Farmasötik Kimya III * Homonal Sistemlere Etkili İlaçlar 5

** Astım tedavisinde inhaler olarak kullanılan Glukokortikoidler
8.KLOBETAZOL PROPIONAT=21-Kloro-9-fluoro-11,17-dihidroksi-16metilpregna-1,4-dien-3,20-dion 17-propionat
**
10.MOMETAZON FUROAT=9,21-Dikloro-11,17-dihidroksi-16-metilpregna-1,4-dien-3,20-dion 17-(2-furoat) **
O
CH3
HO
CH3
O
CH3
HO
CH2 Cl
CH2OCOC2H5
OCOC2H5
CH3
CH3
OCOC2 H 5
Cl
CH3
O
F
9.BEKLOMETAZON DİPROPİYONAT
O
O
8. KLOBETAZOL PROPİYONAT
CH3
HO
CH3
10. MOMETAZON FUROAT
Cl
O
CH2 Cl
O
CH3
O
C
2
O
11.BUDESONİD=11,21-dihidroksi-16,17-(propilmetilendioksi)-1,4-pregnadien3,20-dion
=11,21-dihidroksi-16,17- butilidendioksi-1,4-pregnadien-3,20-dion
= 11,21-dihidroksi-16,17-O-butiliden-1,4-pregnadien-3,20-dion **
O
HO
CH3
O
CH3
CH2OH
H
O
C*
O C 3 H7
O
CH 2
O
16,17-metilendioksi
Glükokortikodal bileşikler, antienflamatuar etkilerini
fosfolipaz A2 enzimini inhibe ederek gösterirler.
Bu enzim, enflamasyon nedeni olan prostaglandin,
lökotrien v.b. bileşiklerin öncülü olan araşidonik
asidin, ester halinde tutulduğu bölgelerden serbest
hale geçmesini sağlar ve sonuçta enflamasyon yapıcı
bileşiklerin sentezlerini başlatır.
Glükokortikoitler
proteinik
bir
bileşik
olan
lipomodulinin sentezini artırırlar; bu da fosfolipaz A2’yi
inhibe eder.
Glükokortikoidler
Yağlar ve proteinlerden glikoneojenezi stimüle ederek
glükozun periferik kullanılışını azaltıp glikojen stoğunu
artırırlar. [Yüksek dozları, hiperglisemi ve glikozüri
yapar; karbonhidrat toleransı ve insüline hassasiyet
azalıp diyabetik bir tablo ortaya çıkar (steroit diyabeti).
Bu durum irreversibl olup, ilaç kesilince ortadan kalkar.
Adale ve diğer dokularda protein sentezini azaltmak,
aminoasitlerin glükoz ve glikojene çevrilmelerini
artırmak suretiyle negatif azot dengesine sebep olurlar.
Lipit metabolizmasını yükseltirler.
Midede asit salgılanmasını azaltırlar. Buna karşılık
mide ve duedonum epitelinin periyodik rejenerasyonu da
azalır; ülser meydana gelebilir (adrenokortikoit ülseri).
Kanda eozinofil miktarını düşürürler(eozinopenik etki);
Eozinopenik etki ile antienflamatuar etki arasında bir
bağıntı vardır.
Mineralokortikoitler
Gastrointestinal sistem mukozası, ter bezleri,
tükrük bezleri ve böbreklerde distal tübüllerde Na+,
Clve
HCO3rezorpsiyonunu
artırırlar.
Na+ tutulurken, ekstrasellüler Na+ ile intrasellüler
K+ arasında değişme olur ve idrarla K+ atılır.
Yüksek dozlarda ve bazı şartlarda Ca+2 atılması da
hızlanır.
TİROİD HORMONLARI ve ANTİTİROİD
İLAÇLAR
 TİROİD HORMONLARI
 Tiroksin (=T4) ve Liyotironin (=T3)
Fizyolojik etkileri
Biyosentezleri
 BiyotransformasyonlarI

Kimyasal sentezleri
 Üç boyutlu şekilleri ve reseptöre uyum
 YapI-etki ilişkileri
 ANTİTİROİD İLAÇLAR
 Etki mekanizmalarI-sInIflandIrma
 Kimyasal sentezleri
Endokrin sistemi
Tiroid hormonlarının
ve TİROİD bezi
sentez ve salgılanmaları
Tiroid ve Paratiroid Bezleri
Tiroid bezi
HİPOTALAMUS
(tiroliberin)
TRH
HİPOFİZ
Paratiroid bezi
Negatif geri beslenim
(tirotropin)
TSH
TİROİD BEZİ
(tiroksin=T4 ve
liyotironin=T3)
Amino asid yapısındadır. Tiroid bezinde T4, T3, rT3 ve 3,3’-T2 sentezi yapılır.
Son ikisinin hormonal aktivitesi düşüktür.
