Doğal ve edinsel imm - İstanbul Tıp Fakültesi

DÖNEM DERS NOTLARI YAZIM KURALLARI FORMU
Dönem Adı
: II. Dönem
Dilim Adı
: Kan Lenfoid 1
Ders Adı
: Doğal ve edinsel immün yanıt arasında geçiş: doğal öldürücü hücreler
Sorumlu Öğretim Üyesi : Prof. Dr. Günnur Deniz
Sorumlu Öğretim Üyesi AD, BD : Genel Cerrahi AD
Hedefler
: Doğal öldürücü hücrelerin öneminin aktarılması
Ana Metin
: İmmün sistemin fizyolojik işlevi, enfeksiyonları engellemek ve yerleşmiş
enfeksiyonları yok etmektir. Enfeksiyonlara karşı savunma mekanizmaları, ilk koruyucu
engeli oluşturan “doğal - innate” ve daha sonra yavaş olarak devreye giren fakat
enfeksiyonlara karşı daha etkili savunma sağlayan “edinsel - adaptive” bağışıklığı kapsar.
Doğal bağışıklık enfeksiyonlara karşı ilk savunma hattı olarak sağlıklı bireylerde her zaman
hazır bulunur, mikroorganizmaların konak dokulara girişini engeller, girmeyi başaranları ise
yok eder. Mikroorganizma ile karşılaştığı anda hızlıca aktive olan doğal immün sistem,
edinsel immün yanıtın gelişmesine de öncülük eder. Mikroorganizmaların ortak yapılarını
tanıyabilen doğal immün yanıtın bellek - hafıza yeteneği yoktur. Organizmanın savunmasında
deri, muköz membranlar gibi fiziksel engel oluşturan yapılar, antimikrobiyal salgılar ve
özelleşmiş hücreler görev alır. Doğal immün yanıt sürecinde uyarılmış hücreler tarafından
sitokinler salgılanır, kompleman sistemi aktiflenir ve enflamasyon tetiklenir.
Mikroorganizmaların girişini engelleyen ilk savunma engelini deri, gastrointestinal
sistem, solunum yolu ve genitoüriner sistem mukozasında yer alan epitelyal bariyer ve
epitelde bulunan özel hücreler ile bu hücrelerden salınan defensinler gibi doğal antibiyotikler
oluşturur. Mikroorganizmaların epitelyal bariyerleri geçip dolaşıma veya dokulara girmeleri
halinde ise fagositik hücreler, doğal öldürücü (natural killer - NK) hücreler ve kompleman
sistemi proteinlerini de içeren bazı plazma proteinleri etkin şekilde mikroorganizmaları yok
etmek için harekete geçerler (Şekil 1). NK hücreleri kemik iliği kökenli, timustan bağımsız
gelişim gösteren, “büyük granüler lenfosit” alt grubunu oluşturan, CD3-CD16+CD56+
fenotipinde, spontan litik aktivite göstererek doğal immün yanıtta görev alan hücrelerdir.
Şekil 1. Doğal immünitenin temel mekanizmaları
Enfeksiyonlara karşı saatler içinde ilk koruyucu engelleri oluştururlar.
“Temel immünoloji, İmmün sistemin işlev bozuklukları. Çeviri editörleri. Y. Camcıoğlu, G.
Deniz. İstanbul Tıp Kitapevi, 2007” kitabından uyarlanmıştır.
Kemik iliğinden kökenlenen ve gelişim için timusa gereksinim göstermeyen NK
hücreleri T hücre reseptör (THR), immünoglobülin (Ig) veya CD3 molekülünü eksprese
etmezler, ancak yüzeylerinde “nöral hücre yapışma molekülü-1” (CD56) ekspresyonu ile
karakterizedirler. Özgül (spesifik) fonksiyonunu tanımlanmamakla birlikte, NK hücreleri
CD56 ekspresyonunun yoğunluğuna bağlı olarak “CD56parlak ve CD56soluk” olmak üzere iki
ana gruba ayrılmaktadır. Yüksek oranda Fc- reseptör (Fc-RIII veya CD16) ve perforin
eksprese eden CD56soluk NK hücre popülasyonu periferik kan NK hücrelerinin yaklaşık %
90’nını oluşturmaktadır. Efektif olarak litik etkili bu hücre grubunun aksine, düşük seviyede
perforin ve CD16 ekspresyonuna karşılık, yüksek seviyede sitokin sekresyonu yapan
CD56parlak NK hücreleri enflamasyon veya regülasyonda etkili hücre grubnu
oluşturmaktadırlar.
