İmmün sistem

İmmün Sistem,
Antikor yapısı ve Özellikleri
Her gün vücudumuz:
-Virüs
-Bakteri
-Hastalık etkeni sayılabilir organizmalarla kaşılaşmak durumundadır.
Bütün bu dış organizmaların tek amacı vardır bizim savunma
sistemimizin üstesinden gelmektir. Buna karşılık vücudumuzda bu
saldırıya karşılık trilyonlarca hücresini seferber ederek kendini
savunmaya çalışır.
Bu savunma sistemi – Bağışıklık sistemi yada İMMÜN SİSTEM olarak
adlandırılır. Yabancı hücre ve bileşenleri organizmanın kendi
hücrelerinden üst düzey bir doğrulukla ayırt edebilen bu sistemde
fonksiyon alan gen ve gen ailesini inceleyen genetik alt dalı
“İmmünogenetik” olarak adlandırılır.
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ
I -Yabancı maddeleri tanımak
(recognition)
II -Yabancı - zararlı olduklarına karar vermek
(decision)
III -Kendi vücut hücrelerinden üst düzey doğrulukla ayırt etmek
(specification)
IV -Bu maddeleri zararsız hale getirme - yok etmek
(destruction)
I- Doğal-doğuştan (innate)var olan bağışıklık
Bu bağışıklık sisteminde üç hücre grubu görev alır ve organizma bir
patojene maruz kaldığında öncelikle geliştirilen immün sistem kısmını oluşturur.
Olası ileri enfeksiyonlarla genellikle başedemez ve yerini daha kompleks olan
adaptif bağışıklık sistemine terk eder.
 Fagositik hücreler (makrofajlar, mast hücreleri)
 Compleman sistemi- T helper hücreler; (direkt bakteri hücre membranı
parçalayarak, bakteri hücre membranını kaplayarak fagositik ve diğer immün
sistem hücrelerin bunlara atak yapmasına aracılık ederler.)
 Natural (doğal) killer hücreler (özel tip lenfosit hücreleri olup, viral
enfeksiyon ve bazı tümör hücrelerin yok edilmesinden sorumlu hücre grubudur)
II- Adaptif (Geliştirilebilen) bağışıklık
Daha spesifik ve daha etkili immün yanıt oluşturmak üzere geliştirilen
bağışıklık sistem şeklidir. İnnate immün sistemin geliştirilmiş şekli olup
sadece omurgalı canlılarda mevcuttur.


B ve T lenfosit hücreleri bu sistemin en önemli hücreleridir.

iki şekilde yapılır:
B- Humoral Bağışıklık (B lenfosit hücreleri görevlidir, hücreler
sentezledikleri antikorlar aracılığı ile patojenleri - bakterileri yok ederler)
A- Hücresel Bağışıklık (T lenfosit hücreleri görevlidir, bakterilerin öncelikle üst
düzeyde bir duyarlılıkla tespit edilip, direkt fagosite edilerek yok edilme
esasından ibaret bağışıklık sistemidir)
A- İnnate immün sistem elemanları:
Makrofajlar (fagositik hücreler) Ör: mast hücreleri
Naturel (doğal) killer hücreler
Compleman sistemi- T helper hücreler
B- Adaptif immün sistem elemanları:
B lenfositler – Plazma hücreleri –İmmünoglobünler (Ig)
T lenfositler – Lenfoblastlar – Sitotoksik killer hücreler
MHC I (HLA A,B ve C)
: doku reddi, sitotoksik T hücre uyarımı
MHC II (HLA DR, DQ ve DX) : T hücre uyarımı
MHC I : Complemen sistem proteinleri
ABO : Alyuvar (kırmızı kan hücreleri) hücre antijenitesi
Rh
: Alyuvar antijen sistemi
HY antijen sistemi : Aynı türün farklı seksleri arasında görülür (erkek )
TAP1 ve TAP2
: Peptid transporter protein, proteinleri modifikasyonları için
ER ye taşır
RAG 1 ve 2 (rekombinazlar) enzimler : Ig genlerinin somatik rekombinasyonunda görev alırlar
A-HUMORAL BAĞIŞIKLIK
1 Antijen (bakteri)  2 antijen Presenting hücreler( APC) tarafından tanınır 
3 taşıdıkları MHC classII antijenler aracılığı ile T helper lenfosit hücrelerle
konjuge olurlar  4 T helper lenfositler aktive olur ve bu hücrelerden
sitokinler salınır  5 salınan sitokinler tarafından B lenfosit hücreler
uyarılır  6 B lenfositler, antijen spesifik plazma hücrelerine dönüştürülür
 7 matür hücrelerden immünoglobünler salınır (Ig)  8antijenler Ig
tarafından sarılır ve inaktive edilir parçalanarak yok edilir.
Görev Alan hücre grupları ve moleküller
antijen presenting hücreler (APC): fagositik makrofajlar ve dentritic hücreler
 T helper hücreler
 B lenfosit hücreleri
 Plazma hücreleri
 Class II major histokompatibility compleks (MHC)
 Sitokinler
 İmmünoglobünler

