çoklu primer tümörlü hastaların demografik, klinik, patolojik
advertisement
T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. İrfan ÇİÇİN ÇOKLU PRİMER TÜMÖRLÜ HASTALARIN DEMOGRAFİK, KLİNİK, PATOLOJİK ÖZELLİKLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE PREVELANSININ SAPTANMASI (Uzmanlık Tezi) Dr.Ali GÖKYER EDİRNE - 2016 TEŞEKKÜR Eğitimim deneyimimi süresince bilgi arttırmamda ve yardımcı olan,tezimin yöneticiliğini yapan ve bu çalışmanın hazırlık süresince katkılarını esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. İrfan ÇİÇİN’ne ve Yrd. Doç. Dr. Bülent ERDOĞAN’a en içten teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım. İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ................................................................................................................ 1 GENEL BİLGİLER............................................................................................................ 3 KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ ....................................................................................... 3 KANSER NEDENLERİ.................................................................................................... 5 KANSER GENETİĞİ ....................................................................................................... 9 ÇOKLU KANSERLER .................................................................................................. 11 AİLESEL KANSER SENDROMLARI ......................................................................... 12 TARAMA VE ÖNLEME ................................................................................................ 15 GEREÇ VE YÖNTEMLER .......................................................................................... 16 BULGULAR ........................................................................................................................ 18 TARTIŞMA ......................................................................................................................... 38 SONUÇLAR ........................................................................................................................ 43 ÖZET ..................................................................................................................................... 45 SUMMARY ......................................................................................................................... 47 KAYNAKLAR.................................................................................................................... 49 EKLER KISALTMALAR BRCA1 : “Breast cancer 1” BRCA2 : “Breast cancer 2” HER-2 : “human epidermal growt factor receptor 2” TNM : “Tümör nod metastaz” ECOG : “Eastern Cooperative Oncology Group” BCR : “Breakpoint cluster region” MEN-1 : “Multipl Endocrin neoplasia-1” AML : “Acut myeloid leukemia” MDS : “Myelodisplastic syndrom” WHO : “Dünya Sağlık Örgütü” β-HCG : “Human Chorionic Gonadotropin Beta” PTEN : “Phosphatase and Tension Homolog” FAP : “Familyal adenomatöz polipozis” MMR : “Missmatch repair” HNPCC : “Herediter non-polipozis kolorektal kanser” EGRF : “Epidermal growt factor receptor” ALK : “Anaplastik lösemi kinaz” GİRİŞ VE AMAÇ Çoklu primer tümörler, aynı hastada eş veya farklı zamanlarda birbirinden farklı olarak gelişen tümörlerdir. Tıp literatüründe tüm karsinomların %0.7- %11 ’i oranında bildirilmektedir (1,2). Çoklu primer tümörler genel olarak iki grupta incelenir. İkinci tümör ilk tümör tanısından 6 ay sonra saptanırsa metakron, 6 ay içinde saptanırsa senkron tümör olarak isimlendirilir (3). Maligniteli olgularda ikinci primer tümör tanısı alabilmesi için Warren and Gates kriterleri geliştirilmiştir (4). 1. Her iki tümöründe histolojik olarak malign olduğu ispat edilmelidir. 2. İki tümör arasında en az 2 cm sağlıklı doku bulunmalıdır. Aynı lokalizasyonda olan tümörlerde en az 5 yıl zaman geçmelidir. 3. Metastatik hastalık ekarte edilmelidir. Çoklu tümör gelişimi için çok sayıda risk faktörü ortaya konmuştur. Başlıca sigara içimi, alkol kullanımı, sitotoksik tedavi, radyoterapi öyküsü, çevresel faktörler, genetik predispozisyon, önceki tümör varlığı risk faktörleri sayılabilir (5-7). Ailesel kanser sendromları da çoklu kanser gelişimi ve taraması açısından kritik öneme sahiptir. Sık görülen ailesel kanser sendromu örnekleri; BRCA1/BRCA2 mutasyonları Lynch sendromu DNA MMR mutasyonları Li fraumeni sendromu Ailesel adenomatöz polipozisdir. 1 Yaptığımız çalışmada yukarıdaki bilgiler ışığında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı’na 2000-2015 yılları arasında başvuran tüm çoklu primer tümörü olan hastaların dosyaları incelenerek demografik, klinik, patolojik özelliklerini ve prevelansını saptamayı ve yaklaşımlarımızı değerlendirmeyi planladık. Elde edilen sonuçlar çoklu primer tümörlü hastalara bundan sonraki yaklaşımlarımıza katkı sağlayacaktır. 2 GENEL BİLGİLER Çoklu primer tümörler, kanser hastalarında tedavi seçeneklerinin artması sitotoksik ajanların ve iyonize radyasyonun kullanımıyla sıklığı giderek artmaktadır. Prevelansı yapılan literatür taramalarında %0,7 ile %13 arasında bulunmuştur (1,2). Bu nedenle kanser tanısıyla takip ve tedavi edilen hastalarda ikincil kanser gelişimi açısından dikkatli olunmalıdır. Sigara kullanımı, alkol alımı, çevresel etmenler, genetik mutasyonlar,birinci tümörün kendisi de ikincil kanser gelişimi riskini arttırmaktadır. Amerika’da yaklaşık 13.7 milyon kanser hastası bulunmaktadır. Bu da tüm populasyonun % 4 ’ü kadarını oluşturmaktadır. Bu sayı her yıl %2 civarında artmaktadır. 2022 yılında kanserli hasta sayısının 18 milyona ulaşacağı öngörülmektedir (8). Bununla beraber ikincil malignite gelişen hastaların sayısı da artacaktır. KANSER EPİDEMİYOLOJİSİ Uluslararası kanser ajansının kanser kayıtçılığı yapan 184 ülkeden topladığı 2012 verilerine göre tüm dünyada yeni tanı alan kanserli hasta sayısı ve kanser nedenli ölümlerin sayısı önceki tahminlere göre artmaktadır. Dünya’da 2012 yılında toplam 14.1 milyon yeni kanser vakası gelişmiş ve 8.2 milyon kansere bağlı ölüm ortaya çıkmıştır (9). Dünyada en çok tanı konan kanserler akciğer (%13), meme (%11) ve kolon (%9.7) iken kanserden ölümlerin ise en çok akciğer (%19.4), karaciğer (%9.1) ve mide (%8.8) kanserinden gerçekleştiği bildirilmiştir (10). Kanser artış hızının devam etmesi durumunda 2025 yılında 19.3 milyon yeni kanser vakası olacağı öngörülmüştür. Gerek kanser vakalarının (%56.8) gerekse kansere bağlı ölümlerin (%64.9) yarısından fazlasının az gelişmiş olan ülkelerde olduğu gösterilmiştir. 3 Türkiye verilerine göre ülkemizde her yıl yaklaşık 97 bin erkek ve 62 bin kadın toplamda 159 bin kişi kansere yakalanmaktadır. Erkeklerde sıklık sırasına göre en çok akciğer, prostat, kolorektal, mesane, mide izlenirken kadınlarda meme, tiroid, kolorektal, endometrium ve akciğer görülmektedir(Şekil 1 ve Şekil 2). Uluslararası kanser ajansı verilerine göre Türkiye ’nin dünyadaki durumu Tablo 1 ’de verilmiştir. Tablo 1. Dünya kanser istatistiklerinde Türkiye ’nin durumu (9) Erkek* Kadın* Dünya 205 165 Avrupa birliği (28 ülke) 314 243 ABD 347 297 Türkiye 234 153 * Yaşa göre standardize edilmiş hız 100.000 kişide meme tiroid kolorektal endometrium akciğer mide over beyin serviks 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Şekil 1. Kadınlarda En Sık Görülen 10 Kanserin Yaşa Göre Standardize Edilmiş Hızları (9) (100.000 kişide) 4 akciğer prostat kolorektal mesane mide larenks beyin pankreas böbrek 0 10 20 30 40 50 60 70 Şekil 2. Erkeklerde En Sık Görülen 10 Kanserin Yaşa Göre Standardize Edilmiş Hızları (9) (100.000 kişide) KANSER NEDENLERİ Kanser etyolojisinde sıralanacak olan nedenlerin hiç biri tek başına kanser oluşumuna sebep olmayabilir (Şekil 3). Örneğin akciğer kanserli hastaların %15 kadarı hiçbir zaman sigara içmeyenlerde oluşacağı gibi, aktif içicilerin sadece % 20 ’sinde akciğer kanseri gelişir. Sigara %33 Fazla kilo ve obezite %20 Diet %5 Hareket azlığı %5 meslek %5 Virüsler %5 Aile hikayesi %5 Alkol %3 İyonize radyasyon 52 İlaçlar %1 Kirlilik %2 Bilinmeyen %11 Şekil 3. Amerikan Kanser Tarama Örgütü 2012 raporuna göre kanser nedenleri 5 Sigara maruziyeti en sık kanser etkenidir. İçerisinde 4000 ’den fazla toksik madde içerir. Bunlardan en az 40 kadarının hayvanlar ve insanlar üzerinde kanserojen olduğu bilinmektedir. Sigara dumanı larenks, paranasal sinüsler, farenks, oral kavite, akciğer, özofagus, mide, kolorektum, pankreas, karaciğer, böbrek, mesane, serviks, lösemi gibi malignitelere sebep olabilir (11,12). Pasif sigara içimi benzer karsinojen etkiye sahiptir (13). Sigara ve değişik organlardaki kanser arasındaki bağlantı uzun zamandır bilinmektedir. 1800 ’lerin sonlarında aşırı puro kullanımının irritan etki ile ağız aknserine yol açtığına inanılıyordu. 