hücre döngüsü ve kontrolü

HÜCREDÖNGÜSÜVEKONTROLÜ
Dr.SelmaYılmaz
TıbbiBiyoloji
1
Referans Kitaplar:
Lodish, Alberts
Molecular Cell
Biology
C. elegans ın erken embriyogenezi
sırasında hücre bölünmesi
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)Ve
KontrolüneBakış
q Hücredöngüsükavramı,ökaryo4khücredegerçekleşenbazı
olaylarınzamanlamasınıtasviriçinkullanılabilir.
q Döngüyeka@lan(replikeolan)soma4khücrelerde,hücreler
RNAlarıveproteinlerisentezlerler,DNAnınve
kromozomunreplikasyonunuhazırlarlar.
3
Ökaryotik hücre döngüsündeki başlıca olayların ve bir
parental kromozomun yazgısının özeti
Mitozfazı:Kromozom
yoğunlaşması,
çekirdekzarının
(nuclearenvelope)
yıkımı,
Kromozomayrılması
4
Eş-kızyavruhücreler
Mitozdan-Eş-kız
yavruya:
Kromozomyoğunluğunun
azalması,çekirdekzarının
(nuclearenvelope)tekrar
yapımı,
sitokinez
DNAsentezi
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)
ÖkaryoAkhücredöngüsüdörtfaza(M,G1,S,veG2fazları)
ayrılır.Gophase,özeldinlenmefazıdır.
G0fazı(dinlenmefazı)
q Kasvesinirhücrelerigibibazıhücrelerindöngülerini
durduklarıözeldurumdur.
q Karaciğerveböbrekparenkimalhücrelerigibibazı
hücreler,G0fazınayarı-kalıcıgirerler.
q Epitelhücreleridiğerlehücrelerneredeyse
hiçbirzamanG0fazınagirmez,organizmanınyaşamı
süresincebölünmeyisürdürürler.
5
ÖkaryoAkHücreDöngüsü
G1(Gap1)fazı:DNAsenteziöncesihücreselbüyüme
q NüklearDNAreplikasyonununbaşlamasıilemitozarasındaki
dönem,HücrelerRNAlarıveproteinlerisentezler.
S(DNAsentezi)fazı:DNAreplikasyonu
q NüklearDNAreplikasyonudönemi,DNAreplikasyonu.DNA
sentezinevekromozomreplikasyonunahazırlamadevresi.
q DNAreplikasyonureplikasyonorijinindebaşlarveoluşur.
q Sfazınınsonunda,herkromozomkendiDNAiçeriğiniikiye
katlarvesentromerinde(centromere)debirleşikikikızkardeş
kroma4dlerden(sisterchroma4ds)oluşur.
6
Arafaz(İnterfaz)
G2fazı(gap2)
q DNAsentezisonrası,amamitozöncesigerçekleşenhücresel
büyüme.
q ReplikeedilmişolanDNA,hücrebölünmesiöncesiherhangi
biryanlışolupolmadığıaçısındankontroledilir.
v G2fazıtamamlandıktansonra,hücrelerbirkaçaşamalı
olanM(mito4kfaz)olarakdaadlandırılanmitozun
karmaşıkişlemlerinebaşlar.
q G1,SandG2fazlarıberaberceinterfazolarakadlandırılır.
q Hücredöngüsümitoz(enkısafaz,yaklaşık1hr)vebir
interphase(yaklaşık15-23saat)olmaküzereikiana
kısımdanoluşur.
7
ÖkaryoAkHücreDöngüsü(Siklüsü)
Interfaz(arafaz,araevre):
q G1(9saat),S(10saat),veG2(4.5saat)fazlarının
kombinasyonundanoluşur.
q Yaklaşık15-23saat
q İkihücreyebölünmeveyamitozlararasındakizamandır.
q Genekpresyonuinterfazınbütünaşamalarıaracılığıyla
gerçekleş4rilir.