İmmün sistem
İmmün sistem – Dışarıdan gelen bakter virüs ve
yabancı proteinlere karşı vücudu korur.
İki tip yanıt vardır.
Özgün olmayan:
- Yabancı molekülün içeri girişini önler.
- İçeri girerse çoğalmasını durdurur.
Özgün yanıt
- antikor- humoral yanıt
- Hücresel – hücresel yanıt
1. Fiziksel koruma
- deri, mukoza ve sekresyonlar
- gözyaşı, tükrük vb.
2. Nonspesifik –
- fagositoz
- irin
- ateş
- anti-mikrobiyal proteinler
komplement, kollectin, sitokine
3. Spesifik - Humoral
- B hücreleri ve hafıza hücreleri
- Hücresel
- T hücreleri, sitokinler, hafıza hücreleri
İmmün sistem
İmmün sistem – Dışarıdan gelen bakter virüs ve
yabancı proteinlere karşı vücudu korur.
İki tip yanıt vardır.
Özgün olmayan:
- Yabancı molekülün içeri girişini önler.
- İçeri girerse çoğalmasını durdurur.
Özgün yanıt
- antikor- humoral yanıt
- Hücresel – hücresel yanıt
Bakteri
Fiziksel
bariyer
Yanıt
Mukoz membran
Virüs
Sil
Sitokinler
Antimicrobial secretions
Makrofajlar
Edinilmiş yanıt
Hücresel yanıt
Makrofajlar
Antijeni sunar
T
Sitokin
Humoral yanıt
B
Memory B
Sitotoksik T
Plasma
Antikorlar
1. Fiziksel koruma
- deri, mukoza ve sekresyonlar
- gözyaşı, tükrük vb.
2. Nonspesifik –
- fagositoz
- irin
- ateş
- anti-mikrobiyal proteinler
komplement, kollectin, sitokine
3. Spesifik - Humoral
- B hücreleri ve hafıza hücreleri
- Hücresel
- T hücreleri, sitokinler, hafıza hücreleri
PROTEİNLER
I – İmmünglobulinler (antikorlar)
- identik 2 ağır ve 2 hafif zincirden ibarettirler
- heriki zincirde birbirlerinden ayırtedilebilen variable (V), constant ©,
Junctional (J) ve diversity (D) olmak üzere 4 farklı bölge bulunur.
- antijen özgüllüğü V bölge tarafından sağlanır.
- zincirler disülfit bağlarla birarada tutulur
- –Ig G, IgA, IgD, IgM ve Ig E olmak üzere 5 tip (, , ,  ve ) ağır
zincir - 2 tip hafif zincir ( ve  )
- sadece IgM immatur B lenfositlerce sentezlenebiliyor. Diğerleri matür
hücrelerce sentezlenirler
B-HÜCRESEL BAĞIŞIKLIK
GÖREV ALAN HÜCRE GRUPLARI VE MOLEKÜLLER
Sitotoksik (killer) T lenfosit hücreleri
 MHC I molekülleri

Prosedür:
1 Bakteri yada Viral enfeksiyon  2enfekte edilen hücreye ait MHC I
kompleksi viral proteinleri bağlayarak dış membrana transfer eder 
3görevli CD8 Killer T lenfosit hücreleri bu enfekte hücreleri öncelikle
tespit eder  4enfekte hücre ile konjuge olur  5çeşitli kimyasaller (
parçalayıcı enzimler, lizozimler vs) aracılığı ile enfekte hücreyi parçalarlar
yada proğramlı hücre ölüm mekanizmasını (apoptoz) devreye sokarak
yabancı hücre yada biyolojik materyali ortadan kaldırır.
Antikor yapısı ve B hücre çeşitliliği


Antikorlar antigenlere özgündür ve çeşitlilik oranı :1016
B hücreleri sIg (B cell receptor) taşırlar. sIg, antijenle
karşılaşınca B hücreleri çoğalır ve plasma hücrelerine
farklılaşır ve özgün antikor salgılarlar.
Antikor yapısı


Değişken bölge – özgünlük sağlar
Sabit bölge – immün sistem bileşenleri ile
ilişkiye girer.

