İmmün Sistem Organ ve Hücre

Bağışık Yanıtta Rol Oynayan Doku , Organ ve Hücreler
Dr.Cumhur Özkuyumcu
Bağışıklıkta rol oynayan hücreler vücudumuzda bulunan çeşitli doku ve organlarda yer alırlar. Bu
hücrelerin tamamının ilk kaynağı kemik iliğidir. Kemik iliğinde bulunan ana(kök) hücrelerin farklı
yönde gelişmeler göstermesi ile bağışık yanıtı oluşturan hücreler meydana gelir.
Kemik iliğinde bulunan ana hücreler immun cevapta rol oynamadan önce farklılaşması gereklidir.
Bu farklılaşma için primer(birinci) lenfoid organlar adını verdiğimiz organlara gitmelidir. Bu
organlarda farklılaşması ve gelişmesini tamamlaması gereklidir. Daha sonra sekonder(ikinci)
lenfoid organlar dediğimiz organlara gelen, artık gelişimini tamamlamış, hücreler immün cevapta
rol oynamaya hazırdırlar. Gelişimlerini tamamlamış, B ve T lenfositleri olarak sekonder lenfoid
organlara yerleşmiş, bu hücreler antijenle karşılaştıkları zaman etkin hücre olarak humoral ve
hücresel bağışık cevabı oluşturlar.
Primer Lenfoid Organlar
Kemik iliğinden kan dolaşımına geçen lenfositler primer lenfoid organlarda B ve T lenfositleri
olarak farklılaşırlar. T lenfositi olarak gelişecek öncü hücre timusa girerler ve olgun T lenfositi
haline gelirler. B lenfositi olarak gelişme gösterecek hücreler kemik iliğinde farklılaşarak
olgunlaşırlar. Kuşlarda, memelilerden farklı olarak, B lenfositi gelişmesi fabricius kesesi (“bursa
of fabricius”) adı verilen organda olur.
Kemik İliği
Kemik iliği lenfoid ve myeloid seriden tüm kan hücrelerinin yapım yeridir. Fötal yaşamın 4.
ayından itibaren kan hücrelerinin oluştuğu organdır. Tüm kan hücrelerinin ana hücrelerini ve
genç hücrelerini içermektedir. Kemik iliği hem primer lenfoid organ görevi görerek B lenfositlerin
olgunlaşmasını sağlar; hem de sekonder lenfoid organ olarak antikor sentezinin yapıldığı önemli
bir yerdir.
Fabricius Kesesi
Fabricius kesesi kuşlarda anüs civarında bulunan kesecik şeklinde bir lenfoid organdır. Bu
kesecik B lenfositlerinin olgunlaşmasında etkilidir. Memelilerde böyle bir organ yoktur.
Memelilerde bu görevi kemik iliği yapmaktadır. Memelilerde B lenfositlerin ilk görüldüğü yer
fetus karaciğeridir. Fetusun geç döneminde ve doğumdan sonra B lenfosit olgunlaşması kemik
iliğinde olur.
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
1
Timus
Timus immun yanıtın oluşmasında rol oynayan önemli bir organdır. Kemik iliğinden göçeden T
lenfositlerin olgun T lenfositlere dönüştüğü organdır.Göğüs boşluğunda, kalp ve büyük
damarların üstünde bulunur. Fetusda 6.haftada şekillenen bu organ ergenlik çağında en büyük
şekline ulaşır. Daha sonra küçülür.
Timusu fibröz yapılı bir kapsül ile çevrilidir. İki loplu bir organdır. Bağ dokusu yapısında
trabeküllerle lobüllere ayrılmıştır. Lobüller kabuk(korteks) ve ilik(medulla) kısımları olmak üzere
ikiye ayrılmıştır. Korteks kısmında olgunlaşmamış lenfositler(timosit) bulunur. Medullada olgun
lenfositler bulunmaktadır.
Lobüllerin her tarafında ağ şeklinde epitel hücreleri vardır. Kapsüle yakın korteks bölgesinde
büyük ve özel epitel hücreleri yer alır; bu hücreler sitoplazmalarında lenfosit içermektedirler, bu
hücrelere “hemşire hücre,(nurse cell)” adı verilmiştir. İkinci epitel hücre grubu kortikal epitel
hücreler olup epitel ağını oluştururlar. Üçüncü epitel hücre grubu ise medullar epitel hücrelerdir.
Medullada da, özellikle korteks ve medulla birleşim yerinde, parmaksı görünümlü “interdigite”
dentritik hücreler ve makrofajlar bulunmaktadır. Bu bölgede “High Endothelial Venules,” ( HEV)
yapıları da bulunmaktadır. HEV lenfosit trafiğinin yoğun olduğu yerlerdir. Epitel hücreleri,
parmak görünümlü dentritik hücreler ve makrofajlar MHC molekülleri içermekte olup bu
antijenler T-hücresi gelişmesi ve seçiminde önemlidir.
