gerçeklikle ilişkisi
zayıflatılmış olmaktadır.
[41]’de yer alan çalışmaya göre gecikme diferansiyel denklemler, 1900'lerden önce
matematiksel modellerde görünmeye başlanmıştır. Ancak gelişimi için 20. yüzyılı
beklemek gerekmiştir. Bir matematiksel modelde gecikmenin varlığı, gerçekçi bir
model yapısı ortaya koyarken aynı zamanda sistemin kapalı çevrim yapısında
kararsızlığa veya kötü performansa da neden olabilmektedir [41].
Matematiksel modellerin içerisine zaman gecikmelerinin dahil edilmesi oldukça zor
olabilmektedir. Dikkate alınması gereken en önemli nokta, zaman gecikmesinin
gerçekleştiği yer olmalıdır. Gecikmenin yerleşimi, gözlemler ile tutarlı sonuçlar
üretebilmesi veya istenmeyen sonuçlara götürmesi açısından son derece kritiktir.
Ayrıca sisteme dahil edilecek gecikmenin türü de oldukça önemli bir diğer etkendir
[41]. Gecikme türleri literatürde, tek gecikmeli (single-delay) sistemler, orantılı
91
gecikmeli (commensurate delay) sistemler olarak yer almaktadır. Orantılı gecikmeli
terimleri, gecikme değeri
sistemlerde, gecikmeleri ifade eden
‘nun rasyonel katlarıdır [41]. Orantılı ve tek gecikmeli durumlar temelde birbirine
benzemektedir. Ancak, doğal olarak çoklu gecikmeler daha fazla hesaplama
içermekte, bunun yanında sonuçları ile karmaşık sistemlerin aydınlatılmasında
önemli etki sağlamaktadır [41]. Her hangi bir matematiksel modelde, sabit zaman
gecikmesi kullanılabileceği gibi zamanla değişen gecikmeler de kullanılabilir.
Benzer şekilde gecikmeler, ayrık veya sürekli de olabilirler. Bu seçimler tamamen
modellenecek problemin dinamiklerine bağlı olarak değişebilmektedir. Eklenecek
gecikmenin niteliği, sistemin doğrusal veya doğrusal olmayan fonksiyonel
diferansiyel denklemler sistemi olarak sınıflandırılmasına yol açmaktadır.
Her hangi bir dinamik model geliştirildikten sonra, birçok açıdan analiz edilir.
Analizlerin başında kararlılık analizi gelmektedir. Fonksiyonel diferansiyel
denklemlerin kararlılığı için iki temel alt sınıf bulunmaktadır: gecikme-bağımlı
kararlılık ve gecikme-bağımsız kararlılık. Gecikme-bağımlı kararlılık kriteri zaman
gecikmelerinden en az birinin fonksiyonu olmasıdır. Öte yandan, bağımsız-gecikme
kriteri, üzerinde çalışılan sistemdeki herhangi bir zaman gecikmesine bağlılığı
zorunlu kılmamaktadır. Birden fazla gecikme içeren sistemler için, araştırmacılar
bağımsız-gecikme/bağımlı-gecikme
karışımı
ile
kararlılık
problemini
düşünmektedirler [41].
5.1.2. Gecikmeli diferansiyel denklemlerin temel özellikleri
Görünüşte adi diferansiyel denklemler ile benzerlikler içerse de, gecikme içeren
diferansiyel denklemlerin analizleri çok daha karmaşıktır. Gecikmeli diferansiyel
denklemlerin temel özellikleri için genel olarak [42]’den yararlanılmış ve aynı
kaynağın notasyonu kullanılmıştır. Aşağıdaki örnek [42] incelenecek olursa:
̇
(
)
92
En
başında
başlangıç
değer
problemi,
gecikmesiz
analog
bir
sistemin
gereksiniminden daha çok bilgiye gereksinim duyacaktır. Adi diferansiyel sistemler,
başlangıç zamanında Öklid uzayında her hangi bir başlangıç noktası için tek bir
tekil çözüme sahiptir. Gecikmeli diferansiyel denklem sistemi için ise ,
aralığının tümü hakkında bilgiye gereksinim duyulmaktadır. Daha açık ifade edilecek
olursa,
’daki tüm değişim oranları bilinmelidir, yani
̇
’ın bilinmesi gerekmektedir. Aynı zamanda
için,
ve
ve
bilgisine de gereksinim duyulmaktadır. Böylece, başlangıç değer probleminin
çözümü açısından, başlangıç fonksiyonunun veya başlangıç geçmişinin,
aralığındaki
değerleri bilinmelidir. Bu şekildeki her bir başlangıç fonksiyonu,
gecikmeli diferansiyel denklem için tekil bir çözüm üretebilmektedir. Eğer başlangıç
fonksiyonunun sürekli olması zorunluluğu varsa, o zaman çözüm uzayı
ile aynı boyuta sahip olur yani, boyutu sonsuz olur [42].
Gecikmeli diferansiyel denklemlerin sonsuz boyutlu doğası doğrusal sistemlerle
yapılan çalışmalarda ortaya çıkmaktadır. Sadece adi diferansiyel denklemler için,
üstel çözüm aranır ve karakteristik denklemi hesaplanır. Bir polinomsal denklem
yerine, aşağıdaki formda bir transandantal denkleme ulaşıldığı durumlarda [42]:
Burada,
ve
, ’ya bağlı polinomsal fonksiyonlar olmak üzere, bu tip denklem,
doğrusal diferansiyel denklemler için bağımsız çözümlerin sonsuz ailesi ile
ifadelendirilen sonsuz sayıda çözüme sahiptir [42].