1930 ’larda alman bilim adamları sigara ve akciğer kanseri arasındaki bağlantıyı kurmaya başlamıştı. Wynder ve Graham gibi araştırmacıların ilerliyen yıllarda yaptıkları iyi tasarlanmış büyük çalışmalar ile sigara ve kanser arasındaki ilişki ortaya konmuştur. Amerikan Genel Cerrahlar Cemiyeti ’nin 2004 yılında yayınladığı sonuçlarda sigara ilişkili kanser türleri ve yıllık mortaliteleri belirtilmiştir (Tablo 2). Ulusal Beslenme ve Sağlık Derneği anketine göre sigara içenlerde akciğer kanseri gelişme riski sigara içmeyenlere göre erkeklerde 14.6 kat kadınlarda ise 17.8 kat artmıştır. Bununla birlikte orofarenks, servix, pankreas gibi organlarda da kanser gelişimine önemli ölçüde katkı sağlar. Sigara içmek akciğer dışı kanserlerde riski içmeyenlere göre kadınlarda 1.7 kat ve erkeklerde 2.2 kat arttırır (14). Sigara birçok organda kanser gilişimi nedeniyle çoklu kanser gelişiminde en önemli faktörlerden biridir. Alkol tüketimi diyet olarak bilinen en iyi tanımlanmış kanser risk faktörüdür. Alkol Ulusal Amerikan Kanser Derneği tarafından karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Alkol tüketiminin riskini arttırdığı kanser türleri karaciğer, özofagus, farenks, ağız boşluğu, larenks, meme ve kolorektal kanserdir. Aşırı alkol tüketimi siroz ve alkolik hepatit yoluyla primer karaciğer kanseri riskini arttırmaktadır. Gelişmiş toplumlarda özofagus, farenks, oral kavite ve larenks kanserinin en az %75 ’i alkol ve sigaranın additif etkisinden kaynaklanmaktadır. Mekanizması ise üst gastointestinal yolda direk hücre hasarı, DNA metilasyonu, DNA mutasyonları, asetaldehit ve alkol metabolitlerinin artışı, epitel hücre proliferasyon artışı nedeniyle alkol karsinojen olarak bilinir. Alkol tüketimi ve meme kanseri araşındaki ilişki iyi bilinen bir durumdur. Hergün alınan alkol az da olsa net olarak meme kanseri riskini arttırır. Mekanizmasında folat ile etkileşim, endojen östrojen artışı ve asetaldehit artışıdır. Bazı kanıtlar bu aşırı karsinojen etkinin yeterli folat alımı ile özellikle DNA metilasyonu azaltarak hafifletilebileceğini göstermiştir. Alkol bu multipl karsinojen etkiler ve farklı organlarda kanser gelişimi ile çoklu primer tümör oluşumu için önemli risk faktörüdür (15). 6 Tablo 2. Sigara ilişkili kanserler ve yıllık mortaliteleri (11,12) Kanser bölgesi Yıllık sigara ilişkili mortalite n Sigara ilişkisi için yeterli Mesane 4983 kanıt bulunan kanser Servix 447 Özofagus 8592 Kolorektal Bilinmiyor Böbrek 3043 Larenks 3009 Lösemi 1192 Oral kavite 4893 Pankreas 6683 Mide 2484 Akciğer 125.522 türleri Destekleyici bulgular olan meme ancak kanıt yeterli olmayan kanserler Sigara ilişkisinin varlığı ya over da yokluğu kanıtlanmamış olan kanserler Sigara ilişkisi için yeterli prostat kanıt olmayan kanser türleri 7 Enfeksiyöz ajanlar tüm dünyada kanserlerin % 17 ’sinden sorumlu tutulmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde gelişmiş ülkelere göre sıklığı daha fazladır. İnsanlarda kansere neden olduğu bilinen virüsler HBV, HPV, EBV, HIV’dir (16). Kansere sebebiyet verdiği bilinen tek bakteri H.pylori ’dir. Bu bakteriye bağlı gelişen kronik inflamasyon sonucunda gastrik ülser, gastrik karsinom ve mukoza ilişkili lenfoid doku lenfoması gelişebilir (17). Kanser etkeni olarak bilinen parazitik etkenler ise, mesane kanserine yol açan Schistoma haematobium ve safra yolu kanserine yol açan Clonorchis sinensis’dir (18). İnfeksiyöz etkenler değişik organlarda kanser oluşumuna neden olduklarından çoklu primer kanser gelişiminde etkilidirler. Diyet, obezite ve fiziksel inaktivite de kanser riskini arttırmaktadır. Obezite endometrium, böbrek, meme, özofagus, kolon ve safra kesesi riskini arttırmaktadır. İyonize radyasyon kanserojen etkisi en çok araştırılan etyolojik nedenlerden biridir. Meme, tiroid, lenfoma etyolojisindeki yeri net bilinmesinin yanında özafagus, akciğer, beyin, mesane, mide ve kolon kanseri ile de ilişkilidir. Radyasyona bağlı kanser gelişimi riski maruziyetin kümülatif etkisinin yanında maruz kalınan yaş ve maruziyet yoğunluğu ile de ilişkilidir. Güneş ışığına direk maruziyet ve solaryum deri malign melanom ve bazal hücreli karsinomun temel nedenidir (19). Uranyum, radon ve radyum da önemli iyonizan ajanlar olarak bilinmektedir. Terapötik ve tanısal olarak kullanılan birçok ilacın direk hasar ya da immün yanıtı baskılayarak kanser riskini arttırdığı bilinmektedir. Kanser tedavisinde kullanılan alkilleyici ajanlar sekonder kanser gelişimi riskini arttırır. Hormon replasman tedavisi postmenopozal kadınlarda meme kanseri riskini arttırır. Tamoksifen kullanan meme kanserli hastalarda endometriyum kanseri riski artmıştır (20,21). Organ nakli sonrası kullanılan immünsupresif ajanların lenfoma, kaposi sarkomu, malign melanom ve karaciğer kanseri riskini arttırdığı gösterilmiştir. Mesleki olarak maruz kalınan kimyasal maddeler nadir görülen kanser türlerine sebebiyet vermektedir. Örneğin baca temizleyicilerinde scrotum kanseri, radyuma maruz kalan boyacılarda çene osteosarkomu, vinil kloride maruz kalan kimya fabrikası çalışanlarında karaciğer anjiosarkomu görülmektedir (22). Diğer örnekler eter, kadmiyum, arsenik, asbest, berilyum, nikel, radon sayılır. 8 KANSER GENETİĞİ Kanser genleri onkogenler ve tümör baskılayıcı genler olarak sınıflandırılır. Onkogenlerde bir mutasyon meydana geldiğinde bu sürekli hücre çoğalmasını hızlandırıcı bir etkiye sahip iken tümör süpresör genler frenleme görevi görerek mutant olmadıklarında tümörogenezisi inhibe ederler. Onkogenler ve tümör süpresör genler tümördeki somatik mutasyonun tipine göre isimlendirilirler. Malign tümörlerdeki başlıca mutasyon tipleri; nükleotid yerdeğişimleri, küçük eklemeler ve silmeler, kromozomal yeniden düzenlemelerdir (23). İnsan genom projesinin tamamlanmasıyla biyomedikal bilim alanında yeni bir çağ açılmıştır. İnsan genomunun aydınlatılması tümörlerin kaynağı ve gelişimine sistematik bir yaklaşıma olanak sağlamıştır (24). İnsan genomunun aydınlatılmasından önce KRAS, TP53 ve APC gibi çeşitli genler onkovirüs analizleri, sitogenetik ve heterozigot kaybı çalışmaları ile keşfedilmiştir. Moleküler tanı yöntemleri değişik kanser bölgelerinde tanıda, tedavi yanıtı ve prognozu belirlemede,rezidü hastalık takibinde önemi artmaktadır (25). Bu hastalığa özgü biomarkırların tespiti ile genetik anormallikler, hücre çoğalmasının kontrolü ve hücre ölümü tanımlanmıştır (Tablo 3). Tablo 3. Kanser tedavisinde öngörülen genomik değişimler ve biomarkırlar Gen PIK3K,AKT Bozulma şekli Mutasyon Hastalık örneği Tedavi Meme, kolorektal PI3K inhibitörleri endometrium AKT inhibitörleri PTEN Delesyon Çoklu kanserler PI3K inhibitörleri mTOR Mutasyon Mesane kanseri mTOR inhibitörleri FGFR Mutasyon Mesane, meme, over FGFR inhibitörleri akciğer, sarkom FGFR antikorları Akciğer, GIS EGFR inhibitörleri EGFR Mutasyon 9 Tablo 3 “devam”. Kanser tedavisinde öngörülen genomik değişimler ve biomarkırlar Gen ERB B2 Bozulma şekli Amplifikasyon Hastalık örneği Tedavi Meme, mesane ERB B2 inhibitörleri Mide, akciğer ERB B2 antikorları MET Amplifikasyon Böbrek, mesane,mide MET inhibitörleri DDR2 Mutasyon Akciğer Tirozin kinaz inhibitör CDK Amplifikasyon Kolorektal, melanom CDK inhibitörleri AURKA Amplifikasyon Prostat, meme Aurora kinaz inhibitör AR Mutasyon Prostat Andorejen sentez inh. KIT Mutasyon GIST KIT inhibitörleri PDGFRA Delesyon GIST, beyin tümörü PDGFRA inhibitörleri ALK Mutasyon Akciğer ALK inhibitörleri RET Mutasyon Akciğer, tiroid RET inhibitörleri Genetik mutasyonlar sonucunda farklı organlarda tümör gelişimi izlendiğinden dolayı çoklu primer tümör gelişiminde bu genetik mutasyonlar çok önemlidir. ÇOKLU KANSERLER İkincil kanser gelişimi kür sağlanmış kanser hastalarında ölümün en sık nedenidir. Bu tedavi edilmiş kanser hastaları bu oluşumlar açısından monitörize edilmelidir. İkincil malignite oluşumu bir dizi kompleks etkileşim sonucu ortaya çıkar. Bunlar, yaş, cinsiyet, çevresel etki, genetik duyarlılık ve kanser tedavisinin kendisidir. Birinci kanserin kendisi de ikincil kanser gelişimi riskini arttırır (26). 10 Akciğer kanserli hastalarda özofagus, baş-boyun kanseri gelişimi riski artmıştır. Bunun gibi alkol ve sigara maruziyeti olanlarda akciğer,özofagus ve baş-boyun kanser gelişim riski artmıştır. Meme kanserli hastalarda karşı meme de ikincil malignite gelişim riski artmıştır (27). Hodgkin lenfomalı hastalar non-hodgkin lenfoma gelişimi açısından risk altındadır. Genetik kanser sendromları, örneğin, MEN-1, Li-fraumeni, Lynch, Cowden, Gardner sendromu genetik kökenli ikincil malignite gelişen tipik hastalardır. DNA hasarına neden olan ajanlar DNA onarımı sonrasında kanser geliştirme riski mevcuttur. Tedaviye bağlı ikincil kanser gelişimi kombine kemoterapi ve radyoterapi uygulamalarıyla aditif ve sinerjistik etki ile artmaktadır. Tüm bu hastalarda özel sürveyans yapılmalı ve gerektiğinde profilaktik cerrahi gibi yöntemlerle takip ve tedavi edilmelidir. Kemoterapi iki ölümcül ikincil malignite ile yakından ilişkilidir. Bunlar myelodisplastik sendrom ve akut myeloid lösemidir. Alkilleyici ajanlarla tedavi edilenlerde kromozom 7 ve kromozom 5 delesyonuna bağlı akut myeloid lösemi tanımlanmıştır. Radyoterapi ve yaş bu riski arttırır. Bu lösemi tipinin insidansı kemoterapi sonrası 4-6. yıllar arasında artmaktadır. On yıldan sonra bazal risk seviyesine iner. Diğer akut myeloid lösemi türü Topoizomeraz inhibitörleri ile tedavi sonrası 10q23 delesyonuna bağlı gelişen tipidir. Diğerine göre daha az görülür ve mortalitesi yüksektir. Myelodisplastik sendrom gelişimi ise kronik alkilleyici ajan kullanımı sonrasıdır. Bu sendrom akut lösemiye dönebilir ve prognozu kötüdür (28,29). Radyoterapi alan hastalarda hayat boyu ikincil kanser gelişme riski ikinci dekattan sonra % 1-2 artış gösterir. 25 yıldan sonra bu risk % 25 civarındadır. Gelişen bu maligniteler tiroid, meme, sarkomlar ve santral sinir sistemi tümörleridir. Bunlar genellikle agresif olma eğilimindedir. Risk cinsiyet, yaş ve primer tümörün bulunduğu organ ile yakından ilişkilidir. Örneğin 30 yaş altında radyoterapi alan meme kanserli kadınlarda malignite gelişme riski düşük iken 30 yıl üstü kişilerde bu risk 20 kat fazladır. Hodgkin lenfoma nedenli radyoterapi alan bir kadında 55 yaşında meme kanseri olma riski % 29 ’dur (30-31) Tamoksifen ile 5 yıl ve üzeri tedavi edilen meme kanserli kadınlarda % 1-2 endometrium kanseri gelişme riski vardır. Ancak etkili sürveyans sayesinde endometrium kanseri erken evrede yakalanmaktadır. Adjuvan meme kanseri tedavisinde tamoksifenin sağladı yarar endometrium kanseri gelişmesi riskine göre çok daha kıymetlidir. İmmünsüpresif tedavi özellikle kemik iliği transplantasyonu sonrası kullanıldığı durumlarda EBV ’ye bağlı B hücreli lenfoproliferatif hastalık riskini arttırır. 