Medullada işlevi bilinmeyen dejenere epitel hücre yığını olabilecek, soğan kıvrımı şeklinde ve
yüksek molekül ağırlıklı sitokeratinden zengin, Hassal cisimcikleri bulunmaktadır.
Memeli timusu yaşla beraber gerilemektedir. İnsanlarda atrofi puberte döneminde başlamakta
ve yaşam boyu devam etmektedir. Atrofi korteks bölgesinde ve bu bölge tamamen ortadan
kalkmaktadır. Bu dönemde medulla tam olarak atrofiye uğramamıştır. Kortikal atrofi burada
bulunan kortikal timositlerin kortikosteroid hassasiyetine bağlanmaktadır. Bu nedenle streoid
artışına neden olan hadiseler, örneğin gebelik ve sitres, timik atrofiyi hızlandırmaktadır.
Kemik iliğinden timusa gelen lenfositler kortekden medullaya göçederken farklılaşarak
olgunlaşırlar. Bu olgunlaşma yüzey antijenlerinin değişimi ile gözlenmektedir. Bu olgunlaşma
sürecinde T lenfositleri antijeni tanıma ve kendi antijenini tanımama özelliği kazanmaktadır.
Olgunlaşan T lenfositleri kana geçerler.
Sekonder Lenfoid Organlar
Primer lenfoid organlarda farklılaşarak olgun lenfosit haline gelen lenfositler kan dolaşımıyla
sekonder lenfoid organlara giderler. Dalak ve lenf düğümleri kapsüllü lenfoid organlardır.
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
2
Sindirim, solunum ve genital sisteminde mukoza yığınlar halinde bulunan kapsülsüz sekonder
lenfoid organlar olarak bulunur. Bunlar mukozada bulunduğu için mukoza ile ilgili lenfoid doku
anlamına gelen MALT(“Mucosa Associated Lymhoid Tissue”) denilir. Sindirim sistemi mukozası
ilgili dokuya GALT(“Gut Associated Lymhoid Tissue”), solunum sistemiyle ilgili lenfoid dokuya
ise BALT (“Bronchiole Associated Lymhoid Tissue”) adı verilmektedir. Sekonder lenfoid organlar
hücresel ve humoral bağışık yanıtın oluştuğu organlardır.
Dalak
Dalak kan kaynaklı antijenlerin tutulmasından sorumludur. Dalağı olmayan kimseler kana ulaşan
mikroorganizmaların enfeksiyonlarına daha hassastır. Karında sol üst köşede, mide arkasında,
diyaframa yakın bir organdır. Yaklaşık 180-250 g. ağırlığında ve 13X8 cm. ölçülerindedir. Düz
kas fibrilleri içeren kollejen yapıda bir kapsülü vardır. Organ kesitine bakıldığı zaman iki türlü
doku bulunmaktadır. Venöz sinuslerden oluşan kırmızı pulpa ve lenfoid dokularda oluşan beyaz
pulpa.
Ak pulpa dalak arterinin uç arteri olan A.centrali’i çevreleyen lenfoid dokudan meydana
gelmekte olup bundan dolayı
PALS(“Periarteriolar Lymhoid Sheat”)
denilmektedir. PALS
bölgesinde T lenfositleri arteriolü hemen saran bölgede bulunmaktadır. B lenfositleri primer ve
sekonder folliküller halinde kümelenmişlerdir. Primer follikülerde henüz uyarılmamış B
lenfositleri, sekonder folliküllerde ise uyarılmış B lenfositleri bulunmaktadır.
Sekonder
folliküllerin germinal merkezleri B hücrelerine antijen sunan folliküler dendritik hücreler ve
fagositik makrofajlar içermektedir.
PALS ve kırmızı pulpa arasında arasında bulunan bölgeye Zona
Marginalis
adı
verilmektedir. Bu bölgede özel makrofajlar, dendritik hücreler ve B hücreleri bulunur.
Kırmızı pulpa venöz sinüslerden ve hücrelerden oluşur. Bu hücreler makrofaj, eritrosit,
granülosit, platelet, lenfosit, plasma hücresidir. Dalak immünolojik fonksiyonu yanında eritrosit,
trombosit ve granülositler için reservuar görevini yerine getirir. Yaşlanmış eritrosit ve plateletler
dalakta tahrip edilirler. Bu işlem dalak kırmızı pulpasında yerine getirilir ve işlem “hemakaterez”
olarak tanımlanır. Kapiller arterler kırmızı pulpada açık uçludur. Buraya ulaşan hücreler içindeki
yaşlı olanlar fagositik makrofajlar tarafından tahrip edilirler. Tahrip eilmemiş hücreler venöz
sinüslerden tekrar dolaşıma katılırlar.