Genel bir önyargıyla, her zaman gecikmeli diferansiyel denklemlerin davranışını adi
diferansiyel denklemlerinden daha kötü olacağı çıkarımı yapılmamalıdır. [42]’de bu
önyargıyı değiştirecek güzel bir örnek sunulmaktadır. ̇
denkleminin
çözümü sonlu zamanda sonsuza ıraksamaktadır. Oysa aynı denkleme gecikme
bileşeni eklendiğinde, elde edilen gecikmeli diferansiyel denklemin ̇
çözümü ise
’nin tüm
değerleri için pozitif olduğu durumda sürekli
93
olmaktadır. Sabit bir gecikme durumunda, adımlar yöntemiyle τ uzunluğundaki
aralıklar üzerinde direkt entegrasyon alınabilmektedir [42].
5.1.3. Gecikmeli doğrusal diferansiyel denklemler ile sabit gecikme ve katsayı
Burada anlatılacak olan gecikmeli doğrusal diferansiyel sistemler ile sabit gecikme
değeri kullanılması konusu da, bir önceki bölümde olduğu gibi temel olarak [42]’den
alınmıştır. Aşağıdaki gibi gecikmeli birinci dereceden bir diferansiyel denklem
düşünülsün:
̇
∑
Burada,
tüm ’ler için
boyutlu sabit bir matristir, ’nun bazı sabit değerleri
ilişkisi tüm ’lerde geçerlidir. Alışık olunduğu üzere, herhangi bir
için
yüksek mertebeden lineer sisteme yapay (dummy) değişkenler eklenerek elde edilen
sistemin karakteristik denklemi aşağıdaki gibi verilmektedir:
(
∑
)
Eş. 5.2’nin ve Eş. 5.3’ün dayandığı teoremler ilgili kaynakta ispatı verilmeksizin
teoremlerin orijinal kaynakları belirtilerek yer almıştır. Burada da ispatı
verilmeksizin ifade edilmesinin konunun bütünlüğünün bozulmaması açısından
yararlı olacağı düşünülmüştür. Aşağıdaki iki teorem [42]’den alınmıştır. İspatları için
[42] referanslarına gidilmesi yerinde olacaktır.
Teorem 1 Herhangi bir gerçek
karakteristik denklem
sahiptir [42].
sayısı dikkate alındığında, Eş. 5.3’de verilen
olacak şekilde en azından bir sonlu sayıda
köke
94
Temelde, yukarıda verilen teorem Eş. 5.3’de verilen denklemin köklerinin büyük
çoğunluğunun negatif reel kısma sahip olduklarını söylemektedir.
Teorem 2 Eğer Eş. 5.3’ de verilen karakteristik denklemin her çözümü için
ise, o zaman, her
için
gibi sabit bir değer vardır. Eş.
5.2’de verilen denklemin çözümü aşağıdaki ifadeyi gerçekler [42].
‖
‖
‖ ‖
Bu teoremlerle, gecikmeli doğrusal diferansiyel denklemlerin davranışının, en büyük
gerçek kısma sahip öz değerin yerinin oluşturduğu üst sınır belirlediği ifade
edilmektedir. Bu iki teoremin sonuçları birleştirilerek, lineer kararlılık analizin
temelini oluşturan aşağıdaki sonuca ulaşılır. Eğer öz değerlerin tümü negatif gerçek
kısma sahip ise, bu durumda gecikmeli doğrusal diferansiyel denklemin çözümü
üssel olarak sıfıra doğru azalmaktadır.
5.2. Biyolojik Özgeçmişi
Bilindiği gibi, bağışıklık sistemi, kanserli hücrelere karşı vücudun birincil savunma
mekanizmasıdır. Bilinmeyen bir doku, organizma veya tümör hücresi vücutta
görüldüğünde, bağışıklık sistemi, bunları teşhis etmeye ve başarılı olursa, ortadan
kaldırmaya çalışmaktadır. Kanserli hücreleri, tespit edilebilir bir büyüklük eşiğine
ulaştığında, bağışıklık sistemi kanser hücrelerini aramaya ve yok etmeye
başlamaktadır [43]. Bağışıklık sisteminin tepkisi iki farklı etkileşimli tepki ile ifade
edilmektedir; bunlar hücresel tepki ve hümoral tepkidir. Hücresel tepki, T lenfositler
tarafından gerçekleştirilir. Hümoral tepki ise, diğer bir hücre sınıfı B lenfositleri ile
ilgilidir. Canlılarda anti-tümör bağışıklık sistemi tepkilerinin dinamikleri karmaşıktır
ve henüz tam olarak anlaşılamamış [44].
Dördüncü bölümde genişçe anlatıldığı gibi, bağışıklık sisteminin tepkisi, tümör
hücrelerinin teşhis edilmesiyle başlamaktadır. Daha sonra tümör hücreleri, vücutta
tüm dokularda ve kan dolaşımında bulunan makrofajlar tarafından yakalanır.
95
Makrofajlar tümör hücrelerini emer ve yok ederler. Aynı zamanda tümör hücrelerine
yönelik karşı atağı koordine etmeleri ve aktif hale dönüşmeleri için T yardımcı
hücrelerine (yani, T lenfositlerin bir alt popülasyonu) sitokin serisi adı verilen bir
işaret bırakmaktadırlar. T yardımcı hücreleri doğrudan antijenler ile etkileşime
geçmeleri için uyarılmaktadır. Bu yardımcı hücreler, tümör hücrelerini öldüremezler,
ancak doğal öldürücü (NKs) adlandırılan T lenfositlerinin özel bir türüne acil
biyokimyasal sinyaller gönderirler. T hücreleri, daha çok T hücresinin, B hücresinin
ve NK hücresinin uyarımı gerçekleştirerek, bağışıklık sisteminin ortamda oluşacak
daha çok oluşacak sitokin yoluyla daha aktif olmasını sağlamaktadır. Ortamdaki B
hücrelerinin sayısı arttığında, T yardımcı hücreleri antikor üretim sürecini başlatmak
için sinyal gönderirler. Antikorlar, kanda dolaşabilmekte ve tümör hücrelerine
bağlanabilmektedirler. Bu yolla tümör hücrelerinin daha hızlı bir şekilde makrofajlar
tarafından yutulmasına veya doğal öldürücü hücreler tarafından öldürülmesine
olanak tanırlar. Tüm T hücreleri gibi, NK hücreleri de belirli bir enfekte olmuş hücre
tipini veya kanser hücresi tipini tanımak üzere eğitilmişlerdir. NK hücreleri
öldürücüdür ve savunmanın en kritik hattını oluşturmaktadırlar [44].