11 AİLESEL KANSER SENDROMLARI Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser olup akciğer kanserinden sonra en ölümcül olanıdır. Ailevi meme kanseri görülme riski % 5-10 arasında değişmektedir. Birinci derece akrabalarında meme kanseri olanlarda rölatif meme kanserine yakalanma riski 2.1 kat artmıştır. Herediter meme kanserlerinin % 90 kadarından BRCA-1 ve BRCA-2 sorumludur. Meme kanseri insidansı BRCA-1 taşıyıcılarında 30 yaşında % 3.6 iken 40 yaşında % 18’dir. BRCA-2 için kümülatif risk 30 yaş için % 0.6 ve 40 yaş için % 12’dir (32). BRCA-1 ve BRCA-2 mutasyonu olasılığını arttıran durumar aşağıda sıralanmıştır. Erken yaşta meme kanseri Bilateral meme kanseri Meme ve over kanseri öyküsü Bir veya daha çok aile fertlerinde meme kanseri varlığı Ailede birçok meme kanseri vakası görülmesi Ailede meme ve over kanseri görülmesi Bir ya da daha fazla aile bireyinde iki primerli kanser görülmesi BRCA-1 geninde mutasyon sonucunda meme kanseri yanında over kanseri kolorektal kanser ve prostat kanseri riski artmıştır. BRCA-2 geninde ise erkek meme kanseri, over kanseri ve pankreas kanseri riski artmıştır. Cowden sendromu multipl hamartomlar, tiroid, meme ve endometrium benign ve malign tümörleri için artmış risk ile karakterizedir. Yirmili yaşların sonrasında başlayan hastalığı olanlarda makrosefali, trichilemmoma ve papillamatöz papüller gözlenir. Bu kişilerde yaşam boyunca tiroid kanseri (foliküler, nadiren papiller) gelişme riski %10, endometrium kanseri gelişme riski % 5 iken meme kanseri gelişim riski % 25-50 arasındadır. PTEN gen mutasyonu saptanması ile tanı konabilir. Klinik olarak Cowden sendromu olan hastaların % 65 ’inde PTEN mutasyonu pozitif saptanır (33). Familyal adenomatöz polipozis otozomal dominant takıtılan bir hastalık olup kalın bağırsakta yerleşmiş yüzlerce adenomatöz polip ile karakterizedir. Bu polipler normalde 12 malign özellik taşımamasına rağmen sıklıkla bir veya birkaçı invaziv karsinoma dönüşür. Hastalarda kolon dışında mide fundus ve duodenumda polipler, dental anomaliler, yumuşak doku tümörleri ve desmoid tümör gözlenir. Kolon polipleri ile birlikte osteoma ve yumuşak doku tümörlerinin birlikte görülmesine Gardner sendromu adı verilir. Santral sinir sistemi tümörleri ile ile birlikteliği ise Turcot sendromudur. Gözlenen bu fenotipik farklılıklar mutasyonların APC genindeki lokalizasyonları ile bağlantılı olarak meydana gelir. Klinik olarak tanı konması sonrasında APC geninde yapılacak DNA testleri ile olguların % 90’ında hastalığa neden olan genetik mutasyonlar saptanabilmektedir. APC DNA testi risk altındaki aile bireylerinin ve şüpheli olguların taranması için kullanılır (34). Herediter non-polipozis kolorektal kanser sendromu otozomal dominant geçişli bir kanser predispozisyon sendromu olup kolorektal kanserlerin % 4-6 kadarını oluşturur. Hastalık DNA tamir edici genlerdeki (MMR- Missmatch Repair) mutasyonlara sahip tümörlerden ortaya çıkar. Olgularda kolorektal kanserin yanı sıra endometrium, over, mide, ince barsak, hepatobiliyer sistem, idrar yolları beyin ve deri kanserleri gözlenir. HNPCC hastalarında yaşam boyu kolorektal kanser riski %80’dir. Kadınlarda endometrium kanser gelişme riski ise %20-60 kadardır. Hastalık tanısı Amsterdam kriterleri kullanılarak veya MMR genlerinin bir veya birkaçında mutasyonların saptanması yoluyla konur. MHL1, MSH2, MSH6 ve PMS2 DNA tamir mekanizmasında rol alan ve HNPCC tablosuna yol açan genlerdir (35). Klinik pratikte Amsterdam Kriterleri yerine Bethesda kılavuzu kullanılmaktadır. Buna göre; < 50 yaş kolon kanseri Senkron ve metakron kolon kanseri veya Lynch sendromu ile ilişkili tümörler Yüksek düzey MSI histolojisi olan < 60 yaş kolon kanserli hastalar Kolon kanseri veya Lynch sendromu ile ilişkili tümörü olan 1 veya daha fazla < 50 yaş 1.derece akraba varlığı Kolon kanseri veya Lynch sendromu ile ilişkili tümörü olan 2 veya daha fazla 1. veya 2. derece akrabası olanlar. Bu özellikler tespit edildiğinde tümör dokusunda mikrosatellit instabilite araştırılmalı ve tespit edildiği takdirde MMR mutasyon analizi yapılmalıdır. Multipl endokrin neoplazi tip 1 sendromu yirmiden fazla endokrin ve non-endokrin tümörlerin kombinasyomları ile karakterizedir. Endokrin tümörler, tümöre veya tümörün 13 kendisinin büyümesine bağlı olarak hormonların aşırı üretimi ile kendini gösterir. MEN1 ile ilişkili endokrinopatilerde özellikle paratiroid tümörler saptanır. Hastaların %90’ından fazlası 20-25 yaş arasında gözlenir. Prolaktinomayı içine alan pitüiter tümörler, gastro-enteropankreatik bölgenin iyi diferansiye endokrin tümörleri ve adrenokortikal tümörler hastalarda karşılaşılan diğer endokrin tümörlerdir. MEN1 sendromunda fasiyal anjiofibrom, kollejenoma, lipoma, meningioma, ependimoma gibi non-endokrin tümörler gözlenir. Klinik tanı, paratiroid, pitüiter veya gastroenteropankreatik bölgenin tümörlerinden herhangi ikisinin varlığı ile konur. Biyokimyasal olarak artmış paratiroid hormon ve kalsiyum düzeyi ile yüksek prolaktin, gastrin ve insülin düzeyleri tanıya yardımcı olur. Manyetik rezonans görüntüleme prolaktinomaların saptanmasında kullanılabilir. Hastalıkla ilişkili olduğu bilinen tek gen MEN1 genidir. Familyal olanların % 90 ’ında, izole olguların % 65 ’inde MEN1 gen mutasyonları saptanır. MEN1 mutasyonu saptanma oranı hastalarda görülen klinik bulguların tipine ve sayısına göre değişir. Pankreatik hastalık görülmesi veya birden fazla klinik bulgunun varlığı mutasyon saptanma ihtimalini arttırır. Primer hiperparatiroidizm veya gastrinoma saptanan hastalarda MEN1 DNA analizi önemlidir. Aksine karsinoid tümör veya primer prolaktinoma saptanan izole hastalarda mutasyon çok nadir olduğu için öncelikli değildir (36). Multipl endokrin neoplazi tip 2, MEN2A, MEN2B, familyal medüller tiroid karsinoma olarak üç alt gruba ayrılır. Bunların tümünde medüller tiroid kanseri gelişme riski yüksektir. Ayrıca MEN2A ve MEN2B’de feokromasitoma gelişme riski artmıştır. MEN2A olgularında ise paratiroid adenomu ve hiperplazisi riski yükselir. MEN2B hastalarında ilave olarak dudak ve dilde mukozal nörinomlar, büyük dudak yapısı, gastrointestinal sistem ganglionöromatozis ve marfanoid vucut yapısı bulunabilir. Medüller tiroid kanser MEN2A olgularında tipik olarak erken çocukluk yaşta, MEN2B olgularında erken erişkinlik döneminde görülür. MEN2 sendromuna neden olduğu bilinen tek genetik bölge RET genidir. Moleküler genetik testler ile MEN2A ve MEN2B olgularında % 98 oranında bu mutasyon saptanır (37). TARAMA VE ÖNLEME Erişkin başlangıçlı kanserden kurtulmuş hastalarda ikincil kanser gelişim riski arttığından dolayı erken tespit stratejileri bu hastalarda önerilmektedir. Genellikle kanserden kurtulmuş olan hastalar ulusal kanser tarama klavuzlarına göre takip edilir. Bunun yanında 14 genetik predispozisyonu olan, öncesinde tedavi almış, kötü sağlık alışkanlıkları olan hastalarda ek tarama veya erken tarama yöntemleri kullanılabilir Kanserden kurtulmuş olan hastalarda aile hikayesinde Lynch sendromu varsa bunlara 20 yaşından başlanarak kolonoskopi yapılmalı ve bayanlarda 35 yaşından itibaren yıllık endometrial örnekleme önerilir. Güçlü BRCA1 ve BRCA2 aile hikayesi olan kanser tedavisi almış hastalarda meme MR yapılmalı, 25 yaşından sonra mamografi çekilmeli, serum CA125 bakılmalı ve transvajinal ultrason yapılmalıdır(38). Çalışma neticesinde ortaya çıkacak verilerle kliniğimizdeki çoklu primer tümörlere yaklaşımımız iyileşecek, anlamlı veriler tespit edilmesi durumunda uluslararası alanda çoklu primer tümörlerle ilgili bilgilere katkı sağlanacaktır. 15 GEREÇ VE YÖNTEMLER Yaptığımız çalışma Hasta Hakları Yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı. (Ek-1) Bu retrospektif çalışmada 2005-2015 yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Polikliniği’ne kanser tanısı ile başvuran tüm olgular retrospektif olarak değerlendirildi. Çalışma öncesinde 10.000 hastanın dosya kayıtları incelendi.180 adet çoklu primer tümör tanısı olan hastanın dosya verileri çalışmaya dahil edildi. On çoklu primer tümörlü hastadan bir tümörü bazal hücreli cilt karsinomu olan vakalar çalışmadan çıkarıldı. Hastaların yaşları, cinsiyeti, sigara içimi, alkol kullanımı, birinci tümör tanı yaşı, birinci tümör organ, birinci tümör histolojisi, birinci tümör bölgesi, birinci tümör evresi, birinci tümör tedavisi, ikinci tümör yaşı, ikinci tümör organı, ikinci tümör histolojisi, ikinci tümör bölgesi, ikinci tümör evresi, ikinci tümör tedavisi, iki tümörün senkron ve metakron birliktelik durumu, akıbetleri, tümörlerin tanı tarihleri ve tanı tarihleri arasındaki ay farkı not edildi. Tümör evresi metastatik hastalık ve organ sınırlı hastalık olarak kabul edildi. Hastanın sigara hikayesi var veya sigara içmemiş olarak belirlendi. Alkol hiç içmeyenler veya yılda birkaç kez içinler alkol kullanmıyor olarak kabul edildi. Tümör histolojisi adenokarsinom, sguamöz hücreli karsinom, seröz over karsinomu, foliküler karsinom, melanom, seminom olarak tespit edildi. Tümör tedavi seçeneklerinde kemoterapi, kemoterapi+cerrahi, kemoterapi+radyoterapi, kemoterapi+cerrahi+radyoterapi, radyoterapi, radyoterapi+cerrahi, tek başına cerrahi ve izlem vardı. Tedavi seçenekleri ayrıca küratif ve non-küratif olarak 16 ayrıldı. Tümör tanı tarihleri arasında 6 ay ve altı aydan az süre varsa senkron tümör, 6 aydan uzun süre varsa metakron tümör olarak kabul edildi. Hasta akıbeti ölmüş veya takip ediliyor olarak alındı. Takip edilen hastaların şimdiki yaşları, ölmüş olan hastaların ise ölüm tarihleri ve ölüm tarihindeki yaşları belirlendi. Patoloji raporlarına dayanılarak birinci ve ikinci tümörlerin tam tanı tarihleri yazıldı. Bu iki tarih arasındaki süre ay olarak belirlenerek kaydedildi. Veri toplanması sırasında Medikal Onkoloji arşiv kayıtlarından, hastane dosyalarından, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi otomasyon sisteminden, Patoloji laboratuarı kayıtlarından faydalanıldı. En son takiplerinden 6 aydan fazla süre geçen hastalara telefon ile ulaşılarak son durumları hakkında bilgi alındı. Sağlık Bakanlığı ölüm bildirim sisteminden ölüm kayıtlarına ulaşıldı. Tanı tarihi, patolojik tanı zamanı ya da preoperatif tanısı olmayan hastalarda operasyon zamanı olarak alınmıştır. Tek değişkenli ve çok değişkenli analizler yapıldı. Hastaların ortalama ve ortanca değerleri tanımlayıcı istatistikler ile saptandı. Standart sapma (±) olarak belirtildi.Parametrik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılması bağımsız değişken t testi ile yapıldı. Parametrik olmayan değişkenlerin birbiri ile ilişkileri Ki-kare testi ile değerlendirildi. Sağkalım analizleri için Kaplan-Meier analizleri kullanıldı. Güvenilirlik aralığı %95, istatistiksel anlamlılık için p değeri <0.05 olarak kabul edildi. Tüm veriler SPSS 20.0 paket programında kodlanarak girildi. 