kontrol

ÇOK HÜCRELİ ORGANİZMALARIN GELİŞİMİ
Seçici gen ifadesi embriyonun gelişmesini sağlayan 4
temel işlevi denetler:
1.
2.
3.
4.
Hücre çoğalması
Hücre farklılaşması
Hücre etkileşimleri
Hücre hareketi
HÜCRE ÇOĞALMASI
HÜCRE DÖNGÜSÜ VE KONTROLÜ
Kendiliğinden üreme hücrelerin ve tüm canlıların en temel özelliğidir.
• Hücre döngüsünde,
–
–
–
–
–
atasal hücre hacmini,
kütlesini ve
kromozomlarının tamamını iki katına çıkarır,
bu içeriğini hücrenin zıt bölgelerine ayırır ve
genetik olarak aynı yavrular vermek üzere bölünür.
• Döngü terimi, iki katı büyüklükteki atasal hücrenin bölünmeyle
orijinal büyüklüğüne, kromozom sayısına ve diğer bir hücre döngüsü
için tekrar hazır olma durumuna gelmesini ifade eder.
*En basit durumda hücre döngüsü, bir bakterinin uygun besi
ortamında bir gecede milyonlarca progeni hücreleri içeren bir koloni
oluşturmasına neden olur.
*Daha karmaşık durumda ise hücre döngüsünün tekrarlanması, tek bir
döllenmiş yumurtanın insan vücudunu yapan yaklaşık 1014 hücreye
gelişmesiyle sonuçlanır.
*Hücrelerin bölünmesi, tam genomu içeren progeni hücrelerin
meydana gelebilmesi için hücre büyümesi ve DNA replikasyonu ile
dikkatli bir şekilde kontrol ve koordine edilir.
ÖKARYOTİK HÜCRE DÖNGÜSÜ
•
Protein kinaz grubu ile kontrol edilir.
•
Süresi hücreden hücreye değişir.
* Embriyonik hücrelerde 8 dk
* Somatik hücrelerde 10-24 saat
** Karaciğer hücreleri yılda 1 kez
** Sinir hücreleri hiç bölünmez
ÖKARYOTİK HÜCRE DÖNGÜSÜ EVRELERİ
1. İnterfaz: Hücre büyür ve genomunu kopyalar.
2. Mitoz: Çekirdek ve sitoplazma bölünür.
İnsan hücresinde interfaz:
1. G1 11 s
2. S  6-8 s
3. G2  4 s
4. M 1 s
EMBRİYONİK HÜCRE DÖNGÜSÜ
HÜCRE DÖNGÜSÜNÜN KONTROLÜ
Dört aşamada hücre döngüsü kontrol noktaları bulunur:
1. G1 kontrol noktası:
DNA hasarına ve olumsuz koşullara duyarlıdır.
DNA tamiri, G0 ya da apoptoza giriş.
2. S-fazı kontrol noktası:
DNA’nın devamlı olarak bütünlüğü sağlanır
ve replikasyon sonucu oluşan hatalar kontrol
edilir ve onarılır.
3. G2 kontrol noktası:
Replike olmamış ve hasarlı DNA’ya duyarlıdır.
Tamamlanmadan mitoza geçişe izin verilmez.
4. İğ-ipliği oluşumunda kontrol noktası:
Kromozomların mitotik ipliklere düzgün
tutunamamasına duyarlıdır.
Her bir kontrol noktası evreler arasındaki koordinasyonu sağlar:
**Devam etmekte olan evre tamamlanmadan hücrenin bir sonraki
faza girmesini engeller.
**Replike olmamış ve hasarlı DNA’ya duyarlıdır
**DNA replikasyonunu ve tamirini koordine eder.
G1 KONTROL NOKTASI
1. Hücre çevresini kontrol eder:
*besin
*hormon
*büyüme faktörleri vb. yeterlimi?
2. DNA replikasyonu için karar verir.
Replikasyonun başlaması için karar verilen geç G1 evresindeki
özel kontrol bölgesine “restriksiyon noktası” denir.
*G0 evresine dönüş yok. Döngü tamamlanır.
Hücre bölünmenin olmadığı uzun sessiz G0 evresine;
*uygun olmayan koşullar
*büyümeyi engelleyici sinyal varlığında girer.
G1, S ve G2 kontrol noktalarında hücre döngüsünün durdurulması
G1 duraklamasında p53’ün rolü
Bazı koşullar ya da sinyaller ise hücrenin G0 yerine apoptoza girmesini
tetikler. DNA hasarı apoptozu tetikleyen bir sinyal olabilir.
DNA hasarı
↓
DNA onarım sisteminin aktivasyonu
↓
Onarılmış DNA ile
Mitoz
↓
NORMAL
↓
Mutant DNA ile
↓
Apoptoz
Mitoz
↓
↓
↓
KANSER
ÖLÜM
Her bir döngüde DNA replikasyonunun sınırlandırılması
**Helikaz enzimlerinin (MCM) aktivitesi
belirler.
**Replikasyon orijinini tanıyan proteinlerle
birleşir.
**Yalnızca G1 fazında kompleks
oluştururlar.
**Birleşmeleri hücre döngüsü regülatörleri
olan protein kinazlar tarafından kontrol
edilir.
MPF (Olgunlaşmayı ilerleten faktör): Cdc2 ve siklin dimerinin keşfi
(1960)
Kurbağa oosit hücreleri
Deniz kestanesi embriyosunda siklin birikimi ve yıkımı
G2 FAZINDA REGÜLATÖRLERİN AKTİVASYONU
HÜCRE DÖNGÜSÜ DÜZENLEYİCİLERİ
Hücre döngüsündeki evrelere geçiş ve döngünün
tamamlanması protein grupları tarafından kontrol
edilir.
Olgunlaşmayı ilerleten faktör (MPF): Sitoplazmada
bulunur. İki alt ünite içerir:
1. Siklin proteinleri (cyclin): cyclin A, cyclin B, cyclin
D ve cyclin E.
1. Siklin-bağımlı protein kinazlar (Cdk): Cdk 1, Cdk
2, Cdk 4 ve Cdk 6
Periyodik aktivasyon-inaktivasyon (fosforilasyon ve
defosforilasyon) gösterirler.
Cdk’ların Kontrol Mekanizmaları
1. Siklinlerle birleşme
2. Threonin 160’da
fosforilasyonun aktivasyonu
3. Threonin 14 ve tirozin 15’de
engelleyici fosforilasyon
4. Cdk inhibitörleri ile birleşme.
**Mayada başlama noktasından geçiş öncelikle besin
durumu ve hücrenin hacmi ile
**Hayvan hücresinde ise büyüme faktörlerinin varlığı ile
kontrol edilir.
D-tipi Siklinlerin Uyarılması
Hücre Döngüsünün G1 evresinde Rb ve E2F’nin Kontrolü
Rb (retinoblastoma): tümör baskılayıcı gen.
E2F: Transkripsiyon faktör.
P21’in (cdk inhibitörü) DNA hasarıyla uyarılması
PCNA (Proliferating cell
nuclear antigen): DNA pol
altbirimi.
G2 kontrol noktasının denetimi
MPF ve mitozda metafaza ilerleme
Omurgalı oositleinin mayozu
Oosit mayozu süresince MPF aktivitesi
Sitostatik faktörün (metafaz II
duraklamasından sorumlu)
tanımlanması (1971)
Döllenme ve mayozun tamamlanması