Lenf Düğümleri
Lenf düğümleri çevreden gelen lenf damarlarının birleşme yerlerinde lenfin döküldüğü yerlerdir.
Vucuda yabancı antijenlerin muhtemel giriş yerlerinde bulunurlar. Buyun, aksilla, kasık,
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
3
mediasten ve karın boşluğu en fazla bulunduğu bölgelerdir. Deriyi koruyan lenf düğümleri
yüzeyel olup subkutan lenf düğümleri olarak tanımlanırlar. Solunum sistemi, sindirim sistemi ve
genitoüriner sitemi koruyan lenf düğümleri ise viseral veya derin lenf düğümleri olarak
isimlendirilir.
İnsan lenf düğümleri 2-10mm. Çapında ve böbrek şeklindedir. Antijenik uyarıma göre farklı
büyüklüklerde olabilir. Lenf lenf düğümlerine farklı afferent yollar ile gelir ve hülus bölgesinde
bulunan tek bir efferent yol ile çıkar.
Lenf düğümleri de dalak gibi kapsül ile sarılmışlardır. Korteks, parakorteks ve medulla olmak
üzere üç bölge dikkati çekmektedir. T lenfositler parakorteks denilen bölgede bulunmaktadırlar.
Parakorteks bölgesi hücresel bağışık yanıtta rol oynayan bölgedir. MHC sınıf II antijenini taşıyan
ve antijen sunma görevini yapan parmaksı(interdigite) hücreler bulunur. Bu hücreler deriden
(Langerhans) veya mukozalardan (dendritik) antijen getiren hücrelerdir. Medulla kısmında
plazma hücreleri fazla bulunur. Bunun yanında B, T ve fagositik makrofajlar bulunur. Korteks
kısmında kümeler halinde B lenfositleri bulunur. B lenfosit kümeleri primer veya sekonder
folliküller şeklindedir. Sekonder folliküllerin ortasında antijenik uyarım sonucu oluşmuş Germinal
Merkezler bulunmaktadır. Bu germinal merkezler dalakta PALS ve MALT dokusunda bulunan
germinal merkezler ile benzerlik gösterir. Sekonder folliküller; folliküler dendritik hücreler ve
makrofajlar içerir. Ayrıca burada germinal merkez dentritik hücreleri ile temasa geçen az sayıda
TH hücresi bulunur.
Lenf düğümlerinde lenfosit ve antijenler afferent lenf damarları yoluyla yoluyla girerler ,
subkapsüler sinuslardan korteks, parakorteks doku aralıklarından süzülerek medullaya giderler.
Ayrıca hilusdan giren lenf arterleri medullayı geçer parakorteksde post kapiller kısımda
HEV(High Entotelial Venules) bölgesinde lenf düğümüne girerler. Lenfositler ise lenf düğümünü
sadece çıkan lenf damarları ile terkederler.
Mukoza ile İlgili Lenfoid Doku
Kümeleşmiş halde ve kapsülsüz olarak bulunan lenf dokusu solunum sistemi, sindirim sistemi ve
genitoüriner sistemin mukoza altında ve lamina propriasında bulunur. Lenf dokusu kümeleşmiş
halde veya soliter nodüller halinde bulunur. Mukozal lenfoid sistem iki kısımdan oluşur MALT ve
Mukoza lenfositleri. MALT sindirim, solunum ve ürogenital sistemin çeşitli organlarının mukoza
altı ve lamina propria dokusunda kapsülsüz yaygın lenfoid doku bulunmaktadır. Bu lenfoid doku
vucuda yabancı antijen veya mikroorganizmaların giriş yolu üzerinde bulunmaktadır.
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
4
Tonsil ciddi miktarda lenf dokusu içerir ki sekonder follikül, bunları çevreleyen T bölgesi ve HEV
bölgesi bulunur. Palatin, farengeal ve lingual olmak üzere 3 ana tonsil bulunmakta olup
“Waldeyer” halkası olarak isimlendirilir. Sindirim, solunum ve genitoüriner sistem mukozaları
dendritik hücreler de içerir. Bu hücreler antijeni işleyerek lenf nodlarına aktarırlar. Lenf dokusu
birikimi sindirim sistemi laminapropriasında görülür ve submukozaya doğru yayılır. Bu birikim
appendiks gibi soliter nodül şeklinde de karşımıza çıkar. Peyer plakları aşağı ileumda bulunur.
Peyer plaklarının üstünde bulunan intestinal epitelyum (“follicle associated epithelium”, FAE)
özelleşmiş olup antijeni lenfoid dokuya aktarırlar. Özellikle M hücresi olarak isimlendirilen epitel
hücreleri görülür. M hücresi sadece Peyer plakları üstünde görülmez. Bu hücreler antijeni alarak
bazal kısımda bulunan makrofajlar, dendritik hücreler ve lenfositlerin bu antijenler ile temas
etmesini sağlarlar.
