başkent üniversitesi tıp fakültesi nükleer tıp anabilim dalı onkolojik

BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
NÜKLEER TIP ANABİLİM DALI
ONKOLOJİK HASTALARDA PET/BT’DE SAPTANAN SOLİTER
KEMİK LEZYONLARININ KLİNİK ÖNEMİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Tatiana BAHÇECİ
ANKARA 2012
BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
NÜKLEER TIP ANABİLİM DALI
ONKOLOJİK HASTALARDA PET/BT’DE SAPTANAN SOLİTER
KEMİK LEZYONLARININ KLİNİK ÖNEMİ
UZMANLIK TEZİ
Dr. Tatiana BAHÇECİ
TEZ DANIŞMANI
Doç. Dr. A.Fuat YAPAR
ANKARA 2012
TEŞEKKÜR
Nükleer Tıp ihtisasımı beklentilerim doğrultusunda en iyi şekilde tamamlamamı
sağlamak için tanımış oldukları imkan ve yapmış oldukları değerli katkılarından dolayı başta
Başkent Üniversitesi Rektörü Sayın Prof. Dr. Kenan Araz olmak üzere, Başkent Üniversitesi
Tıp Fakültesi Dekanı Sayın Prof. Dr. Haldun Müderrisoğlu’na, yardımlarını hiçbir zaman
esirgemeyen Nükleer Tıp Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Ayşe Aktaş’a teşekkürlerimi
ve saygılarımı sunarım.
Tezimin hazırlamasında ve her aşamasında çok emekleri olan, desteğini her zaman
yanımda hissettiğim tez danışmanım Sayın Doç. Dr. A. Fuat Yapar Hocam’a, uzmanlık
eğitimim boyunca değerli katkı ve ilgilerinden dolayı Nükleer Tıp Anabilim Dalı Öğretim
Üyeleri Sayın Doç. Dr. E. Arzu Gençoğlu’na, Sayın Doç. Dr. Mehmet Reyhan’a, Sayın Doç.
Dr. Mehmet Aydın’a, Sayın Doç.Dr. Aysun Sükan’a, Sayın Doç.Dr. İsmet Sarıkaya’na, Sayın
Öğrt.Gör.Uzm.Dr. Seval Erhamamacı’na, Sayın Öğr.Gör.Uzm.Dr. Gül Nihal Nursal’a ve
Sayın Uzm.Dr. Neşe Torun’a en içten teşekkürlerimi sunarım.
Ayrıca, tezimin hazırlama esnasında değerli zamanlarını ayırdıkları için Onkoloji
Bilim Dalı Öğretim Üyesi Sayın Uzm.Dr. Hüseyin Mertsoylu’na ve istatistik kasımdaki
yardımlardan ötürü Sayın Çağla Sarıtürk'a en içten teşekkürlerimi sunarım.
Bu dört seneyi eğitimimin tamamlanmasında önemli katkıları olan asistan ve teknisyen
arkadaşlarıma, desteklerini hep yanımda hissettiğim aileme çok teşekkür ederim.
Dr. Tatiana BAHÇECİ
iii
ÖZET
Onkolojik hastalarda F-18 FDG PET/BT’de saptanan soliter kemik lezyonlarının
değerlendirilmesi, klinik öneminin araştırılması ve bu lezyonlarda FDG PET/BT’nin pozitif
öngörü değerinin saptanması amacıyla, soliter kemik lezyonu saptanan 117 erkek ve 75 kadın,
toplam 192 onkolojik hasta (yaş ortalaması 59,8±13,6 yıl) çalışmaya dahil edildi.
Lezyonlardan ilgi alanları çizilerek SUVmax değerleri hesaplandı. Bütün hastalar
görüntüleme öncesi ve sonrası TNM sistemine göre evrelendirildi ve PET sonuçların hastanın
klinik yönetimine etkisi değerlendirildi.
192 hastanın 175’inde histopatolojiyle, diğer konvansiyonel yöntemler ile veya takip
sonucunda metastaz (TP), 17’sinde ise metastaz dışı (non-metastatik) sebepler (FP) saptandı.
PET/BT’de saptanan lezyonların SUVmax değerleri ortalama 8.4±5.2 (1.6-34.5) olarak
hesaplandı. TP lezyonlarda SUVmax 8.8±5.3 (1.60-34.50), FP lezyonlarda ise 4.5±1.3 (2.17.3) olarak bulundu. TP (metastatik) ve FP (non-metastatik) lezyonların ortalama SUVmax
değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (P=0.001). FDG PET/BT’nin
soliter lezyonlardaki pozitif öngürü değeri %91 olarak hesaplandı. BT değerlendirmesinde
192 lezyonun 100’ü (%52) litik, 59’u (%31) sklerotik ve 33’ü (%17) mikst karakterde izlendi.
TP lezyonların (n=175) 99 tanesi (%57) litik, 48 tanesi (%27) sklerotik ve 28 tanesi (%16)
mikst görünümdeydi. FP grubundaki 17 lezyonun sadece 1 tanesi (%6) litik görünümde olup
11 tanesi (%65) sklerotik ve 5 tanesi (%29) mikst karakterdeydi. FDG PET/BT’nin soliter
litik kemik lezyonlarındaki pozitif öngörü değeri %99, sklerotik lezyonlarda %81 ve mikst
lezyonlarda %85 olarak hesaplandı. 5 hasta PET öncesinde evrelemede evre I iken (%2), PET
sonrasında evre IV’e; 9 hasta evre II iken (%6) evre IV’e ve 61 hasta evre III iken (%35) evre
IV’e yükseldi. PET öncesi evresi IV olan 100 hastada değişiklik saptanmadı. Genel olarak
çalışma popülasyonumuz değerlendirildiğinde; PET bulguları ile 75 hastada (%39) hastalığın
evresinin değiştiği; evre I, II veya III’ten evre IV’e yükseldiği tespit edildi. 192 hastanın
38'inde (%20) PET/BT sonuçlarının kliniğe etkisi yüksekken; 60’ında (%31) orta düzeyde,
65’inde (%34) düşük düzeyde klinik etki izlendi. PET/BT ile pozitif bulgu mevcut olan 29
(%15) hastada tedavi kararında değişiklik olmadı.
Çalışmamızda elde ettiğimiz bulgular FDG PET/BT’nin soliter kemik lezyonlarında
da çoklu lezyonlardakine benzer yüksek pozitif öngörü değeri ve duyarlılığa sahip, güvenilir
bir yöntem olduğunu ve PET/BT’de tespit edilen soliter kemik lezyonlarının klinik
uygulamada hasta yönetimini yüksek oranda etkilediğini göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: Soliter kemik lezyonları, F18 FDG PET/BT, klinik etki
iv
ABSTRACT
The clinical impact of oncological patients with solitary bone lesions detected on F-18
FDG PET/CT scans and positive predictive value for detection of these lesions was aimed
to be evaluated in our study. One hundred and ninety-two patients (117 male and 75 female)
with solitary bone lesions (average age was 59,8±13,6) were included in the study. The
maximum standard uptake value was measured using regions of interest in the each bone
lesions. Patients were staged according to TNM classification both before and after PET/CT
imaging. The clinical impact of PET/CT on manangement of this patients was estimated.
In 175 patients, metastatic lesions were confirmed to be malignant on conventional
radiological methods, follow-up and histopathologic examination (true positive, TP), as 17
patients were shown to have non-metastatic lesions (false positive, FP). Average SUVmax
value of the lesions detected on PET/CT was 8.4±5.2 (1.6-34.5). SUVmax value was found
8.8±5.3 (1.60-34.50) and 4.5±1.3 (2.1-7.3) for TP and FP lesions, respectively. SUVmax
value of TP and FP lesions showed statistically significant difference (P=0.001). Positive
predictive value (PPV) of F-18 PET/CT for detection of solitary bone lesions was estimated
as 91%. Of 192 lesions, 100 (52%) were lytic, 59 (31%) were scleroric and 33 (17%) were
mixed on CT. In TP group (n=175), 99 (57%) were lytic, 48 (27%) were sclerotic and 28
(16%) were mixed . Only one lesion (6%) was lytic in FP group, as 11 (65%) were sclerotic
and 5 (29%) were mixed. Positive predictive value (PPV) of F-18 PET/CT for detection of
solitary bone lesions was estimated as 99% for lytic lesions, 81% for sclerotic lesions and
%85 for mixed lesions. 5 patients with stage I (2%), 9 patients with stage II (6%) and 61
patients with stage III (35%) before PET/CT imaging upstaged to stage IV after PET/CT
imaging. The remaining 100 patients remained at stage IV. A total of seventy-five patients
(39%) with stage I, II and III disease upstaged to stage IV after PET/CT imaging in our study
group. The clinical impact of PET/CT was high in 38 (20%) patients as moderate clinical
impact and low clinical impact was observed in 60 (31%) and 65 patients (34%), respectively.
We found no impact in 29 (15%) patients who had positive PET/CT findings.
Our findings suggest that FDG PET/CT has a high impact on management of patients
with solitary bone lesions, as it has a high positive predictive value and sensitivity for
detection of solitary bone lesions, similar to multiple bone lesions.
Key words: solitary bone lesions, , F18 FDG PET/CT, clinical impact
v
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR
iii
ÖZET
iv
ABSTRACT
v
İÇİNDEKİLER
vi
KISALTMALAR VE SİMGELER
viii
ŞEKİLLER
x
TABLOLAR
xi
1.GİRİŞ VE AMAÇ
1
2.GENEL BİLGİLER
3
2.1. İskelet sistemi embriyoloji, anatomi ve fizyolojisi
3
2.2. Kemik metastazlarının fizyopatolojisi
4
2.2.1. Kemik metastaz tipleri
4
2.2.2. Metastazda kemik rezorbsyonu ve yapımı
5
2.2.3. Metastaz yolları
6
2.2.4. Kemik iliği mikroçevresi
7
2.2.5. Metastaz modelleri
8
2.2.6. Kemik metastazının moleküler mediatörleri
9
2.3. İskelet sistemi metastazlarının komplikasyonları
10
2.4. Kemik metastazlarının saptanmasında kullanılan görüntüleme yöntemleri
12
2.4.1. Direkt radyografi
12
2.4.2. Bilgisayarlı tomografi
12
2.4.3. Manyetik rezonans görüntüleme
12
2.4.4. Kemik sintigrafisi
13
2.4.5. Pozitron emisyon tomografisi (PET)
14
2.4.6. Biyopsi
15
16
2.5. Pozitron emisyon tomografisi
2.5.1. Pozitron emisyon tomografisi tarihçesi
16
2.5.2. Pozitron emisyon tomografisi
17
2.5.3. Temel fiziksel prensipler
17
2.5.4. Temel görüntüleme prensipleri
19
2.5.5. Detektör ve kristal yapıları
20
vi
2.5.6. Görüntüleme yöntemleri
22
2.5.7. Atenüasyon düzeltmesi
23
2.5.8. PET görüntüleme ajanları ve kullanım alanları
23
3. GEREÇ VE YÖNTEM
28
3.1. Hasta grubu
28
3.2. Hasta hazırlığı
30
3.3. PET/BT görüntüleme
30
3.4.PET/BT görüntülerinin değerlendirilmesi
31
3.5. Klinik katkı
31
3.6. İstatistiksel analiz
32
4. BULGULAR
33
5. TARTIŞMA
43
6. SONUÇ
50
7. KAYNAKLAR
51
vii
KISALTMALAR VE SİMGELER
ALP
ark.
BT
BGO
ß+
ßBMP
C
ca
cm
CO2
DKK
F-18
F-18 FDG
FDG-6-P
FGF
FGFR
FOV
FP
FZD
GE
Ge-68
GLUT
GSO
GİS
gr/cm3
HMDP
H2O
i.v
IL-8
KT
keV
LOR
LSO
LDL
mA
MBq
mCi
mg/dl
MAP kinaz
MDA-MB-231
MDP
MİP
mm
ml
MR
nm
Alkalen fosfataz
Arkadaşları
Bilgisayarlı Tomografi
Bizmut germanat
Pozitron
Negatron
Kemik morfojenik protein
Karbon
Kanser
Santimetre
Karbondioksit
Doruk kemik kütlesi
Flor-18
Flor-18 Florodeoksiglikoz
Florodeoksiglikoz-6-fosfat
Fibroblast growth factors
The fibroblast growth factor receptor
Sistem ilgi alanı (field of view)
Yanlış pozitif
Reseptör frizzled
General Electric Company
Germanyum 68
Glikoz taşıyıcı protein
Gadolinyom ortosilikat
Gastrointestinal sistem
Gram/santimetreküp
Hidroksimetilendifosfonat
Su
İntravenöz
İnterleukin 8
Kemoterapi
Kilo elektron volt
Sanal cevap hattı (Line of response)
Lutesyum-oksiortosilikat
Düşük yoğunluklu lipoprotein
Miliamper
Megabekerel (megaBecquerel)
Miliküri (miliCurie)
Miligram/desilitre
The mitogen-activated protein kinase
Co-culture of metastatic human breast cancer
Metilendifosfonat
Maximum intensity projection
Milimetre
mililitre
Manyetik rezonans
Nanometre
viii
nsn
N
NaI(Tl)
NH3
O2
PTHrP
PET
PMT
PPV
ROI
RANKL
RUNX2
RT
SPECT
SUV
SUV max
TGF Beta
Tf1/2
TP
TNM
2D
3D
γ
Nanosaniye
Azot
Talyum ile aktive edilmiş Sodyum İyodür
Amonyak
Oksijen
Parathyroid hormone related peptide
Pozitron Emisyon Tomografisi
Foton çoğaltıcı tüp (photomultiplifier tube)
Pozitive predictive valuedeğeri
İlgi alanı (region of interest)
Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand
Runt-related transcription factor 2
Radyoterapi
Tek foton emisyon tomografisi
Standardize edilmiş uptake değeri (standardized uptake ratio)
Maksimum standart uptake değeri
Transforming growth factor beta
Fiziksel yarı ömür
Gerçek pozitif
Tümör-lenf nodu-metastaz
2-boyutlu (2-dimensional, septalı)
3-boyutlu (3-dimensional, septasız)
Gama
ix
ŞEKİLLER
Şekil 2.1.
Pozitron salan radyonuklidleri üretmede kullanılan siklotronlar
18
Şekil 2.2.
Annihilasyon
19
Şekil 2.3.
PET görüntüleme sistemi
20
Şekil 2.4.
Foton çoğaltıcı tüpler ve dedektör halkaları
22
Şekil 2.5.
Uygulamalarının kullanım alanları
26
Şekil 3.1.
Hastaların primer tanılarına göre sınıflandırılması
28
Şekil 4.1.
Hasta gruplarında PET/BT ile tespit edilen soliter kemik lezyonlarının 39
hastalık evresine etkisi.
PET/BT ile tespit edilen soliter kemik lezyonlarının klinik etkisi
39
Şekil 4.2.
Şekil 4.3.
Elli iki yaşında akciğer ca tanılı erkek hasta. (A) Tüm vücut PET MIP 40
(Maximum intensity projection), toraks düzeyinden geçen (B) kemik
penceresi PET/BT füzyon ve (C) akciğer penceresi kesitleri.
Sternumda kemik metastazı ile uyumlu artmış FDG tutulumu (açık
ok) (SUVmax= 10.6). Sağ akciğer üst lob posterior segmentte artmış
FDG tutulumu gösteren primer tümör (ince ok). Hasta PET öncesi
evre I, PET sonrası evre IV olarak değerlendirildi. Bu hastada PET
çalışmasının klinik katkısı yüksek olarak bulundu.
Şekil 4.4.
Otuz dokuz yaşında erkek hasta, adrenokortikal ca, PET öncesi evre
I, PET sonrası evre IV olarak değerlendirildi. Bu hastada PET
çalışmasının klinik katkısı yüksek olarak bulundu. (A) Tüm vücut
MIP PET görüntüsü, (B) Pelvis düzeyinden geçen PET/BT füzyon,
(C) BT görüntüleri. Sol pubik kemikte (ince ok) artmış FDG
tutulumu (SUVmax= 22.3) gösteren litik lezyon. (D) ve (E) Dört ay
sonra yapılan PET/BT çalışmasına ait PET/BT füzyon ve BT
görüntüleri. Sol pubik kemikteki metastatik lezyonda (açık ok)
progresyon (SUVmax= 52.1).
Şekil 4.5.
42
Şekil 4.5 Elli yaşında kadın hasta, akciğer ca, PET öncesi evre I,
PET sonrası evre IV olarak değerlendirildi. Bu hastada PET
çalışmasının klinik katkısı yüksek olarak bulundu.
(A) Tüm vücut MIP PET görüntüsü Toraks bölgesinden geçen (B)
kemik penceresinde (C) akciğer penceresinde PET/BT füzyon
kesitleri. T4 vertebrada (açık ok) artmış FDG tutulumu (SUVmax=
10.4) gösteren metastatik lezyon. Sol akciğer üst lob apikoposterior
segmentte primer tümör (ince ok).
x
41
TABLOLAR
Tablo 2.1.
Farklı kristal materyallerinin özellikleri
21
Tablo 2.2.
En sık kullanılan pozitron salıcısı radyonüklidler
24
Tablo 2.3.
PET görüntüleme ajanları ve kullanım alanları
24
Tablo 3.1.
Çalışmaya dahil edilen hastaların tanılarına göre sınıflandırması
29
Tablo 4.1.
Gerçek pozitif (TP) ve yanlış pozitif (FP) gruplarında lezyonların 33
BT’deki görünüm karakterlerine göre dağılımı ve pozitif öngörü
değerleri (PPV)
Tablo 4.2.
TP ve FP gruplarında litik, sklerotik ve mikst lezyonların ortalama 35
SUVmax değerleri
Tablo 4.3.
PET sonrasında evresi değişen hastaların primer tümör gruplarına
göre dağılımı
xi
38
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Tüm dünyadaki en önemli sağlık sorunlarından biri olan onkolojik hastalıkların
insidansında hızlı bir artış gözlenmektedir. Kardiovasküler sistem hastalıklarından sonra en
çok mortaliteye neden olan onkolojik hastalıklarda sık olarak karşımıza çıkan uzak
metastazlar, onkolojinin en önemli problemidir. Onkolojik vakalarda ilk evreleme
aşamasında uzak metastazların doğru olarak belirlenmesi, tedavi stratejilerini vehastanın
prognozunu doğrudan etkilemesi nedeniyle büyük önem taşır. İskelet sistemi, akciğer ve
karaciğerden sonra en sık metastaz görülen üçüncü sistemdir. Kemik metastazlarının
varlığı, onkolojik hastalarda, gerek evreyi değiştirmesi ve gerekse tedavi seçimini veya
yaklaşımını değiştirmesi açısından hem başlangıç evrelemesinde hem de hastalığın
takibinde son derece önemlidir (1,2). En sık kemik metastazlarına sebep olan primer
kanserler sırasıyla akciğer, meme ve prostat kanserleridir (3).
Kemik metastazlarının erken tespit edilmesinde kullanılan nükleer tıp yöntemleri
