SARILIK-kitap

SARILIK
Prof. Dr Ahmet Aydın
Tanım: Sklera, mükoz membranlar ve derinin
bilirubin artışına bağlı olarak sarımtırak,
bazen sarı-yeşilimtırak ya da portakal sarısı
rengini almasına sarılık denir. Sarılık
sırasında tükürük ve beyin-omurilik sıvısı gibi
vücut sıvıları da sarıya boyanır.
Sarılık ilk olarak bağ dokusunun ince olduğu
ve elastsin dokusunun bol olduğu sklera,
sert damak ve dil altı mukozasında görülür.
Sarılık en iyi gün ışığında saptanır.
Normal total bilirubin düzeyi 0.3-1.1
mg/dL’dir (indirekt bilirubin: 0.2-0.7 mg/dL,
direkt (konjüge) bilirubin:0.1-0.4 mg/dL).
Konjüge olmuş (direkt) bilirubin 1mg/dL,
konjuge olmamış (indirekt) bilirubin ise 3
mg/dL’yi geçtikten sonra skleralar
boyanmaya başlar.
Konjüge olmuş bilirubinin idrara geçebilmesi
için kan düzeyinin 2 mg/dL’yi aşması gerekir.
Sarılığın deride belirgin bir hale gelmesi için
konjüge bilirubinin 2 mg/dL’yi, konjüge olmamış bilirubinin ise 3-5 mg/dL’yi aşması
gerekir. Yenidoğan bebeklerde polisitemi
nedeni ile sarılığın fark edilmesi ancak
bilirubinin 5 mg/dL’yi aşmasından sonra
mümkündür.
Sklera, mükoz membranlar ve derinin
bilirubin dışı boyar bir maddenin artışına
bağlı olarak sarımtırak renge boyanmasına
yalancı sarılık denir. Yalancı sarılıklarda
kanda bilirubin artışı yoktur ve skleralar
nadiren boyanırlar.
Yalancı sarılıklar içinde en çok görüleni
karotenemidir. Bazı kişilerde beta-karotenin
aktif A vitamini metabolitlerine
dönüşmesinde metabolik bir gecikme olur.
Karotenemi beta-karotenden zengin meyve
ve sebzelerin (narenciye, havuç vb) bol
yenildiği dönemlerde belirginleşir.
Karatonemideki sarılık daha çok aya ve
tabanlarda belirgindir.
Atebrin ve pikrik asit gibi bazı ilaçlar da
deriyi sarıya boyarlar.
Hemolitik sarılıklarda deri aneminin etkisi ile
soluk sarı renktedir (flavin icterus)
Uzun süren sarılıklarda bilirubin biliverdine
oksitlendiği için deri yeşilimsi sarıya dönüşür
(verdin icterus). Yenidoğanın fizyolojik
sarılığında polisitemi nedeni ile deri portakal
renginde olup kırmızımsı sarıdır (rubin
icterus)
Bilirubin Metabolizmasının Temelleri
Konjüge olmamış (indirekt) bilirubin hem
yıkımı sonucu oluşur. Hemin %75-80'i den
eritrositlerin yıkımı (hemoliz), %20-25'i ise
hem proteinlerinin yıkımı sonucu oluşur.
Hem retiküloendotelyal sistemde hem
oksijenaz ile biliverdine; biliverdin ise
biliverdin redüktaz ile bilirubine dönüşür. 1
gr hemoglobinin yıkımı sonucu 35 mg
bilirubin meydana gelir.
Konjüge olmamış (indirekt) bilirubin suda
erimez, yağda erir ve idrar ile atılmaz;
plazmada albumine bağlı olarak dolaşır. 1 gr
albumin 15 mg bilirubini bağlar.
Hipoalbuminemi, soğuk, asidoz, asfiksi, açlık,
serbest yağ asitlerinde artış ve bazı ilaçlar
(diazepam, aspirin) albumin bağlama
kapasitesini azaltarak serbest bilirubin
miktarının artmasına neden olur.
Serbest bilirubin yağ dokusuna kolayca
oturur. Eğer miktarı artmış ise yağ
dokusundan zengin olan beyinin, özellikle
bazal ganglionlarında birikebilir ve ağır
nörolojik bulgulara yol açar (bilirubin
ansefalopatisi).