Bu dokuda salgısal IgA sentezleyen plazma hücreleri fazla miktarda görülmektedir. Salgısal IgA
mukozayı geçerek mikroorganizmaların vucuda girmesini engellemede rol oynarlar.
Organize bir şekilde bulunan ve MALT olarak isimlendirdiğimiz dokuya ilave olarak çok sayıda
lenfosit ve plazma hücresi GİS, GÜS ve solunum sistemi mukozasında bulunur. Lenfositler
lamina propria bağ dokusunda ve epiteller arasında bulunurlar.
Lamina Propria Lejnfositleri daha ziyade aktive olmuş T lenfositlerinden oluşur. Ayrıca aktive B
lenfositleri ve plasma hücreleri görülür. Bu plasma hücreleri IgA sekrete ederler.
IEL T lenfositlerden oluşmasına karşılık fenotipik olarak LPL faklıdır
Lenfositlerin Dolaşımı
Lenfositler primer lenfoid organlardan sekonder lenfoid organlara kan yoluyla göç ederler.
Lenfositler sekonder organlar arasında da kan ve lenf yoluyla dolaşmaktadırlar. Kan
dolaşımından lenfoid dokuya geçişlerinde bazı özel çıkış kapılarını kullanırlar. Bu yerler HEV adı
verilen bölgelerdir. HEV bölgesi dalakta zona marginalisde, lenf düğümünde ise parakorteksde
bulunmaktadır. Kapsülsüz lenfoid dokulara geçiş de HEV yoluyla olmaktadır. HEV bölgesi küpik
endotel hücrelerinden yapılmıştır. Bu hücreler aktifleşmiş olup çeşitli adezyon moleküllerini
içerirler. IFN-IL-1 ve TNF aktifleşmeye neden olan sitokinler arasındadır.
Bağışık Yanıtta Rol Oynayan Hücreler
İmmün sistemi oluşturan hücreler kemik iliğinin kök(stem) hücre adı verilen ve farklı yönde
gelişme gösteren hücrelerden oluşur. İki grupta toplanabilir :
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
5

Lenfoid Hücreler
B ve T Lenfositler, NK Hücreleri

Myeloid Hücreler
Fagositler
T hücresi, B hücresi, NK hücresi
Başlıca iki tür lenfosit vardır; T hücresi ve B hücresi. T hücresi kendi ana hücresinden timusda
gelişir. B hücresi ise fetal yaşamda fetal karaciğerde, doğum sonrası ise kemikiliğinde gelişir.
Kuşlarda B hücresi gelişimi kuşlara özgü bir organ olan fabrisius kesesinde “Bursa of
Fabricius”olmaktadır. Lenfositlerin farklılaştığı bu organlara santral veya primer lenfoid organlar
denilmektedir. Buralarda T ve B lenfositlerin kendi yüzey antijenleri gelişirken aynı zamanda
antijen tanıma kabiletine kavuşmaktadırlar. Lenfositlerin antijen reseptörü içermeyen üçüncü
grubuna doğal katil (NK) hücreleri demekteyiz. NK hücreleri kemik iliğinde bulunan lenfoid öncü
hücrelerden gelişir ve fonksiyon olarak T ve B hücrelerinden farklıdır. Daha önce uyarılmadan
bazı tümör hücreleri (taze tümör hücresi değil) üzerine öldürücü etkiye sahiptir. Bu hücreler
morfolojik olarak LGL (Large Granular Leymphocytes).
Monosit/ makrofaj ve polimorfonükleer granülosit
Fagositler monosit makrofaj ve çekirdeği çok lobüllü lokositler (PMNL) olmak üzere ikiye
ayrılırlar. PMNL içinde nötrofiller, bazofiller ve eozinofiller bulunmaktadır. İçerdikleri granüllerin
boyanmasına ve etkilerine göre ayrılırlar.
Yardımcı Hücreler

Antijen Sunan Hücreler (APC) antijeni T ve B hücrelerine sunarlar.

Trombositler pıhtılaşma ve enflamasyonda rol oynarlar.

Mast hücereleri yapı ve fonksiyon olarak bazofillere benzerler.

Endotel hücreleri dolaşımdaki lökositleri tanıyan moleküller, dışarı vururlar. Böylece onların
trafiği ve dağılımını kontrol ederler.
Lenfositler
Günlük olarak çok sayıda lenfosit santral veya primer lenfoid organlarda farklılaşırlar. Bunlardan
bir kısmı sekonder lenfoid organlara (dalak, lenf düğümü ve mukozal lenfoid doku). Bir
yetişkinde toplam 1012 sayıda lenfosit vardır. Tüm lenfoid doku vucud ağırlığının % 2’si kadardır.
Yetişkin dolaşımındaki lökositlerin %20’sini lenfositler oluşturur. Olgun lenfositler uzun süre
yaşarlar. Hatta bellek hücreleri olarak ömür boyu yaşayabilirler.
