Tam Metin
advertisement
KANDİDEMİ Dr.Hüsnü Pullukçu Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, İzmir Tel: 0-232-3904775 e-posta: [email protected] Artan tanı ve tedavi amaçlı invazif girişimler, gelişen cerrahi teknikler, bağışıklığı baskılanan hasta sayılarının artışına paralel olarak hastane kökenli enfeksiyon sorunlarının da arttığı bilinen bir gerçektir. Özellikle büyük cerrahi girişimlerin yapıldığı, organ transplantasyonu ve kanser tedavilerinin yoğun olarak uygulandığı üçüncü basamak hastanelerle, büyük yoğun bakım üniteleri (YBÜ)’ne sahip hastanelerde bu enfeksiyonlar önemli problemler arasında yer almaktadır. Ülkemizde nozokomiyal enfeksiyonların sıklığına bakıldığında; 22 merkezin katıldığı bir nokta prevalans çalışmasında YBÜ’lerde %49, anestezi ve reanimasyon ünitesi bazlı bir çalışmada %51.8, nöroloji yoğun bakım ünitesi bazlı bir diğer çalışmada ise %88.9 oranında olduğu görülmektedir.1-3 Ülkemizdeki benzer çalışmalarda kan dolaşımı enfeksiyonları (KDE) 2.-3. sıralarda yer almaktadır.4-5 Kateter ile ilişkili KDE başlığı altında yayınlanan çalışmalara bakıldığında etkenler içerisinde KNS ve S. aureus’un 1-2. sıralarda oldukları, bu iki etkeni Pseudomonas spp, Acinetobacter spp, Klebsiella spp, Enterokok, E. coli ve kandidaların izlediği görülmektedir. Günümüze yakın çalışmalarda önceki yıllara göre kandida türlerinin 7.sıralardan 3-5.sıralara yükseldiği oldukça dikkat çekicidir (Tablo 1).6 Kandida türleri normal floranın bir parçasıdır. Normalde yenidoğan döneminde ve doğumdan kısa bir süre sonra ağız, boğaz, bağırsaklar ve genitoüriner bölgeye kolonize olur. Gastrointestinal kanalda, balgamda, kadın genital yolunda ve foley kateteri yerleştirilmiş hastaların idrarında bulunabilirler. Sağlık çalışanlarının cildinde taşınabilirler. Endojen florada değişiklikler sonucu, cilt ve mukoza yüzeylerinde çoğalabilirler. Kandida enfeksiyonları genellikle endojen kaynaklı olsa da, insandan insana geçiş ile hastane ortamından da kazanılabilir. En fazla KİKDE* görülen klinik Kan kültürün de de üreme (%) 1. sıra etken 2. sıra etken 3. sıra etken 4.sıra etken 5.sıra etken Kandidemi **** Araştırmacı, merkez, yayın yılı, çalışmanın yapıldığı bölüm, Etken sayısı (n) Tablo 1. Ülkemizde bildirilen yayınlarda Kateter ilişkili KDE’lerin sıklığı ve etken dağılımı (Kaynak 6’dan modifiye edilmiştir). Çiftçi C, Antalya, 2003, Hastane geneli 26 YBÜ Veri yok S. aureus KNS Klebsiella spp Enterococcus spp E.coli 7.sıra Can B, İstanbul, 2005, Hastane geneli Gazi H, Manisa, 2006 Hastane geneli Ergin ÖY, İzmir, 2006, YBÜ*** Bayraktar B, İstanbul, 2007, Hastane geneli 243 - Veri yok KNS S.aureus Pseudomonas spp Enterokok 7.sıra 202 YBÜ Veri yok KNS P. aeruginosa A. baumannii Acinetobacter spp, Klebsiella spp Kandida S. aureus 4.sıra 47 - 26 KNS S.aureus Acinetobacter spp P. aeruginosa E.coli 6.sıra 83 Nefroloji Veri yok S. aureus KNS Pseudomonas spp Acinetobacter spp Kandida 5.sıra Geyik MF, Diyarbakır, 2007, Hastane geneli 15 - Veri yok Staphylococcus spp E.coli Pseudomonas spp Stenotrophomona s maltophilia Klebsiella spp A.baumann ii - Leblebicioğlu H, Samsun, 2007, Çok merkezli, YBÜ - - Veri yok Acinetobacter spp S. aureus Enterobacteria ceae KNS Pseudomonas spp Kandida 5.sıra Pişkin N, Zonguldak, 2008 Hastane geneli 37 Nefroloji 94 S. aureus