PowerPoint Sunusu - İstanbul Tıp Fakültesi

Immünogenetik I
Prof.Dr. Fatma Savran Oğuz
İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji ABD
LENFOİD ORGANLAR
•
•
-
Primer Lenfoid organlar:
Kemik iliği
Timus
Sekonder Lenfoid organlar
Dalak
Lenf düğümleri
Mukoza ile ilgili lenfoid organlar
LENFOİD ORGANLAR
İmmün yanıtı oluşturan hücrelerin
köken almaları, olgunlaşmaları ve
yanıt vermeleri ile ilgili
doku ve organlar
“lenfoid organlar” olarak adlandırılır.
İmmun yanıtı oluşturan immun sistemin
anatomik karşılığı
“Lenforetiküler doku”dur.
Kemik İliği :
Kemik iliği ( Kİ ) hem kan hücrelerinin üretim yeri olarak,
hem de olgun lenfositleri içeren bir organ olarak
immün yanıtta önemli bir organdır.
Kİ’de tek bir ana-kök hücreden ( stem cell ) tüm
periferik kan hücrelerinin, lenforetiküler sistem
hücrelerinin köken aldığı ve bu kök hücrenin
yeni bir kök hücre oluşturabilme özelliğinin
olduğu kabul edilmektedir.
Timus
Embriyonik olarak 3. ve 4. brankial keseciklerden çıkan
Timus, doğum sırasında 15 – 20 gr ağırlığındadır ve
puberte sonuna kadar gelişir, büyür ve 35 – 40 gr
ağırlığına erişir. Daha sonra atrofiye olmaya başlar.
Bağışık yanıtın özellikle hücresel bağışık yanıtın
oluşmasında önemli görevleri vardır.
Hücresel immun yanıtın en önemli kısmını oluşturan
T lenfositleri burada olgunlaşarak antijenlere karşı
doğru immun yanıtın verilmesinden ve
“self” yapıtaşlarına ise yanıtsız kalınmasından
sorumlu olurlar.
Deneysel olarak yapılan çalışmalarda timusu
çıkarılan yenidoğan farelerde T lenfosit işlevleri
bozulmuş ve sayıları ciddi oranda azalmış olarak,
erişkin hayvanlarda timektomi sonrasında
T lenfosit işlevlerinde kesin bir azalma olmadığı
çünkü çeşitli lenfoid organlara yerleşmiş
T lenfositlerinin işlevlerini sürdürdüğü saptanmıştır.
Timus, salgıladığı hormonlar ile de
bağışık sistemi etkilemektedir.
Timozin, timopoietin, timik humoral faktörler
ve timik faktörler salgılanan hormonlar ve enzimlerdir.
Timus
Medulla
Medulla
Korteks
Trabekül
Lobul
Hassal
cisimcikleri
MHC+peptid
MHC+peptid
ile
ile güçlü
güçlü ilişki
etkileşim
MHC+peptid
ile ara
etkileşim
Negatif
seçim
Pozitif
seçim
T hücre
prekürsorleri
MHC+peptid
ile zayıf
etkileşim
Timus
Boşlamak
Lenf Düğümleri ( Lenf Nodları )
Lenf yolları boyunca yer alan lenf düğümleri
( lenf nodları / lenf ganglionları )
organizmada yaygın bir şekilde bulunur.
Lenf yolu ile gelen bir immünojene karşı
T veya B lenfosit yanıtı burada verilir.
Mikroorganizma, yabancı madde ve
hücre artıkları lenf düğümü sinüzoidlerini
döşeyen makrofajlar tarafından fagosite
edilir ve sindirilir.
Lenf düğümünde korteks
C: kapsül,
F: Follikül, PC: parakortikal bölge
Mukoza ile ilgili lenfoid organlar
( Kapsülsüz lenfoid dokular )
Sindirim, solunum ve genitoüriner sistem
yollarının immünolojik savunmasında
görev alan ve epitel altına yerleşmiş
bulunan lenfoid dokular bağ dokusundan
bir kapsül içermezler.
İmmün yanıtın oluşmasında
sekonder lenfoid doku gibi işlev görürler.
Dalak
Normal bir erişkinde 100 – 200 gr ağırlığında olan dalak,
dolaşım sistemindeki en büyük lenforetiküler organdır.
