Hücre yüzey reseptörleri

Hücre reseptörleri
Doç. Dr. Çiğdem KEKİK ÇINAR
Tüm canlılar bulundukları çevreden sinyal alırlar ve yanıt verirler.
Bakteriler,
glukoz ve amino asit gibi besinlerin varlığını algılarlar.
Yüksek yapılı organizmalarda iletişim ise yüzlerce değişik
tipteki moleküller aracılığı ile sağlanır.
Çok hücreli organizmalarda her bir hücrenin davranışı,
birbirleri ile haberleşerek belirlenir.
Hücreler arasındaki haberleşme bilgi alış verişini
sağlar ve birçok farklı molekül ile sağlanır.
Bir hücre tarafından üretilen sinyal molekülleri,
diğer hücrede ifade edilen reseptörlere bağlanarak, hücrenin
davranışını etkiler.
Kimyasal yapısı ne olursa olsun
sinyal molekülleri “ligand” olarak adlandırılır ve özel
reseptörlere bağlanarak hedef hücrelerde biyolojik
yanıt başlatırlar.
Hücrenin;
 Metabolizması
 Hareketi
 Çoğalması
 Sağ kalımı
 Farklılaşmasını içeren, hemen tüm hücre
davranışlarını düzenleyen bir seri hücre içi reaksiyon
başlar.
Sinyal molekülleri;
Küçük moleküller (aa, lipit türevi, asetikolin)
Peptid
(ACTH-adreno
kortikotropik
hormon,
vazopressin)
Çözünür proteinler (insülin, büyüme hormonu)
Hücre yüzey proteinleri
Hidrofobik moleküller (steroid, retinoid, tiroksin)
Gazlar (NO, CO)
Fiziksel uyaran (Işık, sıcaklık, dokunma)
Hücreler birbirlerine nasıl sinyal gönderirler?
Sinyal moleküllerinin hücreleri uyarmaları ne şekilde
olmaktadır?
Sinyal moleküllerinin etkileri
1. Temas bağımlı; Sinyal molekülü hücre yüzeyinde
bağlıdır. Gelişim ve bağışık yanıtta önemlidir.
2. Parakrin; Kısa mesafeli sinyallerdir.
3. Endokrin; Dolaşım yoluyla uzun mesafeli
sinyallerdir.
4. Otokrin;
5. Sinaptik sinyal iletimi; Sinir hücrelerinin aksonları ile
uzak mesafedeki hücrelere iletilir.
6. Gap junction; 2 bitişik hücre membranı arasındaki
kanallardır. Hücre içi sinyal iletim moleküllerinin
(Ca, cAMP) geçişini sağlarlar.
Bir çok sinyal molekülü
sinyal gönderen
hücrenin yüzeyinde
bağlı kalır ve yalnızca
temas halindeki
hücreleri etkiler.
Bağışık yanıt oluşumunda
ve gelişim süresince
temas bağımlı sinyal
iletimi
önemlidir
Parakrin uyarı
Hedef hücre sinyal üreten
hücreye çok yakındır.
Pankreasta somatostatin
üreten hücreler
glukagon ve insülin
salgılayan A ve B
hücrelerini etkiler.
Bir çok sinyal molekülü hücreden dışarı salgılanır.
Salgılanan moleküller yalnızca yakın çevresini etkiler.
Endokrin uyarı
Endokrin hücrelerin
salgıladıkları uyarı
molekülleri hedef hücreye
kan dolaşımı ile ulaşır.
Otokrin uyarı
Hücreler kendi
salgıladıkları ürünlere
cevap verebilir.
Otokrin uyarı
İmmün sistemde
önemli
Tümör hücrelerinde
büyüme
bağışık yanıtın düzenlenmesinde
büyüme faktörleri ile düzensiz
Aynı anda benzer
hücrelerin sinyal
üretmesi etkili bir
uyarıma neden olur.
Sinaptik uyarı
Sinir hücreleri ile sinapslar arasındaki sinyalleri taşıyan
nörotransmitterler komşu hücrelerin davranışlarını lokal
olarak etkilerler.
Yüksek konsantrasyondaki nörotransmitterler, hızlı
uyarım sağlarlar.
Gap junction
Ca2+ ve cAMP
hücre içi sinyal iletim moleküllerinin değişimine izin
verir.
Bu durum iki hücrenin zar engeli olmaksızın hücrelerin
birbirleri ile doğrudan ilişki kurmasına neden olur.