1
Şekil 1. Bilirubin metabolizması
İnefektif hematopoez
Hem proteinleri
Eritrosit yıkımı
%75
%25
HEM
Hem oksijenaz
Biliverdin
Biliverdin redüktaz
RES
Soğuk
Asidoz
Aspirin
Diazepam
FFA artşı
KARACİĞER
Bilirubin (serbest)
(-)
Albumin
PLAZMA
Bilirubin + Albumin
Y proteini (ligandin)
(-) Gilbert sendromu
(-) FFA artışı, anne sütü
(+) Fenobarbital
Bilirubin
Üridin difosfat
glükronik asit
UDP Glükronil
transferaz
Enterohepatik
dolaşım
(+) Açlık
(+) Bağırsak
tıkanmaları
(+) Prematürite
(+) Anne sütü
(+) Pilor stenozu
(+) Fenobarbital
(-) Hipotiroidi
(-) Criggler-Najjar sendromu
(-) Gilbert sendromu
(-) Anne sütü
Bilirubin glükronid
(-) Dubin-Johnson
(-) Rotor sendromu
sendromu .
(-) Safra yollari hipoplazisi
(+) Fenobarbital
Ürobilinojen
SAFRA
YOLLARI
BÖBREK
Beta-glükronidaz
Bilirubin + glükronat
Bakteriyel
redüksiyon
Bilirubin
glükronid
(+) Yenidoğan florası
(+) ishaller
Ürobilinojen
Mezlobilinojen
Sterkobilinojen
Oksidasyon
Ürobilinojen
Oksidasyon
Ürobilin
Bilirubin (sarı)
Mezlobilin Kahverengi-turuncu
Sterkobilin
BAĞIRSAK
Oksidasyon
Biliverdin (yeşil)
DIŞKI
İDRAR
Ürobilin
2
İndirekt bilirubin Y proteininin (ligandin)
görev aldığı bir aktif trasport mekanizması
ile karaciğer hücresine girer. Z proteininin
taşınmada önemli bir fonksiyonu yoktur.
Karaciğer kan akımının azalması (örneğin
yenidoğan döneminde ductus venosusun
kapanmaması) ve açlık bilirubinin hücre içine
girmesini azaltır.
Bilirubin karaciğer hücresinde üridin
difosfat glükronil transferaz (UDPGT)
enzimi ile glükronik asit eşleşerek konjüge
(direkt) bilirubine (bilirubin diglükronid ve
bilirubin monoglükronid) dönüşür. Açlık ve
aşırı verilen K vitamini, konjügasyonu azaltır.
Fenobarbital ve tiroid hormonları ise
konjügasyonu arttırır.
Konjüge bilirubin, safra asitleri ile birlikte
önce intrahepatik daha sonra da
ekstrahepatik safra yollarına akarak,
duodenuma girer. Eğer bu yollarda bir
tıkanıklık (kolestaz) varsa konjüge bilirubin
kanda birikir.
Safraya atılan bilirubin diglükronid
incebağırsakta mukozasında, bakterilerde ve
anne sütünde bulunan beta-glükronidaz ile
indirekt bilirubin ve glükronik aside dönüşür.
Bilirubin bakteriyel floranın etkisi ile
sterkobilinojen, mezlobilinojen ve
ürobilinojene indirgenir.
Bu renksiz maddeler daha sonra
oksitlenerek turuncu-kahverengi
pigmentlere (sterkobilin, ürobilin ve
mezlobilin) dönüşürek dışkı ile atılırlar. Dışkı
bekletildiğinde, oksitlenme de-vam
ettiğinden renk daha da koyulaşır.
Bakteriyel flora henüz oluşmamışsa ya da
ishaller nedeni ile bozulmuş ise bağırsaktaki
bilirubin, biliverdine oksitlenerek dışkının
yeşil renge boyanmasına neden olur. Bu
nedenle yenido-ğanlarda ve ishalli çocuklarda
dışkının rengi yeşil olabilir.
ve özellikle prematürelerde bu yüksek
aktivite belirli bir süre daha devam eder.
Beta-glükronidaz aktivitesi yüksek ise
indirekt bilirubin bağırsaktan emilerek kan
yolu ile tekrar karaciğere gelir ve
yenidoğanın bilirubin yükünü arttırır
(bilirubinin enterohepatik dolaşımının
artması).
Herhangi bir nedenle mekonyum çıkartılmasında gecikme olursa ya da
gastrointestinal sistemde bir obstrüksiyon
varsa bilirubinin eliminasyonu gerçekleşemez
ve tekrar emilen bilirubin mevcut sarılığın
şiddetini arttırır. Annne sütü alanlarda
mekonyumun sayısı ve miktarı düşüktür. Bu
nedenle enterohepatik dolaşım artar.
Hayatın ilk günlerinde bağırsak florasının
henüz oluşmaması nedeni ile bilirubin,
dönüşüme uğramadan dışkı ile atılır. Bu
nedenle dışkı altın sarısı rengindedir.