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
6
Periferik kan yayması incelendiği zaman farklı büyüklüklerde (6-10μm) ve farklı şekillerde
lenfositler görülmektedir. Lenfositler morfolojik olarak nukleus sitoplazma oranına, nukleus
şekline ve azurofilik granül varlığına göre ikiye ayrılır.
Nötrofil, bazofil, eozinofil azurofilik granül içerebilir.
Tanımlama İşaretleri
Lenfositler ve diğer lökositler yüzeylerinde CD kısaltması ile gösterilen (Cluster Designation)
karekteristik işaretler taşırlar. Bunlar soy, maturasyon ve aktivasyon işareti olabilir. Bir soy
işareti olan CD3 sadece T lenfositlerinde bulunur. Bir soyun matürasyon işareti diğer bir soyun
aktivasyon işareti olabilir. Bazı işaretler yüzeyde vardır ama aktivasyon sonrası miktarları artar.
Örneğin monositlerin yüzeyinde bulunan MHCII molekülleri IFN ile uyarım sonrası artar.
T Lenfositleri
T hücre soy işareti “T cell antigen receptor” TCR’ dir. Bu reseptörler iki polipeptid zincirinden
oluşmuşlardır. Halen iki türlü TCR vardır; TCR1 ve TCR2. TCR2  ve  polipeptid zincirinden
oluşmaktadır. TCR1 ise  ve  zincirlerinden oluşmaktadır. TCR molekülleri CD3 kompleks
polipeptidleri ile birlikte bir kompleks oluştururlar, TCR-CD3 kompleks. T lenfositlerinin % 90-95’i
TCR2 , %5-10’ı ise TCR1 taşırlar.
T lenfositlerinin çesitli fonksiyonları vardır ve bu fonksiyonlar farklı alt gruplar tarafından
yapılmaktadır. Bu alt gruplar yüzey işareti tanımlamasıyla ayrılmaktadırlar. TCR2 reseptörü
taşıyan T lenfositleri iki alt gruba ayrılmaktadır; TH(THelper, Yardımcı T Hücreleri) ve
Tc/s(TSupressor veya Cytotoxic). TH yüzey işareti olarak CD4+ işaretini taşımaktadır. Ts/c ise
belirleyici yüzey işareti ise CD8+ dir. T hücre reseptörleri antijenleri serbest olarak tanıyamaz. T
lenfositleri yabancı antijenleri MHC molekülleriyle kompleks olarak tanımaktadır. CD4+ T
hücreleri antijeni MHCII molekülleri ile tanırken, CD8+ hücreler antijeni MHCI molekülleri ile
beraber tanırlar.
Bazı yüzey işaretleri, CD4 ve CD8 gibi, farklı T lenfositlerde bulunmaktadır. Ancakl tüm T
lenfositlerinde bulunan işaretler de vardı ki bunlar ortak T hücre işareti denilir.
T lenfositleri hücresel bağışık yanıttan sorumludur. Deride geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonu da
TH hücresi fonksiyonudur. Periferik kan dolaşımında bulunan T lenfositlerinin %70’i TH ve %25
ise Tc/s dir. Geri kalan %5’i farklı fenotipik özelliklere sahiplerdir.
TH lenfositler salgıladıkları sitokinlere göre ikiye ayrılırlar :
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
7
1.-TH1 hücreler IL2 ve IFNγ salgılarlar. Özellikle hücre içi patojenler üzerine sitotoksisite ve
lokal enflamasyona yardımcı olurlar.
2.-TH2 hücreler IL-4,5,6 ve 10 salgılarlar, B hücrelerini uyarırlar.
TCR1 hücreler ise epidermal ve mukazal yüzeylerde zengin bol miktarda bulunur ve epitel içi
lenfosit olarak anılırlar (IEL).
NKT hücresi olarak tanımlanan bir grup hücre daha vardır. Bu hücreler T ve NK hücresi işaretleri
taşırlar. Glikolipid antijeni tanırlar. Antijene cevap olaral IL-4, IL-10 ve IFN-γ salgılarlar. Doğal
bağışıklık ve adaptif immün cevap arasındaki etkileşimde rol alırlar ve dendritik hücre
fonksiyonlarının düzenlenmesinde rol oynarlar.
B Lenfositler
Kan dolaşımında bulunan lenfositlerin %5-15’ini oluştururlar. B lenfositleri sentezledikleri Ig
moleküllerini yüzeylerinde taşırlar. Bu moleküller antijenlere karşı özgül reseptörlerdir. İnsanda
periferik dolaşımda bulunan B lenfositlerin çoğunda IgM ve IgD molekülleri beraberce
bulunurlar. Çok az B lenfositinde IgG, IgA ve IgE bulunur. Vücudun bazı yerlerinde belirli Ig
moleküllerini taşıyan B lenfositleri daha çoğunluktadır. Örneğin barsak mukozasında IgA taşıyan
B lenfositleri çoğunluktadır.