Şekil ‎5.1. Hücre aktivasyonunu [44]
96
5.3. Matematiksel Model
Tezin bu bölümünde, L.G. De Pillis ve A. Randunskaya tarafından [45]’de önerilen
modele gecikme bileşeni eklenerek yeni bir model elde edilmekte ve değiştirilmiş
yeni modelin davranışı analiz edilmektedir. Gecikme bileşeni olarak, kanser
hücrelerin sayısı, eşik değere ulaşana değin geçen zaman tanımlanmıştır. Modelde
gözetilmesi gereken başka bir gecikme bileşeni ise, aktivasyon süreci ve yardımcı Thücrelerinin, avcı sitotoksik T-hücrelerine dönüşümünün anlık olmadığı ve bir süre
gecikme ile takip edildiği gerçeğidir. Ancak [45]’de verilen modele bu gecikmenin
eklenmesi işlem yükünü aşırı artırdığı ve gecikmenin yok sayılabilecek kadar kısa
süreli oluşu nedeniyle, dönüşüm anlık olduğu kabulüne varılmıştır. Başka bir ifade
ile, bağışıklık sisteminin tümör hücrelerinin farkına vardıktan sonra uygun tepki
geliştirene
kadar
geçen
zaman
çok
küçük
kabul
edilmiş,
T-hücrelerin
dönüşümündeki gecikme yok sayılmış ve sadece tümör hücrelerinin teşhis
edilmesine kadar geçen süre gecikme bileşeni olarak denklemlere ilave edilmiştir.
Sonuç olarak elde edilen değiştirilmiş model aşağıdaki şekilde olmaktadır:
̇
̇
̇
Burada,
, t zamanındaki normal hücrelerinin popülasyonu,
tümör hücrelerinin popülasyonu ve
, t zamanındaki
, t zamanındaki immün hücrelerinin
popülasyonudur.
Ana modelde, bağışıklık hücrelerinin kaynağının sistemin dışında olduğu kabul
edilmiştir. Bu yüzden kaynak girdisi
sabit olarak kabul edilmiştir. Bununla beraber,
her hangi bir tümör hücresi olmadığı durumlarda, hücrelerin kişilere bağlı olarak
hızıyla öldüğü kabul edilmiştir. Tümör hücrelerinin varlığı, aşağıda verilen pozitif
doğrusal olmayan büyüme terimi ile bağışıklık hücrelerinin tepkisini tetiklemektedir.
97
Ancak, bu terime [45]’deki orijinal halinden farklı olarak gecikme bileşeni
eklenmiştir.
Burada
ve
pozitif sabit değer ve T pozitif, artan, içbükey bir fonksiyondur.
Ayrıca, bağışıklık sistemi hücreleri ile tümör hücrelerinin karşılaşması, tümör
hücrelerinin ölümüne veya immün hücrelerin aktiflikleri yitirmelerine neden
olmaktadır. Bu ilişki, iki rekabet terimi ile aşağıdaki şekilde temsil edilmektedir:
Eş. 5.6’da adı geçen tüm parametreler aşağıda verilen çizelge 5.1’de açıklanmakta ve
değerleri verilmektedir.
Çizelge ‎5.1. Model parametreleri
Açıklama
Parametre
Değer
Tümör hücresinin taşıma kapasitesi
1
Normal hücresinin taşıma kapasitesi
1
Tümör hücrenin çok küçük sayıda immun hücre tarafından
ölmesi
İmmun hücrenin çok küçük sayıda tümör hücre tarafından
ölmesi
Tümör hücrenin çok küçük sayıda normal hücre tarafından
ölmesi
Normal hücrenin çok küçük sayıda tümör hücre tarafından
ölmesi
1
0,5
0,5
1
98
Çizelge 5.1. (Devam) Model parametreleri
Bağışıklık hücrelerinin ölüm hızı
0,2
Tümör hücrenin büyüme hızı
1,5
Normal hücrenin büyüme hızı
1
Bağışıklık hücrelerin sabit bir kaynak hızı
0,32
Bağışıklık eşik hızı
0,1
Bağışıklık yanıt hızı
0,1
5.4. Kararlılık ve Kaos Analizi
Öncelikle sistem doğrusallaştırılarak Jakobiyen matrisi, denge noktalarında lokal
davranışını analiz etmek için elde edilmektedir. Sistemin Jakobiyen matrisi aşağıdaki
şekildedir:
(
)
Eş. 5.6’nın denge noktaları aşağıdaki şekilde bulunmaktadır:
̇
̇
̇
{
{
{
Yukardaki denklemlerin çözümünden elde edilen denge noktaların, biyolojik olarak
tutarlılığı, lokal davranışları aşağıdaki bölümde tartışılmaktadır.