İki ağır (H); iki hafif (L) zincir
 İki Fab ve Fc domain
Figure
2-3
Enzimatik yıkım




Ağır zincir içim : IgA, IgD, IgE, IgG, ve IgM. ,
, , ,  bulunur.
Hafif zincir için kappa () ve lambda () vardır.
İki değişken bölge vardır. (VH ve VL)
CL; CH sabit bölgelerdir.


Hiper değişken bölgeler antigen bağlamada
önemlidir.
Bu bölgelere “complementary determining
region”da denir; (CDRs).



Antikor antigenik determinant veya epitopa;
glikoproteinler, polisakkaridler, glikolipidler, ve
proteoglikanlar bağlanır.
non-covalent: elektrostatik, hidrogen bağları, van
der Waals kuvvetleri ve hidrofobik kuvvetler
bağlanmada iş görür.
Bağlanma gücü affinite olarak geçer.
Figure 2-11
Epitopes can bind to pockets, grooves or extended surfaces
in antibody binding sites
Figure 2-10
Peptide epitope
(red) bound to
pocket in CDR
loops
Peptide epitope
in groove
between two V
domains
Fab binding to surface
epitope of lysozyme
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE GÖREV YAPAN
PROTEİNLER
Gen- Protein
Kromozomdaki lokalizasyonu
İmmünoglobünler (Ig)5 ağır zincir (C,V,D ve J genler)
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler)
 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler)
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
 MHC I, II ve III
 TAP 1 ve 2
 2 microglobin
 RAG1 ve 2

14q32
14q11
2p13
22q11
7q35
7p15
14q11
6p21
6p21
15q21-22
11p13
BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE GÖREV YAPAN
PROTEİNLER ve GÖREVLERİ
Görevi
Protein
 İmmünoglobünler (Ig)ağır zincir (C,V,D ve J genler)
Ig kısmı olup yabancı antijeni bağlar
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
MHC ile birlikte antijeni tanır
 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler)
Humoral bağışıklık
 İmmünoglobünler (Ig)  hafif zincir (C,V ve J genler)
Humoral bağışıklık
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
MHC ile birlikte antijeni tanır
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
MHC ile birlikte antijeni tanır
 T lenfosit hücreleri  reseptörü
MHC ile birlikte antijeni tanır
 MHC I, II ve III
Hücre yüzey molekkülleri, T hücre reseptorleriyle konj.
 TAP1 ve 2
Yabancı peptitleri ER taşıyan transporter moleküller
 2 microglobin
MHC I molekülünün ikinci alt birimi
 RAG1 ve 2
rekombinazlar
VDJ genlerinin somatik rekombinasyonu
Programlı rekombinasyonlar
– Ig ağır zincir lokusu 14q32
•
•
•
•
86 variable (V) dizisi
30 diversity (D) dizisi
9 joining (J) parçası
11 constant (C) dizisi
Programlı rekombinasyonlar
– Hafif zincir sentezi
• Somatik rekombinasyon V ve J
• RNA splicing VJ ve C
– Ağır zincir sentezi
• İki somatik rekombinasyon DJ ve VDJ için
• RNA splicing VDJ ve C
• Somatik rekombinasyon VDJ ve farklı C
İnversiyon veya delesyon splicing
– Ig kappa hafif zincir
• V-J splicing
Join T cell
surface receptors
to bind antigen
Cell transport is
disrupted and
cell dies
Monoklonal Antikorlar



