D‹ABETES MELL‹TUS GENET‹⁄‹

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
Diabetes Mellitus Sempozyumu
18 - 19 Aral›k 1997, ‹stanbul, s. 19-24
D‹ABETES MELL‹TUS GENET‹⁄‹
Prof. Dr. Üstün Korugan
Tip I Diabetes Mellitus,
Tip II Dia es Mellitus,
MODY (Genç insanda eriflkin tipte diabet);
Genetik yap› olarak farkl›l›klar gösterdikleri ileri sürülen antite morbidlerdir.
Burada genetik yap›y› de¤erlendirebilmek için önce fenotip hakk›nda karar vermek gerekir.
Tip I DM’de klinik verilerin yan›nda insülin sekresyonunun yoklu¤u ya da
çok düflük oluflu, glukagon gibi uyaranlara C-peptid yan›t›n›n al›namamay›fl›;
Tip II DM’de yine bilinen klinik verilerin yan›nda insülin sekresyonunun
normal hatta normalden yüksek oluflu belirleyici niteliklerdir.
MODY ise diyet d›fl›nda bir tedavi flekli genellikle gerektirmeyen, insülin
sekresyonunun varoldu¤u bir diabet fleklidir. Hafifçe obez olun bu kiflilerin
yaflam boyu bu durumu koruduklar› ve diabet komplikasyonlar›n› göstermedikleri saptanm›flt›r.
Tip II DM olarak bafllayan, zaman içinde (10-12 y›l) Tip I DM’a dönüflen
olgular vard›r. Bu olgular obez olmayan Tip II’lerin %40 kadar›n› kaplar.
Hangi tipte olur ise olsun, diabetik bir proband›n ailesinin fertleri aras›nda diabet tan›s› konan kifliler, diabetik olmayan bir kiflinin ailesindeki diabetiklerden fazlad›r.
Bu bir ailevi ba¤›n, kan ba¤›n›n getirdi¤i bir durumu sergiler.
Bu noktadan yola ç›karak epidemiyolojik çal›flmalar yap›lm›flt›r. Ayr› ayr› antite morbidler varoldu¤una göre, herbirinin genetik yap›s›n› ayr› ayr› incelemekte yarar vard›r.
19
KORUGAN, Ü
α1
T hücresi
α2
T hücresi
reseptörü
Antijen
A¤›r
zincir
Amino
asit 57
A zinciri
B zinciri
Klas II
MHC
β2-Mikroglobulin
α3
Makrofaj
Kromozom 6
Klas II
D
Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC)
DP
Lokuslar
Serolojik olarak
tan›mlanan
MHC molekülleri
B
B
DQ
A
DP
Klas I
B
A
DR
A
B1
B3
DQw1
DR1
DQw9
DR18
fiekil 1
MHC’leri ve aspartik asid’in pozisyonu
20
C
DRw52
DRw53
A
D‹ABETES MELL‹TUS GENET‹⁄‹
T‹P I D‹ABETES MELL‹TUS
Bugünkü tan›m T lenfositlerinin aktivasyonu ile birlikte görülen beta hücresi destrüksiyonudur.
Tip I (IDDM) DM bir kiflinin kardeflleri için diyabet olma flans› %6’d›r.
HLA benzerli¤i var ise bu olas›l›k %12’ye ç›kar. Monozigot ikizlerden birisi
Tip I DM ise %50 olas›l›kla di¤eri de hastal›¤a yakalan›r. fiimdi burada Tip I
DM geneti¤inde HLA karfl›m›za ç›k›yor. HLA yani doku antijenleri bilindi¤i
gibi tüm hücrelerimizin üzerinde bulunan antijenlerdir ve doku tipini belirlerler. 6. kromozomun k›sa kolunda yer al›rlar. MHC (Major Histocompatibility
Complex) I ve II. olarak bilinirler. Class I antijenler HLA-A BC serileridir.
Class II antijenler HLA DR, DQ ve DP serileridir. Özellikle immun kompetan hücrelerde monosit, makrofaj, lenfositler ve dendritik hücrelerin üzerinde
yer al›rlar.
Class II antijenler baz› uyar›lar alt›nda immun kompetan olmayan hücreler üzerinde de yer alabilirler. Örne¤in interferon gamma bunu yapabilir.
T Lenfositleri üzerindeki reseptörler antijenlere ba¤lanabilirler. Bu ba¤lanmay› izleyen immun sistem aktivasyonu ile bir non-self yani vücudun dokular›na benzemeyen antijen yok edilir. T hücresi reseptörleri self antijenlere
yani hücrelerimizin üzerindeki antijenlere karfl› tolerand›r. Yani onlara ba¤lanmaz ve onlar› destrüksiyona u¤ratmaz. Bu olay›n T hücreleri timustan geçerken klonal delesyon ile sa¤land›¤› gösterilmifltir.