99
1. Birinci denge noktası
olarak ele alınırsa, bu denge noktası
normal hücreler ve tümör hücrelerin var olmadığı durumu gösterir ki bu durum
biyolojik açıdan tutarlı değildir. Bir canlıda normal hücrelerin olmaması olanaklı
değildir. Jakobiyen matrisin özdeğerleri
,
ve
olarak bulunmaktadır, zaten tüm parametrelerin pozitif olduğu biyolojik tutarlılık
ilkesine göre bu denge noktası kararsızdır.
2. İkinci denge noktası
dir. Bu denge noktası, bireyin sağlıklı
olduğu tümör hücresinin olmadığı durumu göstermektedir. Tümörsüz denge
noktasında özdeğerler
⁄
,
ve
şeklinde elde edilir. Bu denge noktasının kararlı olması için
⁄
olması gerekmektedir. Bu koşulları sağlayan değerlerin biyolojik tutarlılık
açısından değerlendirilmesi gerekmektedir, ancak bu tezin kapsamı dışındadır.
3.
̅
̅ sistemin üçüncü denge noktasıdır. Bu denge noktasında yine
normal hücrelerin sayısı sıfır olduğu için biyolojik olarak tutarlı değildir. Çizelge
1.2 deki seçilen parametre değerlerine göre bu denge noktası
sayısal değerlerini almaktadır.
4. Dördüncü denge noktasında, tüm hücreler aynı anda bulunduğu durum
tartışılacaktır.
, Çizelge 2.1 deki parametre değerlerine göre
değerlerini
noktasının
özdeğerleri
‘da
almaktadır.
,
Bu
denge
ve
olarak bulunmaktadır ve hepsi negatif olduğu için kararlı bir
davranış göstermektedir.
Ancak gecikme bileşeninin değişimine bağlı olarak kararlılık durumunun değiştiği
aşağıda verilen açıklamalar eşliğinde tartışılacaktır. Öncelikle, [43]’de verilen ilgili
teorem, ispatı verilmeksizin aşağıya Türkçeleştirilerek alınmıştır.
100
Teorem 3 Sabit bir noktaya bağlı,
gibi bir karakteristik
denklem düşünüldüğünde, sağ yarı-düzlemde
,
ve
aşağıdaki koşulları sağlayan, analitik fonksiyonlardır [43]:
i.
hiçbir ortak sanal sıfıra sahip değildir,
ve
ii. ̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅
̅̅̅̅̅̅̅̅̅̅
,
burada üst çizgi eşlenikliği ifade
etmektedir,
iii.
,
iv.
durumunda,
’ın köklerinden en çok bir sonlu sayıda
sağ yarı-düzlemdedir.
|
v.
|
|
|
en çok bir sonlu sayıda gerçek sıfırlara
sahiptir.
, hiçbir pozitif reel köke sahip olmadığı varsayımıyla, eğer bağlantılı
(a)
için kararlı (kararsız) ise, tüm
sabit nokta
için kararlı (kararsız) olur.
en az bir pozitif köke sahip olduğu ve her pozitif kökün basit olduğu
(b)
varsayımıyla,
artarken, kararlılık değişimi oluşabilir.
tüm
olduğunda,
kararsız olmaktadır. , 0 ‘dan
kadar
değişirken, en fazla bir sonlu sayıda kararlılık değişimleri oluşabilmektedir.
Pozitif
gecikme
durumunda,
noktasının
etrafında
doğrusallaştırılmış sistem denkleminden aşağıdaki karakteristik denklem elde
edilmektedir. Kritik
’ın bulunabilmesi için gerekli işlem basamakları aşağıda
anlatılmaktadır. Yönteme ilişkin geniş bilgi [46]’da verilmektedir.
Burada,
ve
sırasıyla, karakteristik denklemin gecikme olmayan kısmı ve
gecikme olan kısmını temsil etmekte ve aşağıdaki gibi polinom ifadeleriyle
gösterilebilmektedir.
101
Yukarıda verilen Jakobiyen matrisinin, “Matematica” programı yardımıyla
karakteristik denklemi hesaplandığında elde edilen parametrik,
ve
değerleri aşağıdaki gibi bulunmaktadır. Hesaplama yöntemine ilişkin
“Matematica” program parçacığı, şekil 5.2’de verilmektedir.
Şekil ‎5.2. “Matematica” program parçacığı
102
Sistemin özdeğerleri Eş. 5.8’in çözümünden elde edilmekte ve sonsuz sayıda özdeğer
olasılığı ortaya çıkmaktadır, ancak ilgimiz kaos davranışı üzerine olduğu için sadece
sistemin periyodik çözümlerine bakılmaktadır. Bilindiği üzere periyodik davranışın
varlık koşulu, reel kısmın olmadığı saf sanal özdeğerlere bağlıdır. Eş. 5.9'da λ = iω
yazarak sistemin yeni formu aşağıdaki gibi elde edilir.
Eş. 5.10 ve Eş. 5.11’in karesi alınıp, toplandığında Eş. 5.12 aşağıdaki şekilde elde
edilmektedir:
Eş. 5.12 sadeleştirilirse:
ifadesi bulunur, burada
103
Böylece Eş. 5.13’den elde edilen pozitif
, karakteristik denklemin sadece bir çift
sahip olduğunu göstermektedir. Eş. 5.10 ve Eş. 5.11’dan Eş. 5.14
sanal köke
elde edilebilmektedir. Ancak kritik gecikme süresinin elde edilmesi için kullanılan
kabuller, ağırlıklı olarak biyoloji ve matematik bilgisi içerdiği için buraya alınmamış,
sadece sonuçlar verilmekle yetinilmiştir. Detaylı bilgi için [46] ziyaret edilebilir.
Bu durumda
aşağıdaki şekilde elde edilmektedir.
5.5. Nümerik Analizi
Bu bölümde, çizelge 5.1’de verilen parametre değerleri ve yukarıda anlatılan
hesaplama yöntemi kullanarak sistemin davranışı sayısal sonuçlarla gösterilmektedir.