NK Hücre Fonksiyonları
Sitotoksik aktivite: Sitoplazmalarında perforin ve çesitli enzimler dahil çok sayıda sitolitik
granüller içeren NK hücreleri majör histokompatibilite kompleksi (MHC) ekspresyonuna
bağlı olmaksızın virüs ile enfekte hücreleri veya tümör hücrelerini direkt olarak öldürme
yeteneğine sahip hücrelerdir. Sitotoksik aktivitenin ilk aşamasında efektör hücrelerin hedef
hücreleri tanıması gerekmektedir. Özgül tanıma sitotoksik T lenfositlerinde THR aracılığı ile
olmasına karşılık, NK hücrelerinde putatif NK reseptörleri aracılığı ile olmaktadır. İkinci
aşamada, sitoplazmada meydana gelen değişiklikler sonucunda NK hücreleri aktive olur ve
sitoplazmik granüllerinde bulunan perforin ve granzimler ile hedef hücreyi öldürürler. Hedef
hücre membranında delik oluşumuna yol açan ana mekanizma “perforin-bağımlı” sitotoksik
mekanizmadır. Bununla birlikte perforin-bağımsız mekanizmalar; Fas Ligand, tümör nekroz
faktör (TNF) veya TNF-ilişkili apoptoz-indükleyen ligand (TNF-related apoptosis-inducing
ligand - TRAIL) aracılı sitotoksite daha yavaş ve düşük etki göstermektedir.
NK hücre aktivitesinin regülasyonu, aktive ve inhibe edici sinyaller ve NK hücre
yüzeyindeki reseptörler arasındaki denge ile sağlanır. NK hücrelerinin sitotoksik etki
mekanizması iki hipotezle açıklanmaktadır. “Missing-self” hipotezine göre NK hücresi MHC
sınıf I negatif otolog hücreleri tanır ve yok eder. “İki reseptör” hipotezine göre ise NK
hücrelerinin öldürme yeteneği, farklı reseptör tipleri tarafından üretilen aktivasyon ve
inhibisyon sinyalleri arasındaki denge ile sağlanır. Aktivatör sinyaller hedef hücredeki
ligandlarını tanır ve protein tirozin kinazları (PTK) aktive eder. PTK aktivitesi ise MHC sınıf
I moleküllerini tanıyan inhibitör reseptörlerin protein tirozin fosfatazları aktive etmesi ile
inhibe olur ve sonuçta NK hücreleri sınıf I MHC taşıyan hücreleri lize etmez (Şekil 2A).
Virüs enfeksiyonu MHC sınıf I ekspresyonunu inhibe ettiği için aktivatör sinyaller NK hücre
lizisini tetikler ve aktive olan NK hücreleri enfekte hücreleri lize eder (Şekil 2B).
Şekil 2: NK ve hedef hücre ilişkisi
İnhibisyon: “iki reseptör” hipotezi (A). Aktivasyon: “missing-self” hipotezi (B). “Temel immünoloji, İmmün
sistemin işlev bozuklukları. Çeviri editörleri. Y. Camcıoğlu, G. Deniz. İstanbul Tıp Kitapevi, 2007” kitabından
uyarlanmıştır.