Tek bir antikor oluşturan hücreden
türevlenirler.
Monoklonal tedavi, tanı ve araştırma amaçlı
kullanılırlar.
Antikorlar humanize edilebilirler (fare
CDRs insan antikorları içersinde)
Macrophage Dependent ADCC
as a Therapy for Cancer
Monoklonal antikorlar ve kanser
• Kanser özgün yüzey molekülleri
• Geni Klonla/protein ekspresyonu/humanize antikor
yapımı
Killing
antibody
Macrophage
Cancer
Cancer specific molecule
Fc
receptor
Antikorlarla akciğer
Melonoma hücrelerinin öldürülmesi
MAJOR HİSTOKOMPATİBİLİTY COMPLEKS
GENLERİ (MHC I,II ve III)
Toplam 80 adet olan MHC genler 4 Mb büyüklüğünde DNA dan ibaret 6
nolu kromozomun kısa koluna lokalize genlerdir.
Genler I,II ve III olmak üzere üç sınıfa ayrılır
MHC I genler yüksek oranda polimorfizm gösterir. Gen ürünleri (1, 2, 3
ve 2 microglobünden ibaret) organizmanın yaklaşık bütün hücre membran
ekstracellular yüzeyinde bulunur. Bu antijenlerin tamamı T helper hücre
reseptörlerince tanınır. HLA A, B ve C bu grup gen ürünleridir. (Human
lökosit antijenleri)
MHC II genler yine yüksek oranda polimorfim gösterir. Gen ürünleri (1, 2
ve 1-2 olmak üzere) HLA DP, DQ ve DR ve ayrıca TAP1 TAP2
proteinlerden ibarettir.
MHC III genler 680 kb uzunluğunda ve 36 adet alternatif genlerden ibaret.
Genler bağışıklıkta önemli rolleri olan komplemen sistemde görev alan
proteinlerin sentezinden sorumludurlar. MHC I ve II kişilerarası üst düzeyde
farklılık gösterirler fakat bir kişiye ait bütün hücreler için uniform (benzer)
yapıdadırlar. Aynı kişiye ait farklılık gösteren bağışıklıktan sorumlu
proteinler VDJ yapısına shaip Ig proteinler olup, enfeksiyon nedeni olan
antijene özgül olarak plazma hücrelerince sentezlenirler.
Human leukocyte antigens
(HLA)

HLA proteinleri major histokompatibility
kompleks (MHC) I ve II genlerince
oluşturulur.
HLA gen kompleksi
- class I HLA-A, HLA-B, HLA-C
- class II HLA-SR, HLA-DQ, HLADP
her genin multipl alleleri var.
- haplotip
HLA allelleri 6.kromozomda
ksenografts
İMMÜN SİSTEM HASTALIKLARI
I – Primer İmmünyetmezlikler :T,B lenfositler, Complemen sistem, MHC
I,II ve diğer fagositik hücre gruplarında meydana gelen bozukluklara bağlı
hastalıklar bu gruba dahil edilir.
II – Sekonder İmmünyetmezlikler : Eksternal faktörlerce ortaya çıkan
hastalıklardır. İlgili hücrelerde primer bir bozukluk yok. AIDS en çarpıcı
örnek teşkil eder.
III – Sendromik İmmünyetmezlikler : Bağışıklık sisteminde görev alan
birden fazla gen ve gen ailelerini tutan ve genomik DNA yapısında ağır
instabiliteye neden olan hastalıklardır.
Ör. Wiskott – Aldrich
Ataxia telengiectasia
Di George
Cheidiak Higashi
Chronic Granulomatosis
HIV
HIV RNA virüsü (retrovirus).
HIV envelope proteins gp41 and gp120 bind to
CD4 and CCR5 receptors on the helper T cell.
PRİMER İMMÜNYETMEZLİK
HASTALIKLAR
Hastalık
Kalıtım
Klinik
X-bağlı agammaglobünemia
XR(BTK mutasyonu)
SCID (  zinciri sitokin reseptörü - interlökin 2) XR
(Adenozin deaminaz – ADA mutasyonu ) AR
B lenfosit yokluğu
Zap70 kinaz yetersizliği
Complemen sistem defektleri
Di George
Ataxia telengiectasia
AR
AR
AD
AR
T lenfosit disfonksiyonu
Wiskott -Aldrich sendromu
Chediak - Higashi sendromu
XR
AR
Anormal T lenfositler
Parsiyal albinizm, enfeksiyon
Lökosit adesyon yetersizliği
AR
Fagositik hücre reseptör defektine bağlı
Ağır bakteri enfeksiyonu
Kronik granulomatozis
XR, AR
Fagositler bakterileri içine alır fakat
öldüremezler granüler yapı oluştururlar
Bare lenfosit sendromu
AR
TAP2 gen mutasyonuna bağlı MHC I
reseptör proteini eksik modifiye edilir.
T lenfosit yokluğu
Bakteri enfeksiyonlarında hassasiyet
T lenfosit yokluğu
DNA tamir ve T lenfosit yokluğu
ABO ve Rh ANTİJENİK SİSTEM
Kırmızı kan hücrelerine özgüllük gösterir.
Kan dokusu nakillerinde A,B,AB yada O kan
grubu ve subgrupları önemlidir.
Bu antijenler 9 nolu kromozomun kısa kolu
üzerine lokalize gen ailesi tarafından
sentezlenirler.