17 BULGULAR Hasta Sayısı Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı polikliniğine 2005 ile 2015 yılları arasında çoklu primer kanser tanısı ile başvuran 190 hasta tarandı. Hastalardan çoklu tümöründen biri cilt bazal hücreli karsinom olan 10 hasta çalışmaya alınmadı. Çoklu primer tümör prevelansı tüm tümörlü hastalar arasında %1.9 olarak saptandı. Hastalar temel olarak senkron ve metakron tümörlü olarak iki gruba ayrıldı. Senkron tümörlü 49 hasta (%28) ve metakron tümörlü 121 hasta (%72) vardı (Şekil 4). Birliktelik durumu n (%) 49 (%28) senkron metakron 121 (%72) Şekil 4. Hastaların tümör birliktelik durumu 18 Tablo 4. Çoklu primer tümörlü hastalarda alkol ve sigara kullanımı Sigara (+) Sigara (-) Alkol (+) Alkol (-) n (%) n (%) n (%) n (%) 33 (67) 16 (33) 13 (26) 36 (74) 61 (51) 60 (49) 30 (25) 91 (75) Senkron tümörlü hastalar Metakron tümörlü hastalar SENKRON TÜMÖRLER Hasta Özellikleri Senkron tümörü olan 49 hasta saptandı. On biri hasta kadın (%22.4), 38 hasta erkek (%77.6) idi. Hastaların yaş ortalaması 64 ±11.62 (ortanca 66; aralık: 40-86) idi. Alkol kullanan 13 hasta (%26.5) ve kullanmayan 36 hasta (%73.5) vardı. Hastalardan 33 ’ünün (%67) sigara öyküsüne sahip iken 16 hasta (%33) sigara içmemişti (Tablo 4). Tümör Özellikleri Senkron tümörlü hastalarda birinci tümörün primeri sıklık sırasına göre kolon (10), akciğer (9), larenks (6), prostat (4), cilt (4), meme (3), mesane (3), endometrium (3), pankreas (2), mide (2), tiroid (1), over (1), özofagus (1) idi. Bu tümörlerden 33’ü (%67.3) adenokarsinom histolojisinde, 14 tümör (%28.6) sguamöz hücreli karsinom histolojisinde, 1 tümör foliküler karsinom, 1 tümör de melanom histolojisinde idi. Yirmi bir hastada (%42.9) metastatik evre, 28 hastada (%57.1) ise organ sınırlı hastalık mevcuttu. Senkron tümörü olan hastaların ikinci tümörün primeri sıklık sırasına göre akciğer (15), kolon (10), böbrek (5),mesane (4), prostat (3), over (3), larenks (3), pankreas (2), cilt (2), endometrium (1), mide (1) idi. Bu tümörlerden 38’ü (%76.6) adenokarsinom histolojisinde, 19 11 tümör (%22.4) sguamöz hücreli karsinom histolojisinde idi. Yirmi iki hastada (%44.9) metastatik evre 27 hastada (%55.1) ise organ sınırlı hastalık mevcuttu. Senkron tümörlü hastalardan 29’u (%59.2) hayatını kaybetmiş iken 20 hasta (%40.8) poliklinik kontrolüne devam etmekteydi. İki tümörün ay olarak birliktelik durumları incelendiğinde ortalama 2.63 ±1.56 (ortanca 3; aralık, 0-6) idi. Tümör birlikteliği olarak en sık kolon-akciğer 5 hastada ve akciğer-larenks 5 hastada tespit edildi (Tablo.5). Tablo 5. Senkron tümörlü hastaların organ birliktelikleri 1. ve 2. tümörler n Kolon Akciğer 5 Kolon 2 Böbrek 3 Mesane 1 Cilt 1 Endometrium 3 Larenks 1 Prostat 2 Akciğer Larenks 5 Pankreas 3 Böbrek 1 Cilt 3 Mesane 2 Mide 1 Meme 1 Prostat 1 Over 1 20 Tablo 5 “devam”. Senkron tümörlü hastaların organ birliktelikleri 1. ve 2. tümörler n Larenks Prostat 1 Cilt 1 Mesane 1 Mesane Prostat 2 Cilt 1 Böbrek Tiroit 1 Over Meme 2 Endometrium 1 Mide Pankreas 1 Prostat 1 METAKRON TÜMÖRLER Hasta Özellikleri Metakron tümörü olan 121 hasta saptandı. Bu hastaların 49’u kadın (%40.5) 72 ’si erkek (%59.5) idi. Hastaların yaş ortalaması 62 ±12.13 (ortanca 63; aralık: 36-89) idi. Alkol kullanan 30 hasta (%24.8) ve kullanmayan 91 hasta (%75.2) vardı. Hastalardan 61 ’i (%50.4) sigara öyküsüne sahip iken 60 hasta (%49.6) sigara içmemişti (Tablo 4). Metakron tümörü olan hastaların birinci tümör yaş ortalaması 56 ±13.00 (ortanca 57 aralık; 20-88) idi. Tümör kaynağı sıklık sırasına göre meme (25), kolon (16), larenks (16), mesane (12), prostat (9), cilt (8), endometrium (8), akciğer (7), böbrek (6), over (5), testis (2), mide (2), tiroid (1), burun (1), özofagus (1) , karaciğer (1), serviks (1) tespit edildi. Bu 21 tümörlerden 89’u adenokarsinom histolojisinde (%73), 29 tanesi sguamöz hücreli karsinom (%24), 2 tümör seminom (%1.7) ve 1 tanesi de foliküler karsinom histolojisinde idi. Yirmi dört hastada (%19.8) metastatik evre, 97 hastada (%80.2) ise organ sınırlı hastalık mevcuttu. Metakron tümörü olan hastaların ikinci tümör yaş ortalaması 60 ±12.8 (ortanca 61; aralık: 34–89) idi. Tümör kaynağı sıklık sırasına göre akciğer (35), kolon (21), meme (9), mesane (8), endometrium (8), prostat (7), böbrek (6), larenks (6), over (6), pankreas (3), cilt (3), mide (2), dil (2), tiroid (2), özofagus (1), safra yolları (1), üreter (1) tespit edildi (Tablo.10). Bu tümörlerden 94’ü adenokarsinom histolojisinde (%77.7), 26 tanesi sguamöz hücreli karsinom (%21.5), 1 tanesi de foliküler karsinom histolojisinde idi. Altmış dokuz hastada (%57) metastatik evre, 52 hastada (%43) ise organ sınırlı hastalık mevcuttu. Metakron tümörlü hastalardan 61 ’i (%50.4) hayatını kaybetmiş iken 60 hasta (%49.6) poliklinik kontrolüne devam etmekteydi. İki tümörün ay olarak birliktelik durumları incelendiğinde ortalama 50 ay ±60.26 (ortanca 26; aralık, 7-312) idi. Tümör birlikteliği olarak, akciğermesane 10 hastada, larenks-akciğer 9 hastada, meme-endometrium 8 hastada, meme-kolon 7 hastada, kolon-prostat 6 hastada, meme-over 5 hastada, akciğer-böbrek 5 hastada, cilt-akciğer 5 hastada, kolon-akciğer 4 hastada tespit edildi (Tablo.6). Tablo 6. Metakron tümörlü hastaların organ birliktelikleri 1. ve 2. tümörler n Kolon Akciğer 4 Mesane 3 Endometrium 2 Over 2 Böbrek 1 Cilt 1 Mide 1 Meme Kolon 7 Endometrium 5 Over 4 22 Tablo 6 “devam”. Metakron tümörlü hastaların organ birliktelikleri 1. ve 2. tümörler n Meme 3 Böbrek 2 Tiroid 2 Akciğer 2 Larenks Akciğer 9 Prostat 3 Pankreas 2 Cilt 1 Dil 1 Özofagus Akciğer 1 Mesane Akciğer 6 Kolon 2 Prostat 2 Larenks 2 Cilt Akciğer 5 Meme 1 Kolon 1 Prostat Kolon 6 Larenks 2 Akciğer 1 Endometrium Meme 3 Kolon 2 Akciğer 2 23 Tablo 6 “devam”. Metakron tümörlü hastaların organ birliktelikleri 1. ve 2. tümörler n Akciğer Mesane 4 Böbrek 2 Prostat 1 Böbrek Akciğer 3 Kolon 1 Cilt 1 Mesane 1 Tiroid Böbrek 1 Serviks Akciğer 1 Over Kolon 2 Pankreas 1 Meme 1 Larenks 1 Mide Dil 1 Endometrium 1 Testis Akciğer 1 Üreter 1 24 ÇİFT PRİMER TÜMÖR GELİŞİMİ İLE İLİŞKİLİ FAKTÖRLER Cinsiyetle İlişkili Faktörler Çift primer tümörlü 60 kadın hastanın tamamı (%100) alkol kullanmazken,sadece 6 hasta (%10) sigara içicisiydi. Çift primer tümörlü 110 erkek hastanın ise 67 ’si (%60) alkol kullanmazken, 88 hasta (%80) sigara içicisiydi (Tablo.7). Tablo 7. Cinsiyet ile sigara-alkol ilişkisi Sigara(+) Sigara(-) n (%) n (%) Kadın 6 (10) 54 (90) Erkek 88 (80) 22 (20) P değeri < 0.001* Alkol(+) Alkol(-) n (%) n (%) 0 (0) 60 (100) 43 (39) 67 (61) P değeri < 0.001* *ki-kare n:hasta sayısı. Çift primer tümörlü 60 kadın hastanın birinci tümör histolojileri sırasıyla adenokarsinom 57 (%95), squamöz hücreli karsinom 3 (%5) saptandı. İkinci tümör histolojileri ise adenokarsinom 56 (%93), sguamöz hücreli karsinom 3 (%5), foliküler karsinom 1 (%2) saptandı. Erkek hastaların birinci tümörleri adenokarsinom 65 (%59), sguamöz hücreli karsinom 40 (%36), foliküler karsinom 2 (%2), seminom 2 (%2), melanom 1(%) iken ikinci tümörleri adenokarsinom 76 (%69), squamöz hücreli karsinom 34 (%31) saptandı (Tablo.8). Çift primer tümörlü 60 kadın hastanın 11 ’i (%22) senkron tümör grubunda iken, 49 hasta (%82) metakron grupta saptandı. Çift primer tümörlü 110 erkek hastanın ise 38’i (%34) senkron iken, 72 hasta (%66) metakron idi (Tablo.9). Çift primer tümörlü 60 kadın hastanın 21 ’i (%35) eksitus olumuşken 39 hasta (%65) takip edilmekteydi. Erkek 110 hastanın ise 69 ’u (%63) eksitus olumuşken, 41 hasta (%37) takip edilmekteydi (Tablo.10). 25 Tablo 8. Cinsiyet ile tümör histolojisi ilişkisi 1.tümör histoloji P değeri 2.tümör histoloji n (%) P değeri n (%) Kadın Adenokarsinom 57 (95) < 0.001* Sguamöz karsinom 3 (5) Adenokarsinom 56 (93) < 0.001* Sguamöz karsinom 3 (5) Foliküler karsinom 1 (2) Erkek Adenokarsinom 65 (59) Adenokarsinom 76 (69) Sguamöz karsinom 40 (36) Sguamöz karsinom 34 (31) Foliküler karsinom 2 (2) Seminom 2 (2) *ki-kare n:hasta sayısı. Tablo 9. Cinsiyet ile tümör birliktelik durumu arasındaki ilişki Senkron tümör Metakron tümör n(%) P değeri n (%) Kadın 11 (18) 49 (82) Erkek 38 (35) 72 (65) 0.026* *ki-kare n:hasta sayısı. Tablo 10. Cinsiyet ile hastalık seyri arasındaki ilişki Eksitus Takip n (%) n (%) Kadın 21 (35) 39 (65) Erkek 69 (63) 41 (37) *ki-kare n:hasta sayısı. 26 P değeri 0.001* Alkolle İlişkili Faktörler Çift primer tümöre sahip 43 hastada alkol kullanım öyküsü vardı. Bunlardan 13 ’ü (%30) senkron tümöre sahip iken, 30 ’u (%70) metakron tümöre sahipti. Alkol kullanmayan 127 hastanın 36 ’sı (%28) senkron grupta, 91 ’i ise (%72) metakron grupta idi (Tablo.11). Tablo 11. Alkol ile tümör birliktelik ilişkisi Alkol(+) Alkol(-) n (%) n (%) Senkron tümör 13 (27) 36 (73) Metakron tümör 30 (25) 91 (75) P değeri 0.478* *ki-kare n:hasta sayısı. Alkol kullanan çift primer tümörlü 43 hastadan 24 ’ü (%56) eksitus olurken, 19 hasta (%44) takip ediliyor. Alkol kullanmayan 127 hastadan 66 ’sı (%52) eksitus olurken, 61 ’i (%48) takip ediliyor (Tablo.12). Tablo 12. Alkol ile hastalık seyri ilişkisi Alkol(+) Alkol(-) n (%) n (%) Eksitus 24 (27) 66 (73) Takip 19 (24) 61 (76) *ki-kare n:hasta sayısı. 