B lenfositlerin çoğunda MHC sınıf II antijenleri vardır. Bu antijenler T lenfositler ile etkileşmede
önemlidir. B lenfosit yüzeyinde C3b, C3d, IgG Fc reseptörleri de bulunur. B Hücrelerinde TCR ye
benzeyen BCR vardır.
Antijenik uyarım sonucu B lenfositleri plazma hücrelerine farklılaşırlar. Bunun sonucu antijene
özgül Ig sentezlemeye başlarlar. Plazma hücrelerine farklılaşmayan bir grup B lenfositi ise özgül
antijenik uyarıyı tanıyıp saklayan bellek hücrelerine dönüşür.
Antijen Sunan Hücreler
APC
hücreler lökositlerin heterojen bir grubudur. APC hücreler deride, lenf düğümünde,
dalakta, mokoza altı lenf dokusunda ve timusda bulunurlar. Deride bulunan Langerhans
hücreleri ve skuamoz epitel hücreleri antijeni alarak lenf bezindeki parakorteks bölgesine
gelirler. Burada T hücreleri ile karşılaşılaşarak antijeni sunarlar. Burada bulunan APC hücreler
MHCII molekülü açısından zengin olup antijenin TH hücresine sunulmasını sağlarlar.
Follüküler dendritik hücreler lenf bezi, dalak ve MALT dokusunun B hücre bölgesinde bulunan
primer ve sekonder foliküller içinde bulunurlar. Bu hücreler göç etmezler ve MHCII antijenleri
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
8
içermezler. Fakat içerdikleri kompleman resöptörleri ile immün kompleksleri bağlarlar. Bu
hücreler Fc reseptörü içerirler.
Diğer bir grup APC hücre ise sekonder folliküllerin germinal merkezlerinde bulunan “Germinal
Centre Dendritic Cell” GCDC
MHCII içermeleri ve göç edebilmeleri ile folliküler dendritik
hücrelerden farklıdırlar.
Timusda bulunan APC hücreleri parmaksı hücrelerdir. Özellikle medullada yerleşmişlerdir.
Timusda bu hücrelerin özellikle kendi antijenlerine karşı reaksiyon veren T hücrelerinin
ayıklanmasında önemi vardır.
Bir çok APC kemikiliği kaynaklıdır:
Myeloid seriden kaynaklanırlar DC1,
Lenfoid seriden kaynaklanırlar DC2.
Klasik B hücresi aktivasyon sonrası MHCII açısından zengin hale gelir ve antijeni işleyip T
hücresine sunma kabiliyeti kazanır.
İmmün sistem hücreleri dışındaki somatik hücreler normal şartlar altında MHCII molekülü
eksprese etmezler. Ancak IFN ve TNF uyarımı sonucu yüzeylerinde bu antijeni eksprese
ederler. Keratinosit, tiroid epitelyumu, endotel hücrelerini örnek olarak verebiliriz.
Fagositler
Fagositler monosit makrofaj ve çekirdeği çok lobüllü lokositler (PMNL) olmak üzere ikiye
ayrılırlar. PMNL içinde nötrofiller, bazofiller ve eozinofiller bulunmaktadır. İçerdikleri granüllerin
boyanmasına ve etkilerine göre ayrılırlar.
Mononükleer Fagositler
İki önemli görevi üstlenirler :
1.-Profesyonel fagositik makrofaj,
2.-Antijen sunan hücreler.
Fagositik doku makrofajları, endotelyal hücreler RES’i oluştururlar. Fagositik makrofajlar bir çok
organda bulunurlar. Fareye karbon partikülü verildiği zaman bunları göstermek mümkündür.
Myeloid progenitör hücre sırasıyla promonosit, kan monosit ve doku makrofajını oluşturur.
Makrofajlar sitoplazmaları içinde lizozomlar peroksidaz ve çeşitli asit hidrolazlar içerir.
Makrofajlar cam veya plastik yüzeye kuvvetli yapışırlar ve mikroorganizma veya tümör hücresini
“in vitro” fagosite ederler.
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
9
Mikroorganizma üzerindeki karbonhidratlara, IgG, IgE ve komplemana bağlanarak etkisini
gösterir. Üzerinde bulunan çeşitli reseptörler ile yok etmesi gereken hücreleri tanır.
IL-2, IL-4,
MIF, ve IFN- reseptörlerine sahiptir. Diğer taraftan aktive makrofaj kendisi IL-1, IL-6, IL-8, IL12, TNF, IFN salgılar.
PMNL
Kan dolaşımında bulunan alyuvarların %60-70’ini PMNL oluşturur. Kemik iliğinden oluşan (7
milyon/dakika) bu hücreler çekirdeklerinin çok loplu olmaları ile bu adı almışlardır. Makrofajlar
aylar ve yıllar yaşarken PMNL 23 gün yaşamaktadırlar. Kemik iliğinde çok hızla oluşurlar.