Uyarı molekülleri
(sinyaller)
 Hidrofilik sinyal moleküllerinin
reseptörü, hücre zarındadır.
 Hidrofobik
ve
gaz
sinyal
moleküllerinin reseptörleri ise hücre
içindedir.
Uyarı molekülleri (sinyaller) hücreye
iki yolla girer
Suda çözünen sinyaller
• Hormonların çoğu
• Büyüme faktörleri
• Nörotransmitterler
• Lokal kimyasal mediatörler
*Ökosanoidler
-Hidrofilik özelliktedir
- Çok hızlı etki
- Hızlı yıkım
Yağda çözünen sinyaller
 Tiroid hormonları
 Retinoik asit
 Steroid hormonlar
-Hidrofobik özelliktedir
- Taşıyıcı molekül
- Kanda uzun süre kalırlar
- Uzun süreli etki
Uyarı molekülleri (sinyaller) hücreye
iki yolla girer
Yağda
çözünebilir
sinyaller
Suda çözünebilen sinyaller
Hücre dışı
Membrana
bağlı
reseptör
Sitoplazma
Reseptör
Ligand-reseptör bağlanması, aralarındaki moleküler
komplementerlik ile çoklu non-kovalent bağlarla olur.
Toplam plazma zar proteinlerinin %0.1-5’i yüzey
reseptörüdür.
Reseptörler
Tüm sinyaller, hücreleri reseptörler üzerinden etkilerler.
Reseptörler;
Hücre yüzey reseptörleri (suda çözünür hormon
reseptörleri)
Hücre içi reseptörler (steroid hormon reseptörleri)
Çekirdek proteinleri olabilir.
Sinyal molekülü
Reseptör protein
Hücre içi sinyal iletim
proteinleri
Hedef proteinler
Metabolik enzim
DEĞİŞEN
Metabolizma
Gen düzenleyici protein
Gen ifadesi
Hücre iskelet proteini
Hücre şekli veya hareketi
Hücre yüzey reseptörleri
Suda çözünen sinyal molekülleri hedef hücre membranı
üzerinde yer alan yüzey reseptörlerine bağlanırlar.
İyon kanalı bağlı
Enzim bağlı
G protein bağlı reseptörler olarak ayrılır
Ligant kapılı iyon
kanalı
G protein bağlı reseptörle
Tirozin kinaz
reseptörleri
Hücre yüzey reseptörleri
İyon kanalı bağlı reseptörler; Elektriksel olarak uyarılan
hızlı sinaptik sinyal iteminde yer alır. Nörotransmitter iyon
kanalına bağlanır, kanalın açılıp kapanmasını sağlar.
G protein bağlı reseptörler; hücre zarında bulunan
protein veya iyon kanalı olabilir. Ligand-reseptör
bağlanması GTP bağlı trimerik G proteinini aktifler. 7 αsarmal G proteini hedef proteini aktifler.
Enzim bağlı reseptörler; tek geçişli proteinlerdir.
Doğrudan enzim gibi işlev görür veya ilişkili enzimleri
aktifler. Çoğu protein kinazdır ve ilgili proteinlerin
fosforillenmesine yol açar.
İyon kanallarına bağlı reseptörler
(transmitter kapılı iyon kanalları)
• Elektriksel
olarak
uyarılabilen hücrelerde çok
hızlı
• Sinaptik sinyal iletiminde rol
oynarlar
• İyonlara karşı seçicidir
• Spesifik uyarıya karşı açılır
Asetil kolin
Epinefrin
Seratonin
Histamin vb
Enzim bağlı reseptörler
• Tek geçişli integral
membran
proteinlerdir
• Ya doğrudan enzim
aktivitesine
sahiptirler
• Ya da ilişkide
oldukları enzimleri
aktif hale
getirebilirler
Sinyal molekülü
Reseptör protein
Hücre içi sinyal iletim
proteinleri
Hedef proteinler
Metabolik enzim
DEĞİŞEN
Metabolizma
Gen düzenleyici protein
Gen ifadesi
Hücre iskelet proteini
Hücre şekli veya hareketi
G proteinine bağlı reseptörler
G proteinine bağlı reseptörler
Ligandın
bağlanması
reseptörde
yapısal
değişime neden olur
Reseptör-ligand kompleksi
G proteinine bağlanır
G proteininde GDP GTP ile
yer değiştirir Gα ayrılır ve
adenil siklaza bağlanır ve