KNS Enterobacter spp K. pneumoniae, Kandida P. aeruginosa, E.coli Acinetobacter spp, Proteus spp 3.sıra Engin DÖ, İstanbul, 2009 Beyin Cerrahisi 7 - Veri yok S. aureus Pseudomonas spp Acinetobacter spp Enterobacter spp Kandida 5.sıra *KİKDE: Kateter ilişkili kan dolaşımı enfeksiyonu **İzole edilen Gram olumlu bakterilerin yüzde oranı/izole edilen Gram olumsuz bakterilerin yüzde oranı ***YBÜ: Yoğun bakım ünitesi ****Kandidemilerin KDE içindeki sıklık sırası Risk faktörlerine maruz kalınması, sekonder hematojen yayılımı mümkün kılmaktadır. Kolonizasyon, kandidoz gelişimini kolaylaştırır. Ancak, kandida suşlarının genotiplendirmesi esas alınarak yapılan çalışmalarda, pek çok ciddi kandidoz olgusundan endojen kolonizasyonun sorumlu oldugu gösterilmistir.7 Kandida türlerinin invazyonunda, sağlam deri en etkili bariyerdir. Cildin bütünlüğünü bozan herhangi bir durum, örneğin intravasküler kateterler, yanık ve ülserasyonlar, sağlıklı bireylerde bile, cildin bu mantarlara karsı geçirgen olmasına yol açar. Antimikrobiyal ajanlar, gastrointestinal kanaldaki bakteriyel mikroflorayı elimine ederek mantarların seçilip çoğalmasına ve sonuçta, hastanede yatan hastada invazif hastalığın oluşumuna yol açarlar. Kandidemisi olan akut lösemili hastaların otopsilerinde hemen hemen tüm hastalarda gastrointestinal kanalda yaygın tutulum ve submukozal invazyon saptanmıştır.8 Nötropenik kanser hastalarını kapsayan retrospektif bir seride, birden fazla vücut bölgesinde kolonize olan hastaların % 32’sinde dissemine kandidoz gelişirken bu oran kolonize olmayan hastalarda % 0,5 olarak bulunmuştur.9 C.albicans’ın çeşitli dokulara yapışma ve vücuda konulan yabancı cisimlere implante olma yeteneği, kolonizasyonda ve kandidoz patogenezinde en önemli faktörlerden biridir. Nozokomiyal kandidemili hastalarda yapılan eşleştirmeli bir vaka-kontrol çalışmasında en güçlü risk faktörünün hastaya uygulanan antibiyotik sayısı olduğu belirtilmiştir. Üçten fazla sayıda antibiyotik alanlarda kandidemi riski, hiç antibiyotik almayan veya en fazla iki antibiyotik alana göre 12,5 kat yüksek olarak bulunmuştur.10 Aynı çalışmada, Kandida kolonizasyonu, hemodiyaliz ve Hickman kateteri, diğer anlamlı risk faktörleri olarak saptanmıstır. Arteriyel kateterler, Swan-Ganz kateterleri veya Hickman dışı uzun kateterlerin, kandidemi riskini arttırmadığı bildirilmektedir. Parenteral beslenme, malignite, nötropeni, immünsüpresif tedavi, üretral kateterler, diyare, cerrahi girişimler (özellikle komplike gastrointestinal kanalı ilgilendiren cerrahi), kandidoz riskini arttıran diğer faktörlerdir. Yoğun bakımda kalış süresi ile invazif kandidoz riski arasında doğrudan ilişki bulunmaktadır. Enfeksiyonun pek çok olguda yatışın 7. ile 21. günleri 16 arasında geliştiği tespit edilmiştir.11 Yeni eklenen önemli bir risk faktörünün akut pankreatit olduğu ve kandidozun bu hastalıkla yaklaşık % 25 oranında komplike olduğu bildirmektedir.12 İnvazif kandidoz için risk faktörleri tablo 2’de özetlenmiştir. Çalışma grubumuz (BAMÇAG) tarafından yapılmış olan araştırmada üretral kateter varlığı, daha önce antibiyotik kullanımı, eritrosit suspansiyonu transfüzyonu ve parenteral nütrisyon en önemli risk faktörleri olarak belirlenmiştir.13 Tablo 2. İnvazif Kandidoz İçin Risk Faktörleri Yoğun bakımda kalma süresi Genis