İlerleyen haftalarda beta-glükronidaz
aktivitesi düşer ve bağırsak florası
olgunlaşır. Sonuçta bilirubinin enterohepatik
dolaşımı azalır ve dışkı kahve rengine
dönüşür.
Bağırsaktaki ürobilinojenin bir bölümü
emilerek kana geçer. Kana geçen
ürobilinojenin bir kısmı karaciğere dönerek
safra ile tekrar bağırsağa atılır.
Ürobilinojenin geri kalan kısmı ise idrar
yollarında oksitlenerek turuncu renkteki
ürobiline dönüşür. Tıkanma sarılıklarında
idrar ile ürobilin atılamaz
Sarılıkların sınıflandırılması
Sarılıklar 1. retansiyon sarılıkları ve 2.
regürjitasyon sarılıkları olarak iki grupta
incelenirler (Tablo 1).
Fetüsün ince bağırsağında beta-glükronidaz
aktivitesi yüksektir. Bunun amacı bilirubinin
tekrar emilmesi ve kana geçtikten sonra
plasenta ile temizlenmesidir. Yenidoğanda
3
Tablo 1. Sarılıkların sınıflandırılması
I. Retansiyon sarılıkları
1. Bilirubin yapımının artışına bağlı
indirekt hiperbilirubinemiler
A. Hemolitik anemiler (ABO, Rh, c, E ve Kell
antijenlerine bağlı kan uyuşmazlıkları,
sferositoz, G6PD ve pirüvat kinaz
yetersizlikleri, K vitamini vb)
B. Damar dışına çıkmış kan (yutulmuş anne
kanı, sefalhematom ve diğer kanamalar)
C. Polisitemi (kronik fetal hipoksemi, fetofetal transfüzyon, göbek bağının geç
bağlanması, maternal diabet)
D. Enterohepatik dolaşımın artması (geç
beslenme, bağırsak tıkanmaları, pilor
stenozu, anne sütü, prematürite)
E. İnefektif hematopoez.
2. Yapım artışına bağlı olmayan indirekt
hiperbilirubinemiler
A. Bilirubinin hücre içine alınışında azalma
a. Ductus venosusun açık kalması
(prematürite, ümblikal kateterizasyon)
b. Y proteini azlığı ( fizyolojik, anne sütü,
açlık, ağır hastalıklar, Gilbert)
B. Bilirubinin konjügasyonunda azalma
a. Crigler Najjar sendromu Tip I ve II
b. Diabetli anne çocuğu
c. İlaçlar ve maternal hormonlar (K vit,
pregnandiol, Lucey-Driscoll send)
d. Prematürite
e. Hipotiroidi
f. Anne sütü (FFA, pregnandiol)
g. Gilbert sendromu
h. Yenidoğan hastalıkları (sepsis, asfiksi,
solunum güçlüğü, TORCH
II. Regürjitasyon sarılıkları
1. İntrahepatik kolestaza bağlı direkt
hiperbilirubinemiler
a. Virus enfeksiyonları Hepatitis A,
Hepatitis B, Hepatitis C, Hepatitis D,
Hepatitis E, Ebstein- Barr virusu,
Adenovirus, Rubella, Coxsackievirus,
Echovirus, Varicella, Parvovirus B19
b. Sepsis
c. Metabolik hastalıklar (tirozinemi,
galaktozemi, alfa-1-antitripsin yetersizliği)
d. Rotor ve Dubin-Johnson sendromu
e. İntrahepatik safra yolları azlığı (Alagille
sendromu, sendromik tip)
f. Neonatal hepatit
g. Parenteral beslenme
h. Byler hastalığı
i. TORCH enfeksiyonları (CMV,
tokzoplazmozis, rubella
2. Ekstrahepatik koleztaza bağlı direkt
hiperbilirubinemiler
a. Bilier hipoplazi
b. Safra tıkacı (kistik fibroz, ağır
eritroblastozis fetalis)
c. Koledok kisti
d. Parenteral beslenme
e. Obstrüksiyon yapan diğer nedenler
(tümör, band vb)
Retansiyon sarılıkları (indirekt
hiperbilirubinemiler)
Burada sarılığın nedeni bilirubin yapımında
artış, bilirubinin karaciğer hücresinde
azalma ya da bilirubin konjügasyonundaki
azalma mekanizmalarının bir ya da birkaçının
bir arada bulunmasıdır. Kanda indirekt
bilirubin artmıştır. İndirekt bilirubin idrara
geçmediği için idrar rengi normaldir. İnce
bağırsağa atılan bilirubin artığından dışkı
rengi koyudur. Buna bağlı olarak idrarda
ürobilinojen artar.