cAMP
sentezlenmesine
neden olur
GTP’nin hidrlizi ile GDP
oluşur,
α birimi adenil siklazdan
ayrılır
G proteinleri, membran enzimleri ve iyon kanallarını
aktif hale getirebilir
G protein ikinci haberci olarak sitozolde Ca+2
artışına neden olur
G proteinine bağlı hücre reseptörleri ile
düzenlenen iki uyarı yolu
Sinyal
molekülü
Reseptör
Sinyal
molekülü
G protein
Enzim
cAMP
Hücre iç
aracılar
Ca+2
HEDEF PROTEİN
Farklı reseptör ligant etkileşimi benzer etki ile
sitozolde Ca+2 artışına neden olabilir
Transmiter
Sinyal mekanizması
Amino asitler
Glutamat
Glisin
GABA
İyon kanalı, G-protein bağlı
İyon kanalı
İyon kanalı
Nükleotidler
ATP
İyon kanalı
G-protein bağlı
Aminler
Asetilkolin
Epinefrin
Norepinefrin
Histamin
Dopamin
İyon kanalları, G-protein bağlı
G-protein bağlı
G ve iyon kanalı bağlı
G-protein bağlı
G-protein bağlı
Nöropeptidler
Kolesitokinin
G-protein bağlı
Hücre uyarısında görev alan bazı G (GTP bağlayıcı)
proteinler
G protein tipi
α alt birimi
Görevi
Gs
α5
Adenil siklaz aktivitesi
G1
αv
Adenil siklaz inaktivasyonu
Gp
?
Fosfolipaz –C’nin aktivasyonu
G0
αo
Beyinde, iyon kanallarının
düzenlenemesi?
Transducin
Tα
Omurgalılarda, gözde çomak
hücrelerinde cGMP
fosfoesterazın aktifleştirilmesi?
ras
-
Hücre çoğalmasında büyüme
faktörlerin uyarımı
İkinci haberciler cAMP ve Ca+2
Peptid hormonlar
– Etkilerini ikinci habercileri kullanarak gösterirler
– İkinci haberciler,
• Hedef enzim/proteinlere bağlanarak yapılarını
ve aktivitelerini değiştirirler
Sitozolde Ca+2 artışına bağlı hücresel cevap
Doku
Ca+2
artışına neden olan
hormon
Hücresel yanıt
Pankreas
Asetil kolin
Sindirim enzimlerinin
salınımı
Tükrük bezi
Asetil kolin
Amilaz salgılanması
Pankreas (β hücreleri)
Asetil kolin
İnsülin salgılanması
Mide düz kasları
Asetil kolin
Kasılma
Mast hücreleri
Antijen
Histamin salınımı
Karaciğer
Vasopressin
Glikojenin glukoza
dönüşümü
Steroid /Tiroid hormon reseptörleri
Sitozolik
proteinlerdir
Steroid hormon etkisi
Östrojen reseptörleri
Östrojen-plazma
protein kompleksi
Plazma
protein
Östrojen
Östrojen
reseptörü
Protein
sentezi
Translasyon
Aktif Östrojen
reseptör kompleksi
Hücre çoğalması
Nüklear
bölge
HER-2 PROGRESYONU
Kanser hücrelerinde HER2 overekspresyonu ekstra
protein reseptörlerin
yüzeyde görünmesine
neden olur
Normal hücre
Her-2 gen ürünü
membran reseptörüdür.
SONUÇ;
Hücre büyümesinde ve proliferasyonunda
artış ve daha agressif tümör hücreleri
Hücre yüzey reseptör sayısı azaldıkça cevapta azalır ve hücre duyarsızlaşır.
Uyarılması için daha fazla liganda gerek duyar.
Meme kanserinin %25’inde Her2 (EGF res), hücre yüzeyinde artmıştır. Daha
düşük EGF ile uyarılır, hücreler aşırı çoğalır.
Herceptin etkisi
Büyüme faktörüne
benzer reseptör
Membran reseptörü
Steroid hormon reseptörü
Hücre
Hücre sinyalizasyonundaki aşamalar
(1)
(2)
(3)
1) Sinyalleyici molekülün sentezi
2) Sinyalleyici molekülün salınması
3) Sinyalleyici molekülün hedef
hücreye taşınması
4) Hedef hücre resptörüne bağlanma
5) Hücre içi sinyal oluşumu, gen
ekspresyonu ve metabolizmadaki
değişimler
6) Hücresel cevabın sonlanması
Büyüme , farklılaşma, apopitoz
(4)
(5)
(6)
Knidos, Datça
Teşekkürler