Kana karışmış olan canlı ya da cansız partikülleri
temizlemede, karaciğer ile birlikte en önemli süzgeçtir.
Kan yoluyla gelen immünojenik uyarılar,
dendritik makrofajlar tarafından tutulur,
T ve B lenfositleri gerekli immun yanıtı hazırlarlar.
Dalak önemli bir IgM yapım yeridir.
Pluripotent kök hücre
Lenfoid
multipotent kök
hücre
Myeloid
multipotent kök
hücre
Projenitör
hücreler
Projenitör
hücreler
Prokursör
hücreler
Prokursör
hücreler
Kök hücre (stem cell) den
farklılaşan hücreler;
•
-
Lenfoid hücre
T lenfositler
B lenfositler
Null hücreler
•Myeloid hücre
- Granülositler
- Makrofajlar
- Eritrositler
- Plateletler
yönünde gelişirler
NK hücresi
Pluripotent Hematopoietik
Kök Hücre
Lenfoid
projenitör
T Hücresi
B Hücresi
Kendikendine yenilenme
Miyeloid
projenitör
Gran/Mak
projenitör
Monosit
Apoptoz
Erit/Pla
projenitör
Sitokinler
Kemokinler
Nötrofil
Eritrositler
Plateletle
M i k r o ç e v r e
Antijen
Hastalık nedeni olan bakteriler,
virüsler, mantarlar ve yabancı diğer
maddeler,
insan bağışıklık sistemi tarafından
antijen olarak tanımlanırlar
Hümoral Bağışık Yanıt
Kan ve doku sıvılarında bulunan
antikorların oluşturduğu bağışıklığa
hümoral bağışık yanıt denir.
Antikorlar immünoglobulin adı verilen
gliko-proteinlerdir.
Antikor
Antijenik uyarım sonucu özellikle
Plazma hücreleri tarafından
sentezlenen
ve
homolog antijen ile spesifik
reaksiyonlar veren moleküller
Her lenfosit yaşamı boyunca bir antijene
özgül, işlevsel,
Antijeni tanıyan reseptörler
bulundurmaktadır.
B hücreleri antijen ve diğer sinyallere
yanıt olarak antikor üreten hücrelere
farklılaşır.
Salgılanan antikorlar dolaşıma ve
mukozal sıvılara katılabilir ve
antijenleri bağlayarak onların
nötralizasyonu ve eliminasyonuna yol
açabilirler.
Hümoral Bağışık yanıt;
- Agglutinasyon
- Presipitasyon
gibi serolojik testler ile ölçülür.
B lenfositler
Kemik iliğinde olgunlaşırlar ve daha
sonra sekonder lenfoid organlara
yerleşirler.
Kan dolaşımındaki lenfositlerin %20-25
ini oluştururlar
B lenfositleri kolaylıkla yüzeylerindeki
zarda Ig reseptörlerinin varlığı ile
tanınabilirler.
B lenfositlerin işlevleri
Uygun
immunojen
uyarısı
ile
karşılaştıklarında prolifere olur ve
morfolojik bir dönüşüm gösterirler.
İmmunoblast
Plasmosit
Bellek B hücreleri
İmmün sistemin temel hücresi
lenfositlerdir. Lenfositlerde kalıtsal
olarak immün cevap ile ilgili
ürünleri sentezleme yeteneği vardır.
Nasıl çeşitli hormon ve enzimleri
yapan ve salgılayan özel hücreler
varsa, lenfositler de antijenle
uyarıldıklarında immünoglobulin (=
antikor)
Immün cevap oluşumunda halen
çözümlenemeyen konu Ig'lerin çok
sayıda farklı antijene özgül olacak
şekilde nasıl sentezlendiğidir.
Ayrıca immün sistem doğada
bulunabilecek tüm antijenik maddeleri
tanıyabilme ve immün cevap
oluşturabilme yeteneğinde
Kendi vücut yapısındaki antijenik
maddelere karşı immün cevap
oluşturmaz ve sessiz kalır.
Antikorların nasıl sentezlendiği
konusunda bugüne kadar ileri sürülen
hipotezler (varsayımlar
İmmünglobulinler total plazma
proteinlerinin % 20'sini oluştururlar.
Az miktarda dokularda, hücreler arası
sıvılarda bulunurlar. Kan veya plazma
pıhtılaşırsa serumda yer alırlar.
