METABOLİZMANIN DÜZENLENMESİ

METABOLİZMANIN DÜZENLENMESİ:
Dr. V. Kenan ÇELİK
[email protected]
Yiyeceklerin kalori değeri:
Lipidler – 9 kcal/g
Karbohidratlar – 4 kcal/g
Proteinler – 4 kcal/g
ATP
Katabolik pathway
Anabolik pathway
Metabolik Reaksiyonların Organizasyonu
• Yolaklar (Pathway) aracılığı ile: – Bir seri organize
edilmiş reaksiyon basamakları
• Bölme/bölgelere ayrılmış olarak: – Belirli reaksiyonlar
belirli hücrelerde, organlarda ve başka spesifik
bölgelerde oluşur.
• Yolaklar sıkı bir şekilde düzenlenir (kontrol edilir):
– Anabolizma ve katabolizma reaksiyonlarını ayrı
tutabilmek için
– Yalnızca gerektiğinde ürün oluşturmak için
– Pathway içerisinde gerekli en az tek bir basamağın
irreversible olması nedeniyle (exergonic, -G)
Pathway Tipleri:
• Bireysel reaksiyon serileri:
– A) Lineer, Dallı
– B) Siklik (Dairesel, döngüsel)
– C) Spiral
• Birleşik pathwayler:
– Bir noktaya yöneltilen (metabolik)
– Birbirinden uzaklaşan
Metabolik Yolaklar (pathway):
Serine sentezi
Sitrik Asit Döngüsü
Yağ asit sentezi
Metabolik Yolakların Düzenlenmesi
• Regülasyon değişen durumlarda adaptasyonu sağlar.
• Genel düzenleme yolları:
(1) Substrat miktarı (konsantrasyon)
(2) Ürünleri uzaklaştırılması
(3) Yolakta yer alan enzimlerin aktiviteleri
•Allosterik regülasyon
•Kovalent modifikasyon
ATP
sentez - Yıkım
ATP
ATP
Açlık süresince
Karaciğerde
metabolizma
Metabolik Yolaklar
Sinyal iletimi ile
Düzenlenir.
Hücre iletişimleri:
• 4 Metod
• 75 trilyon hücre iletişim
Gap junctions: Bitişik-komşuağını iki yolla sağlar.
hücreler arası direkt iletişim
(Kimyasal ve elektriksel)
Elektriksel
Sinyala bağımlı kontak: Komşu
Kimyasal
membran molekülleri
arasındaki etkileşim
Lokal iletişim: Otokrin ve
Parakrin sinyal iletimi
Uzak mesafeli iletişim:
-Kimyasallar (hormonlar) ile
yavaş.
-Elektriksel (nörotransmitter)
ileti hızlı
Hücre iletişim metodları
Büyüme faktörleri/Hedef hücre etkileşimleri:
1. Parakrin
Farklı hedef hücreler
tarafından üretilen GF
2. Otokrin
Hücrenin kendisi
Tarafından GF üre.
3. Jukstakrin
Başka hücreler tarafından
üretilen GF fakat hedef
hücrede sonlanan
TGF-a
4. Holokrin
Hedef hücreler tarafından
salınan fakat hiç sinyal
oluşturmayan GF
IL’s
NGF
PDGF/
tumors
Parakrin
Otokrin
Paracrine/Endocrine Growth Factor GF) Sinyal iletimi
Örnek: Insulin, Thyroid hormone, Growth Hormone, Leptin
Paracrine Growth factor Sinyal iletimi
: Neurotrophic factors (NGF, Nerve Growth Factor)
Autocrine Growth Factors
: PDGF, Onkogenik hücreler
Juxtacrine sinyal iletimi
: TGF-a
Homeostazis’ in İdamesi
• Lokal–parakrinler
– histamin
– sitokinler
– eikosanoidler
• Uzak mesafede –
reflex kontrol
– Sinirsel
– Endokrin
– Sitokinler
Endokrin hormonların
hiyerarşisi
Genel olarak hormonlar 4 yapısal grup içerisinde katagorize edilirler:
1. Peptit-protein hormonlar---Insulin, Glukagon,Tiroid Hormon
2. Steroidler
3. Amino asit türevleri
4. Yağ asit türevleri
Hormonların kimyasal çeşitliliği:
Sinyal pathway’inin prensibi:
INTRACELLULAR SIGNAL TRANSDUCTION:
Reseptör sınıfları
Hücre içi reseptörler:
- Sinyal iletici moleküller
steroid hormones, retinoids,
thyroxine, vb
- receptör-hormon compleksi
bir transcription factor
olarak gen transkripsitonunu
etkiler
Hücre yüzey reseptörleri :
- Sinyal iletici molekül
peptid hormonlar, katekolaminler, insulin, growth
factors, cytokines, etc
-Bağlanma ile sitozolik
sekonder messenger
derişiminde ,veya 
Tetikler; buda hücre içi
Protein aktivitelerinde
Değişikler oluşmasına
Neden olur.