Karaciğerde tahribat olmadığı için
transaminazların (ALT, AST) ve safra
boşaltımında bir bozukluk olmadığı için
kolestatik enzimlerin (Alkali fosfataz, -GT,
5'-nukleotidaz) düzeyleri normaldir.
Akut hemoliz varsa anemiye bağlı olarak deri
sarı soluktur (flavin icterus). Yavaş gelişen
hemolizlerde sarılık görülmez. Çok hızlı
4
gelişen hemolizlerde koyulaşan safra, safra
kanallarını tıkayarak aynı zamanda direkt
hiperbilirubinemiye de yol açar.
Regürjitasyon sarılıkları (direkt
hiperbilirubinemiler)
Direkt hiperbilirubinemiler karaciğer
hücrelerinin nekrozuna ve/veya safra
yollarının kısmi (intrahepatik kolastaz) ya da
tam (ekstrahepatik kolastaz) tıkanıklığına
bağlı olarak gelişir. İncebağırsağa atılan
bilirubin miktarında azalma olduğundan dışkı
açık renktedir. Kanda total bilirubin miktarı
artar. Direkt bilirubin miktarı total
bilirubinin %10-15’inden daha fazladır. Fizik
muayenede karın şişliği, hepatomegali ve
sarılık vardır. Fibrozis arttıkça karaciğer
sertleşir.
İntrahepatik kolestaz (hepatosellüler
sarılıklar)
Hepatosellüler sarılıklar daha çok
enfeksiyonlara ve metabolik hastalıklara
bağlı olarak gelişir (Tablo 1). Karaciğer
hücrelerindeki nekroz, fibroz ve ödem safra
kanaliküllerini tamamen ya da kısmen
tıkamıştır. İncebağırsağa atılan bilirubin
miktarında azalma olduğundan dışkı rengi
hafif açılmıştır.
Karaciğer fonksiyonları bozulmuştur.
Transaminazlar (ALT, AST) artmış
protrombin zamanı uzamıştır. Tıkanıklığın
derecesi ile paralel olarak safra ile atılan
alkali fosfataz, gamma-GT, 5'-nukleotidaz
gibi enzimler ve kolesterol kanda artar.
Ekstrahepatik kolestaz (tıkanma sarılıkları)
Ekstrahepatik kolestatik sarılıklarda
karaciğer içi değil karaciğer dışı safra
yollara tıkanmıştır. Çocuklarda en çok
görülen neden biliyer atrezi, erişkinde ise
pankreas başı karsinomudur (Tablo 1).
Sarılık çoğu kez yavaştır; fakat ilerleyicidir.
Kanda artan direkt bilirubin hepatosellüler
sarılıklara oranla daha yüksektir. Bağırsağa
hiç safra akmadığından dışkı rengi iyice
açılmıştır yani dışkı hipokoliktir (camcı
macunu gibi).
Tablo 2. Sarılıkların ayırıcı tanısı
İndirekt hiperbilirubinemi
İntrahepatik kolestaz
Ekstrahepatik kolestaz
<1.5 mg/dL
>1.5 mg/dL
>1.5 mg/dL
<15%
>15%
>15%
Dışkı rengi
Normal
Açık renkli
Akolik
İdrar rengi
Normal
Çay rengi
Çay rengi
Yok
Artmış(+)
Artmış(+++)
Artmış
Artmış
Yok
Transaminazlar (ALT, AST)
Normal*
Artmış(+++)
Normal, artmış(+)
Kolestatik enzimler (ALP, -GT,
5'-nukleotidaz)
Normal
Normal, +
++
Hemolitik anemi
Var/Yok
Yok
Yok
Direkt bilirubin
Direkt bilirubin/ total bilirubin
Bilirubin (idrar)
Urobilinojen (idrar)
* Hemoliz varsa yüksektir
5
Tam tıkanıklıklarda bile dışkı renksiz (akolik)
olmaz. Bunun nedeni azda olsa bağırsaktarn
bilirubin sekresyonunun olmasıdır. Bağırsakta
çok az bilirubin olduğu için idrarda
ürobilinojen saptanamaz. Halbuki sağlıklı
kişilerin idrarında fizyolojik miktarlarda
ürobilinojen bulunur.
Transaminazlar ve protrombin zamanı
başlangıçta normaldir. Fakat hastalık
ilerledikçe, karaciğer fonksiyonlarını
gösteren bu testler bozulur. alkali fosfataz,
gamma-GT, 5'-nukleotidaz gibi enzimler ve
kolesterol gibi kolestatik parametreler
kolestatik hepatitlere göre çok daha
fazladır.
6