Klonal delesyondaki hale yani yasaklanmas› gereken klonlar›n yasaklanmam›fl olmas› (Burnett’in 1960 larda ileri sürdü¤ü otoimmun hastal›klardaki
Forbidden Clones kuram›n› burada an›msamak gerekir), T hücrelerinin düflük
derecede de olsa baz› dokulara karfl› intoleran olmalar›na, yani bir baflka deyimle toleranslar›n›n azalmas›na yol açar. Bir antijenik uyar› durumunda bu
intolerans artar ve otoimmun olay ortaya ç›kar.
Baz› HLA aileleri aras›nda non-random yani rastlant›sal olmayan bir birliktelik vard›r. Bu birliktelik ile Tip I DM s›kl›¤› aras›nda da korrelasyon vard›r. Örne¤in DR3 ve/veya DR4 doku tipine sahip populasyondaki Tip I s›kl›¤›, sahip olmayanlardan önemli ölçüde farkl›d›r ya da flöyle söylenebilir;
Tip I DM olan kiflilerin %85’inde DR3 DR4 pozitifli¤i var iken, bu pozitiflik non-diabetik populasyonda %4’ü geçmez.
21
KORUGAN, Ü
Konumuzun d›fl›nda olmakla birlikte anlat›m› kolaylaflt›rmak amac› ile k›saca Tip I DM’taki otoimmun mekanizmadan söz etmek istiyorum.
Helper T (CD4) lenfositlerin beta hücresine yönelebilmeleri için orada bir
antijenin varolmas› gerekir. Bu antijen de esas olarak virus interferonu taraf›ndan aktive edilmifl MHC II’dir. MHC II burada olmamas› gereken bir yerde oldu¤u için (abberan HLA ekspresyonu) CD4’ün aktivasyonuna yol açar.
E¤er ekspresse olan MHC’de klonal delesyon hatas› var ise T hücresi reseptörü ile MHC II’nin cleftleri birbirine uyar ve otoimmun olay bafllar. Bu durumda sorumlu tutulan MHC’leri B8, B15, DR3, DR4, DQW8’dir. Özellikle
DQW8’de 57. pozisyonda aspartik asid’in varl›¤› otoimmunite duyarl›l›¤›n›
çok önemli ölçüde azalt›r.
Örne¤in non-aspartic acid (valine, serine, alonanine) olabilir. IDDM
(Tip I)’de %82’dir. Kontrol grubunda ise bu oran %27’yi geçmez. IDDM’lar›n %2’sinde aspartik asid pozitifli¤i bulunmufltur.
MHC’lerin kromozomdaki yerleri ve aspartik asidin durumu fiekil 1’de
gösterilmifltir.
Öte yandan DR2 DQW6 moleküllerinin non-random birlikteli¤i otoimmun Tip I DM’de bu koruyucu etkiyi yapar.
Tip I DM geneti¤inde ön planda etkisi olan MHC’leridir. Bu durumda belirleyici doku tipidir. Ayn› aile içinde belirli doku tipinin daha s›k bulunmas›
hastal›¤›n oluflumuna yol açar ya da hastal›ktan koruyucu etki yapar.
Tip I ve Tip II yani IDDM ve NIDDM’yi ilgilendiren önemli bir çal›flma
hem genetik hem de çevre etkenlerine ait tart›flmalar› gündeme getirir. Tek
yumurta ikizlerinde yap›lan çal›flmalarda (Pyke-Barnett 1981) monozigot
ikizlerde NIDDM için olas›l›k %91-100, IDDM için %51’idi. Yani ikizlerden
biri Tip II (NIDDM) DM ise di¤erinin olma olas›l›¤› %100’e yak›nd›r. Tip I
DM (IDDM)’de ise, di¤er ikizin ileride diabetik olma flans› ancak %51’idi.
Burada klasik Mendelyen kal›t›m fleklinin Tip I DM’da daha az geçerli oldu¤u, yukarda sözünü etti¤imiz MHC’lerinin rolünün önemi ortaya ç›k›yor.
Yaln›z düflünmemiz gereken bir nokta fludur. MHC’nin de aile içinde da¤›l›m›n›n bir genetik formu olmal›d›r. %51 gibi oldukça düflük bir oran çevre etkenlerinin önemini gündeme getirir. Ayr›ca acaba Tip I DM’de baflka genetik
faktörler de var m›d›r? T Cell Receptor Binding (TCRB) Genome, Insülin
(11. kromozomda) Genome (GM-INS) bu arada sorumlu tutulmaktad›r. Ama
sonuçlar MHC ile yap›lanlar kadar ayd›nlat›lm›fl de¤ildir.
22
D‹ABETES MELL‹TUS GENET‹⁄‹
T‹P II D‹ABETES MELL‹TUS
Yukar›da sözünü etti¤imiz ikizlerde yap›lan çal›flma Tip II (NIDDM) geneti¤i hakk›nda oldukça ayd›nlat›c›d›r. NIDDM için günümüzdeki verilerle
tan›mlanan flunlard›r.
Belirli bir MHC ile ba¤lant›s› gösterilememifltir.
Genetik, kal›tsal faktörün varl›¤›n› belirleyen elimizde bir çok kan›t vard›r.
‹kiz çal›flmalar›nda diabetik olan ikiz obez olabilir. Di¤erinde obezite varolmadan diabetin geliflti¤i görülmüfltür.