spektrumlu antibiyotik kullanımı Hemodiyaliz H2 reseptör blokörleri Santral venöz kateterler Şok Gastrointestinal hastalık Total parenteral beslenme Gastrointestinal perforasyon ya da cerrahi Pankreatit Mekanik ventilasyon Birden çok kan transfüzyonu Candida türleri ile kolonizasyon Düşük gestasyonel yaş Düşük Apgar skoru Konjenital malformasyonlar KANDİDEMİDE TÜR DAĞILIMI Candida albicans en sık kandidemi etkeni olmasına rağmen son yıllarda kandidemilerde albikans dışı kandida türlerinin oranının arttığı bilinmektedir.14 Albikans dışı kandidalara bağlı kandidemilerdeki artışın en önemli nedeni proflaktik ve ampirik olarak antifungallerin, özellikle azol türevi ilaçların kullanılmasıdır. Azol türevi antifungallerin yoğun kullanımı C. albicans türlerinde dirençli susların ortaya çıkmasına yol açarken, intrensek olarak azollere daha az duyarlı (C. glabrata) veya dirençli (C. krusei) kökenlerin artışına yol açmaktadır. Yapılan birçok çalışmada kandidemi etkenleri ülkeden ülkeye, aynı ülkede yıllar arasında, hastaneler arasında gerek insidansı gerek ise etken spektrumunun değiştiği bilinmektedir. Bu nedenle bu enfeksiyonların iyi yönetilmesi için hastanelerde mantar enfeksiyonları açısından sürveyans çalışmalarının belirli aralıklarla yapılması gereklidir. Ege bölgesinde çalışma grubumuz (BAMÇAG) tarafından yapılan çok merkezli çalışmada kandidemili hastalarda C. albicans en sık izole edilen kandida olarak saptanmıştır. Bunu C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata izlemiştir.13 KANDİDEMİDE TEDAVİ Kandidemide erken tanı ve tedavi önemlidir. Uygun olmayan tanı ve tedavi mortalite ve morbiditeyi artırır, ciddi ekonomik kayıplara yol açar. Ancak erken tanı her zaman kolay olmaz. Candida kan kültüründe % 50 oranında ve geç ürer. Bu nedenle çoğu kez altta yatan risk faktörleri ve klinik bulgular eşliğinde preemptrif ve ampirik tedaviler planlanır. Bu nedenle tedavilerde kurumun epidemiyolojik verileri ve yıllar içindeki antifungal duyarlılık paternlerinin izlenmesi uygun tedavinin başlanması için önemli köşe taşıdır. Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2009 kandida rehberi baz alınarak diğer rehberlerin önerileri de göz önünde bulundurularak; enfeksiyon odağına göre kandidoz tanısının konulması, tedavisinin planlanması ve profilaksi uygulamaları aşağıda irdelenmektedir.15-20 Kanıt derecelendirmesi yine IDSA rehberinden alınmıştır. 1) Nötropenik olmayan hastada kandidemi tedavisi: Flukonazol [800 mg yükleme (12 mg/kg) dozunu takiben 400 mg (6 mg/kg)/gün], Kaspofungin (70 mg yükleme dozunu takiben 50 mg), Mikafungin (100 mg/gün), Anidulafungin (200 mg yükleme dozunu takiben 100 mg/gün). Bu antifungal ilaçlar bir çok hastanın tedavisinde ilk sıralarda önerilmektedir (A-I). Durumu iyi, enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamış olan hastalarda flukonazol, ancak orta-ciddi enfeksiyonlarda kaspofungin kullanımı A-III düzeyinde önerilmektedir. Ekinokandin ile tedaviye başlandıktan sonra flukonazole duyarlı olduğu bilinen bir köken izole edilirse (örneğin kandida albikans) flukonazole geçilebilir (A-II). Candida glabrata ile oluşan enfeksiyonlarda kaspofungin tercih edilmelidir. Flukonazol ya da vorikonazole geçiş duyarlılık sonuçları belirlenene dek önerilmez (B-III). Ancak bu iki ilacı kullanmakta