Mitoz(Mfazı,mito4kfaz)
q Hücredöngüsününenkısafazı,30dakika-1saat)
q Birkaçaşamalıdır
q Hücreninikieş-kızyavruhücreyebölündüğüzamandır.
q Mfazıişlemlerienkompleksolanlarıdır.
q Mfazı4anabölümeayrılmış@r:—profaz,metafaz,anafaz,and
telofaz.
--vehücresitokinezegider–sitoplazmanınfizikselolarak
8
bölünmesi--
Hücre-Döngüsünü Kontrol Eden Proteinleri
tanımı ve Saflaştırılmasında Çok Farklı
Deneysel Sistemler Kullanılmıştır
q Maya hücre-bölünmesi döngüsü mutantlarının
(cdc) saflaştırılması hücre döngüsünü kontrol eden
genlerin anlaşılmasını sağlamıştır.
q Amfibik (yüzergezer) hayvanlar ve omurgalıların
yumurtaları ve eş zamanlı döllenmiş yumurtadan
gelen erken embriyoları çalışmalarına mükemmel
kaynaklar oluşturmuştur.
9
Maya S. pombe. Hücre döngüsünün
çeşitli aşamalarında iken gösterilen S.
pombe hücreleri. Uzunlar mitoza
girmek üzere; kısalar sitokinezi
bitirmiş.
Yeast S. pombe. S. pombe
hücre döngüsünün ana olayları.
Nükleer zarfın in S. pombe ve
diğer mayalarda ayrılıp
dağılmadığına dikkat ediniz.
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün
Kontrolü
q Herhücredöngüsündeikitemelişlemgerçekleşir:
q Kromozomlarreplikeedilir(kopyalanır),vesonra
q Eşitşekildeikikız-yavruhücreyeayrılırlar.
q Buişlemleriyürütenmekanizmalarökaryo4khücrelerin
hepsindeaynıdır.
q Hücredöngüsüsırasındaolagelenişlemleryüksekdüzeyde
kontrolvekoordineedilir.
q HücredöngüsüasılolarakDNAreplikasyonuvemitoz
aşamalarındakontroledilir.
11
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün
Kontrolü
q Yüksek organizmalarda, hücre döngüsü kontrolü, esas olarak
G1 cyclin-CDK komplekslerinin sentezi ve aktivitelerinin
kontrolü yoluyla yapılır.
q G0veyaG1dekibirhücredehücredöngüsününbaşla@lması,
birsinyal(birmitojen,örn.,birbüyüme(growth)faktörü)
alınmasıylaolur.
q Ekstraselüler growth faktörleri, G1 cyclin-CDK
komplekslerinin sentezini uyararak, mitojen (mitozu uyarır)
olarak görev yaparlar.
q Mitojenlerbelirlibirsüregörevyap@klarında,uzaklaş@rıldıkları
haldebile,hücredöngüsümitozaracılığıyladevameder.
Memeli Hücrelerinde Hücre-Döngüsünün Kontrolü
q G1‘ingeçsa`asındaki(lateG1)noktası,hücredöngüsünün
geçişlerininmitojenlerdenbağımsızhalegeldiğiyerdir,Sınır
noktası(restricAonpoint)olarakadlandırılır.
q Memelihücrelerindekisınırlama(restricAon)noktası,
mayalardakiBAŞLAMA(START)noktasınaeş4r.
q KriAkhücre-döngüsügeçişleri:
G1→Sfazı,
metafaz→anafaz,ve
anafaz→telofazvesitokinezgeridönüşümsüz
(irreversible)dür,çünkübugeçişler,geridönüşüolmayanbir
işlemolanproteinlerinyıkımı(degradasyon)yoluylaregüle
edilir.
q Bununsonucunda,hücrelerhücredöngüsündeyalnızcatek
yönegitmeyezorlanırlar.
