HPV (-) HPV
advertisement
02-06 Kasım 2016, Antalya SİTOPATOLOJİDE DEVRİMSEL ADIMLAR PATOLOGLAR TARAMA PROGRAMLARINDA MERKEZDE Mİ PERİFERDE Mİ? Dr. Serdar Altınay Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji AD. Karolinska University Hospital Stockholm Sweden SUNU PLANI • SERVİKAL KANSER TARAMASININ KISA TARİHÇESİ • KETEMLER VE PATOLOJİNİN ROLÜ • SIVI BAZLI SİTOLOJİ VE REFLEKS HPV Servikal Kanser Taramasının Evrimi • • • • İlk Pap Test, ya da “Pap Smear” (1928) Karsinogenezde HPV‘nin Rolü (1990 lar) Pap Testin iyileştirilmesi, (Sıvı Bazlı Sitoloji-1990) Hr HPV Tespiti için Moleküler Tanısal Testlerin Rolü (2000) Reflex Test Primer Tarama Testi • HPV Aşılarının Gelişimi (2006) Dr. George Papanicolaou (1883-1962) 1904 – MD, U of Athens 1910 – PhD, Zoology U of Munich 1914 – 1961 Cornell University 1920, vaginal sitoloji çalışması 1928, Dr. Papanicolaou bulgularını ilk defa sunuyor: "New Cancer Diagnosis." 1943, "Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear" basılıyor The 1st Cohort Study of the Cytologic Method: Cornell University and New York Hospital 1939-1942 The Yale Journal of Biology and Medicine July 1943 15(6): 924 İlk Pap Yaymalar : Vaginal Pool Samples İlk Düzelme: Ayre Spatula 1944, Kanadalı Jinekolog; J. Ernest Ayre Can Med Assoc J. 1944 July; 51(1): 17–22 Tarananların Hepsi Aynı Kalitede Değil • Ne yazık ki bazı laboratuvarlar yalnızca sayı ile motive olmakta, not performing quality cancer detection at the microscope The Wall Street Journal November 2, 1987 1990‘dan Sonraki Gelişmeler HPV Virusunun Biyolojisinin Daha İyi Anlaşılması LBC PAP Testinin İyileştirilmesi Görüntülü Tarama Teknolojisi Moleküler Tanısal Testler Sitoteknoloğa Yardımcı Bir Araç HR HPV DNA Önleyici HPV Aşıları Bivalent Cervarix, 4 – Valent Gardisil and 9 – Valent Gardisil Tarama ve Takipte Hastaya Yaklaşımlar Öncü Lezyonların Yönetimi Sıvı Bazlı Sitoloji örnekleri • 1 örnekle 2 amaç •Serviksten toplanan hücrelerin mikroskopik taranması •HPV HR DNA Testi Lam Hazırlanması • Örnekler fiksatif toplayıcının içine konuyor • Santrifüj işlemi yuvarlak bir alanda konsantre hücrelerden tek tabaka oluşturuyor • Lamlar Hematoksilen, Eozin ve Orange G içeren PAP ile boyanıyor Konvansiyonel yaymada mikroskop altında ne görüyoruz? Patoloğun rolü; Ali’yi bulmak Ali nerede ? Hücre Kaybının Azaltılması “Endoservikal hücreler mukus üretici olduklarından, daha çok mukusa yapışık olarak bulunacaklarından, örnek fırçanın yıkanması aşamasındaatılabilir. “Atılan örneklerde daha fazla endoservikal hücre kümeleri bulunmaktadır.” Figure 1 Data from Bigras1 et al. Bigras, G. et al, Keeping collecting device in liquid medium is mandatory to ensure optimized liquid-based cervical cytology sampling, Journal of Lower Genital Tract Disease, Vol. 7 (3), 2003: 168-174. Sonuçlarda Anlamlı Düzelme Bu kız kim? Şimdi tüm resmi görüyorsunuz HPV Tip 16 ve 18‘in Keşfi Servikal Kanser: Son yüzyıl 1900- Öksüz bırakan hastalık (Çocuk sahibi her 5 kadından birinin ölüm nedeni). İlk Epidemiyolojik Çalışmalar: Asla serviks kanseri olmayan bakireler (rahibe) İlk eşi serviks kanserinden ölen erkeklerin ikinci eşlerinin de bu hastalığa yakalanması 1940- Sitoloji ile erken tanı imkanı (G. Papanikolaou) 1960-Sitoloji tabanlı tarama programları 1990- HPV ve Bugün Servikal Kanser: Son yüzyıl • Sitoloji tabanlı tarama programları geçen 50 yılda serviks kanseri insidans ve mortalitesini %75’ten fazla azalttı. • Özellikle de gelişmiş ülkelerde İngiltere - 1971-1995 KANSER TARAMALARI Avrupa Birliği % 70 Kapsayıcılık % 70 Kapsayıcılık %70 Kapsayıcılık 12 Ülke 8 Ülke 0 Ülke Finlandiya İsviçre Danimarka Hollanda İngiltere Maccaristan Slovenya Almanya İngiltere Fransa İtalya Finlandiya Belçika Güney Kıbrıs Estonya Finlandiya 112 Fransa Almanya Macaristan Lüksemburg Hollanda İspanya İsviçre İngiltere Meme Servikal Başladı Kolorektal DSÖ ÖNERİSİ Meme Kanseri Serviks Kanseri Mutlaka Tarayın!!! Kolorektal Kanser Kendi ulusal