27 P değeri 0.662* Sigara İlişkili Faktörler Çift primer tümörlü 170 hastanın 94 ’ünde sigara öyküsü vardı. Senkron tümörlü hastalardan sigara içenlerin sayısı 33 (%67) iken, içmeyenlerin sayısı 16 (%33) idi. Metakron tümör grubunda ise sigara içen 61 (%51) hasta varken, içmeyen 60 (%49) var idi (Tablo.13). Tablo 13. Sigara ile tümör birliktelik ilişkisi Sigara(+) n (%) Sigara(-) n (%) P değeri Senkron tümör 33 (67) 16 (33) 0.044* Metakron tümör 61 (51) 59 (49) *ki-kare n:hasta sayısı. Çoklu primer tümörlü sigara kullanan 94 hastanın 57 ’si (%61) eksitus olmuşken, 37 ’si (%39) takip edilmekteydi. Sigara kullanmayan 76 hastanın 33 ’ü (%43) eksitus olmuşken, 43 hasta (%57) takip edilmekteydi (Tablo.14). Çift primer tümörlü hastaların 1.tümör histolojisi adenokarsinom olan 122 hastanın 54 ’ü (%44) sigara kullanmaktayken 68 ’ü (%56) kullanmıyordu. Sguamöz hücreli karsinomda ise 35 hasta (%81) sigara kullanırken, 8 ’i (%19) kullanmıyordu. İkinci tümör histolojisi adenokarsinom olan 132 hastanın 66 ’sı (%50) sigara kullanmaktaken 66 ’sı (%50) kullanmıyordu. Sguamöz hücreli karsinom da ise 28 hasta (%76) sigara kullanırken, 9 ’u (%24) kullanmıyordu (Tablo.15). Tablo 14. Sigara ile hastalık seyri ilişkisi Sigara(+) n (%) Sigara(-) n (%) P değeri Eksitus 57 (63) 33 (37) 0.019* Takip 37 (46) 43 (54) *ki-kare n:hasta sayısı. 28 Çoklu primer tümörlü hastaların birinci tespit edilen tümörleri içinde akciğer kanserli 16 hastanın 15 ’inde (%94) sigara öyküsü vardı. Cilt tümörü olan 12 hastanın 10 ’u (%84), mesane kanserli 15 hastanın 13 ’ü (%87), böbrek tümörlü 6 hastanın 4 ’ü (%67), pankreas kanserli 2 hasta (%100), larenks kanserli 22 hastanın 19 ’u (%86) sigara öyküsüne sahipti. Bunun yanında birinci tümörü over olan 6 hastanın tamamı (%100), meme kanserli 28 hastanın 23 ’ü (%82), kolon kanserli 26 hastanın 15 ’i (%58) sigara öyküsü yoktu. Çoklu primer tümörlü hastalardan ikinci tümörü akciğer olan 50 hastadan 37 ’si (%74), mesane tümörü olan 12 hastadan 9 ’u (%75), böbrek tümörlü 11 hastadan 9 ’u (%82) ve larenks tümörlü 9 hastadan 8 ’i (%89) sigara kullanmaktaydı. Bunun yanında ikinci tümörü over olan 9 hastanın tamamı (%100), meme kanserli 9 hastanın 7 ’si (%78), kolon kanserli 31 hastanın 18 ’i (%58) sigara içmiyordu. Tablo 15. Sigara ile tümör histolojisi ilişkisi Sigara(+) Sigara(-) n (%) n (%) Adenokarsinom 54 (44) 68 (56) Sguamöz karsinom 35 (81) 8 (19) Adenokarsinom 66 (50) 66 (50) Sguamöz karsinom 28 (76) 9 (24) P değeri 1.tümör histoloji <0.001* 2.tümör histoloji *ki-kare n:hasta sayısı. 29 <0.001* Tümör Histolojisiyle İlişkili Faktörler Çoklu primer tümörlü hastalardan birinci tümör histolojisi adenokarsinom olan 122 hastanın 59 ’u (%48) eksitus olmuşken 63 ’ü (%52) takip ediliyor. Sguamöz hücreli kanser histolojisinde 1.tümörü olan hastaların 28 ’i (%65) eksitus olmuşken, 15 ’i (%35) takibe devam ediliyor. Foliküler karsinomlu ve melanom birinci tümörü olan hastaların tamamı (%100) eksitus olmuşken seminomlu 2 hasta da (%100) takip ediliyor. Çift primer tümörlü hastalardan ikinci tümör histolojisi adenokarsinom olan 132 hastanın 69 ’u (%52) eksitus olmuşken 63 ’u (%48) takip ediliyor. Sguamöz kanser histolojisinde ikinci tümörü olan hastaların 21 ’i (%57) eksitus olurken, 16 ’sı (%43) takibe devam ediliyor (Tablo.16). Tablo 16. Tümör histolojisi hastalık seyri ilişkisi Eksitus Takip n (%) n (%) Adenokarsinom 59 (48) 69 (52) Sguamöz karsinom 28 (65) 21 (57) Adenokarsinom 63 (52) 63 (48) Sguamöz karsinom 15 (35) 16 (43) P değeri 1.tümör histolojisi 0.033* 2.tümör histolojisi *ki-kare n:hasta sayısı. 30 0.033* Tümör Organıyla İlişkili Faktörler Çoklu primer tümörlü hastaların birinci tümör organı meme olan 28 hastanın 19 ’u (%68) organ sınırlı evrede, 9 ’u metastatik evrede saptandı. Bunlardan 22’sine (%79) küratif tedaviler uygulanırken, 6 ’sına (%21) küratif olmayan tedavi uygulandığı saptandı. Bu hastalardan 22 ’si (%79) takip edilmekteyken, 6 hasta (%21) eksitus olmuştu. Birinci tümör organı kolon olan 26 hastanın 21 ’i (%81) organ sınırlı evrede, 5 ’i (%19) metastatik evrede saptandı. Bunlardan 21 hastaya (%81) küratif tedavi uygulanırken, 5 ’ine (%19) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bu hastalardan 16 ’sı (%62) takip edilmekteyken, 10 hasta (%38) eksitus olmuştu. Birinci tümör organı larenks olan 22 hastanın 19 ’u (%86) organ sınırlı evrede, 3 ’ü (%14) metastatik evrede saptandı. Bunlardan 15 hastaya (%68) küratif tedavi uygulanırken, 7 ’sine (%32) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bu hastalardan 15’i eksitus olmuşken (%68), 7 hasta (%32) takip edilmekteydi. Birinci tümör organı akciğer olan 16 hastanın 12 ’si (%75) metastatik evrede, 4 ’ü (%25) organ sınırlı evrede saptandı. Bu hastalardan 12 ’sine (%75) küratif olmayan tedavi uygulanırken, 4 ’üne (%25) küratif tedaviler uygulandı. Bunlardan 11 ’i (%69) eksitus olmuşken 5 ’i (%31) takip edilmekteydi. Birinci tümör organı mesane olan 15 hastanın 13 ’ü (%87) organ sınırlı evrede, 2 ’si (%13) metastatik evrede saptandı. Bu hastalardan 13 ’üne (%87) küratif tedaviler uygulanıken 2 ’sine (%13) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bunlardan 11 ’i (%73) eksitus olmuşken, 4 ’ü (%27) edilmekteydi. Birinci tümör organı prostat olan 13 hastanın 9’u (%70) organ sınırlı evrede, 4’ü (%30) metastatik evrede saptandı. Bu hastalardan 9’una (%70) küratif tedaviler uygulanıken 4’üne (%30) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bunlardan 7’si (%54) eksitus olmuşken, 4’ü (%46) takip edilmekteydi. İkinci tümör organı akciğer olan 50 hastanın 7 ’si (%14) organ sınırlı evrede, 43 ’ü (%86) metastatik evrede saptandı. Bu hastalardan 4 ’üne (%8) küratif tedaviler uygulanıken 46 ’sına (%92) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bunlardan 34 ’ü (%68) eksitus olumuşken, 16 ’sı (%32) takip edilmekteydi. 31 İkinci tümör organı kolon olan 31 hastanın 20 ’si (%65) organ sınırlı evrede, 11 ’i (%35) metastatik evrede saptandı. Bu hastalardan 18 ’ine (%58) küratif tedaviler uygulanıken 13 ’üne (%42) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bunlardan 15 ’i (%48) eksitus olmuşken, 16 ’sı (%52) takip edilmekteydi. İkinci tümör organı mesane olan 12 hastanın 10 ’u (%83) organ sınırlı evrede, 2 ’si (%17) metastatik evrede saptandı. Bu hastalardan 8 ’ine (%67) küratif tedaviler uygulanıken 4 ’sına (%33) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bunlardan 9 ’u (%75) eksitus olmuşken, 3 ’ü (%25) takip edilmekteydi. İkinci tümör organı böbrek olan 11 hastanın 10 ’u (%91) organ sınırlı evrede, 1 ’i (%9) metastatik evrede saptandı. Bu hastalardan 9 ’una (%82) küratif tedaviler uygulanıken 2 ’sine (%18) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bunlardan 3 ’ü (%27) eksitus olmuşken, 8 ’i (%73) takip edilmekteydi. İkinci tümör organı pankreas olan 5 hastanın 3 ’ü (%60) organ sınırlı evrede saptandı. İkisi (%40) metastatik evrede saptandı. Bu hastalardan 1 ’ine (%20) küratif tedaviler uygulanıken 4 ’üne (%80) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bunlardan 5 ’i de (%100) eksitus olmuştu. İkinci tümörü prostat olan 10 hastanın 8 ’i (%80) organ sınırlı evrede, 2 ’si (%20) metastatik idi. Bu hastalardan 8 ’ine (%80) küratif tedaviler uygulanıken 2 ’sine (%20) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bunlardan 6 ’sı (%60) eksitus olmuşken, 4 ’ü (%40) takip edilmekteydi. Tümör Evresiyle İlişkili Faktörler Çoklu primer tümörlü hastalardan birinci tümörü metastatik 45 hastanın 39 ’una (%87) küratif olmayan, 6 hastaya küratif (%13) tedaviler uygulanmış. Tümörü organ sınırlı 125 hastanın 119 ’una (%95) küratif tedaviler, 6 ’sına (%5) küratif olmayan tedaviler uygulanmış. İkinci tümörü metastatik 91 hastanın 90 ’ına (%98) küratif olmayan tedaviler uygulanırken 1 hastaya (%2) küratif tedaviler uygulanmış. Tümörü organ sınırlı 79 hastanın 66 ’sına (%83) küratif tedaviler, 13 hastaya (%17) küratif olmayan tedaviler uygulanmış (Tablo.17). 32 Tablo 17. Tümör evresi tedavi ilişkisi 1.tümör evre Metastatik n (%) 2.tümör evre Organ P sınırlı değeri Metastatik 6 (13) 119 (95) Küratif 39 (87) 6 (5) P değeri sınırlı n (%) n (%) Küratif Organ n (%) <0.001* 1 (2) 66 (83) 90 (98) 13 (17) <0.001* olmayan *ki-kare n:hasta sayısı. Çoklu primer tümörlü hastalardan 1.tümör evresi metastatik olan 45 hastanın 26 ’sı eksitus (%58) olmuşken 19 hasta (%42) takip edmekteydi. Tümör evresi organ sınırlı 125 hastanın ise 61’i (%49) takip edilmekteyken 64 hasta (%51) eksitus olmuştu. İkinci tümör evresi metastatik 91 hastanın 56 ’sı eksitus (%62) olmuşken 35 hasta (%38) takip edilmekteydi. Tümör evresi organ sınırlı 79 hastanın ise 45 ’i (%57) takip edilmekteyken 34 hasta (%43) eksitus olmuştu (Tablo.18). Tablo 18. Tümör evresi ile hasta akıbeti ilişkisi 1.tümör evre Metastatik n (%) 2.tümör evre Organ P sınırlı değeri Metastatik n (%) n (%) Eksitus 26 (58) 64 (51) Takip 19 (42) 61 (49) Organ P değeri sınırlı n (%) 0.448* *ki-kare n:hasta sayısı. 