Bu bölüm için geliştirilen, Matlab program parçacığında kullanılan Matlab yazılımın
hazır komutlarından dde23 komutunda, bir kısıtlama yapılarak tüm hücrelerin negatif
olması engellenmiştir. Elde edilen benzetim sonuçları, grafiksel olarak aşağıda
gösterilmektedir.
Çizelge 5.1’de verilen parametrelere göre dördüncü denge noktası yani tüm
hücrelerin
var
olduğu
denge
noktasının
sayısal
değeri
olmaktadır. Bu denge noktasının özdeğerleri
104
‘da
,
‘tir ve hepsi negatif
ve
olduğu için kararlı bir davranış gösterir.
Eş. 5.13‘ün numerik çözümünden,
elde edilmektedir. Teorem 5.4.1’e
artıkça sistemin kararlılığında değişiklik olabileceği bilinmektedir. Kritik
göre
Eş 5.14’den
gecikme
3,06836 olacak şekilde hesaplanmaktadır. Bu değerin
hesaplanmasının ardından,
için sistemin kararlı ve
için ise sistemin
kararsız bir davranış sergilediği kolayca söylenebilmektedir.
[46]’de anlatıldığı gibi, sistemde Hopf-çatallanma olması için aşağıdaki koşulun
sağlanması gerekmektedir;
[
]
[46]’de ekler bölümünde verilen, Hopf çatallanması için gerek şartın ispatına burada
yer verilmemiştir. Ancak hesaplamada kullanılacak önemli sonuçları aşağıya
alınmıştır.
(
)
[
(
]
)
[
(
) ]
Çizelge 5.1’de verilen parametre değerlerinden elde edilen
( )
görüldüğü gibi sıfırdan büyük pozitif bir değerdir. Bu durumda Hopf-çatallanma
koşulu sağlanmaktadır. Eş. 5.15’de verilen ifadeye göre
bulunur. Bu
nokta Hopf çatallanmasının başladığı noktadır. Şekil 5.3’de açıkça görüldüğü gibi
’dan küçük değerler için sistem davranışı kararlıdır, Daha öncede
belirtildiği gibi
çatallanmanın başladığı noktadır. Şekil 5.3’de
105
gecikme bileşeni
değeri yaklaşık 34-47 güne ulaştığında kaotik davranış
görülmektedir. Bu sözünü ettiğimiz durumları sırasıyla şekil 5.4, şekil 5.5 ve
şekil 5.6’de görselleştirmenin yararlı olacağı düşünülmüştür.
Şekil ‎5.3. Çatallanma diyagramı
1
0.9
0.8
Hücre sayısı
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
50
100
150
t(Gün)
200
250
300
Şekil ‎5.4. Eş. 5.6’da yer alan hücre popülasyonlarının, gecikme bileşeni
ve
başlangıç koşulları
durumunda zamana göre değişimi
106
Şekil 5.4 yukarıda şekil 5.3’de verilen çatallanma diyagramının kararlı bölümünü
olduğu durumu gösterdiğine dikkat edilmelidir. Burada, Mavi
yani
çizgi normal hücreleri, Yeşil çizgi tümör hücrelerini ve Kırmızı çizgi de bağışıklık
sistemi hücrelerini göstermektedir.
1.4
1.2
Hücre sayısı
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
50
100
150
t(Gün)
200
250
300
Şekil ‎5.5. Eş. 5.6’da yer alan hücre popülasyonlarının, gecikme bileşeni
ve
başlangıç koşulları
durumunda zamana göre değişimi
Şekil 5.4, çatallanmanın periyodik bölümünü göstermektedir. Daha açık ifade etmek
gerekirse, şekil 5.3’de verilen çatallanma diyagramdaki gecikme bileşeni
’nun
çatallanmanın başlangıcından kaosa girene kadar devam eden bölümünü yani
olduğu durumdaki bir kesiti göstermektedir.
Sistemin kaotik davranışını görselleştirmek için
etrafındaki davranışına
bakılmıştır. Şekil 5.6 sistemin kaotik davranışını sergilemektedir. Çatallanma
diyagramında
değerlerinden itibaren görülen yapıya detaylı bakıldığında
’nun bir değerine karşılık gelen çok sayıda noktanın gelişigüzel dağıldığı
görülmektedir. Bu dağılım kaosu çağrıştırmakta ancak şekil 5.6’de verilen zamana
karşı tümör popülasyonu grafiği kaosu ifade etmek için daha iyi bir yoldur. Bu
şekilde görülen yapının birbirine benzemediği ve kendini tekrar etmediği açıkça
görülmektedir.
107
1
0.9
0.8
0.7
T
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
500
1000
1500
t(Gün)
Şekil 5.6. Sistem (5.6) ‘nın kaotik davranışı (
)
2
I
1.5
1
0.5
0
1
1
0.8
0.5
0.6
0.4
T
0
0.2
0
Şekil 5.7. Faz-uzayında sistemin kaotik davranışı
N
108
Çatallanma diyagramında görülen ve şekil 5.6’den zamana karşı tümör popülasyonu
grafiği ile daha açık halde gösterildiği düşünülen kaotik davranış şekil 5.7’de faz
uzayında gösterilmiştir. Burada yörüngelerin tamamen karmaşık davranışına dikkat
edilmelidir. Diğer bölümlerde gösterilen, faz uzayı diyagramlarının döngüsel yapısı
burada görülmemektedir.