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
Hücredöngüsününanakontrolelementleri:
1.Heterodimerikproteinkinazlar,siklin-CDKkompleksleri
(fosforilasyonile)
2)İkiubiquiAn-proteinligazkompleksi,SCFveAPC(yıkım
yoluyla)
3)Regülatörproteinfosfotazlar(defosforilasyonyoluyla)
q Regülasyonyokluğunda,hücrelerkonrolsüzreplikeedilir
vebölünürler,kansergibihastalıklarayolaçarlar.
14
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
APC/C ubiquitin-protein
ligaz anafazı indükler
İğ kutupları
Mitotik siklinCDKlar
mitozdaki erken
aşamalarını
aktive eder.
APC/C ve CDC14 fosfataz
mitoz daki geç aşamaları
indükler.
G1 siklin CDKlar
hücreyi S fazına
hazırlarlar
SCF ubiquitinprotein ligaz S
fazını indükler.
S-fazı siklin-CDK DNA replikasyon
orijinlerini aktive eder.
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
q Hücredöngüsü(cellcycle)geçişlerini,üçanasınıfSiklin-CDK
kompleksleri,kontroleder:G1–fazı,S-fazı,vemitoAksiklin-CDK
(MPF)kompleksleri
q Heterodimerikproteinkinazlar(Siklin-CDKkompleksleri),siklin
(cyclin)denilenbirregülatörsubünitevesiklin-bağımlıkinazlar
(cyclin-dependentkinases)denilenbirkataliAksubüniteden
yapılmış@r.
q G1siklinCDKvediğersiklin-CDKkomplekslerininakAviteleri,
kataliAksubünitelerdebulunanspesifikinhibeedicibölgelerde
fosforilasyonveakAveedicibölgelerinregülasyonuyoluyla
gerçekleşir.
16
HücreDöngüsününAnaKontrolElementleri
q Siklin-CDKkomplekslerininbirsiklinlebağlanmazlarsa,
akAviteleriyoktur.
q Siklinlerinkonsantrasyonları,hücre,hücredöngüsünde
ilerledikçe,artarveazalır,hücre-döngüsüolaylarınıkontroleder.
q HerCDK,farklısiklinlerlebağlanabilirvebağlısiklin,hangi
proteinlerinspesifikbirsiklin-CDKkompleksitaragndan
fosforlanacağınıtayineder.
q Siklin-CDKkompleksleri,hücredöngüsünde,replikasyonve
bölünmedeyeralançoksayıdahücreproteinifosforlarve
dolayısıylaak4viteleriniregüleederler.
17
Siklin-CDKKompleksleri
a)SerbestCDK’lar
18
b)Düşük-akAviteli
siklinA-CDK2
c)Yüksek-akAviteli
siklinA-CDK2
Bazısiklinler(cyclins)veSiklin-bağımlıkinazlar(Cyclin-dependentkinases
(CDKs)
MitoAksiklinveCDKdanoluşanbirheterodimergenelliklemitoz-uyarıcı
(mitosis-promoAng)faktör(MPF)olarakanılır.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
KontrollüProteinFosforilasyonuveYıkılmasıHücre
DöngüsüGeçişleriniKontrolEder
1.G1siklinCDKlarhücreyiSfazınahazırlarlar.
2.SCFubiquiAn-proteinligazSfazınıindükler.
3.MitoAksiklin-CDKlar(MPF’ler)mitozdakierkenaşamalarını
ak4veeder.
4.APC/CubiquiAn-proteinligazanafazıindükler
5.APC/CveCDC14fosfatazmitozdakigeçaşamalarıindükler.
20
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
1. 
9. CdcA fosfataz Cdh’i aktive
eder ve APC/C-Cdh1/proteazom
mitotik siklinleri yıkıma uğratır
2. 
3. 
8. APC/C-Cdc20
proteazom securini
yıkıma uğratır
DNA prereplikasyon
kompleksleri başlangıçta
bir araya gelirler.
G1 siklin-CDK Cdh1’I
inaktive eder.
G1 siklin-CDK S-fazı siklinCDK ekspresyonunu aktive
eder.