33 56 (62) 34 (43) 35 (38) 45 (57) 0.016* Tümör Birliktelik Durumuyla İlgili Faktörler Çift primer tümörü senkron olan 49 hastanın 29 ’u (%59) eksitus olmuşken 20 hasta (%41) takip edilmekteydi. Metakron tümörlü 121 hastanın 61 ’i (%51) eksitus olmuşken 60’ (%49) takip edilmekteydi. Senkron tümörlü hastaların birinci tespit edilen tümörlerinin 28 ’i (%57) organ sınırlı evrede 21 ’i ise (%43) metastatik evrede tespit edildi. Bu hastaların 28 ’ine (%57) küratif tedaviler uygulanırken 21 hastaya (%43) küratif olmayan tedaviler uygulanmıştı. Bu tümörlerden 32 ’si (%65) adenokarsinom histolojisinde, 14 ’ü (%33) sguamöz hücre histolojisinde tespit edildi. . Metakron tümörlü hastaların birinci tespit edilen tümörlerinin 52 ’i (%43) organ sınırlı evrede 69 ’u ise (%57) metastatik evrede tespit edildi. Bu hastaların 44 ’üne (%36) küratif tedaviler uygulanırken 67 hastaya (%64) küratif olmayan tedaviler uygulandı. Bu tümörlerden 89 ’si (%74) adenokarsinom histolojisinde, 29 ’u (%24) sguamöz hücre histolojisinde tespit edildi. SAĞKALIM İLE İLİŞKİLİ FAKTÖRLER Çift primer tümörlü çalışmaya alınan 180 hastanın 90’ı eksitus oldu. Ortanca sağkalım 23.75 ay (%95 CI, 16.75-30.75) olarak hesaplandı. Cinsiyet olarak karşılaştırıldığında erkeklerde 21.58 ay (%95 CI, 14.93-28.23) kadınlarda 39.85 ay (%95 CI, 22.95-56.75) olarak izlendi (p: 0.173). Alkol kullananlarda ortanca sağkalım 24.9 ay (%95 CI, 15.20-34.60) kullanmayanlarda 22.17 ay (%95 CI, 15.67-28.68) (p: 0.458) iken sigara içicilerinde 21.58 ay (%95 CI, 14.78-28.39) içmeyenlerde 33.44 ay (%95 CI, 17.91-48.97) hesaplandı (p: 0.429). Birinci tümör organı meme olanlarda ortanca sağkalım 86.27 ay akciğer olanlarda 22.20 ay kolon olanlarda 22.17 ay larenks olanlarda 19.31 ay pankreas olanlarda 6.60 ay özafogus olanlarda 3.91 ay olarak hesaplandı. Birinci tümör histolojisi adenokarsinom olan hastaların sağkalımları 24.90 ay (%95 CI, 15.50-34.30) sguamöz karsinomda 22.20 ay (%95 CI, 11.8532.55) olduğu görüldü (p: 0.067). Birinci tümör evresi organ sınırlıda ortanca sağkalım 29.66 ay (%95 CI, 18.75-40.58) metastatik olanlarda 15.70 ay (%95 CI, 4.95-26.45) (p: 0.001) ve küratif tedavi uygulananlarda ortanca sağkalım 30.75 ay (%95 CI, 20.13-41.36) non-küratif tedavi uygulananlarda 13.76 ay (%95 CI, 3.71-23.81) olarak hesaplandı (p: 0.005). Birliktelik durumu senkron tümörlerde ortanca sağkalım 8.96 ay (%95 CI, 3.42-14.51) iken metakron tümörlerde 35.97 ay (%95 CI, 27.60-44.34) saptandı (p: <0.001) (tablo.19) (Şekil 5-7). 34 Tablo 19. Sağkalım ile ilişkili faktörler Sağkalım ay (%95 CI) P değeri 0.173* Cinsiyet; Erkek 21.58 (14.93-28.23) Kadın 39.85 (22.95-56.75) 0.458* Alkol; Evet 24.90 (15.20-34.60) Hayır 22.17 (15.67-28.68) 0.429* Sigara; Evet 21.58 (14.78-28.39) Hayır 31,46 (17.91-48.97) Birinci tümör organ; 0.004* Meme 86.27 (79.49-93.05) Larenks 19.31 (12,43-26,20) Kolon 22.17 (8,89-35,46) Akciğer 22.20 (0,90-43,51) Özofagus 3.91 (2,86-5.87) Birinci tümör histoloji; 0.067* Adenokarsinom 24.90 (15.50-34.30) Squamöz hücreli karsinom 22.20 (11.85-32.55) Birinci tümör evre; 0.001* Metastatik 15.70 (4.95-26.45) Organ sınırlı 29.66 (18.75-40.58) Birinci tümör tedavi; 0.005* Küratif 30.75 (20.13-41.36) Non-küratif 13.76 (3.71-23.81) Birliktelik durumu; <0.001* Senkron 8.96 (3.42-14.51) Metakron 35.97 (27.60-44.34) *Kaplan meire. CI:confidens interval. 35 Şekil 5. Tümör birliktelik durumu sağkalım ilişkisi grafiği Şekil 6. Birinci tümör evresi sağkalım ilişkisi grafiği 36 Şekil 7. Birinci tümör tedavisi sağkalım ilişkisi grafiği 37 TARTIŞMA Çoklu primer tümörlerin sıkılığı, kanser hastalarında tedavi seçeneklerinin artması ve moleküler tedaviler sayesinde bazı kanser türlerinin kronik hastalıkların seyrine benzer bir hal alması, sitotoksik ajanların ve iyonize radyasyonun kullanımıyla giderek artmaktadır (5-7). Bu nedenle kanser tanısıyla takip ve tedavi edilen hastalarda ikincil kanser gelişimi açısından dikkatli olunmalıdır. Sigara hikayesi, alkol alımı, çevresel etmenler, genetik mutasyonlar, birinci tümörün kendisi de ikincil kanser gelişimi riskini arttırmaktadır (11-12). Amerika’da yaklaşık 13.7 milyon kanser hastası bulunmaktadır. Bu da tüm populasyonun % 4 ’ü kadarını oluşturmaktadır. Bu sayı her yıl %2 civarında artmaktadır. İlerleyen yıllarda kanserli hasta sayısının 18 milyona ulaşacağı öngörülmektedir. Buna paralel olarak ikincil malignite gelişen hastaların sayısı da artacaktır. İkincil malignite gelişimi kanser nedenli takip edilen hastalarda en önemli ölüm nedenlerinden biridir (8). Çoklu primer tümörler tanımlanmasında sıklıkla Warren ve Gates kriterleri kullanılır. İki tümörün de histolojik olarak malign olduğu kanıtlanmalı, tümörler arasında en az 2 cm olmalı, eğer aynı lokalizasyonda ortaya çıkmışsa aralarında en az beş yıl olmalı ve metastatik hastalık ekarte edilmelidir. Çoklu primer tümörler senkron ve metakron olmak üzere iki gruba ayrılır. Tanı tarihleri arasında altı ay ve altı aydan az olanlara senkron tümör, altı aydan uzun olanlara ise metakron tümör denir (4). Literatürde çoklu primer tümörlerle ilgili yapılan çalışmalar genel olarak retrospektif, Warren ve Gates kriteleri baz alınarak ve hastalar senkron ve metakron olarak ayrılarak tasarlanmıştır. 38 Çoklu primer tümör prevelansı bizim çalışmamızda literatürle benzer şekilde %1.9 oranında bulundu. Haddow ve arkadaşlarının 1972 yılında 58333 kanser hastası ile yaptığı çalışmada çoklu primer tümör prevelansı %0.73 (39), Storm ve ark. 1985 yılında 379941 kanser hastası ile yaptığı çalışmada %3.97 (40), Aydıner ve ark. 2000 yılında 26000 kanserli hastada yaptığı çalışmada %1.03 saptanmıştır (41). Bu değişkenlik çalışmaların yapıldığı merkezlerin tümör etyolojik nedenleri ve tanısında kullandıkları olanakların farklı olmasından kaynaklanabilir. Çalışmamızda senkron tümörlü hastalar %28 metakron tümörlü hastalar ise %72 oranında saptandı. Ülkemizde Aydıner ve ark. çalışmasında bu oran benzer şekilde senkron tümörler %34 metakron tümörler %66 saptanmış. Crocetti ve ark. 1095 çift primer tümörlü hasta serisinde senkron tümörler %20 metakron tümörler %80 oranında saptanmış (42). Literatürde ve çalışmamızda metakron tümörlerin önplanda olduğu saptanmıştır. Çoklu primer tümöre sahip hastalar cinsiyet olarak değerlendirildiğinde literatürde çok farklı sonuçlara rastlanmaktadır. Kılçıksız ve ark. İzmir kanser kayıt kurumunun verilerine dayanarak 572 çoklu primer kanserli hasta ile yaptıkları çalışmada kadın hastalar %60, erkek hastalar %40 oranında saptanmıştır (43). Bir başka çalışmada 73 çoklu primer tümörlü hastanın %44 ’ü kadın, %56 ’sı erkek saptanmıştır (44). Çoklu primer tümörlü 271 hasta ile yapılan başka bir çalışmada kadın hastalar %52, erkek hastalar %48 saptanmıştır. Ayrıca senkron tümörlü 92 hastanın 53 ’ü erkek 39 ’u kadın ve metakron tümörlü 179 hastanın 103 ’ü kadın 76 ’sı erkek saptanmıştır (41). Buradan erkek cinsiyetin senkron tümör gelişimine yatkınlığı arttırdığı sonucuna varılabilir. Bizim çalışmamızda 170 hastanın %35 ’i kadın %65 ’i erkek saptandı. Literatürle uyumlu olarak senkron tümörlerde erkek hasta oranı daha fazlaydı. Sağkalım olarak bakıldığında istatistiksel anlamlı olmasada erkek hastaların 18 ay daha az yaşadığı tespit edildi. Bunun sebebi olarak erkek hastaların senkron tümör eğiliminin fazla olması, sigara ve alkol öyküsü oranın yüksek olması gösterilebilir. Sigara öyküsü literatürdeki çalışmalarda çoklu primer tümör gelişiminde önemli bir risk faktörü olarak görülmektedir (11). Swartz ve ark. 851 baş-boyun çift primer tümörü olan hasta ile yaptığı çalışmada sigara öyküsü olanların oranı %64 saptanmış. Sigara öyküsü ikinci primer tümör gelişimi açısından istatistiksel olarak anlamlı bulunmuş (45). Aydıner ve ark. çalışmasında istatistiksel olarak anlamlı şekilde senkron grupta sigara öyküsü olanların oranı %47 iken metakron grupta %34 bulunmuş (41). Bizim çalışmamızda literatire benzer şekilde senkron grupta sigara öyüsü olanların oranı %67 iken metakron grupta %51 saptandı. Buradan senkron tümör gelişiminde sigara hikayesinin önemli bir risk faktörü olduğu sonucuna 39 varabiliriz. Ayrıca toplum özelliği olarak yorumlayabileceğimiz şekilde erkek hastalarda sigara kullanım öyküsü kadın hastalara göre anlamlı olarak daha fazlaydı. Sigara ve kanser gelişimi arsındaki ilişki birçok organda (örneğin: böbrek, akciğer, mesane,özofagus başboyun) kanıtlanmıştır (12). Özellikle sguamöz hücreli karsinomlar ile sigara arasında çok yakın bir ilişki mevcuttur. Buna paralel olarak çalışmamızda sguamöz hücreli karsinom histolojisinde anlamlı olarak sigara öyküsü yüksek saptandı. Özellikle akciğer, larenks, böbrek, mesane, pankreas gibi sigara ilişkisi bilinen tümörlerde çalışmamızda anlamlı olarak sigara hikayesi oranı yüksek saptandı. İkinci primer tümörü akciğer olan elli hasta bulunması ve bunların %74’ünde sigara öyküsü olması bize ikinci tümör gelişiminde sigaranın önemini işaret ediyor. Sağkalım olarak bakıldığında istatistiksel anlamlı olmasa da sigara öyküsü olanların yaklaşık 12 ay kadar daha az yaşadığı saptandı. Ayrıca sigara ile ilişkisi anlamlı olarak yüksek olan sguamöz hücreli karsinom histolojisi ve senkron tümör olma sağkalımı anlamlı ölçüde azaltmaktadır. Tüm bu parametreler göz önüne alındığında sigara çift primer tümörlü hastalarda mortalite açısından çok önemli bir risk faktörüdür. Alkol kullanımı karaciğer, özofagus, meme, kolerektal gibi kanser türlerinin etyolojisinde iyi tanımlanmış bir faktördür (15). Literatürde çoklu tümör gelişimi ile yakın ilgisi de saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda genellikle kayıt yetersizliği nedenli alkol kullanımı hakkında bir çok hastada veriye ulaşılamadığı bildirilmiş. Bizim çalışmamızda 43 hastada (%25) alkol öyküsü mevcuttu. Bunların tamamı erkek hasta idi. Senkron ve metakron grupta alkol hikayesi açısından bir fark saptanmadı. Sağkalım açısından da alkol hikayesi anlamlı bir farklılık yaratmamakta idi. Bu durum hasta sayısının yetersiz olması ya da alkolün sigara kadar açık bir karsinojen olmamasıyla açıklanabilir. Ayrıca alkol kullanım miktarının net olarak değerlendirilememesi bu verinin değerlendirilmesinde zayıf bir noktadır. Çalışmamızda senkron çift primer tümörlü hastalarda primer organı akciğer olan 24, kolon olan 20, larenks olan 9, prostat olan 7, mesane olan 7 hasta saptandı. Literatürdeki çalımalar incelendiğinde Crocetti ve ark. 216 senkron tümörlü hastayı değerlendirdikleri çalışmada bizim çalışmamıza benzer şekilde sıklık sırasına göre mesane, kolon, prostat, akciğer ve böbrek tümörü saptanmıştır (42). Bir başka 92 senkron tümörlü hasta ile yapılan çalışmada sıklık sırasına göre en fazla meme, akciğer, larenks, kolon saptanmış (41). Irimie ve ark. yaptığı çalışmada 22 senkron tümörlü hastada genital sistem ve sindirim sistemi ile ilgili tümörlere daha fazla rastlanmıştır (46). Birliktelik olarak değerlendirildiğinde baş-boyunakciğer ve kolon-akciğer birliktelikleri senkron tümörler içinde en çok karşımıza çıkmaktadır. Feng