kemik sintigrafisi ve pozitron emisyon tomografisidir(PET). Her iki yöntemin ortak
özelliği, tek seansta tüm vücut görüntülemesi yapılabilmesi ve metastatik odakların yüksek
duyarlılıkla saptanabilmesidir. Kemik sintigrafisi basit, pratikte sık kullanılan, çok duyarlı,
ucuz ancak özgüllüğü düşük bir görüntüleme metodudur. Literatürde kemik metastazların
saptanmasında PET’in duyarlığının ve özgüllüğünün kemik sintigrafisinden çok daha
yüksek olduğu bildirilmektedir (2,4). Pratikte onkolojik hastalarda kemik metastazlarının
saptanması ve takibinde kemik sintigrafisi ve F-18 FDG PET/BT birbirini tamamlayıcı rol
oynayan görüntüleme yöntemleri olarak kullanılmaktadır.
Flor-18 florodeoksiglikoz (F-18FDG) kullanılarak yapılan Pozitron Emisyon
Tomografisi
(PET)
insan
vücudundaki
hücre
canlılığı
ve
metabolizmasının
görüntülenmesini sağlayan bir radiyoizotop görüntüleme tekniğidir. F-18 FDG PET
onkolojik hastalıkların tanısında, ilk ve yeniden evrelemelerinde, tedaviye yanıtın
değerlendirilmesinde veradyoterapi planlamasında etkin rol oynamaktadır. Kanser
hücrelerinde normal hücrelere oranla artmış metabolizma, dolayısıyla artmış şeker tüketimi
söz konusudur. F-18 FDG PET görüntüleme ile artmış glikoz metabolizması gösteren
fonksiyonel tümör dokusu yüksek duyarlılık ile tespit edilebilmektedir. F-18 FDG hücre
içerisine glikoz transport moleküllerinin (GLUT) yardımıyla, kolaylaştırılmış difüzyon ile
girdikten sonra hekzokinaz tarafından FDG-6-fosfat’a dönüştürülür ve hücre içinde birikir.
Glikoz transport molekülleri kanser hücresinde normale oranla daha fazla bulunan
1
glikoproteinlerdir. Kanser hücrelerinde özellikle hekzokinaz II olmak üzere hekzokinaz
ekspresyonu ve enzimin fonksiyonel afinitesi normal hücrelereoranla artmıştır. Normal
hücrelerde FDG-6-fosfat glukoz 6-fosfataz ile defosforile edilerek hücre dışına çıkar.
Malign hücrelerde ise bu enzim aktivitesi belirgin olarak azaldığı için FDG-6 fosfat hücre
içinde kalır.
Pozitron emisyon tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) iyi bilinen bu iki
görüntüleme tekniğinin entegrasyonu ile elde edilmiş hibrid bir görüntüleme sistemidir.
PETcihazında elde edilen ve dokuların metabolik- biyolojik işlevi hakkında fikir veren çok
önemli bilgiler, BT’de elde edilen anatomik görüntüler ile birleştirilmekte, böylece PET
teknolojisi sayesinde yüksek duyarlılıkla saptanan anormal metabolizma gösteren dokular,
BT teknolojisi sayesinde vücut içerisinde anatomik olarak doğru lokalize edilebilmekte,
boyut ve karakterlerinin anlaşılması mümkün olmaktadır.
FDG PET/BT’nin çoğu kanser tipinde tanısal doğruluk oranı yüksektir. Tek seferde
tüm vücudun incelenmesindeve beklenmeyen metastazların gösterilmesinde etkin bir
yöntemdir, ancak buna rağmen klinik pratikte çoğunlukla PET/BT bulgularını diğer
görüntüleme yöntemleriyle (MR, BT ve histopatolojik incelemenin sonuçları) doğrulamak
gerekmektedir (7,8).
Onkolojik hastalıklarda doğru evreleme tedavi yaklaşımının belirlenmesi açısından
önemlidir. Günümüzde birçok kanserin evrelemesinde, yeniden evrelemesinde ve tedaviye
yanıtlarının değerlendirilmesinde kullanılan FDG PET/BT’de tespit edilen soliter kemik
lezyonlarının metastatik olup olmadığının gösterilmesinin hastaya klinik yaklaşımı önemli
ölçüde etkileyeceği düşünülmektedir.
Bu çalışmanın amacı; onkolojik hastalarda F-18 FDG PET/BT’de saptanan soliter
kemik lezyonlarının değerlendirilmesi, klinik öneminin araştırılması ve bu lezyonlarda
FDG PET/BT’nin pozitif öngörü değerinin saptanmasıdır.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. İskelet sistemi embriyoloji, anatomi ve fizyolojisi
Bağ dokusu, kıkırdak, kemik ve kas dokuları mezodermden farklılaşan mezenşim
hücrelerinden gelişir. Gelişimin erken evrelerinde insan embriyosunun iskeletini,
embriyonel bağ dokusundan yapılmış chorda dorsalis ve sklerotom uzantıları oluşturur.
Embriyo geliştikçe iskelet taslaklarını yapan embriyonel bağ dokusu kıkırdak dokusuna
dönüşür. Bazı kafa kemikleri ve klavikula taslağı bağ dokudan gelişir. İntrauterin hayatın
9-10. haftasında kıkırdak dokusundan yapılmış taslakların kemikleşmesi başlar.
Kemikleşme süreci doğumdan sonra da devam eder ve 20-25 yaş arasında tamamlanır.
İnsan vücudunun çatısını kemik ve kıkırdak doku oluşturur. Kemik doku iskeleti
meydana getirir. İskelet sistemi aksiyel ve apendiküler kemiklerden oluşur. Kranium,
toraks, vertebralar ve pelvis aksiyel iskeleti, uzun kemikler ise apendiküler iskeleti
meydana getirir. Kemikler fonksiyonel açıdan iki ayrı histolojik yapı gösterirler.
Trabeküler (spongioz) kemik az sayıda gevşek lameller yapılardan oluşur ve kemiğin
esnekliğini sağlar. Daha çok aksiyel iskelette bulunur. Kortikal kemik ise lameller yapının
içiçe yerleşmesi ile oluşur ve kemiğin sertliğinden sorumludur. Genellikle uzun kemiklerde
bulunur.
Kemik doku üç ayrı hücresel öge içerir: yeni kemik yapımını sağlayan
osteoblastlar, esas olarak kemik yıkımında görevli multinükleer osteoklastlar ve kemik
yapım-yıkımında
rol
oynayabilen
osteositler.
Osteoblastlar
kollagen
ve
mukopolisakkaridlerden oluşan kemik matriksinin sentezine aktif olarak katılır.
Osteoklastlar organik matriksi eritebilen ve kalsiyum-fosfor salınımı sağlayan litik
enzimler içerir. Bu birbirleriyle etkileşerek kemik oluşumu sırasında kemiğin son şeklini
alması, yaşlanan ve dejenere olan kısımların yıkılıp yerine mekanik stabilitesi ve
dolayısıyla yük taşıma gücü yüksek yeni kemik dokusunun yapılması sağlanmış olur.
Kemik, yapım ve yıkımın dengeli olarak birbirini izlediği aktif bir dokudur. Yapım ve
yıkım arasındaki dengesizlik bozulduğunda patolojik durumlar ortaya çıkar. Kemiğin
kimyasal yapısı, organik ve inorganik olmak üzere iki kısımdan oluşur. İnorganik kısım
(mineral yapı), hidroksiapatite çok benzeyen bir kalsiyum fosfat kompleksinden meydana
gelir.
Organik
kısım
şekilli
elemanlar
glikoproteinlerden oluşur (9).
3
dışında
kollajen,
mukopolisakarid
ve
2.2. Kemik metastazlarının fizyopatolojisi
Metastaz, malign tümörlerden ayrılan hücrelerin damarlar, vücut boşlukları ya da
doku aralıkları yoluyla uzak organlara taşınmış olan ve primer tümör odağı ile fiziksel
bağlantısı olmayan hücre topluluklarıdır (10). Metastaz meydana gelebilmesi için aşağıdaki
unsurlar gereklidir:
1-Tümör dokusu damarlanabilmeli.
2-Primer odakta tümör hücreleri çoğalabilmeli.
3-Primer odaktan ayrılabilmek için tümör hücrelerinin adezyon yeteneği azalmış olmalı.
4-Tümörlerden invazyon yeteneği olmalı.
5-Tümör hücrelerinin kan veya lenf yoluyla embolus oluşturması ya da bir sıvı
(beyinomurilik sıvısı) ile taşınabilmeli veya bir boşluğa düşmeleri (periton, plevra) ile yer
değiştirebilmeli.
6-Tümör hücrelerinin hümoral ve hücresel immün reaksiyon etkisinden kendilerini
koruyabilmeleri.
7-Tümör hücreleri bulundukları damar içinde tutunabilmeli ve dokuya çıkabilmeli.
8-Bu yeni ortamda yaşayıp çoğalabilmeli.
Ayrıca primer tümörün çapı, diferansiyasyon derecesi, bulunduğu ortamın şartları
ve organizmanın immün yeteneği metastaz oluşumunu etkileyebilecek diğer faktörlerdir
(10).
2.2.1. Kemik metastaz tipleri
Klasik bilgiye göre kemik metastazları ya osteolitik (kemik yıkımına neden olan)
ya da osteoblastik (kemik yapan, sklerotik) olarak kabul edilir. Buna göre; osteolitik
metastaz oluşumu için tümör hücreleri tarafından osteoklastojenik ajanların salınması ve
osteoblastik metastaz oluşumu için de tümör hücreleri tarafından osteoblast proliferasyonu,
diferansiyasyonu ve sonuç olarak kontrolsüz kemik oluşumuna neden olan faktörlerin
salınması gerekir. Metastatik süreçten etkilenen kemikte her iki proçes de görülebilir.
Dolayısıyla radyolojik ve/veya patolojik görünümüne göre metastatik lezyonlar litik,
sklerotik ya da mikst olarak sınıflandırılır.
4
Tümör aktivitesi, biyokimyasal belirteçler ya da radyografi kullanılarak klinik
olarak ve osteoklast sayısı ve rezorbsiyon lakünlerinin ölçümü ile patolojik olarak
saptanabilir. Bu analizler sklerotik, kemik yapan lezyonlarda bile değerlidir. Kemik
rezorbsiyonu ve yapımı sıkı ilişki içerisindedir; bu ilişki kanserde bozulabilirse de her
zaman mevcuttur (11).
Kemik yeniden şekillenmesinde biyokimyasal belirteçler
Kemik yeniden şekillenmesi (“remodelling”) süresince osteoblast ve osteoklast
aktivitesi, hücresel aktiviteyi yansıtan ürünlerin salınımına neden olur. Peptid ürünler
hücreler tarafından salınan proteinler (alkalen fosfataz, osteokalsin) ya da degradasyon
ürünleridir (idrar hidroksiprolin, deoksipiridinilin vb.). Bu belirteçler serum ve idrar
kullanılarak hücresel kemik aktivitesinin belirlenmesinde sıklıkla kullanılırlar.
Osteolitik metastaz
Osteolitik lezyonlar başlıca multipl myelom ve meme kanserinde görülür. Yoğun
mineralize kemik dokusunda herhangi bir tümörün gelişimi oldukça zordur. Kemik
metastazı için tümör hücrelerinin, kemik rezorbsiyonunu uyarma yeteneği kazanması
gerekir. Bu görev osteoklastlar tarafından gerçekleştirilir ve tümör hücrelerinin hayatta
kalmasını ve çoğalmasını mümkün kılar.
Osteoblastik metastaz
Meme kanseri metastazlarında baskın tip osteolitiktir ancak daima lokal kemik
yapımı izlenir. Bu durum büyük olasılıkla kemik onarımı için fizyolojik bir müdahale
sonucu gelişmektedir. Osteolitik lezyonu olan olgularda artmış kemik yapımı klinik olarak
serum ALP düzeyinin ölçülmesiyle ya da kemik taramalarında teknesyum difosfanat
tutulumunda artış ile gösterilebilir. Bununla birlikte; meme karsinomu kemik metastazında
sonuç kemik kaybı yönündedir. Bu durum büyük olasılıkla rezorbsiyonun yapımdan daha
hızlı olmasıyla ilişkilidir (11).
2.2.2. Metastazda kemik rezorbsyonu ve yapımı
Kemik turnoverinde “coupling”
Kemik metastazlarının çoğunda hem kemik yapımı hem de kemik yıkımı birarada
olup bunu destekleyen çok sayıda kanıt vardır.
5
1. Sıklıkla osteoblastik aktiviteyi gösteren biyokimyasal belirteçler anlamlı düzeyde
artmıştır.
2. Kemik taramalarında teknesyum difosfanat uptake’inde artış artmış hücresel
aktiviteyi gösterir.
3. Prostat kanserinde osteoblastik metastazlarda kemik rezorbsiyonunu gösteren
serum belirteçleri osteolitik metastazda ölçülen seviyelere göre sıklıkla daha
yüksektir.
In vivo çalışmalarda tümör progresyonunda kemik yapımı-yıkımı arasındaki bu
eşleme (coupling) gösterilmiştir. Osteoliz aktivasyonu osteoklastik aktivitede dramatik
artış ile karakterizedir ve sistemik kemik rezorbsiyonu belirteçlerinde artışla doğrudan
ilişkilidir. Bunu, normal kemik remodeling sürecinde olduğu gibi, kemik yapımı takip
eder.
Kemik turnoverinde “uncoupling”
Hem litik hem de blastik komponente sahip tümörler için bazı istisnalar vardır. Bazı
hastalarda kemik lezyonları pür litik olabilir. Örneğin, multipl myelomda osteolitik
lezyonlar söz konusudur ve tümör komşuluğunda osteoblastik kemik yapımı azalmıştır
hatta bazen yoktur. Multipl myelomdaki bu özellikten tümörü çevreleyen alanda artmış
osteoklast sayısı ve aktivitesi sorumludur. Bu alanlarda osteoblast bulunmaz. Osteoblast
aktivitesinin baskılanması tümör progresyonu yanısıra kemik yıkımında da anahtar bir
özelliktir. Kemik iliği mikroçevresi myelom hücrelerinin hayatta kalması ve tümörün
büyümesi için çok önemlidir ve kemoterapi ve radyoterapiye dirençte önemli rol oynar
(11).
2.2.3. Metastaz yolları
1-Lenf yolu ile yayılma: Lenf yolu ile yayılma karsinomlarda daha sık görülürken
sarkomlarda bu yol ile yayılım azdır.
2-Kan yol ile yayılma:
a) Ven yolu ile yayılma
b) Arter yolu ile yayılma
6
Karsinomlar daha çok lenf yolu ile yayılır. Ancak tiroidin folliküler karsinomu ve
böbrek karsinomu sıklıkla kan yolu ile yayılmaktadır.
Tümör hücreleri kapiller ve arteriyovenöz şantlarla arteryel dolaşma geçerler.
Ayrıca çölemik yol ile yayılma sonucu Krukenberg tümöründe olduğu gibi, mide ya da
barsak karsinomları overlerde implant metastazları oluşturabilir. Yine beyin-omurilik sıvısı
yolu ile ependimomalarda olduğu gibi tümör hücreleri meninkslere ve spinal kanala
taşınabilir. Böbrek pelvisi karsinomlarında olduğu gibi, epitelle döşeli yollarda (üreterler)
implantasyon metastazları oluşabilir. Aspirasyon biyopsilerinde, enjektörün dışarı
çekilmesi esnasında transplantasyon metastazları meydana gelebilir.
Malign hücreler öncelikle direkt yayılma ve seröz boşluklara dökülerek implante
olma şeklinde yayılır, fakat daha sonra primer tümörün etrafındaki dokuların invazyonu ile
kan ve lenf damarlarında infiltre olur. Lenf damarları, kan damarlarıyla yakın ilişkide
olduklarından ya da sonunda lenf dolaşımı da venöz dolaşıma katıldığı için, lenfatik
yayılım da neticede hematojen yayılıma dönüşmüş olur. Böylece hematojen yolla taşınan
hücreler vücudun bir çok yerine ulaşabilir (12). Tümör tarafından salgılanan tümör
angiogenesis faktör tümör içerisine doğru yeni kapillerlerin oluşmasını sağlar. Bu yeni
damarların yapılarındaki bozukluklar tümör hücrelerinin daha kolay bir şekilde damar içine
girebilmelerine ve tümör embolileri şeklinde geçişlerine imkan verir. Tümör hücreleri
özelikle kanlanmanın yoğun olduğu akciğer, karaciğer ve kemik iliğine yayılır. Tümör
hücreleri sinüzoid ve kemik iliği kavitesinden kurtulup endosteal kemik yüzeyine tutunup
burada metastatik bir nidus oluşturmaktadır. Kemik metastazı sıklıkla önce medullada
gelişir, kortikal hasar daha sonra yayılır (13,14).
2.2.4. Kemik iliği mikroçevresi
Kemik metastazı diğer uzak organ metastazlarında olduğu gibi çok basamaklı bir
kaskad sonucu gelişir. Bu kaskad çoğunlukla etkisizdir çünkü tümör hücrelerinin çoğu
dolaşımda normal koruyucu konak mekanizmaları ile ortadan kaldırılır. Kemik iliğine
ulaşan çok az tümör hücresinin tümör odağı oluşturmasında kemik iliğindeki hücrelerin de
katkısı vardır. Bu hücrelerin geçici hücreler ya da stromal hücreler olduğu kabul
edilmektedir.
7
Geçici hücreler
Nötrofil, eritrosit, T hücreler, trombositler gibi hücrelerdir. Trombosit adhezyonu
tümörün doğal immün yanıttan kaçmasını sağlayan bir “örtü” gibi düşünülmekteydi.
Bununla birlikte, trombositlerin metastazdaki rolü bunun çok ötesine çıkmaktadır.
Trombosit-tümör hücresi adhezyonu ve tümör hücrelerinin dolaşımdaki diğer hücrelerle
etkileşimi dolaşımda bu hücrelerin hayatta kalmasını sağlar.
Trombositlerin
MDA-MB-231
meme
kanseri
hücrelerine
adhezyonu
trombositlerden lizofosfatidik asit salınımını indukler ve bunu takiben tümör hücrelerinde
güçlü anjiogenik ve prooteoklastojenik ajan IL-8’in salınımı uyarılır. Mevcut verilere göre
trombositler kemik iliği mikroçevresi regülasyonunda rol oynamakta ve trombosit-tümör
hücresi etkileşimleri kemik rezorbsiyonu, vaskülarite ve inflamasyon ile ilgili lokal
değişiklikleri yönetmektedir.