4. G1 siklin-CDK S-fazı
inhibitörünü fosforlar.
7. Cdc25 fosfataz erken mitotik
olayları aktive eden mitotik
siklin-CDK’ları aktive eder.
6. S fazı siklin-CDK’ları
prereplikasyon komplekslerini
aktive ederler.
5. SCF/proteazom fosforlanmış
S-fazı siklin-CDK inhibitörünü
yıkıma uğratır
DNA kopyalama
Cdh1 kinaz; APC/C ubiquitin ligaz, Cdc25 and CdcA fosfatazlar
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
1.G1siklinCDKkomplekslerihücreyiSfazınahazırlarlar:
Spesifiktranskripsiyonfaktörleriniuyarırlar.
q  Hücrelerreplikeolmaküzerebirsinyalle(örn.,bir
büyümefaktörü)uyarıldıklarında,ilkönceG1siklinCDK
kompleksleriekpreseedilir.
q  G1siklin-CDKkompleksleri,hücreleriSfazına,DNA
sentezleyenenzimleriveS-fazısiklinleriniveCDK’ları
kodlayangenlerintranskripsiyonunubaşlatan
transkripsiyonfaktörleriniakAveederekhazırlarlar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
2.SCFubiquiAn-proteinligazSfazınıindükler:DNA
replikasyonunuuyarır.
q  Sfazısiklin-CDKlarıbaşlangıçtainhibitörlertarabndan,
G1/Sfazısiklin-CDKlarinhibitörlerifosforlayana
kadarkontrolal@ndatutulurlar.
q  BufosforlanmainhibitörlerinSCFubiquiAnligase
tarabndanpoli-ubiquiAnlenmesineveproteazomlar
tarabndanyıkılmalarınasebepolur,S-fazısiklinCDK’ları
serbestbırakır..
q  SerbestkalanS-fazısiklin-CDKları,dahasonra
kromozomreplikasyonorijininebağlıolanregülatör
proteinlerifosforlarlar,DNAsentezininbaşlamlmasını
(DNAreplikasyonu)uyarırlar.
UbiquiAn-proteinligazlar
Hücredöngüsündegeçişleringeri
dönüşsüz(irreversible)geçiş:
q Büyükçokaltbirimliubiqui4n
Ligazları,hücre-döngüsünün
siklinlervediğeranahtar
regülatörlerininzamanıayarlı
yıkımlarınakamlır,proteazomlar
tarabndanyıkılmaları
(degradasyon)için,çoksayıda
ubiqui4nle(polyubiqui4na4on)
işaretler.
Proteasome:(sitoplazmik
proteinlerinyıkımınıyapan
molekülermakine)
24
S-fazısiklin-CDKları
SerbestkalanS-fazısiklin-CDKları,dahasonrakromozom
replikasyonorijininebağlıolanregülatörproteinleri
fosforlarlar,böyleceDNAsentezininbaşlamlmasınıuyarırlar.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
3.MitoAksiklin-CDK’lar(MPFs)mitozdakierkenaşamalarını
akAveeder:kromozomyoğunlaşmasınavenükleerzarbn
dağılmasınasebepolurlar.
q  MitoAksiklin-CDK(mitoz-veyamaturaAon-uyaran
faktörler-MPF)ak4viteleriiçinmito4ksiklinegerekduyar.
q  MPFlerinsentezleriSveG2fazlarındayapılır,ancak
ak4viteleriDNAsentezitamamlananakadar,inhibitör
bölgelerininfosforilasyonuylablokeedilir.
q  İnhibitörbölgelerinindefosforilasyonuyladahasonrabir
kezakAveedildiklerinde,MPF’lerspesificproteinleri
fosforlarlarvedolayısıylakromozomyoğunlaşmasınave
nükleerzarbndağılmasınasebepolurlar.