© 2000 by W. H. Freeman and Company. All rights reserved.
Hedef hücre reseptörleri:
Membran Reseptörleri
Membran reseptörleri
• İyon Kanalları:
– Asetilkolin, muscarinic ve nicotinic receptörler üzerinde
etkilidir.
– GABA: Beyin ve spinal kord da nörotransmitter
inhibitörüdür,
– Glutamat: MSS üzerinde depolarizasyon, Na+, K+ and Ca2+
iyonlarına karşı geçirgenliğin artırılması
• Enzimatik aktiviteye sahip reseptörler
• G protein bağlı reseptörler
– Beta-adrenergik reseptörler
– Alpha -adrenergik reseptörler
• Integrin reseptörler
– Hücre adesyon reseptörleri
İyon kanallı kapılar
Ion channel linked receptors
: Medical Cell Biology, (2nd edition), Stephen R Goodman, Lippincott –
Raven1998
Ligand-kapılı Kanallar yolu ile direkt mekanizma:
Nicotinic ACh receptor
İyon permeabilitesindeki
değişim membran
potansiyelini de değiştirir.
Membran reseptörleri olarak İYON Kanalları
Enzimatik aktiviteye sahip reseptörler
• Reseptör hücre membranının dışındadır.
• Enzimatik aktivite hücre içerisindedir.
• ÖRNEK: Tirozin kinaz:Fosfat grubu ATP den proteindeki
Tirozin üzerine aktarılır – growth receptors
• Guanilsiklaz: GTP’nin cGMP’ ye dönüşümü (nitric oxid)
Tirozin kinaz
MODULAR
DOMAIN
Birçok sinyal iletiminde G-Proteini kullanılır:
•
Yüzlerce tipi mevcuttur
•
GDP / GTP bağlar (adını da burdan alır !)
•
Aktive edilen G proteinleri
1. İyon kanallarını açar
2. Adenilat siklaz aracılığı ile aktivite çoğaltılır cAMP
second messenger  protein kinaz aktivasyonu 
________________
Hücreiçi sinyal iletimi G-protein bağlı membran reseptörleri
aracılığı ile yapılır
Reseptör; İletici (G protein): Effektör (membrane-bound enzyme);
Second messenger (cAMP,Ca2+ vb); Yanıt ( protein fosforilasyonları)
RESEPTÖR:Membranı 7
kez kat eden integralheliks membran proteini
Ligand bağlayan domain
(extracellular bölge)
-adrenergic reseptör
Gs bağlayan bölge
(intracellular site)
Sinyal İletim Pathway  Gs tarafından Adenilat siklazın
aktivasyonu
Receptor: 7 TM
integral membran protein
İletici: Gs
Effector: adenilat siklaz
Second mes: cAMP
CREB (cAMP
Response
Element Binding
protein).
G protein Ayrışması/birleşmesi:
G protein’in aktivasyonu ,
GTP –GDP değişiminebağlıdır.
Bu da Gs’e spesifik GEF protein
(guanine nucleotide exchange factor)
aracılığı ile olur
GTPaz aktivitesine sahip  subunit ,
GAP aracılığı ile(GTPaz activating protein)
GTP : GDP’e yavaşca hidroliz olur
GTP hydrolysis
G protein activation
Adenylate cyclase
activation
Fosfolipaz C
Muscarinic ACh receptor
G - Protein mediated Signal
Transduction
cAMP aracılı sinyal iletiminin inhibisyonu
cAMP fosfodiesteraz
tarafından hidroliz edilir
**
Tek bir ligand için Çoklu reseptörler
Her bir hücre sinyal
moleküllerine
Spesifik yanıtla
programlanmıştır.
Farklı hücreler aynı
kimyasal sinyale
farklı yanıt
oluşturur.
Molecular Biology of the Cell, 2002
Sinyal iletimi ve amplifikasyon
G-protein/cAMP
Sinyal iletimi ve amplifikasyon
miyokardium
The Heart, (3nd edition), Lionel H Opie, Lippincott – Raven1998
Hücre içi İKİNCİL MESENGER olarak Ca2+
Hücreler, hücre içi düşük [Ca2+]
idame ettirmek için çok çalışmak
zorundadır. Aksi taktirde hücre
İçi sinyal iletimi etkilenir
**
Molecular Biology of the Cell, 2002
İkincil mesenger olarak Kalsiyum
İkincil mesenger olarak Kalsiyum
• Ekstraselüler sıvıdan – voltaj kapılı kanallar yada ligand kapılı
kanallar- aracılığı ile hücre içerisine geçer.
• Hücre içi komparmandan salınır.(endoplasmic reticulum) – IP3
• Kalsiyum salınımı- Kalsiyumun proteinlere bağlanmasına yol
açar.