Bu bölümde biyolojik nedenlerden dolayı [45]’deki modele gecikme zamanı
eklenerek yeni bir kanser modeli oluşturulmuş daha sonra, kritik gecikme zamanı
analitik olarak elde edilmiştir. Seçilen bir parametreye göre, gecikme zamanının
sistemin davranışı üzerinde etkisi araştırılmıştır. Şekil 5.3 sistemin gecikme
zamanına göre çatallanma diyagramını göstermektedir. Görüldüğü gibi sistem
kararlı,
sergilemektedir.
periyodik ve
kaotik davranış
109
6. SONUÇ
Bu çalışmada, doğrusal olmayan dinamik sistemler teorisi yöntemleri ile
modellenebilen, kanser dinamiği matematik modellerinin büyüme ve kaotik davranışı
analiz edilmiştir. Ayrıca, biyolojik nedenlerden kaynaklı gecikme bileşenlerinin de
dinamik modellerde var olması gerektiği düşünülmüş ve mevcut bir kanser modeline
uygun biyolojik neden ile ilişkilendirerek gecikme bileşeni eklenmiştir. Geliştirilmiş
bu yeni kanser modeli üzerinde gecikmenin kaotik davranışa etki analiz edilmiştir.
Bölüm 2’de çatallanma ve çatallanma türleri, bölüm 3’te ise kaos ve kaosun
özellikleri, kaos arama yöntemleri ve sistemin kaotik davranışa sahip olup olmadığını
belirleyen göstergeler anlatılmıştır. Böylelikle tezin ana çıktılarının yer aldığı 4 ve 5.
Bölümler için teorik altyapı aktarılmıştır. Bu tez çalışmasında, kanser dinamiğin
kaotik davranışının araştırılmasında Lyapunov üsteli yöntemi kullanılmıştır. Bu
yöntemin seçilmesinin nedenleri, bölüm 3’te anlatılmakta ve bahsedilen diğer tüm
yöntemlerden daha elverişli bir araç olduğunda belirtilmektedir. Lyapunov üsteli
yöntemi ile Matlab ortamında çalışılmış ve belirlenen parametre aralıklarında
analizler yapılmıştır. Parametre belirlenmesinde önemli olan temel ilke, kanser
dinamik modelinin kaotik davranışının, biyolojik öneme sahip ve biyolojik olarak
tutarlı parametre ve parametre aralıklarında incelenmesidir.
Bölüm 4’te literatürde farklı amaçlar için analiz edilen dört ayrı kanser modeli, bu
kez kaotik davranış analizi için kullanılmıştır. İncelenen modellerden birincisi, arama
için belirlenen parametre aralıklarında kararlı bir davranış sergilemiştir. İkinci kanser
modelinde, belirlenen parametre aralıklarında, periyodik davranışa ve Hopf
çatallanmasına rastlanmıştır. Burada, Lyapunov üstel değerlerinden biri sıfır olarak
elde edilmiştir, bu durum periyodik davranışın varlığı için gerek koşuldur. Üçüncü
modelde de ikinci modelde olduğu gibi arama için belirlenen parametre aralıklarında
periyodik davranışa ve sıfır Lyapunov üsteline rastlanılmıştır. Dördüncü model,
diğerlerinden farklı bir tedavi yöntemi baz alınarak geliştirilmiştir. Bu model; yeni
bir tedavi yöntemi olan “değiştirilmiş kızamık virüsü” ile kanserin tedavi edilmesi
fikrine dayanmaktadır. Sadece bu modelde arama yapılan parametre aralıklarında
110
kaotik bir davranışa rastlanmıştır. Görülen davranışın kaotik davranış olduğu, farklı
başlangıç koşullarındaki davranışı inceleyerek, benzetim grafikleri çizilerek ve
Lyapunov üstelinin pozitif bir değere sahip olması gerçeğiyle kanıtlanmıştır. Ayrıca,
çatallanma diyagramını çizerek sistemin davranışı parametre değişimlerine göre de
incelenmiştir. Bu kaotik davranış, virüs özelliklerini değişerek ortadan kaldırılabilir
ve sistem kararlı hale getirilebilir. Çatallanma diyagramında görüldü gibi
(Hücre
birleşme oran sabiti) parametresi arttığında sistem kararlı bir davranış yönüne
ilerlemektedir.
Bölüm 5’de ise, insan vücudunun bağışıklık sisteminin, tümör karşısında savunmaya
geç başlamasının sonuçları incelenmektedir. Biyolojik nedenlerden dolayı insan
vücudunun bağışıklık sisteminin geç devreye girmesi gerçeğine dayanılarak,
literatürde var olan bir modele gecikme terimi eklenmiştir. Böylelikle elde edilen
yeni kanser modelinde gecikme zamanının büyüklüğünün kanser dinamiğine ve
kaotik davranışa etkisi araştırılmıştır. Gecikme zamanı insandan insana değişme
göstermektedir. Aynı zamanda bu ve benzeri çalışmalar temel tıp bilimi alanında
yapılan çalışmaları gecikme sürelerini düşürücü, bağışıklık sistemini uyanık tutucu
aşı veya ilaçlara yöneltebilir. Beşinci bölümde detaylıca anlatılan biyolojik nedenler
dikkate alınarak oluşturulan gecikme bileşeni, literatürden alınan kanser modeline,
gecikme bileşenini doğru ve tutarlı temsil edecek şekilde eklenmiştir. Daha sonra,
analitik yöntemle sistemin kritik gecikme zamanı elde edilmiş ve çatallanma
diyagramı grafiği çizilerek gecikme zamanı parametresinin sistem üzerindeki etkisi
gösterilmiştir. Bu diyagramdan
için periyodik ve
için sistemin kararlı davranışa,
kaotik davranışa sahip olduğu
görülmektedir.
Kanserin matematiksel modellemesi ve dinamik analizi çok yeni bir araştırma alanı
olup hala başlangıç aşamasındadır. Dolayısıyla, üzerinde çalışılması gerekmektedir.