Mitozunbaşlangıcında,nüklear
laminlerinvediğerbazıproteinlerin
mitoAkfazfaktörü(MPF)-yöneAmli
fosforilasyonunüklearzarbndağılması
vedağılmasınaveERmembranına
erimesigibierkenmitoAkolaylarıuyarır.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
4.APC/CubiquiAn-proteinligazanafazıindükler:
Kromozomlarıntümümetafazdüzleminde(plate)yer
aldığında,diğerbirubiquiAnligaseolan,anafazuyarıcı
kompleks(anaphasepromoAngcomplex-APC/C),securin’i
yıkımiçinpoliubiqui4nler
SecurinmetafazkromozomununkızkardeşkromaAdlerini
birliktetutmayayardımedenbirproteindir.
Securininproteazomlartarabndangerçekleş4rilen
degradasyonu(yıkımı),anafazıbaşla@rvekız-kardeş
kromaAdlerayrılır.
Hücre Döngüsünün Kontrol Mekanizmaları
5.APC/CveCDC14fosfatazmitozdakigeçaşamaları
indükler:
Anafazınsonunda,APC/C,mitoAksiklinleri
poliubiqui4nleyerekyıkımlarınayolaçar.
Mito4ksiklinlerinyıkımı,mito4kCDK’larınproteinkinaz
ak4vitesinak4vitesininkaybınayolaçar.
MitoAksiklin-CDKkinazak4vitesininyokoluşunabağlı
olarak,kromozomalyoğunlaşmavevesairedensorumlu
proteinlerfosfatazlartaragndandefosforilasyonauğrar.
MitoAkOlaylarınKontrolündeKulllanılan
MolekülerMekanizmalar
q Nüklearmembranınyenidenyapılmasıvesitokinez,
devamlı(cons4tu4ve)şekildeakAfolanfosfatazabağlıdır.
q Geçanafazda,mito4ksiklinlerinyıkımlarıdolayısıylaMPF
inak4fhalegeldiğinde,devamlışekildeakAfolan
fosfatazlarmito4kCDKlartarabndanspesifikproteinlere
konulanfosfatlarıuzaklaş@rır.
q Bununsonucunda,kromozomlarınyoğunluğuazalır
(decondense),venuklearmembranlaryeniden
sentezlenir.
q Hücrelerbundansonratelofazagirer,buradasitokinez
oluşur,böylecehücredöngüsütamamlanır.
30
Nüklear por
kompleksinin
dağılması ve nükleer
membranın ağsı ER
yapıya erimesi ve
Nüklear membranın
yeniden yapılması
Memeli Hücrelerinde HücreDöngüsünün Kontrolü (Go dan G1e)
q Çokhücreliorganizmalarda,gelişimvebüyümesırasında
hücredöngüsünündoğrukontrolüherdokununşeklive
büyüklüğüaçısındançokönemlidir.
q Farklılaşmışhücrelerinçoğu,G1sırasında,hücredöngüsünden
çekilir,G0aşamasınageçer.
q Bazıfarklılaşmışhücreler(örn.,fibroblastvelenfositler)
döngüyeyenidengirmekvereplikeolmakiçinuyarılabilirler.
q Çoksayıdamitoz-sonrasıfarklılaşmışhücre,oysa,yeniden
replikeolmakiçinhücredöngüsüneaslayenidengirmez.
q Memelihücreleri,hücredöngüsügeçişleriniregüleetmekiçin
çeşitliCDKvesiklinlerkullanır.
q SiklinD-CDK4/6ortadangeçG1’ekadar;siklinE-CDK2geçG1
veerkenS‘de;siklinA-CDK2S’de;vesiklinA/B-CDK1G2’deve
anafazboyuMdefonksiyonyapar.