Kalıcı (stromal) hücreler
Kemik iliğinin vasküler endotelial komponenti dolaşımdaki tümör hücrelerine
uygun bir mikroçevre sağlar. Kemik iliğinde vaskülaritenin fazla olması metastaz sıklığını
ve tümör hücrelerinin sağ kalma oranını arttırır. Metastatik tümör hücrelerinin hayatta
kalması için anjiyogenezin başlaması ve sürdürülmesi gereklidir. Ayrıca, tümör
hücrelerinden salınan IL-8 gibi anjiogenik faktörler salgılarlar.
Mezenkimal kök hücreler gibi kalıcı stromal hücreler kemik iliğindeki
hematopoietik hücreler ve dolaşımdaki tümör hücrelerinin çoğalmasına ve farklılaşmasına
destek sağlar.
2.2.5. Metastaz modelleri
Geleneksel metastaz modeli: Tümörogenezin geç evrelerinde bazı tümör hücreleri
metastaz yeteneği kazanır. Bu hipotez pek olası değildir çünkü tümör hücrelerinin çoğunun
evreden bağımsız olarak metastaz yapma potansiyeli olduğu gösterilmiştir.
Dinamik heterojenite teorisi: Tümör hücrelerinin metastaz yeteneği primer tümörün
metastatik potansiyeline göre belirlenir.
8
Klonal seleksiyon teorisi: Tüm primer tümörler aynı hücreden köken alır ve klonal
seleksiyonla sonuçlanan multipl moleküler değişikliklerin sonucu olarak primer tümör
gelişir. Bu karmaşık süreç spesifik olarak tümör hücresinin fenotipini değiştirir ve alan
spesifik metastaz yeteneği gibi özelliklerin kazanılmasını mümkün kılar.
Kök hücre teorisi: Metastaz selektivitesi spesifik bir organda kanser kök hücresinin
aktivasyonu sonucu gelişir (11).
2.2.6.Kemik metastazının moleküler mediatörleri
Osteolitik mediatörler
TGF Beta: T hücre proliferasyonu ve aktivitesi ile NK hücre aktivitesini inhibe ederek
immun sistemi baskılar ve bir dizi reaksiyonu tetikleyerek kemik rezorbsiyonunu arttırır.
PTHrP ve RANKL: PTHrP, sitokin RANKL yoluyla osteoklast aktivitesini uyarır.
RANKL osteoklast oluşumu, fonksiyon ve sürvisinin primer fizyolojik mediatörüdür ve
proosteoklastojenik ajanların çoğu RANKL upregulasyonu ile çalışır.
RANKL bağımsız faktörler: Denosumab (RANKL Antikoru) ile yapılan çalışmalarda
RANKL’dan bağımsız osteolitik faktörlerin de bu süreçte etkili olabileceği sonucuna
varılmıştır (11).
Osteoblastik mediatörler
Büyüme faktörleri
Prostat kanserinde kemik ve kemik iliği hücrelerini aktive eden birçok büyüme
faktörü salgılanır: asidik ve bazik fibroblast büyüme faktörü (FGFler) ve kemik morfojenik
proteinleri (BMPler).
BMPler: Hem normal hem tümörlü prostat dokusunda mevcuttur, hücre proliferasyonu ve
farklılaşmasında görevlidir. Ancak tümör progresyonundaki spesifik etkileri tam
aydınlatılamamıştır.
9
FGFler: FGF-FGFR2 aksı meme ve prostat dokularının embriyonik gelişiminde rol oynar.
FGF ekspresyonu prostat kanserinde artar ve potansiyel parakrin ve otokrin etkiye sahiptir.
Prostat kanseri FGFR 1 ve FGFR4 gibi spesifik izoformların ekspresyonu ile
ilişkilendirilmiştir. FGFR aktivasyonu fosfolipaz C, fosfatidil inozitol 3 kinaz, MAP kinaz
ve STAT yolaklarını uyarır. FGFlerin osteoblastik yanıtı regüle ettiği düşünülmektedir.
Ayrıca RUNX2 ve BMP2 upregülasyonu yoluyla osteoblast proliferasyonu ve
farklılaşmasını uyarırlar. FGFR10 prostat stromasında FGFR1 epitelde aşırı eksprese
olduğu için FGFR10’un prostat dokusunda tümörogenezde rolü olduğu düşünülmektedir
(11).
-Wnt Sinyali
Wnt ailesi üyeleri G protein coupled reseptör frizzled (FZD) ve LDL reseptör
ailesinin üyelerini içeren bir reseptör kompleksine bağlanır. Wnt sinyal yolağının normal
osteoblast gelişimi ve kemik formasyonunda önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir.
Kemiğe metastaz yapan prostat tümör hücreleri bir Wnt antagonisti olan DKK1
salgılar. Kemik metastazı ilerledikçe DKK1 ekspresyonu azalır, Wnt bağımlı osteoblastik
aktivite artar ve böylece prostat kanserinin osteoblastik lezyonları gelişir. Ayrıca endotelin
1, DKK1 supresyonu yaparak Wnt yolağını aktive eder ve osteoblast proliferasyonunda rol
oynar(11,12).
2.3. İskelet sistemi metastazlarının komplikasyonları
Tümör hücreleri özellikle iskelet sisteminin iyi kanlanan kısımlarına metastaz
yapmaktadır. Bu bölgeler özellikle aksiyal iskeletteki kırmızı kemik iliği, uzun kemiklerin
proksimal uçları, pelvis, kostalar ve vertebral kolondur. İskelet metastazları, ağrı, patolojik
kırık, hiperkalsemi, spinal kord basısı gibi morbidite ile ilişkili önemli komplikasyonlara
yol açar.
Kemik metastazı saptanan hastaların çoğunda primer tümör bilinmekle beraber
bazen kemik metastazı malignitenin ilk ortaya çıkış şekli olabilir. Klinik bulgu olarak
hiperkalsemi ve hipertrofik pulmoner osteoartropati gibi paraneoplastik sendromlar ile
karşımıza çıkabilir. Hipertrofik pulmoner osteoartropatide, parmaklarda çomaklaşma, uzun
kemiklerin (tibia, fibula, radius, ulna) distal uçlarında ağrı, şişlik ve periost reaksiyonu
görülür. En sık küçük hücreli dışı akciğer kanserinde görülür (15,16).
10
Kemik metastazının tipi her ne olursa olsun klinikte en sık lokalize kemik ağrısı ile
karşımıza çıkar. Kemik invazyonu ile ağrı arasındaki ilişki belirsizdir. Birden fazla kemik
lezyonu olmasına rağmen ağrı bulunmayabilir. Aksine radyolojik yöntemlerle kemik
metastazı saptanmayan olgularda ciddi ağrı bulunabilir. Ağrının özelliği başlangıçta;
hareketle ilişkisi olmayan, gelip geçici olmakla birlikte bazen kronik, düzelmeyen ve
gittikçe kötüleşen özelliktedir.
Metastatik kemik tümörleri ile primer kemik tümörlerindeki ağrı paterni çoğunlukla
birbirine benzer. Kemik metastazlarındaki ağrı, biyolojik ve mekanik olmak üzere iki
nedene bağlı olabilir. Biyolojik ağrı oluşmasında; tümör hücreleri tarafından salınan lokal
sitokinler ile substans-P, prostaglandin ve bradikinin gibi kimyasal mediatörler ile tümör
hücrelerinin normal kemik dokusu ile yer değiştirerek periostta gerilmeye neden olması rol
oynar. Mekanik ağrı ise metastaz nedeniyle kemiğin normal yapısının bozulması sonucu
fiziksel egzersize bağlı olarak ortaya çıkar. Ancak bazı metastatik kemik lezyonlarında ağrı
görülmeyebilir (17,18). Patolojik kırıklar osteolitik kemik lezyonu olan hastalarda sıktır.
Özellikle vücut ağırlığını taşıyan kemiklerde; vertebralarda ve uzun kemiklerin proksimal
ucunda görülür. Patolojik kırık riski metastatik tutulumun süresi ile ilişkili olarak
artmaktadır (19). Ayrıca kemik korteksinin %50’den fazla kaybı söz konusu olduğunda
patolojik kırık riski %60-70 olmaktadır. Metastatik kemik lezyonu olanların %5-10’unda
patolojik kırık gelişmektedir. Hiperkalsemi özellikle osteolitik kemik metastazlarında
sıktır. En sık meme kanserinde görülür. Malignite ile ilişkili hiperkalsemi, tümör
hücrelerinin ürettiği bir takım sistemik faktörlere bağlı olarak ya osteoklastik kemik
rezorpsiyonunun artmasına ya da böbreklerden tübüler kalsiyum reabsorbsiyonunun
artmasına bağlıdır. Hiperkalsemik hastaların yaklaşık %80’inde PTHrP plazma
konstrasyonları artmış olarak saptanmakta olup kemik metastazı oluşumunda kritik rol
oynamaktadır (20). Malignite ile ilişkili hiperkalsemi, kemik metastazlarının %5-10’unda
görülmektedir ve çoğunlukla skuamöz hücreli kanser ile ilişkilidir (19). Spinal kord basısı
ya tümörün direkt omurgaya invazyonu ile veya vertebralardaki osteolitik lezyonlara bağlı
çökme kırıkları sonucu oluşur. Sinir basıları ise özellikle osteoblastik lezyonların sinirlerin
çıkış delik ve kanallarını daraltması ile oluşur (21).
11
2.4. Kemik metastazlarının saptanmasında kıllanılan görüntüleme yöntemleri
2.4.1. Direkt radyografi
Kemik metastazlarının saptanmasında direkt radyografinin duyarlılığı düşüktür.
Direkt grafilerde kemik metastazının saptanabilmesi için kemik mineral yoğunluğunun
%50 ve daha fazlasının kaybı söz konusu olmalıdır. Tümör hücreleri eğer kortekste değil
de kemik iliğinde büyüme gösterirse radyografinin değeri azalmaktadır. Direkt grafi kemik
sintigrafisiyle karşılaştırıldığında geç bulgu vermekte ve tüm kemik yapıyı görüntülemek
için birçok direkt grafi almak, dolayısıyla yüksek doz radyasyon vermek gerekmektedir.
Kemik metastazları kemik sintigrafisinde direkt grafiye göre ortalama 6 ay öncesinden
saptanabilmektedir. Kemik metastazlarında radyografik dansite paterninin değişmesi
hastalık progresyonuna, tedaviye bağlı iyileşmeye ya da radyasyon osteonekrozuna
sekonder olarak olabilir (22,23).
2.4.2. Bilgisayarlı tomografi
Bilgisayarlı tomografi, kemik metastazlarının saptanmasında tanıya yardımcı
yöntemlerden biridir. Kortikal harabiyeti erken dönemde gösterebilmesine karşın medüller
patolojileri göstermede sınırlı değere sahiptir. Ayrıca BT ile tüm vücudu aralıksız kesitlerle
tek seansta görüntülemek uzun süre radyasyona maruz kalınması, spiral olmayan
cihazlarda incelemenin uzun sürmesi ve sadece aksiyel düzlemde görüntüleme nedeniyle
anatomik oryantasyonun zaman zaman güç olması gibi sebepler klinik kullanımını
kısıtlayan dezavantajlardır.
Bilgisayarlı tomografinin, kemik dışındaki anatomik yapıların da tanımlanmasına
olanak sağlaması, metastatik lezyonun radiyal yayılımı hakkında daha iyi bilgi vermesi ve
spiral BT’deki son gelişmeler ile elde edilen reformat görüntüler sayesinde anatomik
yapıların multiplanar değerlendirme olanağı sağlaması da avantajlarını oluşturmaktadır.
Bilgisayarlı tomografi çoğunlukla kemik sintigrafisinde şüpheli lezyonlar saptanıp direkt
grafi ile korele edilemediğinde bu lezyonların tanımlanması açısından önemlidir. Ayrıca
sakrum, vertebra, kraniovertebral bileşke gibi radyografide değerlendirilmesi zor alanlarda
da BT tercih edilebilir. Bilgisayarlı tomografide osteoblastik metastazlar hiperdens,
osteolitik metastazlar ise hipodens olarak görülür (24).
2.4.3. Manyetik rezonans görüntüleme
Kemik sintigrafisinde pozitif olarak tanımlanan bir lezyonun konfirme edilmesinde
konvansiyonel radyografi ve BT ile sonuç alınamamışsa MRG yapılır. MRG multiplanar
12
(çok yönlü) görüntü imkanı vermesi ve yüksek rezolüsyonu nedeniyle lezyonların
değerlendirilmesinde direkt grafi ve BT’ye göre daha üstündür. Bu özelliklerinden dolayı
palyatif cerrahi tedavi ve radyoterapi öncesi metastatik lezyonun sınırlarını daha iyi
değerlendirme imkanı sağlaması bakımından MRG tetkiki yararlıdır. Kortikal invazyonun
saptanmasında BT daha iyi bir yöntem iken kemik iliği tutulumunu göstermede MRG daha
üstündür. Yumuşak dokuyu daha iyi göstermesinden dolayı spinal kord basısı gibi bazı
klinik bulgularda MRG tercih edilmelidir. Metastatik kemik lezyonları genellikle
baskılanmış T1 imajlarda hipointens, T2 imajlarda ise hiperintens olarak görülür (25,26).
2.4.4. Kemik sintigrafisi
Kemik sintigrafisinin metastatik tutulumu göstermede duyarlılığı yüksek (%90)
ancak özgüllüğü düşüktür (%60). Kemik sintigrafisi radyoaktif izotopların kemiğe olan
afinitesinin gösterilmesinden bu yana kullanılan, planar ve/veya tomografik görüntüleme
yapılabilen çok duyarlı bir yöntemdir. Aynı anda tüm vücut kemiklerinin metastaz
yönünden non-invaziv bir şekilde taranmasına olanak sağlayan bir görüntüleme
yöntemidir. Radyofarmasötik olarak sıklıkla Teknesyum-99m ile bağlanmış fosfat
bileşikleri (Tc-99m Metilendifosfonat (MDP), Tc-99m Hidroksimetilendifosfonat (HMDP)
gibi) kullanılır. Bu radyofarmasötikler kemorezorpsiyon yoluyla kemikteki osteoblastlarca
üretilen kalsiyum hidroksiapatit kristallerinin yapısındaki fosfor grupları tarafından
tutulurlar. Kemiklerdeki artmış aktivite tutulumu öncelikle artmış osteoblastik aktiviteye
ve artmış kan akımına veya ikisine birden bağlıdır. Kemik metastazları trabeküler
kemikteki lezyon 1.5 cm’e ulaşıncaya ve kemik minerallerinin %40-50’si kaybedilinceye
kadar direkt grafi ile görüntülenemezler. Oysa kemik sintigrafisi ile %1 oranından az
kemik kaybının bile görüntülenmesi mümkündür.Bundan dolayı sintigrafinin radyografiye
diğer bir üstünlüğü de metabolik değişikleri anatomik değişiklikler başlamadan önce
görüntüleyebilmesidir (22,23).
Kemik sintigrafisi kemikteki anormal lokalizasyonları göstermede son derece
duyarlıdır, ancak spesifisitesi düşüktür. Malign hastalıklarda kemik sintigrafisi ile saptanan
soliter kemik lezyonlarının yaklaşık üçte biri benign olaylardan veya kemiğin normal
varyasyonlarından kaynaklanmaktadır. Kemik sintigrafisinde aktivite artışına yol açan
benign lezyonlar; kıkırdak dokunun benign tümörleri, osteoid osteoma, Paget hastalığı,
fibröz displazi, fraktür, travma, osteoartrit, osteomyelit, yumuşak doku enflamasyonu ve
daha önce geçirilmiş cerrahi müdahaledir. Artmış aktivite tutulumu gösterebilecek normal
kemik alanları ise kafa tabanı, kalsifiye tiroid kıkırdağı, kostokondral eklemler, paranazal
13
sinüsler, sternum ve sakroiliak eklemlerdir. Buna karşılık daha önce radyoterapi görmüş
kemiklerde, daha indiferansiye hücreli tümörlerde veya çok çabuk büyüdüğü için
osteoblastik reaksiyon vermeyen kemik metastazlarında yalancı negatif sonuçlar alınabilir.
Olgularda kemik sintigrafisindeki yanlış pozitif/negatif sonuçları azaltmak için detaylı bir
anamnez
alınması,
laboratuar
ve
diğer
görüntüleme
yöntemleriyle
birlikte
değerlendirilmesi gerekir (22,23).
2.4.5. Pozitron emisyon tomografisi (PET)
PET, dokuların perfüzyonunu, metabolik aktivitesini ve canlılığını (viabilite)
yansıtan tomografik görüntüler ve kantitatif parametrelerin kullanıldığı non-invaziv bir
görüntüleme yöntemidir (27). Kemik metastazlarının saptanmasında PET-BT’nin
duyarlılığı kemik sintigrafisinin duyarlılığı ile eşit düzeyde olup özgüllüğü daha yüksektir
(28).PET-BT görüntüleme kemik sintigrafisine bir alternatif olmayıp tamamlayıcı özellik
göstermektedir. PET-BT özellikle kemik iliğini tutan ve litik yapıdaki metastazları
saptamada duyarlı iken, kemik sintigrafisi ise osteoblastik yapıdaki metastatik kemik
lezyonlarını saptamakta daha duyarlıdır (29). PET-BT ile kemik iliğinde genellikle hafif
düzeyde homojen aktivite tutulumu izlenir. Kemoterapi sonrası ilk bir ay içerisinde ve
granülosit stimülasyon faktörleri ile yapılan tedavi sonrasında artmış kemik iliği aktivitesi
gözlenir. Benign kemik lezyonları, Paget hastalığı, osteodejeneratif eklem-disk hastalıkları
ve iyileşmekte olan akut kırıklar artmış florodeoksiglukoz (FDG) tutulumu gösterebilir.
İskelet sisteminin radyoterapi yapılan bölgelerinde erken dönemde enflamasyona bağlı
olarak artmış, daha sonra ise radyasyon nekrozu nedeni ile azalmış FDG tutulumu
izlenebilmektedir.
PET diğer nükleer tıp yöntemlerinde olduğu gibi emisyon tekniğine dayalı bir
görüntüleme yöntemi olup yapısal detaylardan ziyade fonksiyonel-metabolik aktivite
hakkında
bilgi
verir.
Bu
yöntemde,
insan
vücuduna
verilen
pozitron
yayıcı
radyofarmösetiklerden yayılan özel gama ışınları saptanarak vücut içerisindeki dağılımları
belirlenir ve üç farklı uzaysal düzlemde görüntüleme elde edilir. PET sistemlerinde, temel