Kanser dinamiğinin modellenmesi, matematikçiler ve sağlık çalışanları arasındaki
işbirliği eksikliği veya yokluğu nedeniyle, aksak yürüyen bir süreçtir ve geliştirilmiş
modeller oldukça sınırlıdır. Var olan bazı modeller sadece fareler üzerinde
incelenmiş ve insan için de uygun olup olmadığı bilinememektedir, bazılarında ise
111
sistemin basitleştirilmesi için yapılan kabullerle, geliştirilen modelin gerçekle bağı
koparılmıştır. Bu alana ilişkin bir diğer zorlukta, literatür araştırmasında bulunan
uygun modellerde kullanılan parametrelerin insanlar için hangi aralıkta olabileceği
bilgisine ulaşılamamıştır. Bu anlamıyla, yapılan tez çalışmasının matematik arka
planı ne kadar güçlüyse, biyolojik arka planı tersine oldukça boşlukludur. Bu
bilinmezlik içerisinde, literatürden elde edilen parametrelerin yakın komşuluğunda
kalınmaya özen gösterildi. Ancak gösterilen bu özenin biyolojik tutarlılığı garanti
edip edemeyeceği bir bilinmez olarak durmaktadır.
Bu tez çalışması sonrasında, kanser dinamik modelinin hasta verileri kullanılarak
doğrulanması, bu modelin dinamik davranışlarının tüm yönleriyle ve biyolojik
tutarlılık ilkesine bağlı olarak araştırılması ve elde edilecek bulguların ışığında
kanserin kontrol edilebilir bir sürece dönüştürülmesi yönünde çalışmaların yapılması
beklenmektedir. Yapılan çalışma, bu beklenti için bir zemin oluşturmuştur. Başka
araştırmacılarında bu yolda yürürken yapılan bu çalışmayı daha ileriye taşıyacağı
umulmaktadır.
112
KAYNAKLAR
1. İtik, M., “Nonlinear Dynamical Systems with Applications to Cancer Modelling
and Control”, Doctor of Philosophy, The University of Sheffield Department of
Automatic Control and Systems Engineering, Sheffield, 1-4 (2010).
2. Holmes, P., “Ninety plus thirty years of nonlinear dynamics: Less is more and
more is different”, International Journal of Bifurcation and Chaos, 15 (09):
2703-2716 (2005).
3. Aubin, D., Dalmedico, A. D., “Writing the History of Dynamical Systems and
Chaos:Longue Durée and Revolution, Disciplines and Cultures”, Historia
Mathematica, 29 (3): 273-339 (2002).
4. Peixoto, M. M., “Structural stability on two-dimensional manifolds”, Topology, 1
(2): 101-120 (1962).
5. Smale, S., “Differentiable dynamical systems”, Bulletin of the American
Mathematical Society, 73 (6): 747-817 (1967).
6. Caktwright, M., Littlewood-j, J., “On non-linear differential equations of the
second order”, Chaotic Oscillators: Theory and Applications, 6 (1992).
7. Lorenz, E. N., “Deterministic nonperiodic flow”, Journal of the Atmospheric
Sciences, 20 (2): 130-141 (1963).
8. Itik, M., Salamci, M. U., Banks, S. P., “Optimal control of drug therapy in cancer
treatment”, Nonlinear Analysis: Theory, Methods & Applications, 71 (12):
e1473-e1486 (2009).
9. De Pillis, L. G., Radunskaya, A., “A mathematical tumor model with immune
resistance and drug therapy: an optimal control approach”, Computational and
Mathematical Methods in Medicine, 3 (2): 79-100 (2001).
10. Burden, T. N., Ernstberger, J., Fister, K. R., “Optimal control applied to
immunotherapy”, Discrete and Continuous Dynamical Systems Series B, 4 (1):
135-146 (2004).
11. El-Gohary, A., “Chaos and optimal control of cancer self-remission and tumor
system steady states”, Chaos, Solitons & Fractals, 37 (5): 1305-1316 (2008).
12. Tessi, M. R., “Mathematical Models Of Tumor Growth And Therapy”, Doctor
of Philosophy, The University Of Arizona Graduate Interdisciplinary Program
In Applied Mathematics, Tucson, 17-22 (2010).
113
13. Roukos, D. H., “Personalized cancer diagnostics and therapeutics”, Expert
Review of Molecular Diagnostics, 9 (3): 227-229 (2009).
14. Duffy, M. J., Crown, J., “A personalized approach to cancer treatment: how
biomarkers can help”, Clinical Chemistry, 54 (11): 1770-1779 (2008).
15. Duzhak, E. A., “Bifurcation Analysis of New Keynesian Functional Structure”,
Doctor of Philosophy, The University of Kansas Department of Economics and
the Faculty of the Graduate School of the University of Kansas, Kansas 1-2
(2005).
16. Zhao, J., Wei, J., “Stability and bifurcation in a two harmful phytoplankton–
zooplankton system”, Chaos, Solitons & Fractals, 39 (3): 1395-1409 (2009).
17. d’Onofrio, A., Gatti, F., Cerrai, P., Freschi, L., “Delay-induced oscillatory
dynamics of tumour–immune system interaction”, Mathematical and Computer
Modelling, 51 (5-6): 572-591 (2010).
18. Yu, C., Wei, J., “Stability and bifurcation analysis in a basic model of the
immune response with delays”, Chaos, Solitons & Fractals, 41 (3): 1223-1234
(2009).
19. İnternet:
Wikipedia
the
free
encyclopedia,
http://www.en.wikipedia.org/wiki/chaos_theory (2013).
“Chaos
theory”
20. Sprott, J. C., Sprott, J. C., “Chaos and time-series analysis 69nd ed”, Oxford
University Press Oxford, 127-300 (2003).