32
Bölünmek üzere growth (büyüme) faktörleri ile muamele
edilmiş kültür G0 hücrelerinde memeli siklin-CDK
komplekslerinin aktivitesi
G0-düzeyindeDurdurulmuşMemeliHücrelerinde
Mitojen-ileUyarılanGenExpresyonu
G0-düzeyindedurdurulmuşmemelihücrelerindemitojen-ile
uyarılangenexpresyonundaönemlinoktalar:
q Erkencevapverenvegeçcevapverengenler
q Restric4on(Sınırlama)noktasındangeçiş,tümörbaskılayıcı
(represör)RbProteinininfosforilasyonunabağlıdır.
q CyclinA,DNAsenteziveCDK1nınmitozagirmesiiçingerekir.
q İki4psiklin-CDKinhibitörü(CIPs)memelilerdekihücredöngüsükontrolündeönemlidir:Buinhibitörler,siklinA-CDK2
akAvitesiniinhibeederveDNAreplikasyonubaşlamadan
yıkımauğra@lmasıgerekir.
34
G0-düzeyindeDurdurulmuşMemeliHücrelerinde
Mitojen-ileUyarılanGenExpresyonu
q G0fazındakihücrelersiklinleriveyaCDK’ları
sentezlemezler.
q SuskunhücrelerinG0denG1‘egeçişlerivehücre
döngüsününkaldığıyerdendevametmesiserumdaki
growthfaktörleri(mitojenler)tarabndante4klenir.
q Reseptörlerebağlandıktanhemensonra,growthfaktörleri,
hücredehalihazırdavarolantranskripsiyonfaktörlerini(TFs)
kullanarak,c-fos,c-jun,andc-mycgibierkencevapgenlerin
(earlyresponsegenes)transkripsiyonunubaşla@rlar.
q Bugenlergeç-cevapveren(delayed-responsegenes)
genlerintranskripsiyonunubaşla@r.
q Bugeç-cevapverengenleriçindeG1cyclin-CDKlarveE2F
denilenbirtranskripsiyonfaktörüyeralır,
q E2F,Rbgenitarabndankontroledilir.
Rb
ve
BAŞLAMA
noktası
q  Rb,birproto4ptumorsuppressor
genidir.
q  Rbnininak4vasyonureAnadatümör
oluşumunayolaçar.
q  Rbdiğerbirçoktümördedeinak4ve
edilmiş4r.
q  Bölünmeyen(non-proliferaAng)
hücrelerde,RbproteiniE2F’ne
bağlanır,vekomplekshistone
deaseAlazlarıakAveeder,genin
susukunluğunayolaçar(gene
silencing).
q  G1cyclin-CDKlarınekpresyonubir
mitojentaragndanuyarıldığızaman,
Rbfosforlanırveak4fhalegelenE2F
serbestkalır.
q  E2FSfazınageçişiçingerekliolan
genlerin,yaniDNAsentezedici
enzimlerin,SiklinEveA(G1/Sfazı
siklinleri),CDK2,vekendisinin
transkripsiyonunuak4veeder.
HücreDöngüsününDüzenlenmesindeki
DeneAmNoktalarıveAmacı
q  Dene4mnoktaları(checkpoints)kromozomlarınbir
aradavebütünolaraktutulduğundanvehücre
döngüsündebirsonrakiaşamabaşlamadanöncehücre
döngüsününkri4kaşamalarınıntamamlandığındanemin
olmakiçindir.
DeneAmnoktaları:
1.S-fazınagiriş(kopyalanmamış-DNA)deneAmnoktası
2.İğ-ipliğioluşumu(spindle-assembly)deneAmnoktası
3.Kromozom-ayrılma(segregaAon))deneAmnoktası
4.DNA-hasar(damage)deneAmnoktası
37
HücreDöngüsününDüzenlenmesindekiDeneAm
Noktaları
B-tipi siklinlerin
APC/C-Cdh 1
tarafından
poliubiquinlenme
si
Securinin APC/CCdc20 tarafından
poliubiquinlenme
si
İğ-ipliği
denetim
noktası
DNA-hasar
denetim
noktası
M-fazı girişi
S-fazı giriş
S-fazı denetim noktası
DNA-hasar
denetim
noktası
DNA-hasar
denetim
noktası
DeneAmnoktaları(checkpoints) 1.S-fazınagiriş(kopyalanmamış-DNA)deneAmnoktası
q  SveG2fazlarındaişgörür,Cdc25phosphatasetarabndan
CDK1inak4veedilmesiniinhibeetmekyoluylaDNAsentezi
tamamlanmadanöncemitozuyarıcıfaktörlerin(MPF)
akAfolmasınıönler.