olan hastalarda klinik stabil ise ve kültürler negatifleşmiş ise tedavinin devamı kabuledilebilir. Candida parapsilosis ile oluşan enfeksiyonlarda flukonazol önerilir (B-III). Klasik amfoterisin B (KAMB) ve lipit formülasyonlar yukarıdaki antifungallere intoleransı olan hastalarda tedavi alternatifidirler (A-I). İlk tedavide bu ilaçlar başlanmış ve fukonazole duyarlı bir etken saptanmışsa tedavi değişikliği yapılması mümkündür (A-I). Vorikonazol kandidemide flukonazole oranla az bir avantaja sahip olmakla birlikte C. krusei ya da vorikonazole duyarlı C. glabrata’nın oral tedavisine geçişte kullanılabilir (B-III). Tedavi süresi kan kültüründe üreme olan hastalarda kültür negatifliği sağlandıktan sonra iki hafta olmalıdır (A-III). Kandida enfeksiyonuna bağlı olduğu düşünülen bulguların kaybolmasına kadar tedavi de öneriler arasındadır (AIII). Kateter enfeksiyonu olan hastalarda kateterin uzaklaştırılması kuvvetle önerilmektedir (A-II). 2) Nötropenik hastada kandidemi: Bir çok hastada ekinokandin [kaspofungin, mikafungin (AII) ya da anidulafungin(A-III)] ya da LAMB (A-II) ile tedavi önerilmektedir. Durumu iyi, enfeksiyonu ağır olmayan ve önceden azol almamış olan hastalarda flukonazol alternatif olarak kabul edilebilir (B-III). Aspergillus gibi küf enfeksiyonlarının kapsanması da düşünülüyorsa vorikonazol kullanılabilir (B-III). C. glabrata ile gelişen enfeksiyonlarda ekinokandinler tercih edilmelidir (B-III). C. parapsilosis ile oluşan enfeksiyonlarda flukonazol veya LAMB önerilir (B-III). C. krusei için ise ekinokandin, LAMB ya da vorikonazol önerilir (B-III). Kateter enfeksiyonlarında kateter uzaklaştırılmalıdır (B-III). Tedavi süresi kan kültürü negatifliği sağlandıktan sonra iki hafta ya da kandidemiye bağlı bulgular kayboluncaya ve nötropeni geçinceye kadar sürmelidir (A-III). Avrupa rehberinde (kaynak 4) tür tayini yapılana kadar ağır olmayan hastalarda flukonazol (C-III düzeyinde) dahil olmak üzere kaspofungin, anidulafungin, mikafungin, amfoterisin B preparatları B-II düzeyinde önerilmektedir. Vorikonazol daha önce azol profilaksisi almayan hastalarda kullanılabilir (A-I). Kandida türü saptandıktan sonra duyarlılığa göre tercih yapılabilir. Hematolojik maligniteli hastalarda C. albicans, C. glabrata, C. krusei için sırasıyla LAMB (B-II), KAMB (C-III), vorikonazol (C-III), ekinokandinler (B-II) düzeyinde önerilmektedir. Kateter enfeksiyonu olanlarda kateterin uzaklaştırılması gereklidir. 3) Nötropenik olmayan hastada şüpheli invazif kandidyaz için empirik tedavi: Empirik antifungal tedavi invazif kandida enfeksiyonu için risk faktörleri olan, ateş sebebi belirlenemeyen kritik hastalarda klinik bulgulara, serolojik bulgulara ve/veya steril olmayan bölgelerden elde edilen kültür sonuçlarına dayanılarak yapılabilir (B-III). Tedavi şekli kanıtlı invazif kandida enfeksiyonlarında olduğu gibidir (B-III). 4) Nötropenik hastada şüpheli invazif kandidyaz için empirik tedavi: Tanı için ateş ve hipotermi çok spesifik değildir (kaynak 3). Diğer klinik bulgular dikkatle takip edilmelidir. Kültür ısrarla takip edilmeli, B-D glukan, kandidal enolaz testleri istenmelidir. Negatif kan kültürü invazif kandidal enfeksiyonu dışlamaz (kaynak 3). LAMB, kaspofungin (A-I) veya vorikonazol (B-I) önerilir. Flukonazol ve itrakonazol alternatif ilaçlardır (B-I). KAMB etkili bir alternatif olmakla birlikte LAMB’ye göre daha toksiktir (A-I). Azol profilaksisi alan hastalarda azol ile empirik tedavi uygulanmamalıdır (B-II). 