yapıtaşlarındaki (şeker, aminoasit, metabolik prekürsör, hormon…) Karbon (C), Flor (F),
Ozon (O) ve Azot (N) elementlerinin pozitron yayan izotopları ile yer değiştirerek elde
edilen kısa yarı ömürlü radyofarmasötikler kullanılmaktadır. En sık Flor-18 (F-18) ile
işaretli 2-deoksi-D-Glukoz kullanılmaktadır. Florodeoksiglukoz (FDG) bir glukoz
analoğudur. Neoplastik ve inflamatuvar hücrelerde artmış glikolitik metabolizmanın ve
artmış glukoz kullanımının olması nedeni ile bu tip hücrelerde artmış FDG tutulumu
14
vardır. F-18 FDG PET tek bir seansta tüm vücudun değerlendirilmesine olanak veren bir
tetkikdir (30).
2.4.6. Biyopsi
Kemik metastazlarının kesin tanısı histopatolojik inceleme ile mümkündür. Biyopsi açık
biyopsi veya çeşitli iğne aspirasyon yöntemleriyle yapılabilir. Özellikle primeri bilinmeyen
soliter ya da multipl kemik metastazlarına ince iğne aspirasyon biyopsisi veya açık biyopsi
yapılarak kesin tanı ve tedavi yöntemleri belirlenmektedir. Ayrıca soliter kemik
lezyonlarının malign-benign ayırımında biyopsi çok önemli bir yere sahiptir. Biyopsinin
kesin tanı koymadaki başarısı tümör tipine ve diferansiyasyon derecesine göre değişkenlik
gösterir (31,32).
15
2.5. Pozitron Emisyon Tomografisi
2.5.1. Pozitron emisyon tomografisi tarihçesi
Pozitron salıcısı radyonüklidlere olan ilgi 1940 yılında Kamen ve Ruben’in karbon14 (C-14)’ü keşfi ile başlamıştır. 1950’li yılların sonlarına doğru Ter-Pogossian C, O2, N2
gibi vücudun temel yapı taşlarını oluşturan kısa yarı ömürlü pozitron salıcısı
radyonuklidlerle bölgesel metabolik çalışmaların yapılabileceği fikrini ortaya atmış; ancak
bu fikir 1970’li yılların ortalarına kadar pek ilgi görmemiştir. Pozitron görüntüleme ile
ilgili ilk çalışmalar 1950 ve 1960’lı yıllarda başlamış, bu amaçla Anger kamera ve iki
dedektörlü sistemler kullanılmıştır (33-36). Bu sistemlerde talyum ile aktive edilmiş
sodyum iyodür (NaI(Tl)) kristalleri kullanılmış ve ancak iki boyutlu görüntülemeler
yapılabilmiş, çok yüksek maliyetler nedeniyle sınırlı saydaki laboratuarda uygulama
imkanı bulunmuştur. 1970’li yılların başında Hounsfield ve Ambrose’nin x-ışınlı
bilgisayarlı tomografiyi keşfi ile tıbbi görüntüleme alanında yeni bir dönem başlamış, aynı
yıllarda
bazı
önemli
radyonuüklidlerin
tıp
merkezlerinin
üretimine başlaması
ve
siklotron
kullanarak
pozitron
salıcısı
üretilen radyonüklidlerin biyomedikal
araştırmalarda kullanılması pozitron görüntülemeye de bir ivme kazandırmıştır (37).
Günümüzde yüksek rezolüsyonlu PET görüntülemenin mümkün olması tıptaki
gelişmelerin yanı sıra diğer alanlardaki teknolojik ve bilimsel gelişmelerin (çekirdek fiziği,
radyofarmasi, elektronik, matematik, biyomedikal ve bilgisayar teknolojisi gibi) de ortak
bir sonucudur. İlk yıllarda sadece bilimsel araştırmalar amacıyla kullanılan PET daha
sonraki yıllarda yüksek tanısal potansiyeli ile rutin klinik uygulamalar arasına girmiştir.
PET tarayıcıları başlangıçta tek kesitlik görüntüler alan ve ortalama 32 NaI(Tl)
detektöründen oluşan sistemler iken (çözünürlük ~ 2 cm) takip eden yıllar içerisinde, farklı
kristal (LSO, BGO gibi) yapısında ve daha çok sayıda detektörden oluşan, aynı anda birkaç
kesit görüntü alabilen sistemler haline dönüşmüştür. Bu gelişmeler sonrasında çözünürlük
2 cm den 1 cm nin altına inmiştir. PET görüntüleme cihazlarının ticari anlamda piyasaya
sürülmesi 1970’li yılların sonuna doğru gerçekleşmiş olup gelişim süreci içerisinde sisteme
daha çok sayıda detektör, ring ve foton çoğaltıcı tüp (PMT) eklenmesi sistem duyarlılığı ve
rezolüsyonu arttırmış, görüntüleme süresini ise kısaltmıştır (38-40).
16
2.5.2. Pozitron emisyon tomografisi
PET dieğer görüntüleme yöntemleriyle karşılaştırıldığında kendine özgü birçok
avantaj sunar. PET, vücutta biyokimyasal seviyede özel fonksiyonu işaretlemek için
seçilen radyonüklid ile işaretli radyofarmasötik molekülünden pozitron emisyonu
sonrasında arka arkaya üretilen iki annihilasyon fotonunu hesaplar. Anatomi yerine
biyolojik fonksiyonların moleküler görüntülemesini sağlar. Her iki annihilasyon fotonunun
koinsidans dedeksiyonu tek foton görüntülemeyle karşılaştırıldığında artmış duyarlılık
kazandırır ve transmisyon tarama ya da bilgisayarlı tomografik bilgiden daha iyi
kolimasyon ve doğru atenüasyon düzeltmesi sağlar. Bu da PET görüntülerinden elde edilen
kalitatif bilginin yanında doğru kantitatif bilginin ortaya çıkarılmasına izin verir. PET’in
yüksek duyarlılığı olduğundan az miktarda görüntüleme maddesi enjeksiyonun gerektirir.
Ek olarak, pozitron salıcılar (C-11, N-13, O-15, F-18, vb) rölatif kısa ömürlüdür, bu da
hastaya verilen radyasyon dozunu düşük tutarken görüntüleme fotonlarının optimal
kullanımına yardımcı olur. Ayrıca bu izotopların çoğu biyolojik substratlara (glikoz, H2O,
NH3, CO2, O2, vb) ve farmasötiklere biyolojik aktivitelerini bozmadan bağlanabilir.
BT ya da manyetik rezonans (MR) görüntüleriyle karşılaştırıldığında, PET görüntüleri,
görüntüleme sırasında rölatif olarak sınırlı sayda foton toplanabilmesi nedeniyle daha silik
ve çozünürlüğü daha azdır. X-ışınlı BT tarayıcılar 1 mm’den küçük boyutta noktaları
kolayca çözebilir, PET tarayıcılar ise 4-5 mm’den küçük noktaları ve pratikte de 10
mm’den küçük olanları çözemez. Bununla birlikte, bu düşük radyofarmasötik
konsantrasyonuna rağmen yüksek duyarlılığını ya da doğru kantitatif fonksiyonel
görüntülemedeki yararlılığını etkilemez.
2.5.3. Temel fiziksel prensipler
Pozitron (ß+), negatron (ß-) olarak da adlandırılan elektron ile aynı kütleye sahip
ancak elektrondan farklı olarak pozitif yüklü, partiküler bir radyasyondur. Pozitron salıcısı
radyoaktif maddeler, kararlı izotopların yüklü partiküller (proton, döteron, helyum
çekirdeği gibi) ile bombardımanı sonucunda elde edilirler. Bu amaçla siklotron adı verilen
parçacık hızlandırıcıları kullanılır (Şekil 2.1.).
17
Şekil 2.1. Siklotron
Siklotronda, yüklü partiküller değişken elektromanyetik alanlar yardımıyla dairesel
bir eksen üzerinde hızlandırılır ve hedefe yerleştirilmiş kararlı izotoplara doğru
yönlendirilirler. Bu işlem sonunda hedefte bulunan kararlı izotoplar çekirdeklerinde artan
proton sayısı nedeniyle kararsız hale geçerler ve tekrar kararlı hale dönmek üzere pozitron
salmaya başlarlar.
proton →nötron + pozitron (ß+) + nötrino (ν)
Atom çekirdeğinin indirgenmesi sürecinde salınan pozitron bulunduğu ortam
içerisinde yaklaşık 1-3 mm kadar (bu mesafe 18FDG için yaklaşık 2 mm dir) ilerleyerek
ortamda mevcut serbest bir elektron ile birleşir. Bu birleşme sonrasında her iki partikül de
enerjiye dönüşür (E=mc2) ve ortaya birbiri ile 180º açı yapan, 511 keV (kilo elektron volt)
enerjiye sahip iki gama fotonu çıkar. Bu olaya “Annihilasyon” adı verilir (Şekil 2.2.).
18
Şekil 2.2. Annihilasyon
Pozitronun salındıktan sonra annihilasyon oluşuncaya kadar geçen sürede kat ettiği
mesafe PET tarayıcının çözünürlüğünü belirleyen önemli bir faktördür. Bu mesafenin
artması çözünürlüğü olumsuz yönde etkilediği gibi kantitasyon (sayısallaştırma) hatalarına
da neden olur (41-43).
2.5.4. Temel görüntüleme prensipleri
PET tarama sistemlerinde, hastaya uygulanarak vücut içerisindeki biyodağılımını
tamamlayan görüntüleme ajanından kaynaklanan, aralarında 180º açı bulunan 511 keV’lik
gama fotonu çiftlerini tespit etmek üzere farklı sayı ve konfigürasyonlarda detektör
halkaları mevcuttur. Birbiri ile 180º açı yapacak şekilde konuşlanmış detektör çiftleri,
belirlenen zamanlimiti içerisinde (nano saniye mertebesinde) tespit edilecek her bir gama
foton çiftini sistem bilgisayarında x, y ve z eksen koordinatları ile birlikte tek bir nokta
olarak kaydederler. Bu zaman limiti dışında detektörlere ulaşan fotonlar ise sayıma dahil
edilmezler. Bu noktalarradyoaktivitenin yoğun olduğu bölgelerden daha çok, az olduğu
bölgelerden ise daha azsayıda kaydedilir. Bu ham veriler sistem bilgisayarı tarafından
işlemlenerek tomografik PET görüntüleri oluşturulur (Şekil 2.3.) (44-46).
19
Şekil 2.3. PET görüntüleme sistemi
2.5.5. Detektör ve kristal yapıları
Detektörlerde sintilasyon teknolojisi kullanılmaktadır. Farklı kimyasal yapılardaki
[NaI(Tl),BGO, LSO gibi] sintilasyon kristallerinin özelliği radyasyon ile etkileştikleri
zaman bir ışıltıoluşturmalarıdır. Bu ışık parıltısı sintilasyon kristalinin arkasında bulunan
ve pozisyonbelirleme özelliği olan foton çoğaltıcı tüpler (photo-multiplier tube) tarafından
algılanır veamplifiye edilerek sistem bilgisayarına gönderilir. İdeal bir PET detektörünün
gelen gamafotonunu tam olarak durdurabilmesi, kısa süreli ve yüksek şiddette bir ışık
parıltısıoluşturması arzu edilir. Dedike PET tarama sistemlerinde tam bir halka boyunca
binlercedetektör bulunur. Detektörlerin küçük ve çok sayıda olması sistemin uzaysal
rezolüsyonunaolumlu yönde katkıda bulunur. En çok kullanılan kristal çeşitleri ve
özellikleri aşağıdaözetlenmiştir (Tablo 2.1.).
20
Tablo 2.1. Farklı kristal materyallerinin özellikleri
PET tarayıcılarında farklı sintilasyon kristalleri kullanılabildiği gibi farklı mekanik
vekonfigürasyonlar da söz konusudur. Bunların en basiti genel amaçlı, tek detektörlü bir
gamakamerada 511 keV’lik bir kolimatör, uygun kalınlıkta NaI(Tl) kristali ve yazılım
ileyapılabilecek olan görüntülemedir. Spektrumun diğer ucunda ise tam halkalı dedike
PETgörüntüleme sistemleri yer almaktadır (Şekil 2.4.) (47-50).
21
Şekil 2.4 Foton çoğaltıcı tüpler ve dedektör halkaları.
64 parçalı
sintilasyon
kristali
1 blok (64 dedektör)
Günümüzde PET tarayıcısı ile birlikte aynı sistem içerisinde BT veya MR içeren, eş
zamanlıolarak ve aynı pozisyonda hastanın görüntülenmesine olanak sağlayan sistemler de
mevcutolup bu sistemler “Hibrid Sistemler” olarak adlandırılmaktadır. Bu tür cihazlar
sayesinde aynıseansta hem yapısal hem de fonksiyonel görüntüler elde edilebilmekte, daha
gerçekçi vedetaylı değerlendirmeler yapmak mümkün olmaktadır (51).
2.5.6. Görüntüleme yöntemleri
PET taramalarını 2 (2-D) veya 3 (3-D) boyutlu olarak yapmak mümkündür. 2Dgörüntülemede
detektörler
arasına
kurşun
veya
tungsten
septalar
konulmak
suretiylesaçılmış radyasyonun detektörlere ulaşması önlenir. Bu şekilde yapılan
taramalarda toplamsayım yaklaşık % 10-15 oranında azalmakla birlikte görüntü kalitesinde
belirgin iyileşmesağlanır. PET görüntüleme genel bir kural olarak; toplam sayımın yeterli
olduğu durumlardamutlaka 2-D tarama yapılır.
Detektörler arasında septalar olmaksızın yapılan taramalara ise 3-D tarama adı
verilir. Bu tiptaramalarda her bir detektör daha geniş bir alandan sayım alır ve sayım hızı
yaklaşık 5-6katına çıkar. Bu nedenle 3-D taramalarda daha az miktarlarda görüntüleme
ajanı kullanarakdaha kısa süreler içerisinde tetkiki tamamlamak mümkündür.3-D taramalar
genellikle Santral Sinir Sistemi görüntülemelerinde ve çocuk hastalardakullanılır. Daha
çok bilgisayar hafızası gerektirmesi ve veri işlemlemesinin uzun sürmesi, eldeedilen
22
toplam
sayımların
daha
fazla
oranda
saçılmış
radyasyon
içermesi
nedeniyle
görüntükalitesinin 2-D taramaya göre daha düşük olması, sayım hızının çok yüksek olması
sonucusistemin paralize olma olasılığının artması, 3-D taramanın dezavantajlarını teşkil
eder. 3-Dtaramalarda LSO ve NaI(Tl) kristalli tarama sistemleri ile BGO kristalli
sistemlere oranla daha verimli sonuçlar elde etmek mümkündür (52).
2.5.7. Atenüasyon düzeltmesi
Görüntüleme
ajanının
enjekte
edilmesi
sonrasında
vücut
içerisindeki
organlardankaynaklanan gama fotonları (emisyon görüntüleme) detektörlere ulaşmak üzere
yollarıüzerindeki değişik yoğunluktaki dokulardan geçerler ve bu esnada belli
oranlardasoğurulurlar. Soğurulma miktarı fotonun kat ettiği mesafe ve içerisinden geçtiği
dokununyoğunluğu ile doğru orantılıdır. Örneğin gama fotonları kemik dokudan geçerken,
akciğerdokusunda soğurulduğundan daha çok soğurulur.PET görüntülemede kullanılan
gama fotonlarının enerjilerinin yüksek olması (511 keV) soğurulmanın belli bir oranda
sınırlı kalmasını sağlasa da yüksek çözünürlüklü görüntülerelde etmek için bir düzeltmenin
yapılması gerekir. Bu işleme soğurulmanın düzeltilmesi (atenüasyon korreksiyon) adı
verilir.Bu düzeltmeyi yapmak için fotonların yolu üzerindeki farklı dokulara ait
düzeltmekatsayılarının belirlenmesine ihtiyaç vardır. Bu bilgiler PET tarama öncesi 511
keV enerjili bir nokta kaynak (Ge-68 gibi) veya x-ışınlı bilgisayarlı tomografi görüntüleri
alınarak(transmisyon görüntüleme) sağlanır ve her bir görüntüye bilgisayar tarafından
otomatik olarakuygulanır (53-54).
2.5.8. PET Görüntüleme ajanları ve kullanım alanları
PET görüntülemede kullanılan radyoüklidlerin fizik yarı ömürleri 1.3 ile 110
dakika arasındadeğişmektedir. Fizik yarı ömür (t f ½) bir radyonüklidin başlangıç
aktivitesinin yarıya düşmesi için gereken süre olup her bir radyonüklid için karakteristiktir.
PET ajanlarının kısa fizik yarı ömürlere sahip olması merkezleri kendi üretimlerini
yapmaya zorlamaktadır.Ancak bir siklotronun işletimi, çok yüksek personel ve işletim
giderlerini, çok sayıda kalifiye personeli ve ek mesaiyi gerektirmektedir.PET
çalışmalarında %90 oranında Flor-18 (18F) işaretli bileşikler kullanılmaktadır. F-18’infizik
yarı-ömrünün
yaklaşık
2
saat
civarında
olması
görüntüleme
ajanının
üretim
yapanmerkezlerden satın alınıp kullanılmasına olanak vermektedir. PET görüntülemede en
sıkkullanılan radyonüklidlerin fizik yarı-ömürleri ve elde ediliş yöntemleri Tablo
2.2.’deözetlenmiştir.
23
Tablo 2.2. En sık kullanılan pozitron salıcısı radyonüklidler
Radyoizotop
Yarı Ömür
Maksimum
Pozitron Enerjisi
(MeV)
Dokudaki
Erişim
Mesafesi
Oksijen-15
124 saniye
0.97
7.3 mm
14
Nitrojen-13
9. 97 dakika
1.19
5.1 mm
16
Karbon-11
20.3 dakika
1.73
4.1 mm
14
Flor-18
110 dakika
0.64
2.4 mm
18
Nükleer
Reaksiyon
N(d,n)15O
O(p, a)13N
N(p, a)11C
O(p,n)18F
Günümüzde en çok kullanılan PET görüntüleme ajanları ve kullanım alanları Tablo1.3.’tesıralanmıştır.
Tablo 2.3. PET görüntüleme ajanları ve kullanım alanları
Radyofarmasötik
Uygulaması
[18F]-fluoro-deoxy-glucoseFDG-
Serebral Glikoz Metabolizması, Myokardial Glikoz
Metabolizması Değerlendirmesi ve Tümör Lokalizasyonu (Toplam
uygulamalarının yaklaşık % 90’ı)
[15O]-O2
Cerebral Oksijen Ekstraksiyonu ve Metabolizma
[15O]-CO
Cerabral Kan Hacmi, Myokardial Kan Hacmi
[15O]-H2O
Cerebral Kan Akımı, Myokardial Kan Akımı
[13N]-NH3
Myokardial Kan Akımı
[11C]-n-butanol
Cerebral Kan Akımı
[11C]-palmitate
Myokardial Metabolizma
[11C]-acetate
Myokardial Metabolizma
[11C]-glucose
Cerebral Glikoz Metabolizması
[11C]-N-methylspiperone
Dopamin Reseptör Bağlama
18
[ F]-spiperone
Dopamin Reseptör Bağlama
24
PET görüntülemenin SPECT görüntülemeye olan avantajları

