Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler

Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler

Dr. Meral Kurt
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Radyasyon Onkolojisi AD
20. Ulusal Kanser Kongresi 2013
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler
• Erken tanı, tedavi yöntemleri ve destek bakımdaki
gelişmeler sonucu kanserden sağ kalanların sayısı
artmıştır ve tüm kanserler birlikte ele alındığında 5
yıllık sağ kalım oranı %66’dır (SEER/S. F. Altekruse 2010) .
Radyoterapi tüm kanser hastalarının %50’de kullanılan
bir tedavi yöntemidir;
• Kanser rekürrens riskini azaltır,
• Tümör kontrolünü ve sağ kalımı geliştirir.
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler
• İlk kanser tedavisinin tetiklemesi ve uzamış sağ kalım,
İkincil kanser geliştirme riski taşır.
• İkincil kanserler bütün kanser tanılarının %18’ni oluşturur.
En sık görülen kanserler arasında 3. sırada yer alır.
(SEER/ A. B.
Gonzales 2011 )
• Toplum ile karşılaştırıldığında kanserden sağ kalanlar
%14 daha fazla riske sahiptir;
-Yaşam tarzı,
-Genetik faktörler,
-İlk kanser tedavisi ile ilişkilidir.
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler
• Kanser tanılı sağ kalan erişkinlerde Radyoterapiye bağlı
ikincil kanser riski <%10’tür (SEER/ A. B. Gonzales 2011 ).
• Radyoterapiden kaynaklanan kanserlerin karakteristik
özellikleri
-İlk kanser ve ikincil kanserin histolojik özellikleri farklıdır,
-İkincil kanser ilk kanserin Radyoterapi alanı içinde veya alan
kenarına yakındır,
-İkincil kanser gelişimi için 5 yıl veya daha fazla latent
periyod gereklidir.
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserlerde
Artma Endişesi
• Meme ve prostat kanseri nedeni ile tedavi görmüş
erken evre hastalarda 15 yıllık sağ kalım beklentisi
yaklaşık %75’tir.
• Tahmini radyasyonun indüklediği kanser
gelişim riski 1980’lerde tedavi görmüş prostat
kanserli +10 yıl yaşam beklentisi olan hastada
≈%1,25’tir (SEER/ A. B. Gonzales 2011 ).
Proportion with no second primary cancer
Radyoterapi/Cerrahi ile tedavi edilmiş 2,000 prostat kanserli
hastada ikincil kanser oranları (1984 to 2005)
vs. matched prostate cancer patients who underwent surgery
1.0
Surgery
14%
0.8
28%
Radiotherapy
0.6
0.4
0.2
0.0
Data from William
Beaumont Hospital
0
5
10
15
Time (years)
20
25
Huang et al 2011
Erişkinlerde Radyoterapi sonrası ikincil
kanserlerin görülme sıklığı
(SEER/ A. B. Gonzales 2011 ).
Orta yaşta radyasyona maruz kalanlarda yaşam
boyu kanser riski yüksektir
4000
Lifetime attributable cancer risk per
10 6 individuals exposed to 10 mGy
5000
From BEIR-VII (2006)
4000
Female
3000
2000
Male
1000
BEIR
0
0
0
10
20
30
40
50
Age at Exposure
•
Shuryak et al 2010
2000
60
70
80
0
BEIR-VII
20
40 60 80
Age at Exposure
Gençlik döneminde tedavi edilmiş, yaşam beklentisi fazla hastalarda RT bağlı ikincil
kanserlerin önemi artmaktadır.
*Biologycal Effect of Ionizing Radiation
Işınlama sırasında yaşın fonksiyonu olarak yaşam boyu
absolu risk
Excess lifetime risk
4000
6000
3000
4000
2000
ALL CANCERS
CANCERS
ALL
80
LIVER
CANCER
60
COLON
CANCER
300
40
200
400
2000
1000
20
100
200
00
0
0
0
BREAST
CANCER
1200
STOMACH
CANCER
120
80
200
400
40
100
0
0
20
40
60
80
0
0
20
40
60
80
Age at exposure (years)
Excess lifetime risks per 0.1 Gy per 105 persons
0
0
20
40
60
80
BLADDER
CANCER
300
800
LUNG
CANCER
600
0
20
40
60
80
Blue = BEIR VII (2006)
Red = 2010 analysis
Shuryak et al JNCI 2010
Erişkinlerde Radyoterapi sonrası ikincil kanserlerin görülme
sıklığında radyasyon dozu ile orantılı artma eğilimi vardır
(SEER/ A. B. Gonzales 2011 ).
