hücre siklusu

HÜCRE
SİKLUSU
G1; presentetik,
 S; DNA sentez fazı
 G2; Premitotik,
 M; mitotik faz.


Labil ve stabl hücrelerde rej kapasitesi var.


BM organizasyon için şart.

Moleküler olaylar growth faktörün normal
büyüme kontrol yoluyla ilişkili gen salınımını
etkileyerek hücre proliferasyonuna neden
olduğunu anladıktan sonra gelişti.

Büyüme kontrol yoluyla ilişkili genlere
protoonkogen denir.

Protoonkogen yapısında değişiklik onları
ONKOGENE dönüştürür.
NORMAL HÜCRE SİKLUSU
Hücre çoğalması
basamaklar
halinde gerçekleşir
(G0  G1)
Büyüme faktörü

Büyüme faktörü reseptörü

Sinyal iletimi

Kopyalanmanın aktivasyonu

Hücre bölünmesi

Gerek normal siklusta gerek tm’lerde önemli 3
basamak

1) Hücre yüzey reseptör düzeyinde
2) Uyarı iletim yolu
3) Nükleer transkripsiyon fak .




Bu olaylar;

SİKLİNLER ve KONTROL NOKTALARI
ile regüle edilirler.

1) HÜCRE YÜZEY RESEPTÖRLERİ

a) İntrinsik kinaz aktivasyonu ile ilgili

b) İnt katalitik etkisi olmayan(protein kinaz
aktive olur. Sitokinlerin etki yolu)

c) G proteinine bağlı(pek önemli değil)

Growth faktörler int kinaz aktivitesi olan ras’a
bağlanır. Ras’a bağlanma için 2 bölge var
Ras’a bağlanınca dimerize olur, ve fosforile
olur. Sitozolik protein bağlanması kolaylaşır.

Köprü proteine bağlanır ve fosforile res ras’ı
aktive eder. MAP kinaz yolu ile nükleusa uyarı
gider. S fazına girer.

Uyarı iletim yolu ile alınan sinyaller nükleusa
iletilir.

Nükleusta transkripsiyon gen düzeyinde
yapılır ve transkripsiyon faktörleri ile kontrol
edilir.

Hücre proliferasyonuna yol açan transkripsiyon
faktörleri;

Protoonkogenlerden c-myc

Tm sup genden

Transkripsiyon faktörleri fosforile olur, DNA’ya
afinitesi değişir, gen ekspresyonu değişir.
p53, Rb
HÜCRE SİKLUSUNDA İLERLEME
1.
Siklinler
2.
Siklin-bağımlı kinazlar (CDKs)
3.
CDK İnhibitörleri (CDKIs)


Hücre siklusu regülasyonu
1) Siklinler ve Siklin bağımlı kinazlar.

2)Kontrol noktaları p53

Hücrelerin siklusa girmesi siklinlere bağlı.

Siklin +SBKkompleksi oluşunca siklinler etki
eder. SBK inhibitörleri ile veya proteazlarla
inaktive edilir.

Kontrol noktası aktive olunca siklus durur, tamir
için zaman tanınır. SBK inhibitörlerini teşvik
eder. Ayrıca TGF beta büyüme inhibisyonunu
sağlar.
SİKLİNLER
Hücre siklusunun spesifik fazlarında sentezlenir
Sırasıyla D, E, A, B ortaya çıkar
SİKLİNLER
Fonksiyonları CDK’ları
aktive etmektir
CDK aktivasyonundan
sonra siklin seviyeleri
hızla düşer
CDKs
Hücre siklusu boyunca
inaktif formda bulunur
Hücrenin diğer faza
ilerlemesini hedef
proteinleri fosforize ederek
sağlar
Siklinlerle bağlandıktan
sonra fosforilasyonla aktive
olur
Sessiz hücreler büyüme faktörleri ile uyarıldığı zaman:
Siklin D ve Siklin E konsantrasyon artımı
SiklinD-CDK4 ve SiklinE-CDK2 aktivasyonu
RB fosforilasyonu
RB fosforilasyonu
Hücre siklusunun
moleküler açma-kapama şalteri
RB fosforilasyonu
RB fosforilasyonu