• Etkileri:
– Kalmoduline bağlanma – iyon kanalları açılır
– Troponine bağlanma- kas kasılımını başlatır
– Düzenleyici proteinlere bağlanması- ekzositozu başlatır
(insulin salınımı)
– İyon kanallarına bağlanma- kanalların açık durumda
aktivasyonu – K= sinir hücre kanalları
MESAJ OLUŞTURAN DİĞER SİSTEMLER:
: The Heart, (3nd edition), Lionel H Opie, Lippincott – Raven1998
MESAJ OLUŞTURAN DİĞER SİSTEMLER:
• Siklik guanozin monofosfat (cGMP)
-Düz kas gevşemesi,
-Trombosit agregasyonu
-Görme sistemi üzerinde etkili
-Etkisi fosfodiesteraz ile sonlandırılır.
-NO tarafından stimüle edilir.
NİTRİK OKSİT (NO)
• Nitri oxid sentaz (NOS)
L-arginine
+
O2
NO
NOS
+
L-citrulline
Ara ürün: N-hydroxy-L-Arg
Co-factorler: NADPH, FADH2 , BH4
NO
• Endotel hücrelerinde sentezlenir
-Pulmoner arterlerde kan basıncını azaltır
-Kanın oksijenlenmesini artırır
-İmmün sistem üzerinde etkilidir
-Makrofajlarda NOS aktivitesi düşüktür, Enzim bakteriyal
lipopolisakkarit ve enfeksiyona cevap olarak salınan ‫ ﻻ‬-interferon
tarafından stimüle olur.
-Uyarılan makrofaj oksijen radikalleri oluşturur. Bunlarda NO ile
birleşerek tümorisidal ve bakterisidal etki oluşturur.
-Beyinde nörotransmitter görevi yapar
NO’ in Keşfi
• 1977 - Murad: nitrovasodilators & NO
activate soluble guanylyl cyclase (sGC)
• 1980 – Furchgott: EDRF
• 1987 – Ignarro & Furchgott:EDRF & NO
have similar actions
• 1988 – Moncada: confirms EDRF is NO
• 1998 – Murad, Furchgott & Ignarro
awarded Nobel Prize for Medicine
nerves
smooth muscle cells
endothelial cells
Düz kas gevşemesi: Etki mekanizması
ACh
eNOS
EC
SMC
NO L-Arg
Ca2+
GC
cGMP
RELAXATION
Sinyal pathwayinin Modulasyonu
• Saturasyon, özgüllük, rekabet (yarışma) ve antagonism
Sinyal pathwayinin Modulasyonu
• Özgüllük ve Rekabet:
• Ligandlar ve reseptörler arasındaki affinite farklılıkları
• Tek bir reseptör için çoklu ligand
– Benzer yapıdaki farklı moleküllerin aynı reseptöre
bağlanabilmesi
Modulasyona yanıt
Up ve down regülaston beta-adrenergic reseptörlerin
kullanılması ile yapılır.
beta-adrenergic reseptör aktivasyonu
↓
PKA’nın aktivasyonu
↓
Beta-reseptör üzerindeki kinaz bölgesine bağlanma
↓
beta-adrenergic reseptörlerin bloklanması
↓
Reseptörlerin azalması etkinin ortadan kalkmasına neden
Up regülasyon ve down regülasyon
The Heart, (3nd edition), Lionel H Opie, Lippincott – Raven1998
Sinyalin sonlanması: İlk mesengerin azaltılması
Sinyal sonlanması: İlk ileticinin yıkımı
Sinyal sonlanması: reseptör/ligand complex’ nin yıkımı
Clathrin-dependent Receptor-mediated endocytosis
Sinyal sonlanması:
İkinci messenger’ ların uzaklaştırılması
Human Physiology, (2nd edition), Moffet and Schauff, Lippincott –
Mosby1993
Fosforilasyonun Tersine çevrilmesi
Medical Cell Biology, (2nd edition), Stephen R Goodman, Lippincott – Raven1998
Örnek: Glikogenolizis
Human Physiology, (2nd edition), Moffet and Schauff, Lippincott – Mosby1993
İkinci mesenger sistemi aktive eden Fosfoinosit’in
Down-regülasyonu
1. IP3 hızla fosfatazlar tarafından defosforile edilir.
2. DAG hızla hidroliz edilir
3. Ca2+ hızla dışarı pompalanır.
Negatif endokrin regülasyonu
Hypothalamus
(TRH)
1
Anterior
Pituitary
(TSH)
3
2
Thyroid Gland
(T3 & T4)
TSH stimulasyonları:
(i) iodine transporter,
(ii) thyroid peroxidase
(iii) thyroglobulin.
Reseptör dimerizasyonu aktivasyona neden olur
“RTK”
GDP
Ras