Erişkinlerde Yüksek doz RT uygulaması sonrası geçen
latent dönem ile ikincil kanser görülme sıklığı artar
(SEER/ A. B. Gonzales 2011 ).
– Latency 5–9 yrs Latency 10–14 yrs Latency 15+ yrs
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1st cancer site
RR(95% CI)
Oral/pharynx (excl lip)
1.12(0.99–1.27)
Rectum*
1.13(0.94–1.35)
Larynx
1.57(1.08–2.36)
Lung (non-small cell)
1.12(0.98–1.27)
Female breast
1.17(1.05–1.30)
Cervix (external beam)*
1.18(0.79–1.75)
Endometrium (external beam)*1.30(1.08–1.56)
Prostate (external beam)* 1.39(1.29–1.50)
Thyroid*
0.89(0.49–1.55)
RR(95% CI)
1.14(0.95–1.38)
1.33(1.03–1.70)
1.04(0.66–1.70)
1.37(1.12–1.65)
1.42(1.24–1.62)
1.55(1.00–2.40)
1.99(1.60–2.47)
1.59(1.41–1.80)
1.03(0.47–2.14)
RR(95% CI)
0.95(0.74–1.22)
0.91(0.64–1.27)
1.29(0.75–2.30)
1.62(1.23–2.09)
1.56(1.34–1.81)
2.59(1.84–3.68)
2.18(1.78–2.65)
1.91(1.53–2.38)
1.21(0.64–2.17)
p-trend
0.34
0.54
0.45
0.0079
0.0013
0.0032
<0.0001
0.0031
0.47
Güncel radyoterapiye bağlı ikincil
kanser gelişim riskini saptarken
•
•
•
•
Retrospektif epidemiyoloji çalışmalarında
radyoterapi protokollerinde;
- Toplam verilen doz farklı,
-Fraksiyonasyon ve doz rate farklı,
-Normal doku doz dağılımı farklıdır.
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler
IMRT X 3B KRT
• Modern IMRT tekniği normal dokuların yüksek doz
alan miktarını minimize eder
Fakat düşük doz alan normal dokuların geniş bir
volümünün artmasına sebep olur
-Çok alan sayısı,
-Daha fazla sızıntı,
-Daha yoğun serpinti.
Yüksek doz alan küçük volüm=3B KRT ?
Düşük doz alan geniş volüm=IMRT?
İkincil Kanser
IMRT vs. 3BKRT
Radyasyonun indüklediği karsinogenezde doz-cevap eğrisinin şekli anahtar rol
oynar
High doses do matter
Cancer Risk
High doses don’t matter
OR
total dose
total dose
• IMRT yüksek dozu minimize ederek yardımcı olamaz
•
IMRT’nin ekstra düşük dozları kötüdür
•
•
IMRT yüksek dozları minimize ederek yardımcıdır
IMRT’nin ekstra düşük dozları daha az önemlidir
Yüksek dozlarda Karsinogenezisin Standart Modeli:
Onkojenik transformasyon& Hücre ölümü arasındaki ilişki
Gray 1965
SURVIVAL
SURVIVAL
ONCOGENIC
TRANSFORMATION
TRANSFORMATION
DOSE
Epidemiyoloji çalışmalarında yüksek dozlarda
risk küçük değildir
B
Breast cancer excess relative risk
Median age at exposure:23 Median attained age: 42
A-bomb data
Hodgkins data
Standard model
50
40
RT-induced
breast cancer
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
Dose (Gy)
30
35
40
45
Hodgkins data:
Travis 03,
Van Leeuwen 03
Epidemiyoloji çalışmalarında yüksek dozlarda
risk küçük değildir
A
15
25
A-bomb data
Hodgkins data
Standard Model
120
20
RT-induced
lung cancer
10
15 80
V36
Lung cancer excess relative risk
Median age at exposure:45 Median attained age: 58
10
5
40
5
0
0
0
5
10
15
20
25
Dose (Gy)
30
35
40
45
0
Hodgkins data:
Gilbert 2003
Radyoterapi sürecinde hücre sayıları ve takip
eden normal doku repopulasyonu
End RT
Radiation-induced
pre-malignant cells
Sachs &
Brenner 2005
Yüksek dozlarda kanser riskinde 3. önemli mekanizma: Organ
repopulasyonu sürecinde premalign hücrelerin
proliferasyonudur
Sachs & Brenner 2005
Yüksek dozda kanser riskini nasıl hesaplamalıyız?