Sitokin sekresyonu ve kemokin reseptör ekspresyonu: NK hücrelerinin ikinci ana fonksiyonu
sitokin üretimidir. Antikor veya antijenik stimülasyona gerek duymaksızın hedef hücreleri
öldürme yeteneğinde olan NK hücreleri non-spesifik olarak mitojenler veya IFN-, IL-2, IL12, IL-15, IL-18 gibi sitokinlerle aktive olur. Th1 ve Th2 hücrelerine benzer şekilde insan NK
hücre altgruplarının da NK1 ve NK2 hücre altgruplarına ayrıldığı ve NK1 hücrelerin IFN-,
TNF- ve NK2 hücrelerin IL-4, IL-5 ve IL-13 salgıladığı gösterilmiştir. Son bulgular
dolaşımdaki NK hücrelerinin farklı sitokin profillerine sahip efektör NK hücre altgruplarına
dönüşebileceğini ve farklı enflamatuvar özellikler kazanabileceğini desteklemektedir. Yine
yardımcı T hücrelere benzer şekilde IL-10 salgılayan düzenleyici NK hücreleri tanımlanmış
“edinsel” bellek-benzeri NK hücre varlığı ileri sürülmüştür.
Temasa bağlı hücre eş-uyarımı (kostimülasyon): NK hücreleri T ve B hücreleri ile iletişimde
rol oynayan CD40L (CD154) ve OX40L gibi eş-uyaran ligandlar eksprese eder. Böylece NK
hücrelerinin doğal ve edinsel immünite arasında köprü görevi gördüğü düşünülmektedir.
Dendritik hücreler de NK hücrelerini stimüle ederek T veya B lenfositlerine eş-uyaran yoluyla
sinyal iletiminde rol oynarlar. NK hücreleri hem ikincil lenfoid organlarda hem de enflamasyon bölgelerinde dentritik hücreler ile sıkı ilişki içinde bulunurlar. Dentritik hücreler istirahat halindeki NK hücrelerini hücre-hücre teması ile doğrudan veya IFN-, IL-12, IL-15, IL18 gibi sitokinler salgılayarak dolaylı yoldan uyarabilirler. Dentritik hücre ve NK hücre
etkileşimi sonrasında salgılanan TNF ve IFN- gibi sitokinler CD8+ T hücrelerinin
çoğalmalarında etkilidir. Aktive NK hücreleri otolog olgunlaşmamış myeloid dendritik
hücreleri öldürme yeteneğindedir. NK hücreleri myeloid hücrelerin düzenlenmesinden başka,
enfeksiyon ve enflamasyon sırasında IFN- salgılayarak CD4+ T hücrelerinin Th1
polarizasyonunda da rol oynamaktadır. B hücreleri ile ilişkisi incelendiğinde NK hücrelerinin
antikor yanıtının izotip dönüşümünde etkili olduğu gösterilmiştir.
NK hücreleri farklı fonksiyonları ile tümör immünolojisinde, virüs, parazit, mantar,
bakteri gibi mikrobiyal enfeksiyonların kontrolünde, sitokin üretimi, hematopoetik sistem
hücre büyüme ve farklılaşması, allograft rejeksiyonu gibi immünoregülatör fonksiyonlarda,
aplastik anemi, nötropeni, diyabet, gastrointestinal hastalıklar gibi farklı hastalıklarda rolleri
gösterilmiş hücrelerdir.
Kaynaklar:
Abbas AK, Lichtman AH. (eds.) Temel immünoloji, İmmün sistemin işlev bozuklukları.
Çeviri editörleri. Y. Camcıoğlu, G. Deniz. İstanbul Tıp Kitapevi, 2007.
Doan T, Melvold R, Viselli S, Waltenbaugh C. İmmünoloji, Lippincott Görsel Anlatımlı
Çalışma Kitapları, Çeviri editörleri. G. Deniz, G. Erten, Y. Camcıoğlu. Nobel tıp Kitabevleri
TLŞ. 2014.
Önemli Mesajlar:
Doğal Bağışıklık hücresel, sıvısal ve moleküler unsurları ile konağı dışarıdan sürekli
gelen saldırılara karşı korur. Farklı mikroorganizmalara karşı doğal direncin yanıt tipi farklılık
gösterir; hücre dışı bakteriler ve mantarlara karşı fagositik hücreler, kompleman sistemi ve
akut faz proteinleri; hücre içi bakteriler ve virüslere karşı fagositik hücreler, NK hücreleri ve
bu hücreler ile ilişkili sitokinler etkilidir.