•Kompleksten ayrılan
hiperfosforilize RB
E2F kopyalanmasını
aktive eder
• Siklin E
• DNA polimeraz
• Timidin kinaz
• Dihidrofolat
redüktaz
• vb
Hücre siklusunda G1 / S
sınır noktasında ilerleme
• S fazına ilerlemek için SiklinE-CDK2
kompleksinin oluşması gerekir
• E2F’in aktive olması ile siklinE sentezi başlamıştır
Hücre siklusunda G2 / M
sınır noktasında ilerleme
• M fazına ilerlemek için SiklinA-CDK2
kompleksinin oluşması gerekir
• E2F’in aktive olması ile siklinA sentezi başlamıştır
Mitozdan çıkma
SiklinB-CDK1
inaktivasyonunu gerektirir
Yeni bölünen hücreler;
Tekrar G1’e dönebilir
Sessiz döneme girebilir
SİKLİN BAĞIMLI KİNAZLAR
Siklin D ile kompleks oluşturur
 Kompleks RB’yi fosforile eder
 Hücre G1’de engel noktasına ilerler
 G1 geç döneminde Siklin E ile kompleks oluşturur
 G1/S geçişinde rol alır
 S fazında Siklin A ile kompleks oluşturur
 G2/M geçişini kolaylaştırır

CDK4
CDK2
CDK1
Siklin B ile kompleks oluşturur
 G2/M geçişinde rol oynar

HÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİ
1.
Cip/Kip
2.
INK4/ARF
* Tümör süpressör gibi davranırlar
Cip/Kip ailesi
p21, p27, p57
İnaktivasyon:
Siklin-CDK
kompleksine
bağlanımı ile
sağlanır
p21’in kopyalama aktivitesi
p53’ün kontrolü altındadır
Hücre siklusunda p53;
 Hasarlı hücrelerin;
 İlerlemelerini durduran
veya yavaşlatan kontrol
mekanizmaları tetiklemek

Apoptozuna yol açmak
INK4a/ARF
 Gen lokusu iki protein kodlar
1. p16INK4a
2. p14ARF

Hücre siklusunu bloke ederek tümör süpresör gen
gibi davranır
p16INK4a

SiklinD ile CDK4’e
bağlanmak için rekabete
girer

SiklinD-CDK4 kompleksi
oluşumunu inhibe eder

RB fosforilasyonunun
engellenmesi
•Sonuç: Hücre siklusu G1 sonunda kalır
•Kanserde inaktif;
–Mutasyon
–Hipermetilasyon
p14ARF

p53 parçalanmasını
önleyerek hücre
siklusunu bloke eder
HÜCRE SİKLUSU İNHİBİTÖRLERİ
Siklin-CDK kompleksine bağlanarak hücre
siklusunu bloke eder
 p21, p53 tümör süpresörü ile uyarılır
 p21, TGF gibi büyüme süpressörlerine
yanıt verir

Cip/Kip ailesi:
P21, p27
p16INK4A, siklinD-CDK4’e bağlanır.
RB’un inhibitör etkisini kolaylaştırır
 p14ARF, MDM2 aktivitesini inhibe ederek
p53 seviyesini arttırır

INK4/ARF ailesi
p16INK4A, p14
HÜCRE SİKLUSU
KONTROL NOKTALARI
G1/S ve G2/M

Hücre siklusu kontrol mekanizmalarındaki defekt
Kanser hücrelerindeki genetik bozukluğun ana
nedeni
G1/S kontrol noktası
DNA hasarı kontrol edilir
DNA hasarı var ise;

Hücre siklusta tutulur
DNA tamir mekanizmaları harekete geçer
DNA hasarı tamir edilemez ise;
Apoptozis harekete geçer
S fazı;
•Hücre çoğalmadan önce son hazırlıkların yapıldığı dönem
•Geri dönüşü olmayan nokta
G2/M kontrol noktası
DNA kopyalanmasının tamamlanması
Hücrenin emniyetli bir şekilde mitoza başlaması
Kardeş kromatidlerin ayrılması

G2/M kontrol noktası
 Özellikle iyonize radyasyonla
hasarlanan hücreler G2/M kontrol
noktasını aktive eder ve hücre
G2’de kalır
 Bu noktadaki defektler
kromozomal anomalilere neden
olur