PET ile perfüzyon, metabolizma ve reseptörler hakkında fonksiyonel kantitatif
bilgileredinmek mümkündür.

PET in uzaysal çözünürlüğü (yaklaşık 5-8 mm) SPECT’e oranla (> 1 cm)
oldukçayüksektir.

SPECT için gerçek anlamda mümkün olmayan attenuation correction PET
demümkündür.

PET ile sağlanan yüksek sayım istatistiği (temporal çözünürlük) sayesinde
dinamikgörüntüleme yapmak mümkündür.
PET görüntülemenin klinik avantajları

Hastalıkların oluşumu sürecinde fizyolojik
ve biyokimyasal değişiklikler
yapısaldeğişikliklerden daha önce ortaya çıkar. Bu nedenle PET ile erken tanı,
dolayısıyla etkintedavi ve uzun sağ kalım süreleri sağlanır.

Hastanın uygulanan tedaviye yanıtı erken dönemde değerlendirilerek daha etkin
tedavi alternatifleri araştırılır, gereksiz yatak işgali önlenirken hastalar ilaçların
komplikasyon veyan etkilerinden korunur.

Onkolojik olguların evrelendirilmesinde birden fazla test ile sağlanabilecek veriler
tek birgörüntülemede sağlanarak hasta mağduriyeti önlenir, ekonomik kazanç
sağlanır,hastanın alacağı iyonizan radyasyon dozu minimuma indirgenir.

Cerrahi tedaviden yarar görmeyecek hastalar elimine edilerek gereksiz masraf, iş
gücüve zaman kaybı önlenir; hastalar gereksiz cerrahinin getireceği mortalite ve
morbiditedenkorunur.

Kantitatif değerlendirmeler yapmak suretiyle (Örneğin serebral kan akımının ml/dk/grdoku, glukoz metabolizmasının -mg/dk/gr doku, kan hacminin -ml gibi
değerlendirilmesi)daha gerçekçi klinik değerlendirmeler yapılır.

Yaygın hastalıkta en uygun biopsi yeri tespit edilebilir.

Tümör rekürrensi ve radyasyon nekrozunun ayırıcı tanısı kolaylıkla yapılarak
uyguntedavi yöntemi seçilir.
25
PET uygulamaları
PET ile görüntüleme yaklaşık 25 yılı aşkın bir süredir devam etmekle birlikte
gelişimsürecihalen devam etmektedir. Özellikle daha hızlı görüntüleme, daha stabil bir
mekanik oluşturma,daha yüksek çözünürlük sağlama, daha kolay anlaşılır ve kullanılabilir
bir yazılım oluşturmakve maliyetleri daha aşağılara çekmek üzere çalışmalar
sürdürülmektedir. PET görüntülemegünümüzde en çok onkoloji, kardiyoloji ve nöroloji
alanlarında kullanılmaktadır (Şekil-2.6.).
Şekil 2.5. PET Uygulamalarının kullanım alanları
Onkolojik kullanım alanları:

Primeri bilinmeyen kanserlerde primer tümör ve metastazlarının araştırılması,

Radyasyon nekrozu ile rezidü ve/veya nüks tümöral kitlenin ayrılması,

Cerrahi sonrası nükslerin belirlenmesi,

Hasta hakkında prognostik değerlendirmeler yapılması,

Tümörün progresyon/regresyonunun değerlendirilmesi,

Tedavi öncesi evreleme,

Tümörün tedaviye (kemoterapi, radyoterapi) yanıtının değerlendirilmesi, tedavi
sonrasıyeniden evreleme,

Akciğer nodüllerinin benign/malign ayırıcı tanısı,

Uygun biyopsi alanının belirlenmesi,

Radyoterapi uygulanacak alanın belirlenmesi.
26
Kardiyolojik kullanım alanları:

Koroner arter hastalığının tanısı,

Myokard viabilitesinin araştırılması,

Diğer yöntemlerle tanısı konulamayan myokard enfarktının tanısı,

İskemik ve idiyopatik dilate kardiyomyopatinin tanısı,

By-pass ve PTCA operasyonu geçiren hastaların takibi,

Koroner stenozun ciddiyetinin fizyolojik boyutunun belirlenmesi.
Nörolojik kullanım alanları:

Beynin metabolik gelişiminin izlenmesi, gelişimsel bozukluklarının tanı ve takibi,