Li ve ark. 175 akciğer kanserli çift primer tümörlü hasta ile yaptıkları çalışmada en sık 40 akciğer-kolon, akciğer-mesane, akciğer-meme, akciğer-özofagus birliktelikleri saptanmıştır (47). Dolayısıyla bu organlarda aynı anda tümör saptandığında metastaz tanısından önce ikinci primer tümör ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Tüm bu çalışmalar birlikte yorumlandığında bu tümörlerde sigara öyküsünün yüksek oranda pozitif olması, tümörlerin tek tek bakıldığında sağkalım sürelerinin düşük olması senkron tümörlerin metakron tümörlere göre anlamlı şekilde sağkalımı düşürdüğünü açıklamaktadır. Metakron çoklu primer tümörlü hastaların birinci primeri sıklık sırasına göre en çok meme, kolon, larenks, mesane ve prostat idi. İkinci primeri sıklık sırasına göre akciğer, kolon, meme, mesane ve endometrium saptandı. Birinci tümör yaş ortanca değeri 56 iken ikinci tümörün ortanca yaşı 60 idi. Literatürde varolan çalışmalarda; 41 metakron tümörlü hastanın birinci tümör tespit yaşı ortanca değeri çalışmamıza benzer şekilde 59 saptanmış. Birinci tümör lokalizasyonu en sık genital ve kolorektal olurken ikinci tümör lokalizasyonu da en sık genital ve kolorektal saptanmış (46), 179 metakron tümörlü bir diğer çalışmada birinci tümör organı en sık meme, larenks, kolon ve mesane saptanırken, ikinci tümör organı çalışmamıza benzer şekilde en sık akciğer, meme ve kolon saptanmış. Birinci tümör tespit yaşı ortanca değeri 53 iken ikinci tümör yaşı ortanca değeri 59 olarak izlenmiş.(41). Tümör birlikteliği olarak bakıldığında çalışmamızda meme-endometrium, meme-over, meme-kolon, akciğermesane saptandı. Bu tümörler muhtemel genetik mutasyonlarla ilişkili sendromlarda birlikte ortaya çıkabilecek tümörlerdir. Ayrıca meme-endometrium birlikteliği meme kanseri nedenli uygulanan hormonoterapinin endometrium kanseri riskini arttırması sonucu ortaya çıkmış olabilir. Mutasyon analizleri tespit edilmediğinden net bir değerlendirme yapmak doğru olmayacaktır. Gelecek çalışmalara yol göstermesi açısından bu şekilde tümör birlikteliği saptanan hastalarda gen mutasyonu taraması yapılması faydalı olacaktır. Tümör tespit zamanları arasındaki süre çalışmamızda literatüre benzer şekilde senkron grupta 3 ay, metakron grupta ise 26 ay olarak hesaplandı (41). Bu veri dikkate alındığında kanser tedavisi tamamlanmış ve takip edilen hastalarda uzun süre sonra bile ikinci bir malignite gelişebileceği akılda tutulmalıdır. Takipte ortaya çıkan kitleler eğer mümkünse histolojik olarak doğrulanmalıdır. Metakron tümörler tüm bu verilerle değerlendirildiğinde daha çok meme, prostat, kolon gibi sağkalım beklentisi uzun tümörler olduğu görülmektedir. Sigara ve alkol ilişkisi senkron tümörlere oranla daha düşüktür. Bunların sonucu olarak çalışmamızda metakron tümörlerde sağkalım oranı anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır. 41 Çoklu primer tümörler histolojik tip olarak değerlendirildiğinde çalışmamızda literatüre benzer şekilde adenokarsinom ön planda idi. Birinci primer tümörlerin %71 ’i, ikinci tespit edilen tümörlerin %77 ’si adenokarsinom idi. Literatüre bakıldığında 63 vakalık bir seride adenokarsinom en sık histolojik tip olarak saptanmış (46). Adenokarsinom tüm tümörlerde en sık rastlanan histolojik alt tip olduğundan dolayı çalışmamızda da diğer histolojik tiplere göre anlamlı olarak daha fazla bulundu. Kadınlarda erkeklere oranla adenokarsinom histolojisine sahip olma anlamlı olarak fazla saptandı. Erkeklerde sigara kullanımının fazla olması ve buna bağlı squamöz histoloji gelişimi bu eğilimi açıklayabilir. Sguamöz hücreli karsinomun istatistiksel olarak anlamlı olmasa da adenokarsinoma göre sağkalımı düşürdüğü saptandı. Çoklu primer tümörlerin evresi ve tedavi şekli ile ilgili verilere literatürde çok sınırlı şekilde rastlanmaktadır. Irimie ve ark. 62 çift primer olgulu çalışmasında senkron tümörlü olguların birinci primerlerinin %40 ’ına küratif cerrahi uygulanırken ikinci primerlerinin sadece %30 ’una küratif cerrahi uygulanabildiği saptanmış. Aynı çalışmada metakron tümörlü olguların sadece %10 ’una küratif cerrahi uygulanabildiği saptanmış. Çalışmamızda ise senkron tümörlerin birinci primerlerinin %57 ’si organ sınırlı evrede saptanıp tümüne küratif tedaviler uygulandığı görüldü. Metakron tümörlerde ise birinci primere küratif tedavi uygulanma oranı %80 idi. Bu sonuç bize senkron ve metakron tümörlerin sağkalımları arasındaki farkı açıklamaktadır. Birinci tümör evresi organ sınırlı olan ve küratif cerrahi yapılabilen hastaların sağkalımı anlamlı olarak uzundur. Bizim çalışmamızın pozitif yanları etik kurul izni ile yapılmış olması, tek merkezli yapılan bir çalışma olması, doğru ve tartışmasız istatistiksel analizlerin yapılmış olması, 10 yılı aşkın süre içerisinde merkezimize başvuran tüm hastaları içermiş olması, araştırılan parametrelerin hasta dosyalarından eksiksiz olarak aktarılması, hasta sayısının literatürdeki çalışmaların çoğundan fazla olmasıdır. Negatif yönleri olarak retrospektif olması, gen mutasyon analizlerinin bulunmaması, hasta populasyonunun homojen olmaması sayılabilir. Elde edilen sonuçların bu bilgiler dikkate alınarak değerlendirilmesi uygundur. Çalışmamız ile merkezimizde takip edilen kanserli hastalarda ikinci primer tümör gelişimi açısından farkındalığımız artacaktır. Elde edilen istatistiksel veriler ile de literatüre katkı sağlanacağını düşünmekteyiz. 42 SONUÇLAR Retrospektif olarak 2005-2015 yılları arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Polikliniği’ne kanser tanısı ile başvuran tüm olgular arasından 180 adet çoklu primer tümör tanısı olan hastanın klinik, demografik ve patolojik özelliklerinin değerlendirildiği çalışmamızda şu sonuçlara ulaştık: 1. Çoklu primer tümör prevelansı tüm kanserler içinde %1,9 saptandı. 2. Metakron tümörler senkron tümörlere göre daha sık karşımıza çıkmaktadır. 3. Çoklu primer tümörlere erkek hastalarda daha sık rastlanmaktadır. 4. Senkron tümörler içinde en çok kolon-akciğer ve akciğer-larenks birliktelikleri saptandı. 5. Metakron tümörler içinde en çok akciğer-mesane, akciğer-larenks, memeendometrium ve meme-kolon saptandı. 6. Sigara ve alkol hikayesi erkek hastalarda anlamlı şekilde yüksek saptandı. 7. Adenokarsinom çoklu primer tümörlerde en sık rastlanan histoloji saptandı 8. Sigara hikayesi senkron tümörlü hastalarda anlamlı derecede fazladır. 9. Birinci tümör organı kolon, larenks ve mesane olan hastalar erken evrede olma eğiliminde iken birinci primeri akciğer olanların %75 ’i metastatik evrededir. 10. İkinci primer tümörü prostat, mesane ve böbrek olan hastalar erken evrede olma eğiliminde iken ikinci primeri akciğer olanların %86 ’sı metastatik evrededir. 11. Senkron tümörler sağkalımı anlamlı şekilde azaltmaktadır. 12. Birinci tümör evresi organ sınırlı olan ve küratif tedaviler uygulanan hastalarda sağkalım anlamlı ölçüde fazladır. 43 13. Erkek cinsiyet, sigara, squamöz hücreli karsinom histolojisi istatistiksel anlamlı olmasa da sağkalımı belirgin ölçüde düşürmektedir. 44 ÖZET Çoklu primer tümörler, aynı hastada eş veya farklı zamanlarda birbirinden farklı olarak gelişen tümörlerdir. Tıp literatüründe tüm karsinomların % 0.7 -% 11 ’i oranında bildirilmektedir. Çoklu primer tümörler genel olarak iki grupta incelenir. İkinci tümör ilk tümör tanısından 6 ay sonra saptanırsa metakron, 6 ay içinde saptanırsa senkron tümör olarak isimlendirilir. Maligniteli olgularda ikinci primer tümör tanısı alabilmesi için Warren and Gates kriterleri geliştirilmiştir. Tümörlerin histolojik olarak malign olduğu ispat edilmelidir. İki tümör arasında en az 2 cm sağlam doku olmalı eğer aynı lokalizasyonda ise aralarında en az 5 yıl zaman geçmelidir. Metastatik hastalık ekarte edilmelidir. Bu çalışmadaki amacımız Trakya Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı’nda izlenen, tedavi ve takibi yapılan çoklu primer tümörlü hastaların klinik, demografik ve patolojik özelliklerini gözden geçirmek, prevelansını saptamak, literatür bulguları ile karşılaştırmak ve çoklu primer tümörlere yaklaşımımızı değerlendirmek ve iyileştirmekti. Çalışmaya Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 2005 ile 2015 yılları arasında çoklu primer tanısı almış 170 hasta dahil edildi. Hastaların verilerine patoloji raporlarından ve hasta dosya kayıtlarından ulaşıldı. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Parametrik olmayan değişkenlerin birbiri ile ilişkileri Ki-kare test ile araştırıldı. Parametrik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırması student testi ile yapıldı. Merkezimizideki çoklu primer tümörler metakron tümör ağırlıktaydı. Erkek hastaların sayısı kadınlardan fazla tespit edildi. Senkron tümörlerde iki tümör arasındaki ortanca süre 3 ay iken metakron tümörlerde 26 ay olarak saptandı. En çok birliktelik gösteren senkron tümörler akciğer-larenks ve akciğer-kolon iken metakron tümörler akciğer-mesane, akciğerlarenks, meme-endometrium ve meme-kolon idi. Sigara ve alkol hikayesi erkek hastalarda ve 45 senkron tümörlerde daha yüksek saptandı. Tümör birliktelik durumu, birinci tümörün evresi ve birinci tümör tedavisi sağkalım açısından anlamlı saptandı. Sigara öyküsü, squamöz hücre histolojisi ve erkek cinsiyet istatistiksel anlamlı olmasa da sağkalımı olumsuz etkilediği saptandı. Anahtar Kelimeler: Çoklu primer tümör, sağkalım, senkron, metakron 46 EVALUATION OF DEMOGRAPHIC, CLINICAL, PATHOLOGIC FEATURES AND DETECTION OF PREVELANCE OF THE PATIENT WITH MULTIPL PRIMARY TUMORS SUMMARY Multiple primary tumors are the tumors which are different and can be present in a patient at the same or different times. Their prevelance is %0.7 -%11 in the literature. Multiple primary tumors are divided into two groups. Second tumor is named as metachronous if it is detected after 6 months of primary tumor diagnosis and it is named synchronous if it is detected in 6 months. Warren and Gates criteria is used for diagnosis of second primary tumor in malignancy patients. Their malignancy must be prooved histologically. Between two tumors the must be at least 2 cm healthy area and if they are at same localization there must be at least 5 years between them. Metastatic disease must be excluded. The aim of us in this study was to detect the prevelance and overview the clinical, pathological and demographic features of the patients who have multiple primary tumors , treated and followed in Trakya University Medical Faculty Medical Oncology Department and make comparison with literature findings. We also aimed to evaluate and improve our approach to multiple primary tumors. 