21. Wiggins, S., “Introduction to applied nonlinear dynamical systems and chaos 2nd
ed”, Springer, 356-373 (2003).
22. İnternet:
The
University
of
South
http://sites.usd.edu/jose-flores/courses (2013).
Dakota,
“Bifurcations”
23. Hale, J. K., Koçak, H., “Dynamics and bifurcations 3nd ed”, Springer-Verlag
New York, 334-365 (1991).
24. Kuznetsov Y. A., “Elements of applied bifurcation theory 112nd ed”, Springer,
New York, 86-103 (1998).
25. Lynch, S., “Dynamical Systems with Applications Using MATLAB® ed”,
Springer, Manchester, 271-295 (2004).
26. Agiza, H., Yassen, M., “Synchronization of Rossler and Chen chaotic dynamical
systems using active control”, Physics Letters A, 278 (4): 191-197 (2001).
114
27. Tél, T., Gruiz, M., “Chaotic dynamics: an introduction based on classical
mechanics ed”, Cambridge University Press, (2006).
28. Lakshmanan, M., Rajaseekar, S., “Nonlinear dynamics: Integrability, chaos and
patterns ed”, Springer, New York, 235-258 (2003).
29. Ramasubramanian, K., Sriram, M., “A comparative study of computation of
Lyapunov spectra with different algorithms”, Physica D: Nonlinear
Phenomena, 139 (1): 72-86 (2000).
30. Wolf, A., Swift, J. B., Swinney, H. L., Vastano, J. A., “Determining Lyapunov
exponents from a time series”, Physica D: Nonlinear Phenomena, 16 (3): 285317 (1985).
31. Itik, M., Banks, S. P., “Chaos in a three-dimensional cancer model”,
International Journal of Bifurcation and Chaos, 20 (01): 71-79 (2010).
32. Wang, X., Chen, G., “A chaotic system with only one stable equilibrium”,
Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation, 17 (3):
1264-1272 (2012).
33. Kapitaniak, T., “Chaos for engineers: theory, applications, and control 3nd ed”,
Springer, New York, 20-27 (2000).
34. Sarkar, R. R., Banerjee, S., “Cancer self remission and tumor stability–a
stochastic approach”, Mathematical Biosciences, 196 (1): 65-81 (2005).
35. El-Gohary, A., Alwasel, I., “The chaos and optimal control of cancer model with
complete unknown parameters”, Chaos, Solitons & Fractals, 42 (5): 2865-2874
(2009).
36. Kirschner, D., Panetta, J. C., “Modeling immunotherapy of the tumor–immune
interaction”, Journal of Mathematical Biology, 37 (3): 235-252 (1998).
37. de Pillis, L. G., Radunskaya, A. E., Wiseman, C. L., “A validated mathematical
model of cell-mediated immune response to tumor growth”, Cancer Research,
65 (17): 7950-7958 (2005).
38. Bajzer, Ž., Carr, T., Josić, K., Russell, S. J., Dingli, D., “Modeling of cancer
virotherapy with recombinant measles viruses”, Journal of Theoretical Biology,
252 (1): 109-122 (2008).
39. Wang, J., Chen, Z., Yuan, Z., “Existence of a new three-dimensional chaotic
attractor”, Chaos, Solitons & Fractals, 42 (5): 3053-3057 (2009).
115
40. Sun, Z., Xu, W., Yang, X., Fang, T., “Effects of time delays on bifurcation and
chaos in a non-autonomous system with multiple time delays”, Chaos, Solitons
& Fractals, 31 (1): 39-53 (2007).
41. Whitaker, S. Y., “A Biologically-Based Controlled Growth and Differention
Model Using delay Differentional Equations: Development, Application and
Stability Analysis”, Doctor of Philosophy, North Carolina State University
Applied Mathematics, Computational Mathematics Concentration, Raleigh, 68 (2000).
42. Forde, J. E., “Delay Differential Equation Models in Mathematical Biology”,
Doctor of Philosophy, The University of Michigan, Ann Arbor, 2-6 (2005).
43. de Souza, E., Lyra, M., Gleria, I., “Critical bifurcations and chaos in a delayed
nonlinear model for the immune response”, Chaos, Solitons & Fractals, 42 (4):
2494-2501 (2009).
44. Gałach, M., “Dynamics of the tumor-immune system competition the effect of
time delay”, International Journal of Applied Mathematics and Computer
Science, 13 (3): 395-406 (2003).
45. De Pillis, L. G., Radunskaya, A., “The dynamics of an optimally controlled
tumor model: A case study”, Mathematical and Computer Modelling, 37 (11):
1221-1244 (2003).
46. Banerjee, S., Sarkar, R. R., “Delay-induced model for tumor–immune
interaction and control of malignant tumor growth”, Biosystems, 91 (1): 268-288
(2008).
116
ÖZGEÇMİŞ
Kişisel Bilgiler
Soyadı, adı
: NASERI SOUFIANI, Babak
Uyruğu
: İran
Doğum tarihi ve yeri : 10.08.1982 İran/Tebriz
Medeni hali
: Bekar
Telefon
: 0 (541) 914 64 23
e-mail
: [email protected]
Eğitim
Derece
Eğitim Birimi
Mezuniyet tarihi
Lisans
Tabriz Azad Üniversitesi/Makine Müh
2005
Lise
Tabriz Taleghani Lisesi
2000
Yıl
Yer
Görev
2004-2005
Tabriz Pooladish Fabrikası
Kalite Kontrol Müh
2007-2010
Tabriz Behcut Fabrikası
Teknik Müdür
İş Deneyimi
Yabancı Dil
İngilizce
Hobiler
Futbol, Bilgisayar teknolojileri, sinema, tiyatro