Tiroid bezinde kalsitonin (tirokalsitonin) sentezi de yapılır.
Bebek gelisimi, büyümesi ve tüm metabolizma olaylari
tiroid hormonlari tarafindan kontrol edilir.
Tiroid hormonlari vücudumuzdaki bütün
organ ve
hücreleri etkiler.
Kalp hizi, kan kolesterol düzeyi,
vücut agirligi, kaslarin güçlü olmasi, adet düzeni, cilt
ve tirnaklar, kemikler, seks organlari, beyin ve
psikolojik durum tiroid hormonlarindan etkilenir.
Tiroid bezi az hormon salgiladiginda hipofiz bezi TSH
salgisini artirarak
tiroid bezinin daha çok hormon
üretmesini saglar. Bu nedenle tiroid bezinin az hormon
salgiladigi tiroid yetmezliginde (hipotiroidi) kanda TSH
hormonu yüksek, fakat T3 ve T4 hormonlari düsük
olarak bulunur.
Hipotalamus salgiladigi TRH isimli hormon ile hipofiz
bezinden TSH salinisini saglar.
9
Kalsitonin (Tirokalsitonin)
Kalsitonin 32 amino asitlik tek bir polipeptitten oluşan
bir hormondur.
Etkisini kemiklerde osteoklast etkinliğini azaltarak,
osteoblast etkinliğini arttırarak gösterir.
Kemik yaşayan bir dokudur ve osteoklastlar, osteoblastlar, ve
osteositler aracılığı ile sürekli yıkılır ve yenilenir. Osteoklastlar
kemik resorpsiyonu, osteoblastlar kemik oluşumu ile ilgili
hücrelerdir. Osteositlerin kemiğin beslenmesi ve bütünlüğü ile
ilgili oldukları düşünülmektedir.
10
1)(LEVO)TİROKSİN =L-T4 = (L)-3,3’,5,5’Tetraiyodotironin
I
HO
5'
4
3
I
I
O
3'
5
3
4
1
CH 2 CH COOH
I
NH 2
3
= 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3,5-diiyodofenoksi)-3,5-diiodofenil]
propanoik asid
TİRONİN
HO
O
CH 2 CH COOH
NH 2
2) LİYOTİRONİN =L-T3 =(L)-3,3’,5 Triiyodotironin
I
5'
HO
4
3
I
3'
O
5
3
4
2
1
CH 2 CH COOH
I
3
NH 2
=2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3-iyodofenoksi)-3,5-diiyodofenil]propanoik asid
ISERUM
tiroid pompasý
ITÝROÝD
tirotropin
peroksidaz
I2
Biyosentez amino asid tirozinin iyodlanmasına dayanır.
Serumdaki iyodür iyonları tirotropin
tarafından düzenlenen
mekanizma ile tiroid dokusuna girer peroksidaz etkisi ile
elementel iyoda oksitlenir (iyodinasyon). Tiroid globulinlerine
bağlı tirozini iyodlar.
3
HO
CH2 CH COOH
NH2
5
HO
TİRONİN
TİROZİN
O
CH 2 CH COOH
NH 2
Tiroid Hormonlarý T3, T4 ve biyosentezleri
HO
CH 2 CH CO
I2
NH-Tiroglobulin
I
HO
CH 2 CH CO
+
HO
CH 2 CH CO
NH-Tiroglobulin
I
NH-Tiroglobulin
I
peroksidaz
R
I
O
HO
I
CH 2 CH CO
NH-Tiroglobulin
I
R= H, I
proteaz
T3 , T4
Tiroid Hormonlarý T3, T4 ve biyotransformasyonlarý
T4 = 2-amino-3-[4-(4-hidroksi-3,5-diiyodofenoksi)-3,5-diiodofenil]propanoik asid
I
I
HO
I
CH 2 CH COOH
NH2
I
Liyotironin (T3)
inakt.
3,3'-T2
NH2
Tiroksin (T4) = Tetraiyodotironin
O
I
CH 2 CH COOH
3
I
I
HO
3
O
aktiv.
5
I
I
HO
O
I
inakt.
CH 2 CH COOH
NH2
Revers Liyotironin (r-T3)
TİROİD HORMONLARINDA
KONFORMASYON
5'
6'
HO
I
3'
2'
H
C
O
CH 2
I
NH2
COOH
TİROKSİN (T4) DE KONFORMASYON
RESEPTÖRE UYUM
TİROKSİN (T4)
LİYOTİRONİN(T3)
Levotiroksin sentezi:
I
NaOH
H 3CO
OH
+
I
NO 2
I
I 5
5'
H 3CO
O
3'
NO2
I
3
SnCl2/HCl
NH2
NaNO2/HCl
D
O
(Levotiroksin devam):
H2C
NH
OH
C6H5
H2C
COOH N-benzoil glisin
+
N
N Cl
-
+
CH=NH2 . Cl-
C N
H3O+
I
5'
H3CO
O
CH3COONa/CH3CO)2O
H
C
3'
-H2O
5
I
I
O + H2C
3
O
5
N
C
HO
.