170 patients who have multiple primary tumor diagnosis between 2005 and 2015 in Trakya University Medical Faculty Hospital are included in our study. We got the data from 47 pathology reports and patients’ s files. Kaplan- Meier method was used for survival analyses. Chi-square test was used for detection of the relation of nonparametric variables to each other. Student test was used for comparison of parametric variables between groups. Most of our multiple primary tumors were metachronous. Men patients are more than women patients. While median time was 3 months between two tumors in synchronous tumors, it was 26 months in metachronous ones. While the synchronous tumors which have coexistance were lung-larynx and lung-colon the metachronous tumors which have coexistance were lung-bladder, lung, larynx, breast- endometrium and breast-colon. Cigarette smoking and alcohol insumption were more common in men and patients with synchronous tumors. Coexistance of tumors, stage of primary tumor, treatment of primary tumor were significant for survival. Cigarette smoking, squamous cell histology, men gender were found to effect the survival negatively while it is not statistically significant. Key words: Multiple primary tumor, survival, metachronous 48 KAYNAKLAR 1. Tachimori Y. Cancer screening in patients with cancer. Jpn J Clin Oncol. 2002;32(4):118–9. 2. Demandante CG, Troyer DA, Miles TP. Multiple primary malignant neoplasms: case report and a comprehensive review of the literature. Am J Clin Oncol 2003;26(1):79– 83. 3. Suzuki T, Takahashi H, Yao K, Inagi K, Nakayama K, Makoshi T et al. Multiple primary malignancies in the head and neck: a clinical review of 121 patients. Acta Otolayngol Suppl. 2002;(547):88–92. 4. Warren S, Gates O. Multiple malignant tumors: a survey of literature and statistical study. Am J Cancer 1932;51:1358-414. 5. Hemminki K, Boffetta P. Multiple primary cancers as clues to environmental and heritable causes of cancer and mechanisms of carcinogenesis. IARC Sci Publ. 2004;(157):289-97. 6. Carey TE. Field cancerization: are multiple primary cancers monoclonal or polyclonal? Ann Med 1996;28(3):183–8. 7. Wynder EL, Mushinsky MH, Spivak JC. Tobacco and alcohol consumption in relation to the development of multiple primary cancers. Cancer. 1977;40(4 Suppl): 1872-8. 49 8. DeSantis Ce, Linn CC, Mariotto AB, Siegel RL, Stein KD, Kramel JL et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014;64(4):252-71. 9. Byers T, Mouchawar J, Marks J, Cany B, Lins N, Swanson GM et al. The American Cancer Society challenge goals. How far can cancer rates decline in the U.S.by the year 2015? Cancer. 1999;86(4):715-27. 10. Ward EM, Thun MJ, Hannan LM, Jemal A. Interpreting cancer trends. Ann N Y Acad Sci. 2006;1076:29–53. 11. Leon ME, Peruga A, McNeill A, Kralikova E, Guha N, Minozzi S et al. European Code against Cancer, 4th Edition: Tobacco and cancer. Cancer Epidemiol. 2015 Dec;39 Suppl 1:20-33. 12. Schwartz AG, Cote ML. Biol. 2016;893:21-41. Epidemiology of Lung Cancer. Adv Exp Med 13. Ding Y, Yu C, Han Z, Xu S, Li D, Meng X et al. Environmental tobacco smoke and pancreatic cancer: a case-control study. Int J Clin Exp Med. 2015;8(9):16729-32. 14. Giovino GA, Mirza SA, Samet JM, Gupta PC, Jarvis MJ, Bhala N et al. Tobacco use in 3 billion individuals from 16 countries:an analysis of nationally representative cross-sectional household surveys. Lancet. 2012;380(9842):668–79. 15. Williams LA, Olshan AF, Tse CK, Bell ME, Troester MA. Alcohol intake and invasive breast cancer risk by molecular subtype and race in the Carolina Breast Cancer Study. Cancer Causes Control. 2016;27(2):259-69. 16. Soriano V, Barreiro P. Rev. 2015;17(4):238-9. Non-Human Cancers in AIDS Patients. AIDS 17. Schaberg KB, Evans MF, Wilcox R, Lewis MR. Antisecretory medication is associated with decreased Helicobacter pylori detection in gastric marginal zone lymphoma. Ann Diagn Pathol. 2015;19(6):397-402. 18. Kiremit MC, Cakir A, Arslan F, Ormeci T, Erkurt B, Albayrak S. The bladder carcinoma secondary to schistosoma mansoni infection: A case report with review of the literature. Int J Surg Case Rep. 2015;13:76-8. 19. Rivas M, Rojas E, Araya MC, Calaf GM. Ultraviolet light exposure, skin cancer risk and vitamin D production. Oncol Lett. 2015;10(4):2259-2264. 20. Goldberg K, Bar-Joseph H, Grossman H, Hasky N, Uri-Belapolsky S, Stemmer SM et al. Pigment Epithelium Derived Factor Alleviates Tamoxifen Induced Endometrial Hyperplasia. Mol Cancer Ther. 2015;14(12):2840-9. 21. Lupo M, Dains JE, Madsen LT. Hormone Replacement Therapy: An Increased Risk of Recurrence and Mortality for Breast Cancer Patients? J Adv Pract Oncol. 2015;6(4):322-30. 50 22. Collins JJ, Jammer B, Sladeczek FM, Bodnar CM, Salomon SS. Surveillance for angiosarcoma of the liver among vinyl chloride workers. J Occup Environ Med. 2014;56(11):1207-9. 23. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non–small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350(21):2129–39. 24. Van Allen EM, Wagle N, Levy MA. Clinical analysis and interpretation of cancer genome data. J Clin Oncol 2013;31(15):1825–33. 25. Ford D, Easton DF, Stratton M, Narod S, Goldgar D, Devilee P et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998;62(3):676–89. 26. Ng AK, Kenney LB, Gilbert ES, Travis LB. Secondary malignancies across the age spectrum. Semin Radiat Oncol. 2010;20(1):67-78. 27. Travis LB, Hill D, Dores GM, Gospodarowicz M, van Leeuwen FE, Holowaty E et al. Cumulative absolute breast cancer risk for young women treated for Hodgkin lymphoma. J Natl Cancer Inst. 2005;97(19):1428-37. 28. Mimura N, Tsujimura H, Ise M, Sakai C, Takagi T, Nagata M et al. Therapyrelated leukemia following chemoradiotherapy for esophageal cancer. Eur J Haematol. 2010;85(4):353-7. 29. Travis LB, Holowaty EJ, Bergfeldt K, Lynch CF, Kohler BA, Wiklund T et al. Risk of leukemia after platinum-based chemotherapy for ovarian cancer. N Engl J Med. 1999;340(5):353-7. 30. Moskowitz CS, Chou JF, Wolden SL, Bernstein JL, Malhotra J, Novetsky Friedman D et al. Breast cancer after chest radiation therapy for childhood cancer. J Clin Oncol. 2014;32(21):2217-23. 31. Maraldo MV, Brodin NP, Aznar MC, Vogelius IR, Munck af Rosenschöld P, Petersen PM et al. Estimated risk of cardiovascular disease and secondary cancers with modern highly conformal radiotherapy for early-stage mediastinal Hodgkin lymphoma. Ann Oncol. 2013;24(8):2113-8. 32. Kehl KL, Shen C, Litton JK, Arun B, Giordano SH. Rates of BRCA1/2 mutation testing among young survivors of breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2016;155(1):165-73. 33. Bubien V, Bonnet F, Brouste V, Hoppe S, Barouk-Simonet E, David A et al. High cumulative risks of cancer in patients with PTEN hamartoma tumour syndrom. J Med Genet. 2013;50(4):255-63. 51 34. Millis SZ, Ejadi S, Demeure MJ. Molecular Profiling of Refractory Adrenocortical Cancers and Predictive Biomarkers to Therapy Biomark Cancer. 2015;7:69-76. 35. Heinen CD. Mismatch repair defects and Lynch syndrome: The role of the basic scientist in the battle against cancer. DNA Repair (Amst). 2016;38:127-34. 36. Scarsbrook AF, Thakker RV, Wass JA, Gleeson FV, Phillips RR. Multipl endocrine neoplasia: spectrum of radiologic appearances and discussion of a multitechnique imaging approch. Radiographics. 2006;26(2):433-51. 37. Lodish M. Multiple endocrine neoplasia type 2. Front Horm Res. 2013;41:16-29. 38. Travis LB, Bhatia S, Allen JM, Oeffinger KC, Ng A. Second Cansers. In: DeVita VT, Lawrence TS, Rosenburg SA (Eds). Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th ed. New York: Wolters Kluwer Health; 2015:2047-20. 39. Haddow AJ, Boyd JF, Graham AC. Multiple primary neoplasms in the Western Hospital Region, Scotland: a survey based on cancer registration data. Scott Med J 1972;17:143-152. 40. Storm HH, Jensen OM, Ewertz M, et al. Summary: multiple primary cancers in Denmark, 1943–80. Natl Cancer Inst Monogr 1985;68:411–430. 41. Aydiner A, Karadeniz A, Uygun K, et al. Multiple primary neoplasms at a single institution: differences between synchronous and metachronous neoplasms. Am J Clin Oncol 2000;23:364-370. 42. Crocetti E, Arniani S, Buiatti E. Synchronous and metachronous diagnosis of multiple primary cancers. Tumori. 1998;84(1):9-13. 43. Kılciksiz SC, Kaynak C, Eski E, Yersal O, Unlu İ, Calli A ve ark. Çok primerli ve tek primerli kanser olguları: İzmir kanser kayıt merkezi verilerinden hastane tabanlı bir inceleme. Türk Onkoloji Dergisi, 22(2), 55-62. 44. Dogu G, Yaren A, Taşköylü BY, İşler K, Değirmencioğlu S. Senkron ve metakron çift primer kanserli hastalarımız: tek merkez deneyimi. Pam Med J 2012;5(1):1-4. 45. Schwartz LH, Ozsahin M, Zhang GN, Touboul E, De Vataire F, Andolenko P, Synchronous and metachronous head and neck carcinomas. Cancer. 1994;74(7):19338. 46. Irimie A, Achimas-Cadariu P, Burz C, Puscas E. Multiple primary malignancies epidemiological analysis at a single tertiary institution. J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(1):69-73. 47. Li F, Zhong WZ, Niu FY, Zhao N, Yang JJ, Yan HH et al. Multiple primary malignancies involving lung cancer. BMC Cancer. 2015;15:696. 52 53 EKLER 54 Ek 1 55