Hangi organa, yaşa ve cinsiyete spesifiktir?
1.
Düşük dozlarda (~2 Gy) tahmini risk değerleri (yaş, cinsiyet
ve spesifik organ) A-bombası yaşayanlarından elde
edilmiştir
2.
Düşük dozlardaki relatif risk Batı toplumlarındaki belirli yaş
ve cinsiyetteki populasyona uyarlanırken standart model
kullanılmıştır
3.
Fraksiyone edilmiş yüksek dozlara mekanistik model
kullanılarak düşük doz riski ekstrapole edilmiştir
4.
(initiation/killing/repopulation)
Sachs & Brenner 2005
Radyasyonun indüklediği meme kanseri:Yüksek
dozlarda tahmini relatif risk
B
Breast cancer excess relative risk
Median age at exposure:23 Median attained age: 42
Hodgkins data
Repopulation model
MeanSimplified
exposure age:
23
model
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
Dose (Gy)
30
35
40
45
Brenner et al 2006
JNCI 98: 1974-86 (2006)
PNAS 102:13040-5 (2005)
Radyasyonun indüklediği akciğer kanseri:
Yüksek dozlarda tahmini relatif risk
A
Median age at exposure:45 Median attained age: 58
Lung cancer excess relative risk
15
25
Hodgkins data
Repopulation model
Mean
exposure
age:45
Simplified
model
120
20
10
15 80
10
5
40
5
0
0
0
5
10
15
20
25
Dose (Gy)
30
35
40
45
0
Brenner et al:
JNCI 98: 1974-86 (2006)
PNAS 102:13040-5 (2005)
İkincil Kanser
IMRT vs. 3BKRT
Radyasyonun indüklediği karsinogenezde doz-cevap eğrisinin şekli anahtar rol
oynar
High doses do matter
Cancer Risk
High doses don’t matter
OR
total dose
total dose
• IMRT yüksek dozu minimize ederek yardımcı olamaz
•
IMRT’nin ekstra düşük dozları kötüdür
•
•
IMRT yüksek dozları minimize ederek yardımcıdır
IMRT’nin ekstra düşük dozları daha az önemlidir
Bilateral breast DVH
30 year old female,
35 Gy mantle RT,
20 fractions
0
1000
2000
3000
+
4000
Excess relative risk after 20 years
Volume exposed to given dose
Modern Radyoterapi Protokolleri için ikincil kanser riski
tahmininde bu yaklaşımları kullanabiliriz
7
6
5
4
Breast cancer ERR after 20
years
3
2
30 year old female,
20 fractions
1
0
0
1000
Dose (cGy)
 ERR = 2.1 [1.1, 6.1]
Koh et al 2007
ERR contribution / unit dose
V1
2000
3000
4000
Dose (cGy)
Contributions of different
doses to the overall risk
V5
0
1000
2000
Dose (cGy)
3000
4000
Radyoterapiye Bağlı İkincil Kanserler
Radyoterapide:
-Doz,
-Doz hızı,
-Işınlanan volümün boyutu,
-Doz dağılımı dikkate alınarak
Maksimal tolerabl doz yerine, minimal effektif doz kullanılabilir
Tubiana M,Radiotherapy and Oncology 2009
Teşekkürler