Lokositlerin fagositoz yeteneği nedeniyle vücut savunmasında çok önemli görev alırlar. Antikor
ve kompleman ile birlikte hücre dışı mikroorganizmaların temizlenmesinde çok etkilidirler. Akut
enflamasyonda önemlidir. Antijene özgüllük göstermez. Antikor ve komplemanla sinerjik etki
gösterir. Predominant rolü fagositozdur.
Nötrofiller
Dolaşımdaki lökositlerin %90’ını oluşturular. Kendini çeken, kemotaksis yapan maddelere karşı
hareketlerini o yöne kaydırırlar. Kemotaktik (C5a, Fibrinolitik Sistem Ürünleri, Kinin Sistem
Ürünleri, Lokosit, Trombosit Ürünleri) maddeler damar içine ulaştığı zaman nötrofiller önce
damar endoteline yapışırlar. Daha sonra endoteli geçerler. Yapışma işlemi “marginasyon” geçme
işlemi ise “diapedesis” olarak isimlendirilir. Nötrofillerde Primer ve Sekonder olmak üzere iki çeşit
granül bulunmaktadır. Primer granülde asit hidrolaz, myeloperoksidaz ve lizozim içeren lizozom
bulunur. Sekonder follikülde ise lizozim ve laktoferrin bulunur. Bunun yanında Defensin,
Seprocidin, Cathelicidin ve BPI olmak üzere çeşitli antibiyotik proteinler vardır.
Nötrofil ve monositler damar dışına çıkarak enfeksiyon sahasına gidebilirler. Mikrop, epiteli geçip
sub-epitelyal dokuya geldiği zaman burada bekleyen makrofajlar mikrobu tanırlar ve sito-kin
olarak isimlendirilen eriyebilir proteinler salgılarlar. Bunlardan en önemlileri TNF ve IL-1’dir.
Sitokinler enfeksiyon bölgesindeki damar duvarını uyararak selektin ve ICAM-1 olarak isimlendirilen adezyon molekülü eksprese etmelerini sağlarlar. Bu moleküllere karşı nötrofil ve
monositlerde reseptör bulunur.
Bağlanma zayıf olup hücreler adeta yuvarlanmaya başlar. Yuvarlanma devresinde TNF ve IL-1
salgılanması devam eder ve bölgeye daha fazla nötrofil gelir. Nötrofillerde aktive olmamış
halde integrin olarak tanımlanan ikinci bir grup molekül vardır. Bu yuvarlanmalar
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
10
esnasında integrinler aktif hale gelir. İntegrinler ve endotel yüzeyindeki reseptörlerinin
tutunması ilk tutunmaya göre daha sıkı olur. Diğer taraftan devamlı TNF ve IL-1 uyarımı endotel
yüzeyindeki reseptörlerin eksprese edilmesini uyarır. Daha sonra lökositler sitokinlerin daha fazla
olduğu damar dışına geçmeye başlarlar. Şekilde IL-8 görülmektedir. IL-8 en kuvvetli
kemoatraktan maddeler arasındadır. Lökositleri bölgeye çağırmaktadır.
Selektin sorumlu
Yuvarlanma
İntegrin sorumlu
Sıkı yapışma
Sitokin sorumlu
Damar dışına çıkma
Olayı bu cümleler ile özetleyebiliriz. Lökositlerin bölgeye toplanması, damar dilatasyonun ve
geçirgenliğin artması eflamasyona neden olur. Enflamasyon sonucu ağrı, kızarıklık, ısı artışı
meydana gelir. Daha önce de belirttiğim gibi olay lokal olmayıp yaygın hale gelirse kinin ve
koagülasyon sistemi uyarılır.
Kısaca PMNL dediğimiz zaman aklımıza gelen diğer hücreler olan eozinofil ve bazofillerden
bahsetmek istiyorum. Özellikle bazofil ve mast hücrelerin rolüne dikkatinizi çekerim. Bazofiller
ve Mast Hücreleri
Kandaki lökositlerin %0.2’den azını oluştururlar. İki türlü mast hücresi vardır; mukozada
bulunan(Mucosa Asociated, MMC) ve bağ dokusunda bulunan(Connective Tissue Mast Cell,
CTMC). MMC çoğalması T lenfosite bağımlıdır. CTMC ise T lenfositlere bağımlı değildir.
Bazofil ve mast hücre granülleri; heparin, SRSA(Slow Reacting Substance of Anaphylaxis), ECFA
(Eosinophil Chemotactic Factor of Anaphylaxis) içerirler. Bu maddeler degranüle oldukları zaman
hücre dışına dökülürler.