İçinde belli bir antijene karşı antikor
bulunan seruma "antiserum" denir.
Serumda antikor aranmasına dayalı
deneylere de "serolojik test" adı
verilir.
İmmünglobulinler serum proteinlerinin
elektroforezinde,
başlıca
gamma
globulin kısmında yer alırlar.
Biraz beta globulin, çok az da alfa
globulin kısmında toplanmalar olur.
Bu nedenle antikor aktivitesi gösteren
ve proteinlerin globulinler kısmında
yer alan ve immünolojik etkinlikleri
olan bu maddelere Dünya Sağlık
Örgütü'nün
de
önerisi
ile
İmmünglobulinler adı verilmiştir ve Ig
şeklinde sembolize edilmişlerdir.
Bu farklılıklar antikor moleküllerinin
karbonhidrat miktarları, elektroforez
hızları, molekül ağırlıkları, amino asit
yapıları, taşıdıkları H(=ağır) polipeptid
zinciri
tipi
gibi
özelliklere
dayanmaktadır.
Buna göre de birbirinden farklı beş ayrı
özellikte immünglobulin grubu ayrılmış
İmmünglobulin G (IgG),
İmmünglobulin A (IgA),
İmmünglobulin M (IgM),
Immünglobulin D (IgD),
Immünglobulin E (IgE) olarak
adlandırılmışlardır.
İmmünglobulinler glikoprotein
yapısındadırlar
%90'ı polipeptid, %10'u karbonhidrattır.
İmmünglobulinler temelde benzer yapı
gösterirler ve bir Ig molekülü "monomer"
adı da verilen en az bir temel birim'den
oluşmuştur.
Ig'lerin moleküler yapısının daha iyi
anlaşılabilmesi
monomer
bir
yapı
gösteren IgG molekülünün
Hafif zincir = L zinciri
(L = Light = Hafif) :
Molekül ağırlığı daha az olan
kısa zincirlerdir. K (kappa) ve l (lambda)
olmak üzere iki tipi vardır.
Her iki tip L zinciri de tüm Ig
çeşitlerinde bulunabilir. Ancak bir Ig
molekülündeki iki kısa zincirin tipi
aynıdır ve birbirine özdeştir, biri
diğerinden farklı olmaz.
■ Ağır zincir = H zinciri (H = Heavy =
Ağır) : Molekül ağırlığı fazla olan
Molekül ağırlığı fazla olan, uzun
zincirlerdir. Beş Ig çeşidinin de H
zincirleri birbirinden farklı yapıdadır.
Bunlar sırasıyla
şöyle isimlendirilir.
■ IgG Æ g (gamma) H zinciri
■ IgM Æ μ (mü) H zinciri
■ IgA Æ a (alfa) H zinciri
■ IgD Æ d (delta) H zinciri
■ IgE Æ e (epsilon) H zinciri
Ig molekülünde hafif zincirler Y harfi
şeklindeki molekülün kol kısımlarında,
ağır zincirler ise hem kol, hem de
gövde kısmında bulunurlar.
Kollarda hafif ve ağır zincir arasında,
gövdede ise iki ağır zincir arasında
bulunan disülfid bağları, polipeptid
zincirleri bir arada tutarak Ig
molekülünü oluştururlar.
H ve L zincirlerinin aminoterminal uca
yakın olan kısımlarındaki aminoasitlerin
diziliş sırası değişebilir özellikte
olduğundan bu bölgelere V Bölgesi (=
Variable = değişken) adı verilir.
IgG molekülünde bulunan 2 tane
Fab parçasına iki antijen
bağlanabilir.
Bu nedenle IgG iki değerlidir.
IgG'nin kan ve dokulardaki yoğunluğu
eşittir. IgG plasenta yoluyla anneden
fetüse geçebilen tek Ig'dir.
Hamileliğin 3. ve 4. ayında IgG'ler
anneden bebeğe geçmeye başlar ve bu
geçiş doğuma kadar giderek artan
Yeni doğan bir bebeğin kanında
anneden geçen IgG'ler dolaşır.
Böylece intrauterin hayatta anneden
bebeğe geçen IgG sınıfı özgül
antikorlar doğumdan sonraki ilk
aylarda bebeği, annenin dirençli
olduğu çeşitli infeksiyonlarakarşı
korumuş olur.