stratejinizi geliştirin Türkiye Birleşik Veri Tabanı, 2013 (Dünya Standart Nüfusu, 100.000 Kişide) Kadınlarda ve Erkeklerde En Sık Görülen 10 Kanserin Yaşa Göre Standardize Edilmiş Hızları Serviks Kanseri Ulusal Tarama Standartları 2007 35-65 yaş 35 - 40 yaş aralığındaki tüm kadınların en az 1(Bir) kez smear aldırması Kanser Tarama, Erken Tanı ve Eğitim Merkezleri (KETEM) 124 11 2002 2012 KETEM Note: "Other" covers pap smear examinations performed in all health care facilities (training and research hospitals, public hospitals, university hospitals, military hospitals, private hospitals, medical/imaging centers, mother and child health and family planning centers, health centers, population health centers and family health centers) except for the KETEMs (Cancer Early Diagnosis, Screening and Training Centers). New Cervical Cancer Screening Recommendations from the U.S. Preventive Services Task Force and the American Cancer Society/American Society for Colposcopy and Cervical Pathology/American Society for Clinical Pathology 30-65 years Screening with cytology and HPV testing (“co-testing”) every 5 years (preferred) or cytology alone every 3 years (acceptable) is recommended. Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları •CIN2+ lezyonlar için tek bir pap-testin sensitivitesi çok düşüktür. • Tek bir pap-testin sensitivitesi %50-60’tır. Nanda K, et al, systematic review, Ann Intern Med. 2000;132(10):810-819 • Sık tekrar edilmesi gerekir. • 3 kez negatif sonuç alınmaksızın tarama aralığı 3 yıla çıkarılırsa servikal kanser risk, 3 kat artar. Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of cervical cytology screening. Vaccine 2006;24:S63-70 Sitoloji Tabanlı Taramanın «Sorunları» Servikal Tarama için Daha Etkin Başka Yöntemler Var mı? Metaanalizler HPV testlerinin daha sensitif olduğunu gösterdi • HPV testi tek bir pap-testin kaçırdığı vakaların %25-50’sini yakalayabilir. Mayrand MH et al. Int J Cancer 2006 119;615-623 • Başlangıç testlerine göre kümülatif serviks kanseri oranları: Negatif sitoloji; Negatif HPV testi; 3,5 yıl 15.4 / 10⁵ 4.6 / 10⁵ 5,5 yıl 36.0 / 10⁵ 8.7 / 10⁵ Conclusion: Dual stain cytology showed good risk stratification for all HPV-positive women and for HPV-positive women with normal cytology. Additional follow-up is needed to determine how long dual stain negative women remain at low risk of precancer. HPV Testlerinin Klinik Kullanımı • Sitolojik anomalili olguların triajı ▫ HPV tekrar sitolojiden çok daha başarılı • CIN lezyonları tedavisinden sonra izlem ▫ HPV testi ilerleyen olguları daha yüksek sensitivite ve daha az olmayan spesivite ile daha hızlı yakalar. • Servikal Kanser ve pre-kanseröz lezyonlar için primer tarama Arbyn, M. et. al. Vaccine 2012 30S (2012) F88–F99 HPV Testi 1990lar 2000 2007 2012 • HPV servikal kanserlerin %100’ü için etken ajan Munoz N. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2)278-85 • HPV testleri daha çok klinik kullanıma girdi • İlk metaanalizler HPV testlerinin yüksek sensitivitesini gösterdi • Primer tarama için randomize kontrollü çalışmalar planlandı • İlk tur sonuçlar • Avrupa ve Dünya’da primer taramalar • İkinci tur sonuçlar Primer HPV Taraması İlk Tur Sonuçları (10,000’de) CIN3+ leyonların kümülatif insidansı Birleşik Avrupa Verisi Başlangıç testinden itibaren zaman (ay) Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754 8 randomize kontrollü çalışmanın 4’ü 2. tur sonuçlarını yayınladı:Uzun süreli sonuçlar HPV (–) vakalar CIN3+ ve servikal kanser için sitoloji (–) olanlara kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük riskli M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99 8 randomize kontrollü çalışmanın 4’ü 2. tur sonuçlarını yayınladı:Uzun süreli sonuçlar HPV vs. Pap İkinci tur taramada daha az CIN3+ CIN3+ lezyonlar için 1. ve 2. tur total yakalama oranı daha yüksek Preinvaziv lezyonların daha erken tespiti İkinci tur taramada daha çok CIN2+ Spesivitedeki kayıp şunlarla