Trombositler
Kanda bulunan trombositler büyük megakaryositlerden oluşmaktadır. Kemik iliğinde myeloid
seriden oluşan hücrelerdir. Trombositler kan pıhtılaşmasındaki rolleri dışında immün cevapta ve
iltihap oluşmasında rol oynamaktadırlar. Trombosit yüzeyinde birçok reseptör bulunmaktadır.
MHCI antijeni taşırlar, CD32, CD23, Faktör VIII reseptörü, CD41 ve CD42 reseptörleri
taşımaktadırlar. Damar endotelinde hasar meydana geldiği zaman trombositler o yere yapışarak,
toplanırlar. Serotonin ve fibrinojen salgılarlar. Bunun sonucu damar geçirgenliğini artırarak
kompleman aktivasyonuna ve o sahaya lökosit toplanmasına neden olurlar.
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
11
Doğal Katiller , “Natural Killer”
Şimdi gelelim meşhur katilimize diğer bir deyişle doğal katilimiz, “Natural Killer” hücrelerine. Bir
cümleyle; hücre içindeki mikroplara cevap olarak hücrenin ölümüne neden olan ve makrofajları
aktive eden IFN- salgılayan lenfosit hücre sınıfıdırlar. Kan lenfositlerinin %15’ini oluştururlar.
TCR ve BCR işareti taşımazlar. Morfolojik olarak büyük granüllü lenfositler( Large Granuler
Lymphocytes, LGL)
olarak tanımlanmaktadır. Tümör hücrelerine ve virüsle enfekte olmuş
hücrelere karşı sitotoksik etki göstermektedirler. NK Hücresinin bir antijenik özgüllüğü ve MHC
molekülüne bağlı tanıma özelliği yoktur. Özellikle hematopoetik tümör hücrelerine karşı litik etki
göstermektedir.
NK hücreleri timusta olgunlaşma süreci geçirmezler. NK hücrelerinde Ig, TCR ve CD3 molekülleri
bulunmaz. Bu hücrelerde CD2 ve IgG nin Fc sine karşı reseptör bulunmaktadır. NK hücreleri Tip
1 IFN, IFN , TNF ve IL2 ile aktive olurlar. NK hücresi Ig molekülüyle özgül olarak bağlanmış
hücreyi Fc reseptörü ile tanıyarak yok eder.
IL-2 ile özgül olmayan sitotoksik fonksiyon gösterir. Bunlara LAK hücreleri (Lymphokine
Activated Killer) ismi verilir. Bazı TCR1 ve TCR2 CD8+ hücreler de LAK özelliğine sahiptirler.
NK hücreleri :

Tümör hücrelerini tanır ve öldürür.

Virüs ile enfekte hücreyi tanır ve öldürür.

IgG ile kaplı hedefe bağlanır ve öldürür. Buna ADCC (Antibody dependent cellular
cytotoxicity) denir.

IFN, IL-1, GM-CSF salgılar.
Hücre üzerinde bulunan reseptörler NK hücresini aktive ederken bazı reseptörler ise inhibitör
fonksiyon görürler. NK hücresi virüsle enfekte hücreyi tanıyarak öldürürken normal hücreyi
öldürmemektedir. Peki bunu nasıl yapmaktadır ? MHC I molekülleri NK hücreleri için inhibitör
görev yapmaktadır.
NK hücresi hedef hücreye bağlanmaktadır. Ancak inhibitör motif var ise zarar vermemektedir.
İnhibitör motif yoksa zarar vermektedir. Virüsle enfekte hücre CTL’den kurtulmak için hücrenin
MHC I ekpresyonunu baskılamaktadır. Ancak bu durum NK hücresinin hücreyi öldürmesine
neden olmaktadır. Yukarıdaki şekillerde bu durum açıkça görülmektedir. MHC I karşılığı olarak
NK hücresin KIR, CD94 veya NKG2 molekülleri bulunmaktadır. Bağlanma sonucu NK
hücresindeki tirozin fosfatın aktive olmasına neden olmaktadır. Aktive olan tirozin fosfat ise NK
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
12
hücresinin aktivasyonunu durdurmaktadır. NK hücrelerinin aktivasyonu makrofajlar tarafından
salgılanan IL-12 tarafından arttırılır. NK hücresi buna IFN- salgılayıp makrofajları aktive ederek
cevap verir.
NK hücresi aktive olduğu zaman iki yola gider. Birincisi sitoplazmik granüllerini enfekte hücreye
göndererek plasma membranında delikler oluşturur. Diğer moleküller hücre içine girerek
apoptotik enzimleri aktive ederler ve hücre ölümüne neden olurlar. İkinci olarak NK hücresi
IFN- salgılayarak makrofajları aktive ederler. Biraz önce fagositoz olayında değindiğimiz
enzimlerin bu sitokin tarafından aktive edildiğini tekrar hatırlatmak isterim.
Dr:Cumhur Özkuyumcu, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
13