Bebeğin kendi IgG sentezi ise doğumdan
itibaren başlar ve 2 yaşında erişkin
düzeye ulaşır.
40 yaşından sonra IgG düzeyinin tekrar
azalmaya başladığı
IgM moleküllerinin büyük bir kısmı
dolaşan kandadır (%80'i). Dokulardaki
yoğunluğu daha azdır.
IgM molekülleri plasentadan
geçemezler. Ancak yenidoğan bir
bebeğin serumunda IgM molekülleri
gösterilirse, bu bebeğin intrauterin
dönemde bir infeksiyon geçirdiği veya
bir antijenle karşılaştığı söylenebilir.
IgA salgılarda bulunan temel Ig'dir.
Solunum, sindirim ve genital sistem
salgıları ile gözyaşı, tükrük, kolostrum
ve sütte IgA bulunur.
Salgılardaki IgA molekülleri
çoğunlukla dimer, çok az da polimer
yapıdadır.
monomer yapıda bir immün globulindir.
Serumdaki immünglobulinlerin %0.2
kadarını oluşturur.
Erişkinde 100 ml serumda 3 mgr
bulunur. Isı ve proteolitik enzimlerle
kolayca parçalanır ve kısa ömürlüdür.
IgD, IgM ile birlikte, B lenfositlerin
yüzeylerinde bulunur.
IgD muhtemelen B-lenfositlerin
farklılaşmasında rol oynar
IgE, Fc parçası ile mast hücresi ve
bazofil lökositlere bağlanabilme
özelliğindedir ve bağlandığı zaman bu
hücreleri duyarlı hale getirirler.
IgE, helmint dediğimiz parazitlere
karşı aktif bağışıklıkla, astım, saman
nezlesi, ürtiker gibi çabuk tipteki aşırı
duyarlılık reaksiyonlarında önemlidir.
Hücrelere bağlı haldeki IgE'nin ömrü,
serbest IgE'ye göre daha uzundur ve
proteolitik enzimlere de daha
dayanıklıdır.
Antijen Tanınması
Hem doğal hem de kazanılmış
bağışıklıkta antijenik yapıların
tanınabilmesi için özelleşmiş
reseptörler görev alır.
Antijen Tanınması
Doğal bağışıklıkta rol oynayan fagositer
hücreler, memeli hücrelerinde bulunmayan
belli moleküler kalıplara bağlanarak
mikroorganizmaları tanırlar.
Bakteriyi Patern Tanıma reseptörü (PRRs)ile
tanır.
PRR’ler patojen ile ilişkili moleküler paternleri
tanırlar (PAMPs).
Bakteri
Virus:
LPS (Gram negative)
Lipoteichoic acids (LTA) (Gram positive)
Peptidoglycan (Gram positive)
Mannose-containing carbohydrates
Flagellin
Unmethylated CpG
Çift sarmallı RNA
Patojen ilişkili moleküler patternler
(PAMPs)
Mikroorganizmalar üzerinde bulunur, insanlarda
bulunmaz.
Mikroorganizmların invariant karakterleri sınırlı sayıda
reseptörler ile tanınır
Beyin
Mikroglial hücreler
Makrofajlar
Akciğer
Alveolar Makrofaj
Karaciğer
Kuppfer Hücreleri
Dalak
Makrofajlar
Böbrek
Mezengial Fagositler
Kan
Monositler
Lenf Nodları
Makrofajlar
Kemik iliği
Prekürsörler
Eklemler
Sinovyal A hücreleri
T lenfositler
Hücresel immun yanıttan
sorumludurlar.
Antijene özgül olarak uyarılırlar.
T lenfositlerin yüzeyinde,
antijenleri özgül olarak tanıyan
T hücre reseptörleri vardır.
T lenfositlerin işlevleri
• Gecikmiş tipte deri aşırı duyarlılık
reaksiyonları
• Virus, mantar,protozoon ve hücre içi
bakteri enfeksiyonlarına karşı savunma
• Organ naklinde doku reddi
• Kemik iliği naklinde Graft versus host
hastalığı
• Otoimmun hastalıklar
T lenfositi
Işık mikroskopik olarak aktif olmayan bir
lenfosit
MHC-I/MHC-II
TCR
T
hücresi
DC
Antijen
sunumu
CD4/CD8
T lenfositi