5) Kardiyovasküler sistem kandida enfeksiyonlarında tedavi: Bu enfeksiyonlarda tüm tedavi önerileri B-III düzeyindedir. -Doğal kapak endokarditinde flusitozin (günde 4 kez 25 mg/kg) ile beraber ya da flusitozinsiz LAMB (3-5 mg/kg/gün) önerilmektedir. Alternatif olarak ekinokandinler (yüksek doz gerekebilir; kaspofungin 50-150 mg/gün, mikafungin 100-150 mg/gün, anidulafungin 100- 200 mg/gün) kullanılabilir. Flukonazole duyarlı kökenlerle oluşan enfeksiyonlarda basamak tedavisi olarak, kliniği stabil ve kandidemi sona ermiş ise flukonazol 400-800 mg/gün dozunda uygulanabilir. Tedavi kapak replasmanından sonra altı hafta devam etmelidir. Perivalvüler abse ve diğer komplikasyonlarda tedavi süresi daha uzun olmalıdır. Kapak replasmanı yapılamayan hastalarda tedavi dozundaki flukonazol ile uzun süreli baskılama tedavisi verilmelidir. -Prostetik kapak enfeksiyonlarında aynı tedavi önerileri geçerlidir. Kapak replasmanı yapılamayan hastalarda baskılama tedavisi ömür boyu yapılmalıdır. - Perikarditlerde perikardiyal pencere açılması ve ya perikardiyektomiyle beraber LAMB (3-5 mg/gün), KAMB (0.6-1 mg/gün), ekinokandin (yüksek dozlarda), flukonazol 6-12 mg/kg/gün aylarca kullanılabilir. Amfotesin B ya da ekinokandinlerle kliniği düzelmiş olan hastalarda basamak tedavisi olarak flukonazole geçilebilir. -Miyokarditlerde tedavi endokarditlerde olduğu gibidir. -Süpüratif tromboflebitlerde kateter varsa uzaklaştırılmalı ve drenaj sağlanmalıdır. Klasik veya LAMB, ekinokandin, flukonazol yukarıda belirtilen dozlarda kandidemi sanlandıktan iki hafta sonrasına dek kullanılmalıdır. Trombüsün rezolüsyonu da tedavi sonlandırılmasını destekleyen bir bulgudur. -Pace-maker veya implane edilmiş kardiyak defibrilatör gibi cihaz enfeksiyonlarında implante edilmiş olan cihaz uzaklaştırılmalı ve endokardit tedavisi uygulanmalıdır. Sadece cihazın yerleştirildiği bölgede enfeksiyon varsa yine cihaz uzaklaştırılır ve 4 hafta antifungal tedavi önerilir. Cihazın kalp içerisine giden telleri enfekte ise cihaz uzaklaştırıldıktan sonra en az 6 hafta antifungal tedavi önerilir. -Ventriküler pompa cihazlarının enfeksiyonu olan hastalarda tedavi endokarditlerde olduğu gibidir. Hastanın kliniği düzeldikten sonra ya da kandidemi sona erdiğinde cihaz uzaklaştırılana kadar flukonazolle baskılama tedavisi uygulanmalıdır. 6) Antifungal profilaksi gereken durumlar: Karaciğer (A-I), pankreas (B-II) ve ince bağırsak Solit organ transplantasyonu yapılacak yüksek riskli hastalara operasyon sonrası 7-14 gün boyunca flukonazol (3-6 mg/kg) ya da LAMB (1-2 mg/kg) ile profilaksi önerilmektedir . Yüksek oranda invazif kandidyazis görülen yoğun bakım ünitelerinde yüksek riskli hastalara günde 3-6 mg/kg flukonazol profilaksisi verilebilir (B-I). İndüksiyon kemoterapisi verilen hastalarda nötropeni süresince flukonazol 6 mg/kg/gün (A-I), posakonazol 200 mg 3x1 (A-I), kaspofungin 50 mg/gün (B-II) önerilir. Oral itrakonazol 200 mg/gün alternatif olarak kullanılabilir (A-I). Kök hücre transplantasyonu yapılan hastalarda riskli nötropeni dönemi boyunca flukonazol 6 mg/kg/gün, posakonazol 200 mg 3x1 ya da mikafungin 50 mg/gün dozunda önerilir (A-I). İngiliz rehberinde allojenik kemik iliği naklinde itrakonazol ya da posakonazol ile profilaksi önerilirken otolog kemik iliği nakli yapılanlara profilaksi önerilmemektedir. KAYNAKLAR 1. Esen S, Leblebicioglu H. Prevalence of nosocomial infections at intensive care units in Turkey: a multicentre 1-day point prevalence study. Scand J Infect Dis 2004;36:144148. 