Demansiyal hastalıkların (Alzheimer Hastalığı gibi) tanı ve takibi,

Beyin tümörlerinin tanı ve takibi,

Beyin tümörlerinde biyopsi yerinin belirlenmesi,

İnfantil spazmın tanısında ve cerrahiye yol gösterilmesinde,

Parkinson hastalığının tanı ve takibi,

Nörolojik travmaların tanı ve takibi,

Epilepsi cerrahisinde epilepsi odağının belirlenmesi,

Stroke (İnme) da doku canlılığının gösterilmesi, tedavi yanıtının takibi,

Huntington Hastalığı gibi genetik geçişli hastalıkların değerlendirilmesi (55-59).
27
3. GEREÇ VE YÖNTEM
3.1. Hasta Grubu
Retrospektif olarak yapılan bu çalışma için Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik
Kurulu’ndan 10 Ekim 2011 tarihinde KA11/203 karar no ile yapılması uygun bulunup
onay alındı. Aralık 2006-Mayıs 2012 tarihleri arasında Başkent Üniversitesi Adana
Uygulama ve Araştırma Merkezi Nükleer Tıp Bölümü’nde evreleme, yeniden evreleme ve
tedaviye yanıtın değerlendirilmesi amacıyla PET/BT tetkiki yapılmış olan 7589 onkoloji
hastanın dosyası retrospektif olarak incelendi. Bu hastalardan soliter kemik lezyonu
saptanan 117 erkek ve 75 kadın, toplam 192 hasta (yaş ortalaması 59,8±13,6 yıl, yaş aralığı
13-93) çalışmaya dahil edildi. Hastaların 35’i meme kanseri, 15’si baş-boyun tümörü, 30’u
gastrointestinal sistem (GIS) tümörü, 79’u toraks tümörü, 19’u ürogenital sistem tümörü,
5’i endokrin sistem tümörü ve 9’u lenfoma tanısı almıştı (Şekil 3.1. ve Tablo 3.1).
Şekil 3.1. Hastaların primer tanılarına göre sınıflandırılması
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Toraks
tümörleri
Meme ca
GİS tümörleri
Ürogenital
tümörler
28
Baş-boyun
tümörleri
Lenfomalar
Tablo 3.1. Çalışmaya dahil edilen hastaların tanılarına göre sınıflandırması
HASTA SAYISI
(%)
TANI
Toraks tümörleri
Akciğer ca
Mezotelyoma
Mediyastinal germ hücreli tm
Meme ca
79 (%41)
76
2
1
35 (%18)
GİS tümörleri
Özefagus ca
Karaciğer ca
Mide ca
Pankreas ca
Kolanjiyosellüler ca
Kolon ca
Rektum ca
Ürogenital tümörler
Serviks ca
Leiyomiyosarkom
Endometriyum ca
Vulva ca
Prostat ca
Mesane ca
Testis ca
Baş-boyun tümörleri
Nazofarinks ca
Larinks ca
Skuamöz hücreli ca
Dil ca
Lenfomalar
Hodgkin lenfoma
Non-Hodgkin lenfoma
Endokrin tümörler
Nöroendokrin ca
Tiroid ca
Adrenokortikal ca
30 (%15)
2
4
5
2
2
9
6
19 (%10)
5
2
2
1
4
4
1
15 (%8)
3
4
7
1
9 (%5)
3
6
5 (%3)
2
2
1
TOPLAM
192
29
3.2. Hasta hazırlığı
Çalışma öncesinde hastalar ortalama 6 saat aç bırakıldı. Radyofarmasötik
enjeksiyonundan bir saat önce, 1,5 litre su ile dilüe edilmiş 30 cc oral kontrast madde
verildi. FDG enjeksiyonu öncesinde bütün hastaların kan glikoz düzeyine bakıldı. Kan
glikoz düzeyi 200 mg/dl’nin üzerinde bulunan hastaların çekimleri gerçekleştirilmedi.
Hastalara 9-15 mCi (333-555 MBq) F-18 FDG intravenöz yolla verildi. Hastalar
enjeksiyon sonrası görüntüleme başlayıncaya kadar, soğuk olmayan sakin bir ortamda
çiğnemeden ve konuşmadan dinlendirildi. Enjeksiyondan 60-90 dakika sonra tüm vücut
PET/BT görüntülemesi yapıldı.
3.3. PET/BT görüntüleme
PET/BT görüntüleme, arttırılmış duyarlılık ve uzaysal çözünürlüklü geliştirilmiş
dedektör teknolojisinde sahip 17 cm görüş alanlı (field of view-FOV) ve 2D için 5.47mm,
3D için 6mm transaksiyel çözünürlüklü, 2D ve 3D modunda görüntülemeye izin veren geri
çekilebilir septalı, 8 helikal BT kesitli GE Discovery STE PET/BT cihazı ile
gerçekleştirildi (General Electric Company, Milwauke, Wisconsin, USA).
Hastalar supin pozisyonda kolları yana alınarak veya kollar yukarıda olacak şekilde
görüntülendi. Hastalara çekim esnasında normal nefes alıp vermeleri söylendi. BT
topogram görüntüsünü takiben, verteks-üst uyluk arasını kapsayacak şekilde BTgörüntüleri
80 mA’lik tüp akımı ve 140 kV tüp voltajı, rotasyon başına 0.8 saniyelik rotasyon hızında
elde edildi. BT görüntülemenin hemen sonrasında PET çekimine başladı. PET çekim
süresi, hastanın kilosuna ve 2D/3D çekim protokolüne göre, her yatak pozisyonu başına 34 dakika idi. BT verileri ile PET görüntülerinin saçılım ve atenüasyon düzeltmeleri yapıldı.
MIP (maximum intensity projection) ve transaksiyal, koronal ve sagital düzlemlerde PET,
BT ve PET/BT füzyon görüntüleri elde edilerek değerlendirme yapıldı.
30
3.4. PET/BT görüntülerinin değerlendirilmesi
F-18-FDG PET/BT görüntüleri, görüntüleme öncesi tanı, TNM evresi ve
uygulanmış olan tedaviler hakkındaki klinik bilgiler (cerrahi, KT, RT) ile birlikte
değerlendirildi. Görüntüler değerlendirilirken lezyon bölgesinden ilgi alanı “region of
interest” (ROI) çizilerek ve SUVmax değerleri ölçülerek semikantitatif değerlendirme
yapıldı. . Lezyonların BT’deki görünüm özellikleri (litik, sklerotik veya mikst) kaydedildi.
PET’te tanımlanan lezyonlar, mümkün olduğu durumlarda, altın standart olarak
kabul edilen histopatolojik inceleme ile doğrulandı. Bununla birlikte; histopatolojik
doğrulama yapılamayan durumlarda manyetik rezonans görüntüleme (MRG), kemik
sintigrafisi, BT gibi konvansiyonel görüntüleme yöntemleri ile elde edilmiş verilerle veya
takip edilen hastalarda kontrol PET/BT bulguları ile karar verildi. FDG PET’te kuşkulu
olarak değerlendirilen lezyonlar doğrulandığında gerçek pozitif (TP) kabul edildi. PET
pozitif bir lezyon daha sonra doğrulanamadığında ise yanlış pozitif (FP) kabul edildi.
3.5. Klinik katkı
Soliter kemik metastazlarının erken saptanabildiği olgularda evreleme ve tedavi
planlaması değişebilmektedir. Kanser olgularının yönetiminde PET/BT’deki soliter kemik
lezyonlarının etkisini değerlendirmek için çalışma grubumuzda PET/BT sonuçları pozitif
olan hastalarda PET/BT'nin klinik etkisi Hicks ve arkadaşlarının tarif ettiği kriterlere göre
derecelendirildi (60-61). FDG PET ile tespit edilen soliter kemik lezyonlarının klinik etkisi
bu kriterlere göre yüksek etkili, orta derecede etkili, düşük etkili ve etkisiz olarak
sınıflandırıldı:
1.Yüksek etki: PET/BT bulgularının tedavi şeklini değiştirdiği (küratif-palyatif tedavi
kararı, cerrahi tedaviden radyoterapi ve diğer tedavi seçeneklerine geçiş) durumlar.
2.Orta derecede etki: Tedavi şeklinin değişmediği ancak modifikasyonların yapıldığı
durumlar (radyoterapi dozu değiştirilmesi, cerrahi volümün modifiye edilmesi).
3.Düşük etki: PET sonuçlarının, tedavi kararında değişiklik gerektirmediği durumlar.
4.Etkisiz: PET sonuçlarının hasta yönetiminde dikkate alınmadığı durumlar.
31
Her hasta için, konvansiyonel görüntüleme yöntemleri ve klinik verilere dayanarak
pre-PET tümör, lenf nodu ve metastaz (TNM) evrelemesi yapıldı. Radyolojik bulguların
kuşkulu olduğu durumlarda olgular daha düşük bir evreye dahil edildi ve hastanın yararı
için, koşullar uygunsa, küratif tedavi verilmesi planlandı. Bununla birlikte; kuşkulu olarak
değerlendirilen bulgular, PET'te karşılaştırılmak üzere kaydedildi.
PET görüntülemesinden sonra bir post-PET evrelemesi yapıldı. Konvansiyonel
yöntemlerde uygulandığı gibi, kuşkulu PET sonuçları da negatif kabul edildi ve hasta bir
alt evreye dahil edildi. Klinisyenlere PET yapılamasaydı tedavi kararlarının ne olacağı
soruldu ve bu bilgi veritabanına kaydedildi (62).
3.6. İstatistiksel analiz
İstatistiksel analizler SPSS 16.0 ticari bilgisayar programı kullanılarak yapıldı.
Sonuçlar ortalama ± standart sapma (SD) olarak ifade edildi. Bağımsız grupların
ortalamaları arasındaki fark Student t testi ile, gerçek pozitif (TP) ve yanlış pozitif (FP)
gruplarında yer alan litik, sklerotik ve mikst lezyonların SUVmax değerleri arasındaki fark
tek yönlü ANOVA testi ile değerlendirildi. P değerinin 0.05’ten büyük olduğu durumlar
istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Gruplar arasında anlamlı farklılık bulunan
durumlarda ikişerli post-hoc karşılaştırmalar Tukey-HSD testi kullanılarak yapıldı. Soliter
kemik lezyonlarında SUVmax değerlerinin maligniteyi gösterme açısından anlamlı eşik
değeri Receiver Operating Characteristics (ROC) eğrisi analizi ile incelendi.
32
4. BULGULAR
PET/BT’de soliter kemik lezyonu saptanan 192 hastanın 175’inde histopatolojiyle,
diğer konvansiyonel yöntemler ile veya takip sonucunda metastaz (TP), 17’sinde ise
metastaz dışı (non-metastatik) sebepler (FP) saptandı. Soliter kemik lezyonlarının tanısında
F-18 FDG PET/BT’nin pozitif öngörü değeri (PPV) %91 bulundu. PET/BT’de saptanan
lezyonların doğrulaması 12 hastada histopatolojik inceleme, 60 hastada MRG, 110 hastada
BT ve 10 hastada PET/BT takipleri ile yapıldı.
PET/BT’de saptanan lezyonların SUVmax değerleri ortalama 8.4±5.2 (1.6-34.5)
olarak hesaplandı. TP lezyonlarda SUVmax 8.8±5.3 (1.60-34.50), FP lezyonlarda ise
4.5±1.3 (2.1-7.3) olarak bulundu. TP (metastatik) ve FP (non-metastatik) lezyonların
ortalama SUVmax değerleri arasında istatistiksel olarak oldukça anlamlı fark saptandı
(P=0.001). BT değerlendirmesinde 192 lezyonun 100’ü (%52) litik, 59’u (%31) sklerotik
ve 33’ü (%17) mikst karakterde izlendi. TP lezyonların (n=175) 99 tanesi (%57) litik, 48
tanesi (%27) sklerotik ve 28 tanesi (%16) mikst görünümdeydi. FP grubundaki 17
lezyonun sadece 1 tanesi (%6) litik görünümde olup 11 tanesi (%65) sklerotik ve 5 tanesi
(%29) mikst karakterdeydi. FDG PET/BT’nin soliter litik kemik lezyonlarındaki pozitif
öngörü değeri %99, sklerotik lezyonlarda %81 ve mikst lezyonlarda %85 olarak hesaplandı
(Tablo 4.1.).
Tablo 4.1. Gerçek pozitif (TP) ve yanlış pozitif (FP) gruplarında lezyonların BT’deki
görünüm karakterlerine göre dağılımı ve pozitif öngörü değerleri (PPV)
Gerçek Pozitif (TP)
Yanlış Pozitif (FP)
Toplam
PPV
Litik
99
1
100
%99
Sklerotik
48
11
59
%81
Mikst
28
5
33
%85
Toplam
175
17
192
%91
Lezyon Karakteri
33
TP olarak değerlendirilen litik lezyonların ortalama SUVmax değerleri 10.6±5.8
(2.0-34.5), sklerotik lezyonların 6.0±3.5 (1.6-17.9) ve mikst lezyonların 7.2±2.7 (3.1-14.4)
bulundu. Bu gruptaki litik lezyonların SUVmax değerleri ile sklerotik ve mikst lezyonların
SUVmax değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık (tek yönlü ANOVA
P<0.001, Tukey HSD post-hoclitik-sklerotik lezyonlar için P<0.001, litik-mikst lezyonlar
için P<0.005) saptanırken sklerotik ve mikst lezyonların SUVmax değerleri arasında
farklılık saptanmadı (P>0.05). FP grubunda yer alan tek litik lezyonun SUVmax değeri 5.6
olarak bulunmuştu. Bu gruptaki sklerotik lezyonların ortalama SUVmax değeri 4.2±1.2
(2.1-6.7), mikst lezyonların 5.2±1.5 (3.3-7.3) olarak hesaplandı. FP grubunda da sklerotik
ve mikst lezyonların SUVmax değerleri arasında anlamlı farklılık saptanmadı (P>0.05). TP
ve FP gruplarındaki sklerotik lezyonların SUVmax değerleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık (P<0.05) bulunurken mikst lezyonlar arasında fark gözlenmedi (P>0.05).
Bu iki gruptaki litik lezyonlar arasında, FP grubunda tek litik lezyon olduğu için,
karşılaştırma yapılamadı (Tablo 4.2.).
34
Tablo 4.2. TP ve FP gruplarında litik, sklerotik ve mikst lezyonların ortalama SUVmax
değerleri
Litik
TP
Sklerotik
P<0.001*
P<0.005**
10.6±5.8
6.0±3.5
Mikst
Hepsi
7.2±2.7
8.8±5.3
P<0.001***
P=0.001$
P>0.05¥
FP
5.6
4.2±1.2
5.2±1.5
4.5±1.3
*
TP grubunda litik-sklerotik lezyonların SUVmax değerleri arasındaki fark (Tukey HSD
post-hoc)
**
TP grubunda litik-mikst lezyonların SUVmax değerleri arasındaki fark (Tukey HSD posthoc)
***
TP grubunda litik-sklerotik-mikst lezyonların SUVmax değerleri arasındaki fark (Tek
yönlü ANOVA)
¥
FP grubunda sklerotik-mikst lezyonların SUVmax değerleri arasındaki fark (Student T)
$
TP ve FP gruplarındaki bütün lezyonların ortalama SUVmax değerleri arasındaki fark
(Student T)
35
Bütün hastalar görüntüleme öncesi (pre-PET) ve sonrası (post-PET) TNM
sistemine göre evrelendi. Bu evrelemede 5 hastanın evresi PET öncesinde evre I iken (%2),
PET sonrasında evre IV’e; 9 hastanın pre-PET evresi evre II iken (%6), post-PET evresi
evre IV’e ve 61 hastanın pre-PET evresi evre III iken (%35), post-PET evresi evre IV’e
yükseldi (Tablo 4.3.). Kalan 100 hastanın pre-PET evresi evre IV olup post-PET
evrelerinde değişiklik saptanmadı. Bütün hastalar birlikte değerlendirildiğinde PET’in 75
hastada (%39) hastalığın evresini değiştirdiği, evre I, II veya III’ten evre IV’e yükselttiği
tespit edildi (Şekil 4.1.ve Tablo 4.3.).
Hastalar primer hastalıklarına göre gruplandırıldıklarında meme kanseri grubundaki
35 hastadan 1’inin evre II’den evre IV’e, 15’inin evre III’ten
evre IV’e yükseldiği
gözlendi. Toplam 16 (%46) meme kanseri hastasının PET sonrasında evresinin değiştiği
saptandı.
Baş-boyun tümörü grubunda toplam 15 hasta mevcuttu. Bu hastalardan 4’ünün
primer hastalığı larinks ca, 3’ünün nazofarinks ca, 7’sinin skuamöz hücreli ca ve 1’inin dil
ca idi. PET sonrasında bu gruptaki hastalardan 1’i evre II’den, 7’si ise evre III’ten evre
IV’e yükseldi. Toplam 8 (%53) baş-boyun tümörü hastasında PET’in hastalığın evresini
değiştirdiği görüldü.
Gastrointestinal sistem (GIS) tümörlerinden oluşan grupta toplam 30 hasta
mevcuttu. Bunlardan 4’ü karaciğer ca, 2’si özofagus ca, 5’i mide ca, 2’si pancreas ca, 2’si
kolanjiosellüler ca, 9’u kolon ca ve 6’sı rectum ca hastasıydı. PET sonrasında bu
hastalardan 1 tanesi evre I’den evre IV’e, bir diğeri evre II’den evre IV’e, 4 hasta evre
III’ten evre IV’e yükseldi. PET bu gruptaki 30 hastanın 6’sında (%20) hastalığın evresini
yükseltmiş oldu.
Alt grupların en kalabalığı olan akciğer-mediasten tümörleri grubu 79 hastadan
oluşmaktaydı. Bunların 76’sında primer hastalık akciğer ca, 2’sinde mezotelyoma ve
birinde mediastinal germ hücreli tümördü. PET bulguları bu gruptaki hastalardan 2’sinde
hastalığın evresini evre I’den (Şekil 4.3. ve 4.5.), 4’ünde evre II’den, 26’sında evre III’ten
evre IV’e yükseltti. Gruptaki toplam 79 hastanın 32’sinde (%40) PET hastalığın evresini
değiştirdi.
Ürogenital tümör grubu 5 serviks ca, 2 endometrium ca, 2 leiyomiyosarkom, 1 vulva
ca, 4 prostat ca, 4 mesane ca ve 1 testis ca olmak üzere toplam 19 hastadan oluşmaktaydı.
36
PET bu gruptaki 2 hastayı evre II’den ve 4 hastayı ise evre III’ten evre IV’e yükseltmişti.
19 hastanın 6’sında (%32) PET’in evrelemeye eklenmesi ile birlikte hastanın evresi değişti.
İki tiroid ca, 1 adrenokortikal ca ve 2 nöroendokrin ca hastasından oluşan 5 hastalık
endokrin tümörler grubunda 1 hasta evre I’den(Şekil 4.4.), 2 hasta ise evre III’ten evre
IV’e yükseldi. PET bu gruptaki 3 hastanın (%60) evresini değiştirmiş oldu.
Lenfoma grubunda 6 non-Hodgkin ve 3 Hodgkin lenfoma hastası yer almaktaydı.
Bu gruptaki toplam 9 hastadan 4 tanesinde (%44) PET hastalığın evresini değiştirdi. Evresi
değişen hastalardan biri evre I’den evre IV’e, 3’ü ise evre III’ten evre IV’e yükseldi. (Şekil
4.1.)
Çalışmamızda 192 hastanın 38'inde (%20) PET/BT sonuçları yüksek klinik etkiye
sahipken, 60’ında (%31) orta düzeyde, 65’inde (%34) düşük düzeyde klinik etki saptandı.
PET/BT ile pozitif sonuç alınan 29 (%15) hastada bulgularımız tedavi kararında etkili
olmadı. Yani FDG PET/BT’de tespit edilen soliter kemik lezyonları hastaların %51’inde
tedavi şeklinin değişmesine veya tedavide modifikasyona neden oldu. (Şekil 4.2)
Hasta grubumuzda malign ve benign lezyonlar için eşik SUVmax değerini 4.5
olarak bulduk (ROC analizi). Eşik SUVmax değerini 4.5 olarak kabul ettiğimizde PPV
%95’e yükseldi ancak duyarlılık %79 olarak bulundu.
37
Tablo 4.3. PET sonrasında evresi değişen hastaların primer tümör gruplarına göre dağılımı.
Evre
I IV
Evre
II IV
Evre
IIIIV
Evresi Değişen Hasta
Toplam Hasta
Değişim %
Toraks tümörleri
2
4
26
32
79
%40
Meme ca
0
1
15
16
35
%46
GİS tümörleri
1
1
4
6
30
%20
Ürogenital tümörler
0
2
4
6
19
%32
Baş-boyun tümörleri
0
1
7
8
15
%53
Lenfomalar
1
0
3
4
9
%44
Endokrin tümörler
1
0
2
3
5
%60
Toplam
5
9
61
75
192
%39
Primer tümör grubu
38
Şekil 4.1. Hasta gruplarında PET/BT ile tespit edilen soliter kemik lezyonlarının hastalık
evresine etkisi
90
80
79
70
Toplam
60
Evresi değişen
50
40
32
35
30
30
19
16
20
6
10
15
6
8
9
4
0