karşılanabilir: ▫ Refleks sitoloji ▫ Düşük risk ▫ Orta risk (CIN3+ lerin %6’sı 5 yılda) ▫ Yüksek risk (CIN3+ lerin %17’si 5 yılda) ▫ HPV Genotipleme ▫ HPV 16/18 ve diğerleri ▫ Moleküler Testler (p16Ki67) ▫ Katı düzenlemeler gerekli Rijkaart DC/ Int J Cancer (2012) Katki HA, Lancet Oncology 2011 M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99 HPV tek mi kombine mi? 2. Tur Sonuçlarda Relatif Kesitsel Yeterlilik : Primer tek başına HPV yeterli M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99 Global Progress in HPV DNA testing National programs Pilot programs Mexico Netherlands United States China Colombia El Salvador Germany India Italy Nicaragua Paraguay Peru Republic of Georgia Rwanda Spain Uganda Şubat 2013 HPV Taramasındaki Problemler • Sitoanomalisi olmayan çok fazla HPV + vaka ▫ Gerileyici lezyonların fazladan tanı alması Yaş aralığı uygun seçilmeli İkinci tur sonuçlar POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC Refleks Sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Testler • HPV tek başına ya da pap ile kombine • HPV testleri daha pahalı ▫ Tarama intervalini uzatıyor • İletişim sorunları HPV Taramasındaki Problemler • Sitoanomalisi olmayan çok fazla HPV + vaka ▫ Gerileyici lezyonların fazladan tanı alması Yaş aralığı uygun seçilmeli İkinci tur sonuçlar POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC Refleks Sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Testler • HPV tek başına ya da pap ile kombine • HPV testleri daha pahalı ▫ Tarama intervalini uzatıyor • İletişim sorunları Refleks Sitoloji ve HPV Genotipleme Karşılaştırmasında CIN2+ riskine Bağlı Yönetim Seçenekleri CIN2+ riski HPV Neg, Pap Neg Neg Pap ASC-US ya da HPV +, Pap -, 16/18 - %0.1 %1 %5 Öneri 5 yılda yeniden tara 3 yılda yeniden tara 12 ayda bir takip ASC-US ve HPV + ya da LSIL veya HPV 16/18 +, Pap - %10 Kolposkopi sonra 12 ayda bir takip ASC-H ya da AGC %50 Kolposkopi sonra 6 ayda bir takip H-SIL %80 LEEP Primer Taramada HPV için Güncel Durum Avrupa • Eğilim pap yerine HPV tarafına kaymış durumda ▫ Pap ile triaj • Çoğu çalışma tamamlandı • Pek çok ülkede pilot çalışma var • Ulusal taramaya adapte edildi (Hollanda, İtalya) Cuzick, J. Clinical workshop IPV 2012, Pueto Rico Amerika • 2012 ACS/ASCCP ve 2013 ACOG servikal tarama rehberlerine göre pap+HPV testi (co-testing) önerilen strateji • HPV+/Cyto- vakaların HPV16/18 tiplemesi ya da 12 ayda bir izlemi triaj önerisi Saslow, D. Et. al. CA Cancer J Clin. 2012 May-Jun 62(3):147-72 Türk Servikal Kanser Tarama Programı YSH: 4/100.000 Yıllık ins: 1500 Yıllık mort:750 1992’den beri yürütülüyor Hedef: 30-65 yaş arası kadın İnterval:5 yıl Hedef Pop:15.000.000 AH’leri entegre edildi Sitoloji ile yapıldı Katılım Oranı: %15 Farkındalık düşük HPV Tarama Her 13 yüksek risk için genotipleme + vakalar için refleks sitoloji ve genotipleme Yerli üretim Birinci Basamak Yönetim Şeması HPV (-) Normal 5 yıl sonra tekrar HPV (+) Sitoloji anormal Kadın Doğum Uzmana Sevk Yetersiz Sitoloji normal HPV 16-18 (+) Not HPV 16-18 (+) 1 yıl sonra tekrar et 3 ay sonra tekrar HPV Test Sonuçları HPV Genotipleri HPV 16/18/31/33/35/39/45/51/52/ 56/58/59/68 Refleks Sitoloji Sonuçları HPV Bazlı Tarama Programı “Yeni Tarama Algoritmi – 30-64 Yaş Kadınlar” HPV (-) %96 HPV (+) %4 Normal 5-Yılda Bir Tarama KOLPOSKOPİ Normal 5-Yılda Bir Tarama 400.000 Kadın Anal Kanser Taramasında HPV Testi ve Sitolojinin Rolü Irving et al. AIDS. 2010;24: 1317-13 DSÖ-1979 • Klinik sitopatolojinin, hastalıkların özellikle kanserin tanısındaki değeri bilimsel olarak kanıtlanmıştır. • Bu durum geri alınamayacak bir adımdır. CT-USG GUİDED BX Non- jinekolojik Spontaneous Exfoliation Fine Needle Aspirate Endoscopic Brush/Wash Fluid Taps Meme ve Over Kanseri Taramalarında Umut Veren Yöntemler DUCTOGRAM SONRASI SİTOLOJİK ÖRNEKLEMEDE TARAMA YAPILABİLİR Mİ? “Cellula omni e cellula” Herşeyin temeli hücredir KANSERDE ERKEN TEŞHİS HAYAT KURTARIR! PEKİ TANIYI KİM KOYAR?