2. Erbay H, Yalçin AN, Serin S, Turgut H, Tomatir E, Cetin B et al. Nosocomial infections in intensive care unit in a Turkish university hospital: a 2-year survey. Intensive Care Med 2003;29:1482-8. 3. Cevik MA, Yılmaz GR, Erdinc FS, Ucler S, Tulek NE. Relationship between nosocomial infection and mortality in a neurology intensive care unit in Turkey J Hosp Infect 2005;59:324-30. 4. Erdinç FS, Yetkin MA, Hatipoglu CA, Yücel M, Karakoc AE, Cevik MA et all. Fiveyear surveillance of nosocomial infections in Ankara Training and Research Hospital. Journal of Hospital Infection (2006) 64, 391-396. 5. Çelik İ, Şenol A, Karlıdağ GE, İnci NA. Fırat Üniversitesi Hastanesi 2006 yılı hastane enfeksiyonları sürveyans sonuçları. Fırat Tıp Dergisi 2009; 14(4):242-6. 6. Pullukçu H. Hastane kökenli kan akımı enfeksiyonları. Türkiye Klinikleri Dergisi Hastane Enfeksiyonları Özel Sayısı, 2010;3(1):38-39. 7. Nucci M, Anaissie E. Revisiting the source of candidemia:skin or gut? Clin Infect Dis, 2001; 33:1959-67. 8. Walsh TJ, Merz WG. Pathologic features in the human alimentary tract associated with the invasiveness of Candida tropicalis. Am J Clin Pathol, 1986; 85: 498-502. 9. Martino P, Girmenia C. Candida colonization and systemic infection in neutropenic patients. A retrospective study. Cancer, 1989; 64: 2030-4. 10. Wey SB, Mori M, Pfaller MA, Woolson RF, Wenzel RP. Risk factors of hospitalacquired candidemia: A matched case-control study. Arch Intern Med, 1989;149:2349-53. 11. Rex JH, Sobel JD. Prophylactic antifungal therapy in the intensive unit. Clin Infect Dis, 2001; 32:1191-1200. 12. DeWaele JJ, Vogelaers D. Fungal infections in patients with severe acute pancreatitis and the useof prophylactic therapy. Clin Infect Dis, 2003; 37: 208-13. 13. Yapar N, Pullukcu H, Avkan-Oguz V, Sayin-Kutlu S, Ertugrul B, Sacar S, Cetin B, Kaya O. Evaluation of species distribution and risk factors of candidemia: a multicenter case-control study.Med Mycol. 2011 Jan;49(1):26-31. 14. Yapar N. İnvazif Fungal İnfeksiyonların Epidemiyolojisi: Maya Epidemiyolojisi. BAMÇAG Mantar Simpozyumu-1, Simpozyum Kitabı;6-8, 2009. 15. Pullukçu H. Sık Rastlanan Fungal İnfeksiyonlarda Uluslararası Tedavi Kılavuzları: Kandidiyaz BAMÇAG Mantar Simpozyumu-1, Simpozyum Kitabı;48-53, 2009. 16. Clinical practice guidelines for the management of candidiazis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. 17. Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standards in Haematology. 18. 2007 update of the ECIL-1 guidelines for antifungal therapy in leukemia patients. 19. Segal HB, Herbrecht R, Stevens DA et al. Defining responses to therapy and study outcomes in clinical trials of invasive fungal diseases: Mycoses Study Group and European Organization for research and treatment of cancer consensus criteria. CID 2008; 47:674-83. 20. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Cosensus Group. CID 2008;46:1813-21.