Toraks tümörleri
Meme ca
GİS tümörleri Ürogenital tümörler
Baş-boyun tümörleri Lenfomalar
Şekil 4.2. PET/BT ile tespit edilen soliter kemik lezyonlarının klinik etkisi
70
60
50
40
30
20
10
0
Yüksek
Orta
Düşük
39
Etkisiz
Şekil 4.3. Elli iki yaşında akciğer ca tanılı erkek hasta. (A)Tüm vücut PET MIP
(Maximum intensity projection), toraks düzeyinden geçen (B) kemik penceresi PET/BT
füzyon ve (C) akciğer penceresi kesitleri. Sternumda kemik metastazı ile uyumlu artmış
FDG tutulumu (açık ok) (SUVmax= 10.6). Sağ akciğer üst lob posterior segmentte artmış
FDG tutulumu gösteren primer tümör (ince ok). Hasta PET öncesi evre I, PET sonrası evre
IV olarak değerlendirildi. Bu hastada PET çalışmasının klinik katkısı yüksek olarak
bulundu.
40
Şekil 4.4. Otuz dokuz yaşında erkek hasta, adrenokortikal ca, PET öncesi evre I, PET
sonrası evre IV olarak değerlendirildi. Bu hastada PET çalışmasının klinik katkısı yüksek
olarak bulundu.
(A) Tüm vücut MIP PET görüntüsü, (B) Pelvis düzeyinden geçen PET/BT füzyon, (C)BT
görüntüleri. Sol pubik kemikte (ince ok) artmış FDG tutulumu (SUVmax= 22.3) gösteren
litik lezyon. (D) ve (E)Dört ay sonra yapılan PET/BT çalışmasına ait PET/BT füzyon ve
BT görüntüleri. Sol pubik kemikteki metastatik lezyonda (açık ok) progresyon (SUVmax=
52.1).
41
Şekil 4.5. Elli yaşında kadın hasta, akciğer ca, PET öncesi evre I, PET sonrası evre IV
olarak değerlendirildi. Bu hastada PET çalışmasının klinik katkısı yüksek olarak
bulundu.
(A) Tüm vücut MIP PET görüntüsü Toraks bölgesinden geçen (B) kemik penceresinde
(C)akciğer penceresinde PET/BT füzyon kesitleri. T4 vertebrada (açık ok) artmış FDG
tutulumu (SUVmax= 10.4) gösteren metastatik lezyon. Sol akciğer üst lob apikoposterior
segmentte primer tümör(ince ok).
42
5. TARTIŞMA
Kanser hastalarında tedavi stratejilerinin belirlenmesinde evreleme yapılması büyük
öneme sahip olup metastaz varlığının doğru bir şekilde ortaya konması gerekmektedir.
Radyolojik görüntüleme yöntemleri onkoloji pratiğinde evreleme ve tanı amacıyla yaygın
olarak kullanılmaktadır. Histopatolojik inceleme için gerekli invaziv girişimler her zaman
mümkün olmadığından bu hastaların tanı ve tedavilerinde radyolojik görüntüleme ciddi
önem taşımaktadır. Kemoterapi ve radyoterapi, cerrahiye uygun olmayan olgularda
ve/veya cerrahi tedaviye ek olarak tercih edilen ve olumlu sonuçlar sağlayan tedavi
alternatifleridir. Doğru tedavi modalitelerinin seçilebilmesi için evrelemenin doğru
yapılması ve önceki tedaviye bağlı değişikliklerin doğru değerlendirilmesi gerekmektedir.
İskelet sistemi metastaz gelişim sıklığı açısından üçüncü sıradadır. Kemik
metastazlarının varlığı, onkolojik hastalarda, evreyi ve dolayısıyla tedavi yaklaşımını
değiştirmesinin yanısıra olguların prognozunu da etkilemektedir (5). FDG PET/BT'nin
kullanılma girmesiyle uzak metastazların gelişme zamanı ve yayılımı daha iyi anlaşılmaya
başlanmıştır. FDG PET/BT fonksiyonel ve anatomik verilerin birleştirilerek metastatik
kemik lezyonlarında daha sağlıklı sonuçların elde edilebildiği bir görüntüleme yöntemidir.
Bununla birlikte; farklı kanser tiplerinde metastatik lezyonların karakterinin farklı olduğu
bilinmektedir. Kemik dokunun yeniden şekillenme süreci, osteoklast ve osteoblastlar
arasındaki dengeye göre belirlenir. Tümör hücreleri osteoklastik ve osteoblastik aktiviteyi
doğrudan ve/veya dolaylı olarak uyarabilmektedir. Bunun sonucunda da iskelet
metastazlarının morfolojik özellikleri şekillenmektedir.
özellikler
tercih
edilen
radyolojik
görüntüleme
Dolayısıyla da bu morfolojik
yöntemlerinde
farklı
paternler
sergileyebilmekte ve dikkatli yorumlanması gerekmektedir.
Kemik metastazlarının saptanmasında kullanılan kemik sintigrafisi, bilgisayarlı
tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve pozitron emisyon
tomografisi/bilgisayarlı tomografi (PET/BT) gibi yöntemlerin birbirlerine göre avantaj ve
dezavantajları mevcuttur. Önceki çalışmalarda kemik metastazlarının değerlendirilmesinde
FDG PET/BT’nin yüksek duyarlılığa sahip bir yöntem olduğu gösterilmiş ve PET
sistemlerinin
yüksek
çözünürlüğü
sayesinde
PET/BT
kemik
metastazlarının
değerlendirmesinde umut verici bir yöntem olmuştur (2-5). Kemik sintigrafisi, iskelet
sisteminde metastaz taramasında sıklıkla kullanılan ucuz ve kolay erişilebilir bir yöntem
43
olmakla birlikte özgüllüğü düşüktür. Dejeneratif hastalıklar ve diğer yangısal hastalıklarda
yanlış pozitif sonuç verebildiği gösterilmiştir (22,23).Ayrıca, önceki çalışmalarda, kuşkulu
lezyonlarda benign/malign ayrımında PET/BT’nin daha doğru bir yöntem olduğu
gösterilmiştir (7-8). PET'in sağladığı fonksiyonel bilgi ile BT'nin sağladığı morfolojik
veriler
eş
zamanlı
değerlendirildiğinde
malignite
varlığı
ve
tedaviye
yanıtın
değerlendirilmesi gibi konularda PET/BT diğer konvansiyonel görüntüleme yöntemlerine
göre daha fazla avantaj ve daha doğru bilgi sağlamaktadır.
F-18 FDG PET’in bir çok kanser tipinde kemik metastazlarını göstermedeki yüksek
tanısal doğruluğuna rağmen özellikle soliter veya az sayıda lezyon tespit edilen hastalarda
lezyonun metastaz dışındaki diğer hipermetabolik lezyonlardan ayırt edilebilmesi için
yardımcı görüntüleme yöntemlerine başvurmak gerekebilmektedir. Meme kanseri gibi bazı
kanserlerde %21’lere ulaşan soliter kemik metastazları oranları bildirilmiştir (63). Yapılan
çalışmalarda görüntüleme yöntemlerinde saptanan lezyon sayısının fazlalığının özgüllüğü
arttırdığı gösterilmiştir. Literatürde FDG PET/BT’de tespit edilen soliter kemik
lezyonlarını kapsayan başka bir çalışma mevcut olmayıp çalışmamızda elde ettiğimiz
bulgular FDG PET/BT’nin soliter kemik lezyonlarında da çoklu lezyonlardakine benzer
yüksek pozitif öngörü değerine sahip olduğunu göstermiştir.
Taira ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada; kemik metastazı olan 712 hasta
taranmış ve FDG PET/BT’nin her iki komponentinde de anormal olarak tanımlanan kemik
lezyonlarının malign olma olasılığının çok yüksek olduğu gösterilmiş ve PPV değeri %98
olarak bildirilmiştir (6). Bu yüksek değer PET/BT’nin,
soliter kemik lezyonlarının
tanısında doğru bir yöntem olduğunu ve PET/BT'de malignite lehine yorumlanan
lezyonların metastazla uyumlu çıkma olasılığının yüksek olduğunu göstermektedir. Bizim
hasta grubumuzda malign ve benign lezyonlar için eşik SUVmax değerini 4.5 olarak kabul
ettiğimizde PPV’nin %95’e yükseldiği ancak duyarlılığın %79’a gerilediği gözlendi. Oysa
eşik SUVmax değeri 1.5 olarak kabul edildiğinde PPV %91 düzeyindeydi.Hasta
grubumuzda malign ve benign lezyonlar için eşik SUVmax değerini 4.5 olarak kabul
ettiğimizde PPV’nin %91’den %95’e yükseldiği ancak duyarlılığın %79’a gerilediği
gözlendi. Hastalarımızdan sadece 2 tanesinin SUVmax değerleri 2’nin altında (1.6 ve 1.9)
bulunmuştu. Taira ve arkadaşlarının çalışmasında eşik SUVmax değeri olarak kabul edilen
2 değerini eşik değer olarak kabul ettiğimizde ise PPV değerinin %91 olarak kaldığı
duyarlılığın ise %99’a yükseldiği saptandı (6).
44
Çalışmaya dahil edilen hastaların 100’ünde litik, 59’unda sklerotik ve 33’ünde
mikst karakterde lezyonlar saptandı. Litik lezyonların sadece 1 tanesi yanlış pozitif iken
sklerotik lezyonların 11’i ve mikst lezyonların 5’i yanlış pozitif olarak değerlendirildi.
FDG PET/BT’nin soliter litik lezyonlarda pozitif öngörü değerinin (%99), sklerotik (%81)
ve mikst lezyonlara (%85) göre daha yüksek olduğu gözlendi.Daha önce yapılan
çalışmalarda da benzer şekilde FDG PET’in litik metastazları göstermede sklerotik
metastazlara oranla daha üstün olduğu bildirilmiştir (64,65).
Normal kemikte devamlı bir yeniden şekillenme sözkonusudur. Osteoklastlar
kemik rezorbsiyonunu başlattığında kemik matriksinde tümör büyümesini uyaran büyüme
faktörleri salınır. Bu geri bildirim mekanizması, myelomlu farelerle yapılan hayvan
deneylerinde gösterilmiştir(66).Yong ve arkadaşları, ardışık FDG/PET BT görüntülemeleri
ile tedaviye yanıt veren osteolitik ya da BT negatif lezyonların kademeli olarak
osteoblastik hale geldiğini bildirmişler ve bu durumu, yukarıda tariflenen geri bildirim
mekanizmasının tersinin de geçerli olabileceği şeklinde yorumlamışlardır (66). Buna göre,
kanser tedavisi sonrasında remodeling dengesi osteoblastik aktivite ve dolayısıyla kemik
oluşumu
yönüne
kaymaktadır.
Metastazların
osteolitik
ve
osteoblastik
olarak
sınıflandırılması aslında bu remodeling’in bozulduğu durumların iki ucunu yansıtmaktadır.
Farklı kanser türlerinde tümör hücrelerinin osteoklastları ve/veya osteoblastları uyaran
faktörler salgıladığı bilinmektedir. Meme kanseri hücrelerinin osteoklastları uyaran ve
osteoblastları baskılayan hücresel faktörler salgıladığı anlaşılmıştır, bununla birlikte; meme
kanserli olgularda %15-20 oranında osteoblastik paternin baskın lezyon olarak
görülebileceği bildirilmiştir (66).
Bilindiği gibi, osteoblastik metastazlar klinik pratikte prostat kanserli olgularda
sıklıkla karşımıza çıkmaktadır. Osteoblastik metastazlarda kemik yapımını gösteren serum
belirteçleri osteolitik metastazda ölçülen seviyelere göre sıklıkla daha yüksektir ve bu
belirteçlerin ölçüldüğü biyokimyasal testler klinik uygulamada sıkça kullanılmaktadır (67).
Çalışmamızda prostat kanseri olan sadece 4 hasta çalışma grubuna dahil edildi. Kemik
metastazları prostat kanserli olgularda daha yüksek oranda görülmekle birlikte; serimizde
prostat kanserli vaka sayısı sosyal güvenlik kurumunun PET/BT endikasyon listesinde
prostat ca’nın olmaması nedeniyle sadece 4 ile sınırlıydı.
PET/BT’de malign ve benign lezyonların ayrımında lezyonların morfolojik
özellikleri yanısıra FDG tutulum oranları da dikkate alınmaktadır. Yangısal hastalıklar,
45
dejeneratif durumlar ve hemanjiyom, dev hücreli tümör gibi bazı lezyonlar malign
lezyonlardan ayrımında zorluk yaşanılabilen benign durumlardır (68). Çalışmamızda
PET/BT’de yanlış pozitif (FP) sonuç alınan toplam 17 hasta mevcut olup bunların biri
(%6) litik, 11’i (%65) sklerotik ve 5’i (%29) mikst karakterdeydi. Litik lezyon MRG ile
değerlendirildiğinde, asetabulumda lokalize lezyonun kist ile uyumlu olduğu görüldü.
Sklerotik lezyonlar MRG'de sırasıyla sakrum yetmezliğine bağlı fraktür (n=1),
intramedüller fissür (n=1), Schmorl nodül ve minimal kompresyon (n=2), kemik iliği
lezyonu (n=2) ve kistik lezyon (n=1) olarak yorumlanmıştı. Ayrıca iki olguda PET'te
sklerotik bulgu veren pubik lezyonlar MRG'de fizyolojik olarak rapor edildi. PET/BT'de
T10 ve L1 vertebralardabiri mikst diğeri sklerotik karakterde görüntülenen iki lezyon
MRG’de hemanjiyom olarak yorumlandı. Hatayama ve arkadaşları, preoperatif PET, BT,
MRG ve anjiyografi ile değerlendirilmiş hemanjiyomlu 16 olgunun radyolojik
görüntüleme sonuçlarını karşılaştırmışlar ve diğer
yöntemlere kıyasla, PET’in,
hemanjiyomların diğer yumuşak doku tümörlerinden ve malign lezyonlardan ayrımında
daha güvenilir olduğunu bildirmişlerdir (68). Kemik sintigrafisinde de radyoizotop
tutulumu göstermeyen ya da çok az gösteren bu lezyonların FDG tutulumunun düşük
düzeyde olması beklenmektedir. Bununla birlikte; literatürde tibia yerleşimli, artmış FDG
tutulumu gösteren ve osteolitik karakterde PET/BT bulgusu veren bir hemanjiyom olgusu
bildirilmiştir (69). SUV değerinin düşük olması beklenen intraosseöz hemanjiyomlarda,
nadiren de olsa, yanlış pozitif sonuçlara neden olabilecek artmış FDG tutulumu olabileceği
akılda tutulmalıdır. Bu gibi olgularda MRG gibi ikinci bir görüntüleme yöntemi ile
doğrulama yapılması ve/veya histopatolojik tanı için lezyonun en azından biyopsi ile
örneklenmesi yol gösterici olabilir.
PET/BT'de mikst paternde izlenen lezyonlar intervertebral disk kalsifikasyonu
(n=1), disklerde diffüz bulging ve foraminal skleroz (n=1), disk protrüzyonu (n=2),
disklerde minimal diffüz bulging (n=1) olarak yorumlanmıştı. Sözü geçen dejeneratif
süreçlerde, enflamasyon ve ödemin yanlış pozitif sonuçlara neden olabileceği düşünüldü.
PET/BT’de kostada yine mikst karakterde izlenen bir lezyon MRG'de ekstraplevral
nodülolarak yorumlandı. Bu lezyonun PET/BT’de solunum hareketine bağlı olarak ortaya
çıkan füzyon çakıştırma artefaktına sekonder olabileceği düşünüldü.
PET/BT’de saptanan lezyonların SUVmax değerleri ortalama 8.4±5.2 (1.6-34.5)
olarak hesaplandı. Gerçek pozitif (TP) lezyonlarda SUVmax 8.8±5.3 (1.60-34.50), FP
lezyonlarda ise 4.5±1.3 (2.1-7.3) idi. TP (metastatik) ve FP (non-metastatik) lezyonların
46
ortalama SUVmax değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (P=0.001).
Bredella ve arkadaşları, patolojik kırık gelişen 33 hasta ile yaptıkları bir çalışmada benign
ve malign lezyonların SUV değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptamışlar;
akut ve kronik benign lezyonlar arasında ise SUV değeri açısından anlamlı fark olmadığını
gözlemlemişlerdir (70). Benzer şekilde, Cho ve arkadaşları vertebral kompresyon
kırıklarında benign/malign ayrımında PET/BT ve MRG'yi karşılaştırmışlar, malign
lezyonların ortalama SUVmax değerinin daha yüksek olduğunu bildirmişlerdir(71). Sözü
geçen çalışmada PET/BT'nin duyarlılığı daha yüksek, özgüllüğü ise daha düşük
bulunmuştur. Aoki ve arkadaşları, 19 primer malign kemik lezyonu yanısıra 33 primer
benign kemik lezyonunu kendi aralarında karşılaştırarak malign lezyonların SUV değerinin
daha yüksek olduğunu saptamışlardır (72). Bahsedildiği gibi, literatür verileri ile uyumlu
olan bulgularımız bir kez daha, glikolitik aktivitesi fazla olan malign lezyonlarda FDG
tutulumunun fazla olduğunun altını çizmektedir.
Çalışmamızda TP olarak değerlendirilen litik lezyonların ortalama SUVmax
değerleri 10.6±5.8, sklerotik lezyonların 6.0±3.5 ve mikst lezyonların 7.2±2.7 bulundu. Bu
gruptaki litik lezyonların SUVmax değerleri ile sklerotik ve mikst lezyonların SUVmax
değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık (tek yönlü ANOVA P<0.001, Tukey
HSD litik-sklerotik lezyonlar için P<0.001, litik-mikst lezyonlar için P<0.005) saptanırken
sklerotik ve mikst lezyonların SUVmax değerleri arasında farklılık saptanmadı (P>0.05).
FP grubunda yer alan tek litik lezyonun SUVmax değeri 5.6 olarak bulunmuştu. Bu
gruptaki sklerotik lezyonların ortalama SUVmax değeri 4.2±1.2, mikst lezyonların 5.2±1.5
olarak hesaplandı. FP grubunda da sklerotik ve mikst lezyonların SUVmax değerleri
arasında anlamlı farklılık saptanmadı (P>0.05). TP ve FP gruplarındaki sklerotik
lezyonların SUVmax değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık (P<0.05)
bulunurken mikst lezyonlar arasında fark gözlenmedi (P>0.05). Osteolitik metastatik
lezyonlarda tümör hücrelerinin daha fazla yer kapladığı düşünülmektedir. Bununla uyumlu
olarak; bizim çalışma grubumuzda da ortalama SUVmax değeri litik lezyon grubunda daha
yüksek saptanmıştı (64,73).
Bütün hastalara görüntüleme öncesi (pre-PET) ve sonrası (post-PET) TNM
sistemine göre evreleme yapılmıştır. Bu evrelemede 5 hastanın evresi PET öncesinde evre
I iken (%2), PET sonrasında evre IV’e; 9 hastanın pre-PET evresi evre II iken (%6), postPET evresi evre IV’e ve 61 hastanın pre-PET evresi evre III iken (%35), post-PET evresi
evre IV’e yükselmiştir. Kalan 100 hastanın pre-PET evresi evre IV olup post-PET
47
evrelerinde değişiklik saptanmamıştır. Bütün hastalar birlikte değerlendirildiğinde PET’in
75 hastada (%39) hastalığın evresini değiştirdiği, evre I, II veya III’ten evre IV’e
yükselttiği
tespit
edildi
(Tablo
4.1).
Hastalar
primer
hastalıklarına
göre
gruplandırıldıklarında meme kanseri grubundaki 35 hastadan 1’inin evre II’den evre IV’e,
15’inin evre III’ten evre IV’e yükseldiği gözlenmiştir. Toplam 16 (%46) meme kanseri
hastasının PET sonrasında evresinin değiştiği saptanmıştır. Günümüzde kanser olgularında,
her hasta için farklılık göstermekle birlikte, cerrahi, kemoterapi ve radyoterapi seçenekleri