2.İğ-ipliği-oluşumu(Spindle-assembly) deneAmnoktası
checkpoint) q  Anafazınerkenbaşlamasınıönler,Mad2vediğer
proteinlerikullanarak,securinipoliubiqui4nleyenAPC
specificityfactorCdc20yikontroleder.
39
3.Kromozom-ayrılma(segregaAon)deneAmnoktası
q  Telofazvesitokineziyavrukromozomlardüzgünbirşekilde
ayrılanakadarönler,böyleceyavruhücrenintamset
kromozomuolur.
q  Kromozom-ayrılmadenetlemenoktasında,Cdc14fosfataz
APCspecificityfaktörCdh1‘yiakAveeder,budaB-4pteki
siklinleriyıkımauğramr,böyleceMitoAkfazuyarıcı
faktörlerin(MPF)inakAvasyonunusağlar.
40
APC/C nin Kızkardeş Kromatidlerinin Ayrılmasını
Düzenlemesi
Metafazkromozomlarısentrozomlardacohesinlerdenilen
halka-benzeriproteinlertarabndantutulur.
İğ-iplikdene4mnoktasıişlemlerionayladığında,APC
specificity factor (Cdc20)denilenbirprotein,kızkardeş
kroma4dlerinayrılmasınıbaşla@r.
Cdc20APC/CubiquiAnligaseak4veeder,busecurin
denilenproteinipoliubiqui4nler,buproteinseparase
enziminininhibitörüdür.
Securinproteazomlartarabndanyıkımauğradığında,
separasecohesinlerinScc1bileşeninikeser,bu
proteinlerindağılmalarınavekızkardeşkroma4dleriniğ
ipliklerininkutuplarınadoğruayrılmalarınayolaçar.
Kızkardeş
Kroma4dle
APC/CninKızkardeş
Kroma4dlerininAyrılmasını
Düzenlemesi
separasecohesin’lerinScc1
bileşeninikeser,kızkardeş
kroma4dlerinayrılmasınayolaçar.
İğ-ipliği-oluşumu/Kromozomayrılma
deneAmnoktası
q  NondisjuncAonhücre
döngüsüsırasında
homologkromozomların
veyakızkardeş
kroma4dlerindoğru
şekildeayrılmalarındaki
başarısızlık@r.
q  Buolaykromozomların
yavruhücrelereeşitolmayanayrılmalarıyla
(unequalsegregaAon)
sonuçlanır.
q  Trisomy21de,annede
gametogenezsırasında
mayozbölünmede%95
oranındanondisjuncAon
olur.
DNA-hasardeneAmnoktası
q  DNAhasarına(UVışınlarınaveya–röntgenışınlarına
bağlı)cevapolarakhücredöngüsühasartamiredilene
kadardurdurulur.
q  Üçtümör-baskılayıcı(suppressor)protein(ATM/ATR,
Chk1,vep53)budene4mnoktasıiçinsonderece
önemlidir.
44
DNA-hasardeneAmnoktası
q  UVışığıveyaröntgen
ışınlarınabağlıolarak
oluşanDNAhasarına
cevapolarakak4veolan
ATMveyaATRprotein
kinazlar(ATM/ATR),
Cdc25Afosfataz
ak?vitesikaybınayol
açanbiryollaG1veS
fazındadurmayayol
açarlar.
q  AşırıDNAhasarınacevap
olarak,p53ayrıca
apoptosisiuyaran
45 genleriak4veeder.
G1 denetimi noktası aracılığıyla ATM/
ATR-bağımlı sinyal sistemi
Birikme
Transaktive edici
fonksiyonda artış
G1 fazı durdurulması
MitosisandMeiosis
46