Kapal› çevre içinde akraba evlili¤i de yafl›yan topluluklarda NIDDM s›kl›¤› yüksektir (Arizona-ABD, Pima K›z›lderili kabileleri %36, Endonezya
adalar›, Nauruanlar 60 yafl›n üstünde %83). Nauruanlarla ilgili bir baflka bulgu da safkan olmayan, yani d›flardan gelenlerle evlenmifl olanlarda bu oran›n
%17’ye düfltü¤üdür.
Tip II DM multifaktöryel polijenik olarak kabul edilir. Bunun en belirgin
örne¤i Syndrome X’tir (‹nsülin rezistans› dislipidemi -özellikle hipertrigliseridemi-, arteryel hipertansiyon, obezite -özellikle abdominal obezite).
Bu konudaki bilgilerimiz flunlar› göstermektedir. ‹nsülin rezistans› bafllang›çta vard›r. Hiperinsülinemi, obezite ve hipertansiyon onu izlemektedir.
‹nsülin rezistans›n›n oluflumu oldukça komplekstir. Serbest ya¤ asidleri
FFA), lipoprotein lipaz (LDL), hormon sensitiv lipase (HSL), glukoz transporterleri (özellikle glut 4), periferde insülin etkisini sa¤layan reseptör ve
postreseptör mekanizmalar (glukokinaz vb), asetil koenzim A, karboksilaz,
fatty acid synthetase, geni-promoter’› saptanm›fl enzimler, substanslar, hepsi
de insülin rezistans›n›n oluflumundan bir ölçüde sorumlu tutulabilir.
‹nsülin sentezini belirleyen gen 11. kromozomdad›r.
Abdominal tipte obezite genetik olarak belirlenmifl obezitedir. Bu obezite
tipi ile insülin rezistans› ve giderek NIDDM birlikte görülürler.
Fenotipik, metabolik, genetik obez olup normal a¤›rl›kta olan kifliler vard›r.
Çevresel etkenler (beslenme flekli vb..) Tip II DM’nin ortaya ç›kmas›nda
rol oynarlar. Fakat çok büyük ölçüde genetik belirlenme vard›r. Bu belirlenme fenotipten-metabolik normal yap›ya çeflitli genlerin saptanmas›na kadar
yap›labilir.
23
KORUGAN, Ü
Pankreatik amyloid polipeptid, pankreas beta hücrelerinde sentez edilen
bir polipeptiddir. NIDDM’de bu peptidin amyloid olarak beta hücresinde depoland›¤› ve hücrelerin fonksiyonunu bozdu¤u görülür. Primer neden olmamakla birlikte amylin gen defektinin varl›¤› gösterilmifltir.
Apolipoprotein genlerinin NIDDM’de defektif oldu¤u ileri sürülmüfltür.
NIDDM’nin ortaya ç›k›fl zaman›, hastal›¤›n a¤›rl›¤› yukar›da sözü edilen
genetik faktörler ve çevre etkenlerinin gücü taraf›ndan belirlenir.
MODY
Tatleratal-Fajans (1975), Pyke (1979), otozomal dominant kal›t›m flekilli,
çocukluk ya da gençlikte insüline ba¤›ml› olmayan bir diabetes mellitus tipi
tan›mlad›lar (MODY tip DM). Komplikasyonsuz stabil seyreden bu tipi
NIDMM’den ay›rmak gerekir.
Tip II’den Tip I’e geçifl olabilece¤inden sözetmifltik. Genetik olarak bakt›¤›m›zda bu hastalar hangi tan›ya girmektedirler.?
Öncelikle bafllang›çta Tip II tan›s› do¤ru konmal›d›r. MHC adac›k antikorlar› (HLA), insülin otoantikorlar› (IAA), anti GAD insülin sistemin araflt›r›lmas› (CD4/CD8 aktivitesi) yol gösterici olur.
Tip I DM’nin h›zl› gidiflli (Rapidly progressive), orta yavafl gidiflli (Slowly
progressiv), progressif olmayan (Non-progressive) flekilleri vard›r.
Tüm bu araflt›rmalar yap›lm›fl olmas›na karfl›n kesin Tip II tan›s› konan bir
hastan›n Tip I’e dönüfltü¤ü görülebilir. Olgular›n büyük ço¤unlu¤unun böyle
oldu¤u söylenebilir. Amylin bu durumdan sorumlu tutulabilir.
Yeni bafllam›fl Tip I ve Tip II hastalar›n› karfl›laflt›rmal› olarak inceleyen
bir çal›flmada Tip I’in özelliklerini göstermeyen Tip II olgular›nda tamamen
de¤iflme yoktur; hastal›¤›n bafllang›c›nda bir CD4 aktivasyonunun varl›¤› saptanm›flt›r. Tip II DM’ta da bir otoimmunitenin baz› olgularda varolabilece¤i
düflünülebilir.
Yak›n bir s›n›flama diabetes mellitusu immun-depandan non-immun depandan gibi bir s›n›flamay› önermektedir.
24