Tümör - İmmün sistem ilişkisi - Hematolog Doç. Dr. Fahri ŞAHİN
advertisement
TÜMÖR İMMÜNOLOJİSİ Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı Kanser Transplantasyon İMMÜNOLOJİ TAKIMI Sir Macfarlane Burnet (1899-1985) 1960 Nobel “Az sayıda oluşan tümör hücreleri yüzeylerinde antijenik yapılar bulundurdukları için etkili bir immün cevaba ve tümör gerilemesine neden olurlar” İmmün Gözetim Değişime uğramış hücrelerin büyümesini engellemek veya bu hücreleri tümöre dönüşmeden önce yok etmek Tümör - İmmün sistem ilişkisi Kanıt Histopatolojik Gözlemler: - Bazı tümörlerin etrafında lenfosit infiltrasyonu daha iyi prognoz ile koreledir Deneysel gözlemler: - Daha önce aynı tümöre maruz kalmış farelere nakledilen tümörler reddedilir Sonuç Tümöre karşı immün yanıtlar tümör büyümesini engeller Tümör reddi, edinsel immünitenin özelliklerini taşır ve lenfositler tümör reddine aracılık eder Klinik gözlemler: - İmmün yetersizliği olan bireylerde İmmün sistem tümörlerin büyümesine bazı tümör tiplerine daha sık rastlanır karşı koruma sağlar (immün gözetim) Kimyasal karsinojen ile indüklenmiş tümör Tümör rezeksiyonu Tümör hücrelerinin, tümörü ilk taşıyan fareye verilmesi Tümörde büyüme yok CD8+ T hücre izolasyonu Tümör hücrelerinin, sinjeneik fareye verilmesi Tümörde büyüme Tümör nakli yapılan fareye T hücre transferi Tümörün eradikasyonu • Tümörlerde immün sistem tarafından yabancı olarak kabul edilen antijenler nelerdir? • İmmün sistem tümörleri nasıl tanır ve bunlara nasıl yanıt verir? • Tümörlere karşı oluşan immün yanıtlar, tümör reddini arttırmak amacıyla ne şekilde değiştirilebilir? Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Mutasyona uğramış öz protein Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Öz-proteinin aşırı veya aberan ekspresyonu Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Tirozinaz, gp100, MART MAGE, BAGE protein Örnekler MHC ile birlikte öz antijenler taşıyan normal konak hücresi Normal öz protein T hücre yanıtı yok Değişik tipte tümör antijenleri eksprese eden tümör hücreleri Mutasyona uğramış öz protein onkogen veya mutasyona uğramış tm supresör gen ürünü Öz-proteinin aşırı veya aberan ekspresyonu Karsinojen veya radyasyon ile uyarılan değişik mutant proteinler Mutsyona uğramış Ras, Bcr-abl füzyon Mutasyona uğramış p53 Tirozinaz, gp100, MART MAGE, BAGE protein Cx ca: HPV E6, E7 Onkojenik virüs Lenfoma: EBV EBNA proteinleri Anti-tümör CTL yanıtının efektör evresi Anti-tümör T hücre yanıtının başlatılması Fagosite edilmiş tümör hücresi Tümör antijeni CD4+ yardımcı T lenfositler sitokinler Tümöre özgül CD8+ CTL tümör hücresini tanır Tümör hücresinin öldürülmesi İmmün Sistemden Kaçış • Tümör büyüme hızı • Tm antijenlerinin öz-antijenlerden farkı • Antijenden yoksun varyantlar – Aj ekspresyonunun durdurulması – MHC sınıf I moleküllerin ekspr. durdurulması • İmmün yanıtı baskılayan molekül üretimi (TGF- β) Tümör hücresi Anti-tümör İmmünite Tümör MHC antijeni molekülü T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijenine özgü T hücresi Tümör hücresi Anti-tümör İmmünite Tümör MHC antijeni molekülü Tümör Antijeni yapımında yetersizlik Tm hücresinin antijen yoksun varyantı T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijenine özgü T hücresi Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Tümör hücresi Anti-tümör İmmünite Tümör MHC antijeni molekülü Tümör Antijeni yapımında yetersizlik MHC genleri ve antijen işleme için gerekli genlerin mutasyonu T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijenine özgü T hücresi Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Sınıf I MHC yoksun Tm hücresi Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Tümör hücresi Anti-tümör İmmünite Tümör MHC antijeni molekülü Tümör Antijeni yapımında yetersizlik MHC genleri ve antijen işleme için gerekli genlerin mutasyonu İmmün baskılayıcı proteinlerin yapımı T hücresinin tümör antijenini tanıması T hücresini etkin kılar Tümör antijenine özgü T hücresi Tm hücresinin antijen yoksun varyantı Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması Sınıf I MHC yoksun Tm hücresi Tümörün T hücresi tarafından tanınmaması T hücresi Aktivasyonunun inhibisyonu İmmün baskılayıcı sitokinler Paul Ehrlich (1854-1915) 1908 Nobel • “ İmmünoterapi ” terimini gündeme getirmiştir • Vücudumuzun her patojen ’ e karşı etkin antikor husule getiremediği durumlarda bünyemizi savunan sisteme yardımcı olacak yeni kemoterapötik ajanlar sentez etmeliyiz İmmünoterapi 1. Non-spesifik İmmünoterapi 2. Spesifik İmmünoterapi Non-spesifik immünoterapi • Bacillus Calmette Guerin (BCG) Canlı atenüe mycobacterium BCG Makrofaj IL-1 Aktive T-lenf / NK BCG hipersensitivite reaksiyonu Tedavi: Mesane kanseri • Sitokin Tedavisi - Interferon - IL-2; IL-4 - TNF Viral enfeksiyonlar; AIDS Kanser *Multipl myelom *Osteosarkom *Meme kanseri *Serviks kanseri Spesifik İmmünoterapi Tümör hücreleri Tümör Antijenleri Tümör hücresi lizatı Hastalarda immün yanıtın indüksiyonu = aktif immünizasyon Tümör Antijenleri TÜMÖR ANTİJENLERİ İLE YÜKLÜ DENDRİTİK HÜCRELER İLE AŞILAMA Tümör antijenleri ile yüklü Dendritik hücreler T hücre Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu DNA immünizasyonu Tümör antijenini kodlayan genin izolasyonu hasta plazmid DNA veya TRANSFEKTE DENDRİTİK HÜCRE İLE AŞILAMA Tümör Antijenini kodlayan cDNA eksprese eden plasmid Tümör antijenini eksprese eden plasmid ile transfekte dendritik hücreler Tümör antijenini üreten APC T hücre Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu EŞ-UYARANLAR veya IL-2 EKSPRESE EDEN TÜMÖR HÜCRESİ İLE AŞILAMA B7 Lenfosit eş-uyaranı (örneğin B7) veya IL-2 geni ile transfekte tümör hücresi CD8+ T hücre IL-2 B7 eksprese eden tümör hücresi tümöre özgül T hücresini uyarır IL-2, tümöre özgül T hücrelerinin çoğalmasını ve başkalaşımını arttırır Tümöre özgül T hücrelerinin Aktivasyonu TÜMÖRE ÖZGÜL CTL KLONU ÜRETİMİ melanom Mononükleer hücreler Melanom ve MNH’lerin eş-zamanlı kültürü Tümör hücreleri Melanom Hücre dizisi Tümör aşısı uygulamaları • İlk klinik deneyimler 1990’lı yılların ortalarında başlatılmış, ilk olarak bir malign melanom vakası sunulmuştur • İleri evre meme kanserli 10 hastada HER-2 neu peptit ile uyarılan Dendritik Hücreler ciltaltı uygulanmış • Levy ve ark. folliküler lenfoma ve myeloma vakalarında DH aşısı uygulamış • Renal hücreli kanserli vakada tümör hücresi ile uyarılmış DH, İV olarak verilmiş TEŞEKKÜRLER [email protected]