C
C
OH
H
CH 2
N
Px/HI
.
I
3
O
C
O
C
C6H5
COOH
SnCl2/HCl
CuCN/KCN
N
C6H5
C6H5
I 5
5'
HO
O
CH2 CH COOH
3'
I
I
NH2
3
I 5
5'
HO
*
O
I
I2/KI
*
3'
CH2 CH COOH
I
3
NH2
TİROKSİN
Tedavide levotiroksin sodyum şeklinde kullanılır.
ANTİTİROİD İLAÇLAR
1) Iyod ve I2/KI
(proteolitik enzimi inhibe ederler, hormon tiroglobulinden
ayrýlamaz ve serbest T3 ve T4 oluþmaz-kýsa sürede etki
ederler-Tüberkülozda hastalýðý aktive ederler)
2) Perklorat, tiyosiyanat (ClO4-, SCN- ) iyonlarý
(K tuzu halinde oral kullanýlýrlar. Aktif transport ile
yarýþýr I- ün tiroid bezine alýnmasýný engellerler)
3) Radyoaktif Ýyod
I131
53
Radyoaktif olmayan
127
I
gibi tiroid bezine alýnýr,  ve 
53
ýþýnýmý yapar. Radyasyon tiroid dokusunun harabiyetine
yol açar ve hormon üretimi azalýr. Tiroid tümörleri
tedavisinde, düþük dozda tiroid fonksiyon testlerinde
kullanýlýr. Yarý ömrü 8 gündür. Etki 2-4 ay sonra görülür.
RADYOAKTİF İYOD (
131
I)
53
127
I
53
İzotoplar aynı sayıda proton farklı sayıda nötron
taşıyan atomlardır. Atom ağırlıkları farklıdır ancak
kimyasal olarak aynı özellikleri gösterirler.
İzotoplar iki gruba ayrılır:
1.Dayanıklı izotoplar
2.Dayanıksız izotoplar (radyoizotoplar)
Bu iki grup birbirinden radyasyon yayma-yaymama
bakımından ayrılırlar.
4) Tiyoüre Türevleri (KARBÝMAZOL, METÝMAZOL, METÝL VE PROPÝL
TÝYOURASÝL)
KARBÝMAZOL
N
N
H
N
COOC 2 H5
S
H3 C
Etil 3-metil-2-tiyokso-2,3-dihidro-1H-imidazol-1-karboksilat
N
H3 C
METÝMAZOL
S
metabolit
1-Metil-2-tiyokso-2,3-dihidro-1Himidazol
=1-Metil-1,3-dihidro-2H-imidazol
-2-tiyon
**merkaptoimidazoller tiyourasillerden daha aktiftir**
O
R = CH3 METÝLTÝYOURASÝL
3
NH
6
R
1
N
H
R = C3H7 PROPÝLTÝYOURASÝL
2
S
(T4-T3 dönüþümünü engeller)
2,3-dihidro-6-metil-2-tiyokso-4(1H)pirimidinon
(6-propil)
TÝYOÜRE türevleri peroksidaz enzimini inhibe
ederek iyodürün(I-) ýyoda(I2) yükselt genmesini
engellerler. Peroksidaz inhibisyonu ile tirozin
artýklarýnýn iyodlanmasý ve iyodlanmýþ tirozin
moleküllerinin birleþmesi önlenir. Etkileri 1-2
hafta sonra (tiroiddeki tiroglobulin stoðu 1-2
haftada biter) baþlar. Oral kullanýlýrlar.
Metimazol ve Karbimazol sentezi:
O
H3 C
NH CH 2
OC 2H5
CH + 2C2H5OH
H5 C2O
CH
H2C
OC 2H5
H5 C2O
CH
H2C
+
C
H5C2 O
S
H2C
NH
HC
N
S
N
HC
N
CH3
CH3
METÝMAZOL
S
N
CH3
HC
NH
CH3
NH2
CH
CH3
HC
NH
OC 2H5
NH
ClCOOC2H5
SH
KSCN/HCl
susuz aseton
-2 C2H5OH
N-COOC 2H5
HC
HC
N
S
CH3
KARBÝMAZOL
hemiasetal
asetal
Metil ve Propiltiyourasil sentezi :
O
R
O
C
OC 2H5 +
H3C C
C2H5ONa
OC 2H5
-C2H5OH
R
O
O
C
H2C C
S
OC 2H5 +
H 2N
C
NH2
-H2O
OH
R
C
- C2H5OH
.
CH
O
4
6
R
3
NH
1
N
H
2
S
R = CH3
Metiltiyourasil
R = C3H7
Propiltiyourasil