tek başına ya da kombine edilerek kullanılmaktadır. Uzak metastazın ve/veya komşu
organların
tutulumu
durumunda
küratif
tedavi
seçeneklerinden
palyatif
tedavi
seçeneklerine geçileceği için cerrahi müdahale içeren ya da içermeyen küratif tedavi
rejimlerinin uygulanması için bölgesel/uzak yayılımın dışlanması gerekmektedir. Bu
nedenle, çalışma grubumuzdaki olgularda PET/BT bulguları doğrultusunda evre değişikliği
olması hastaların tedavisini ve prognozunu etkilemiştir.
Çalışmamızda 192 hastada 38 (%20) PET/BT ile pozitif sonuç alınmıştır. Bu
olgulardan 38 (%20)'inde PET/BT sonuçları yüksek klinik etkiye sahipken, 60 (%31)
hastada orta düzeyde, 65 (%34) hastada düşük klinik etki sağlamıştır. PET/BT ile pozitif
sonuç alınan 29 (%15) hastada bulgularımız tedavi kararında etkili olmamıştır. Tedaviye
yüksek etki en fazla meme kanseri (14 hasta) ve akciğer kanseri (10 hasta) grubunda tespit
edilmiştir. Önceki çalışmalarda akciğer kanseri ve renal hücreli karsinom olgularında
PET/BT'nin klinik etkisinin yüksek olduğu gösterilmiştir (60-62). Özellikle küçük hücreli
akciğer kanseri olgularında başlangıç evrelemesinde PET/BT’nin önemi yaygın olarak
kabul edilmektedir. Tümörün köken aldığı dokudan bağımsız olarak, tüm kanser tipleri için
uzak metastaz varlığının dışlanması tedavi planlaması için gereklilik taşımaktadır. Meme
kanseri, baş boyun yerleşimli skuamöz hücreli karsinom, jinekolojik kanserlerde
PET/BT’nin önemli klinik etkisinin olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur (74,75,76,77).
Çalışmamızın kısıtlamaları arasında özellikle iki başlık dikkat çekmektedir.
Bunlardan ilki histopatolojik doğrulamanın sadece 12 hastada gerçekleştirilmiş olmasıdır.
Diğer hastalarda PET/BT tanıları diğer radyolojik yöntemlerle ve klinik izlemle
karşılaştırma yoluyla doğrulanmıştır. Lezyonların yerleşim yerinin biyopsiye uygun
olmaması ve hastaların invaziv girişimler için uygun olmaması histopatolojik tanı
verilememesinin en önemli nedeni olarak kabul edilebilir. Bunun dışında, daha önce de
bahsedildiği gibi, ülkemizde PET/BT endikasyonları arasında prostat kanseri olmadığından
çalışmamıza sadece 4 prostat kanserli olgu alınmıştır. Bu nedenle, bulgularımız prostat
48
kanserli olgular için özelleştirilememekte olup prostat kanserli olgularda FDG PET/BT'nin
soliter kemik lezyonlarının değerlendirilmesindeki yerini araştırmak için daha geniş
serilerle yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.
49
6. SONUÇ
Onkolojik hastalarda tespit edilen soliter kemik lezyonlarının görüntüleme
yöntemleri ile değerlendirilmesi çoklu lezyonlara oranla daha güçtür. Farklı kanser tanıları
alan 192 hastanın dahil edildiği çalışmamızdaelde ettiğimiz bulgular FDG PET/BT’nin
soliter kemik lezyonlarında da çoklu lezyonlardakine benzer yüksek pozitif öngörü değeri
ve duyarlılığa sahip olduğunu göstermiştir.FDG PET/BT morfolojik bulguların
fonksiyonel verilerle birleştirildiği ve dolayısıyla daha güvenilir bilgi sağladığı düşünülen
bir görüntüleme yöntemi olup bulgularımız soliter kemik lezyonlarının tanısında
PET/BT'nin güvenilir bir yöntem olduğunu ve PET/BT’de tespit edilen soliter kemik
lezyonlarının
klinik
uygulamada
hasta
yönetimini
göstermektedir.
50
yüksek
oranda
etkilediğini
7. KAYNAKLAR
1. Coleman R.Incidence and distribution of bone metastases. Metastatic Bone Disease
(Diel I J, Kaufmann M, Bastert G, eds). Berlin: Springer-Verlag. 20-31,1994.
2. Fogelman I, Cook G, İsrael O, Van der Wall H. Positron tomography and bone
metastases. Semin Nucl Med35:135-142, 2005.
3. Buck AK, Schirrmeister H, Reske SN. Musculoskeletal tumors. PET and PET-CTin
oncology. (Oehr P, Biersack HJ, Coleman E, eds). Berlin Heidelberg, Springer-Verlag.
275-289, 2004.
4. Nakamoto Y, Osman M, Wahl RL. Prevalence and patterns of bone metastases detected
with positron emisson tomography using F-18 FDG. Clin Nucl Med 28:302-307, 2003.
5. Nakamoto Y, Cohade C, Tatsumi M, Hammoud D, Wahl RL. CT appearance of bone
metastases detected with FDG PET as part of the same PET/CT examination. Radiology
237:627-634, 2005.
6. Taira AV, Herfkens RJ, Gambhir SS, Quon A-Detection of bone metastases: assessment
of integrated FDG PET/CT imaging. Radiology 243:204-211, 2007.
7. Schmidt GP, Schoenberg SO, Schmid R, Stahl R, Tiling R, Becker CR, Reiser MF,
Baur-Melnyk A Screening for bone metastases: whole-body MRI using a 32-channel
system versus dual-modality PET-CT. Eur J Radiol 17: 939-949, 2007.
8. Ghanem N, Uhl M, Brink I, Schäfer O, Kelly T, Moser E, Langer M Diagnostic value of
MRI in comparison to scintigraphy, PET, MS-CT and PET/CT for the detection of
metastases of bone. Eur J Radiol 55: 41-55, 2005.
9. Gray H. Osteology. Anatomy of the Human Body. (Gross CM ed). Philadelphia, Lea
and Febiger, 95-285, 1973.
10. Yenerman M. Tümörlerin yayılmaları. Genel Patoloji . İstanbul, Nobel Tıp Kitabevi,
Cilt 2,133-1358, 1994.
11. Larry J. Suva, Charity Washam, Richard W. Nicholas, and Robert J. GriffinBone
metastasis: mechanisms and therapeutic opportunities. Nat Rev Endocrinol
218,2011.
51
7: 208–
12. Liotta LA, Stetle-Stevenson WG. Principles of moleculer cell biology of cancer:
Canser metastases. Cancer Principles and Practice of Oncology ( Devita VT, Hellman S,
Rosenberg SA, eds). 3rd edition. Philadelphia, JB. Lippincott Company, 98-115, 1989.
13. Malawer MM, Delaney TF. Treatment of metastatic cancer to bone.Cancer, Principles
and Practice of Oncology (DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA eds). 4th edition.
Philadelphia, JB Lippincott Company, 2225-2245, 1993.
14.Fordham WE, Ali A. Skeletal imaging in malignant disease. Diagnostic Nuclear
Medicine (Gottschalk A, Hoffer PB, Potchen EJ eds). Second edition. Philadelphia,
Lippincott Williams &Wilkins.Golden’s Diagnostic Radiology, 1011-1032, 1988.
15. Çildağ O, Zamani A, Çelik P, Yağız D, Oymak S, Yakıt C. Paraneoplastik sendromlar.
Akciğer kanseri multidisipliner yaklaşım. ( Akkoçlu A, Öztürk C, eds). Ankara, Bilimsel
Tıp Yayınevi, 192-201, 1999.
16. Robert E. Coleman Clinical Features of Metastatic Bone Disease and Risk of Skeletal
Morbidity. ClinCancer Res 12:6243-6249, 2006 .
17. Brown HK, Healey J. Metastatic cancer of bone. Cancer: Principles and Pratice of
Oncology (DeVita T, Hellman S, Rosenberg A eds). 6th. edition. Philadelphia, Lippincott
Williams &Wilkins, 2713-2729, 2001.
18. Paterson AHG. The potential role of biphosphonates as adjuvant therapy in the
prevention of bone metastase. Cancer, 88:3038-3046, 2000.
19. Kosteva J, Langer C. The changing landscape of the medical management of skeletal
metastases in nonsmall cell lung cancer.Current Opinion in Oncology 20:155–161, 2008.
20. Clines GA and Guise TA Hypercalcaemia of malignancy and basic research on
mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone. Endocr Relat
Cancer 12: 549–583, 2005.
21. Mundy GR.Mechanisms of bone metasteses. Cancer 80:1546-1556, 1997.
22. Ryan PJ, et al. The bone scan; where are we now? Semin Nucl Med 25:76-91, 1995.
52
23. Tryciecky EW, Gottschalk A, Ludema K. Oncologic imaging: interactions of nuclear
medicine with CT and MRI using the bone scan as a model. Semin Nuc Med 27: 142-145,
1997.
24. Totty WG, McEnery KW, Renner JB et al. Musculoskeletal CT.Computed body
tomography with MRI Correlation. (Lee JKT, Stanley RJ, Sagel SS, Heiken JP eds).3rd
edition. Philadelphia, Lippincott-Raven.Volume 2, 1343-1448, 1998.
25. Porter A, Benda R, Ben-Josef E. Pallition of metastases: Bone and spinal cord. Clinical
Radiation Oncology. (Gunderson&Teper eds).Second edition. Churchill Livingstone, 299313, 2000.
26. Mizowaki T, Araki N, Nagata Y, Negoro Y, Aoki T, Hiraoka M. The use of permanent
magnetic resonance imaging system for radioteraphy treatment planning of bone
metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 49: 605-611, 2001.
27. Özgüven MA, Öztürk E. Pozitron Emisyon Tomografisi el kitabı. 1-14, 2004.
28. Eubank WB, Mankoff DA, Vesselle HJ, et al. Detection of locoregional and distant
recurrences in breast cancer patients by using FDG PET. Radiographics 22:5-17, 2002.
29. Hathaway PB, Mankoff DA, Maravilla KR, et al: Value of combined FDG PET and
MR imaging in the evaluation of suspected recurrent local-regional breast cancer:
preliminary experience. Radiology 210:807-814, 1999.
30. McDonough MD, De Peri ER, Mincey BA. The role of PET imaging in breast cancer.
Curr Oncol Rep 6:62-68, 2004.
31. Seibel MJ. Bone metabolism. Springer Heidelberg 457–465, 2003.
32. Garnero P, Delmas PD. Measurement of biochemical markers: Methods and
limitations. Principles of bone biology. San Diego, Academic Pres, 1277–1291, 1996.
33. Brownell G, Burnham C. MGH Positron Camera.TomographicImaging in Nuclear
Medicine. (Freedman G. ed) New York, Society of Nuclear Medicine. 154-164,1973.
34. Burnham C, Brownell G. A Multi-Crystal Positron Camera. IEEE Trans Nucl Sci
NS19:201-205, 1972.
35. Anger H. Gamma-Ray and Positron Scintillation Cameras. Nucleonics 21:56-59, 1963.
53
36. Muehllehner G, Buchin M, Dudek J. Performance Parameters of Positron Imaging
Camera. IEEE Trans Nucl Sci NS 23: 528-537, 1976.
37. Hounsfield G, Ambrose J. Computerized Transverse Axial Scanning (Tomography).
PartI, Description of System, Part II, Clinical Applications. Br J Radiol 46: 1016-1047,
1973.
38. Nutt R. 1999 ICP Distinguished Scientist Award. The History of PET. Mol Imaging
Biol 4: 11-26, 2002.
39. European Association of Nuclear Medicine (EANM) web-sitesi: http://www.eanm.org
40. Society of Nuclear Medicine (SNM) web-sitesi :http://www.snm.org
41. Sorenson JA, Phelps ME. Physics in Nuclear Medicine. Second edition. Orlando, FL,
Grune & Stratton Inc. 1987.
42. Bushberg JT, Seibert JA, Leidholdt EM Jr, Bone JM. The Essential Physics of
MedicalImaging. Baltimore, MD, Williams & Wilkins, 1994.
43. JAMA Council on Scientific Affairs. PET Panel. Cyclotrons and Radiopharmaceuticals
inPET. JAMA 259: 1854-1860, 1988.
44. Fahey FH. Data Acquisition in PET Imaging. J Nucl Med Technol 30: 39-49, 2002.
45. Fahey FH. PET Instrumentation. Radiol Clin North Am 39: 919-929, 2001.
46. Knesaurek K. New Developments in PET Instrumentation: quo vadis PET. J Nucl Med
42: 1831-1842, 2001.
47. Humm JL, Rosenfeld A, Del Guerra A. From PET Detectors to PET Scanners. Eur J
Nucl Med Mol Imaging 30: 1574-1597, 2003.
48. Phelps ME, Cherry SR. The Changing Design of Positron Imaging Systems.
ClinPositron Imaging 1: 31-45, 1998.
49. Melcher CL. Scintillation Crystals for PET. J Nucl Med41:1051-1055, 2000.
50. Adam LE, et al. Performance of a Whole-Body PET Scanner Using Curve-Plate
NaI(Tl)Detectors. J Nucl Med 42: 1821-1830, 2001.
51. Ell PJ, Schulthess GK. PET/CT A New Road Map. Eur J Nucl Med Mol Imaging
29:719-720, 2002.
52. Knesaurek K, Machac J, Krynyckyi BR, Almeida OD. Comparison of 2-D and 3-D
82RbMyocardial Perfusion PET Imaging. J Nucl Med44:1350-1356, 2003.
54
53. Bailey DL. Transmission Scanning in Emission Tomography. Eur J Nucl Med 25: 774787, 1998.
54. Nakamoto Y, et al. PET/CT: Comparison of Quantative Tracer Uptake
betweenGermanium and CT Transmission Attenuation-Corrected Images. J Nucl
Med43:1137-1143, 2002.
55. Goerres GW, et al. PET and PET CT of the Head and Neck: FDG uptake in
NormalAnatomy in Benign Lesions and in Changes Resulting from Treatment. AJR; 179:
1337-1343, 2002.
56. Wahl RL (Ed). Principles and Practice of PET. Philadelphia, Lippincott Williams
&Wilkins, 2002.
57. Delbeke D. Oncological Applications of FDG-PET Imaging. J Nucl Med 40:17061715,1999.
58. Faulhaber FH, Mehta I, Echt EA, et al. Perfecting the Practice of FDG-PET: Pitfalls
and Artefacts. (Freeman LM ed) Nucl Med Annual. Philadelphia, Lippincott, pp 149-214,
2002.
59. Baum RP, Przetak C. Evaluation of Therapy Response in Breast and Ovarian Cancer
byPET. J Nucl Med; 45: 257-268, 2001.
60. Hicks RJ, Kalff V, MacManus MP, Ware RE, McKenzie AF, Matthews JP, Ball DL.
The utility of (18)F-FDG PET for suspected recurrent non-small cell lung cancer after
potentially curative therapy: impact on management and prognostic stratification. J Nucl
Med 42: 1605-1613, 2001.
61. Hicks RJ, Kalff V, MacManus MP, Ware RE , Hogg A, McKenzie AF, Matthews JP,
Ball DL (18)F-FDG PET provides high-impact and powerful prognostic stratification in
staging newly diagnosed non-small cell lung cancer. J Nucl Med42:1596-1604, 2001.
62. Rodriguez Martinez de Llano S, Jimenez-Vicioso A, Mahmood S, Carreras- Delgado
JL. Clinicalimpact of (18)F-FDG PET in management of patients with renal cell
carcinoma. Rev Esp Med Nucl 29: 12-9, 2010.
63. Boxer DI, Todd CE, Coleman R, Fogelman I. Bone secondaries in breast cancer: the
solitary metastasis. J Nucl Med 30: 1318-1320, 1989.
55
64. Cook GJ, Houston S, Rubens R, Maisey MN, Fogelman I. Detection of bone
metastases in breast cancer by 18FDG PET: differing metabolic activity in osteoblastic
and osteolytic lesions. J Clin Oncol 16: 3375-3379, 1998.
65. Nakai T, Okuyama C, Kubota T, Yamada K, Ushijima Y, Taniike K, Suzuki T,
Nishimura T.Pitfalls of FDG-PET for the diagnosis of osteoblastic bone metastases in
patients with breast cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 32:1253-1258, 2005.
66. Yong Du, Ian Cullum, Tim M. Illidge, and Peter J. Ell.. Fusion of metabolic function
and
morphology:
sequential
[18F]
fluorodeoxyglucose
positron-emission
tomography/computed tomography studies yield new insights into the natural history of
bone metastases in breast cancer. J Clin Oncol 25:3440-3447, 2007.
67. Beheshti M, Vali R, Waldenberger P, Fitz F, Nader M, Loidl W, Broinger G, Stoiber F,
Foglman İ, Langsteger W Detection of bone metastases in patients with prostate cancer by
18F fluorocholine and 18F fluoride PET-CT: a comparative study.Eur J Nucl Med Mol
İmaging 35: 1766-74, 2008.
68. Hatayama K, Watanabe H, Ahmed AR, Yanagawa T, Shinozaki T, Oriuchi N, Aoki J,
Takeuchi K, Endo K, Takagishi K. Evaluation of hemangioma by positron emission
tomography: role in a multimodality approach. J Comput Assist Tomogr27:70-77, 2003.
69. Cha JG, Yoo JH, Kim HK, Park JM, Paik SH, Park SJ. PET/CT and MRI of intraosseous haemangioma of the tibia.Br.J Radiol 85: 94-98, 2012.
70. Bredella MA, Essary B, Torriani M, Ouellette HA, Palmer WE. Use of FDG-PET in
differentiating benign from malignant compression fractures. Skeletal Radiol 37: 405-413,
2008.
71. Cho WI, Chang UK.Comparison of MR imaging and FDG-PET/CT in the differential
diagnosis of benign and malignant vertebral compression fractures. J Neurusurgb
Spine14:177-183, 2011.
72. Aoki J, Watanabe H, Shinozaki T, Takagishi K, Ishijima H, Oya N, Sato N, Inoue T,
Endo K. FDG PET of Primary Benign and Malignant Bone Tumors: Standardized Uptake
Value in 52 Lesions. Radiology 219:774–777, 2001.
73. Peterson JJ, Kransdorf MJ, O’Connor MI. Diagnosis of occult bone metastases:
positron emission tomography. Clin Orthop 2003 415: 120–128, 2003.
56
74. Gunalp B, Ince S, OZGUR A, Karacalıoğlu AO, Ayan A, Emer O, Alagoz E. Clinical
18
impact of
F-FDG PET/CT on initial staging and therapy planning for breast cancer.
Experimental and therapeutic medicine 4: 693-698, 2012.
75. Sörensen J. How Does the Patient Benefit from Clinical PET? Theranostics.2:427-436,
2012.
76.Connell CA, Corry J, Milner AD, Hogg A, Hicks RJ, Rischin D, Peters
LJ.Clinical impact of,and prognostic stratification by, F18 FDG PET/CT in head and neck
muco squamous cell carcinoma. Head Neck.29:986-995, 2007.
77.Dalla Palma M, Gregianin M, Fiduccia P, Evangelista L, Cervino AR, Saladini G,
BorgatoL,NicolettoMO,ZagonelV. PET/CT imaging in gynecologic
a critical overviewof
its clinical impact and
Rev Oncol Hematol 83: 84-98, 2012.
57
malignancies:
ourretrospective single center analysis. Crit