HASTAYA YAKLAŞIM(Nedeni Bilinmeyen Ateş)

NEDENİ BİLİNMEYEN ATEŞ
TANIM
Klinisyenler genelde başlangıçta belirgin bir etiyolojisi olmayan her febril hastalığı “nedeni
bilinmeyen ateş(NBA)” olarak tanımlar. Çoğu febril hastalık ya bir tanı konamadan iyileşir, ya da
zamanla tanıya götürücü ayırt edici özellikler geliştirir. NBA terimi, yoğun değerlendirme ve
tanısal testlere rağmen herhangi bir etiyoloji gösterilememiş, uzun süreli febril hastalıklar için
kullanılmalıdır. Bu bölümde erişkin hastalarda görülen klasik NBA üzerinde durulmuştur.
NBA ilk olarak 1961 yılında Petersdorf ve Beeson tarafından şöyle tanımlanmıştır:
Hastalığın >3 hafta sürmesi, ateşin iki farklı ölçümde ≥ 38.3°C (101°F) üzerinde olması,
hastanede bir hafta yatış süresince araştırmalara rağmen ateş nedeninin bulunamaması.
Günümüzde NBA olan hastaların çoğu eğer klinik durumları gerektiriyorsa hastaneye
yatırılmaktadır, ancak sadece tanısal amaçlarla değil; bu nedenle hastaneye-yatış ile
değerlendirme maddesi tanımlamadan çıkarılmıştır. NBA tanısı ayrıca, tamamen farklı bir tanısal
ve terapötik yaklaşım gerektiren immün yetmezlikli hastaların çıkarılmasıyla da modifiye
edilmiştir. Farklı coğrafi bölgelerdeki NBA hastalarının en iyi şekilde karşılaştırılabilmesi için,
kantitatif kriterin(1 haftalık değerlendirme ile belirlenemeyen tanı), kalitatif bir kriter ile
değiştirilmesi(belirli bir araştırmalar listesi uygulanmalıdır) önerilmiştir.
Buna göre güncel NBA tanımı:
1.
2.
3.
4.
En az iki farklı ölçümde ateş >39.3 oC(101oF) ,
Hastalık süresi ≥3 hafta,
Bilinen İmmün yetmezlik durumu olmaması,
Kapsamlı bir öykü, fizik muayene ve aşağıdaki zorunlu araştırmalara rağmen
belirlenemeyen tanı:
 Eritrosit sedimentasyon hızı(ESR) ve C-reaktif protein(CRP) seviyeleri
 Platelet sayımı
 Lökosit sayımı ve diferansiyeli
 Hemoglobin, eritrosit, kreatinin, total protein, alkalen fosfataz, alanin
aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, laktat dehidrogenaz, kreatin kinaz,
ferritin, antinükleer antikorlar ve romatiod faktör ölçümü
 Protein elektroforezi
 İdrar tahlili
 Kan kültürü(n=3)
 İdrar kültürü
 Akciğer grafisi
 Abdominal ultrason
 Tüberkülin deri testi(TDT).
ETİYOLOJİ VE EPİDEMİYOLOJİ
NBA’nın etiyoloji yelpazesi zamanla evrilmiştir. Bunun sebepleri olarak; NBA’ya sebep olan
hastalıkların spektrumunundaki değişimler, antibiyotiklerin yaygın kullanımı ve yeni tanı
yöntemlerinin kullanılabilirliği sayılabilir. Örneğin intraabdominal abse ve tümör nedenli
vakaların oranı, BT ve ultrasonla erkenden saptanabildiği için azalmıştır. Ek olarak, kan kültürü ve
ekokardiyografik yöntemler geliştiğinden enfektif endokardit de daha nadir olarak görülür.
Bunun tersine, akut HIV enfeksiyonu gibi bazı tanılar 40 yıl önce bilinmemekteydi. Tablo26 -1’de
son 20 yılda NBA üzerine yapılmış çeşitli büyük çalışmaların bulguları özetlenmiştir. G enel olarak,
batı ülkelerinde enfeksiyonlar NBA vakalarının %20-25’inden sorumludur; sonrakiler görülme
sıklığına göre; neoplazmlar ve nonenfeksiyöz inflamatuar hastalıklar(NIIDS), ve ardından;
“kollajen veya romatolojik hastalıklar”, vaskülitis sendromları ve granülomatoz hastalıklar. Batı
dışındaki coğrafik bölgelerde enfeksiyonlar çok daha sık olarak NBA sebebiyken(%43 vs %22),
NIIDs ve neoplazm kaynaklı vaka oranları birbirine benzerdir. Batı dışındaki ülkelerde, NBA’nın
enfeksiyon kaynaklı olduğu vakaların %50 kadarı tüberküloza bağlıdır; bu Amerika ve Batı
Avrupada daha az görülen bir sebeptir. NSIID tanısı konan NBA’lı hasta sayısı gelecekte
muhtemelen azalmayacaktır, çünkü bu hastalıklarda ateş diğer tipik belirti ve serolojik
kanıtlardan aylar önce kendini göstermektedir. Dahası, çoğu NSIID’ye uzun süreli gözlemler ve
diğer tanıların dışlanması sonucunda tanı koyulabilmektedir.
Batıda, güncel çalışmalarda tanı konulamamış NBA vaka oranlarının arttığı görülmüş. Bu yüksek
gibi görünen tanı başarısızlığına katkıda bulunan önemli bir faktör : genellikle bir tanıya 3 hafta
geçmeden karar verilmesidir. Ayrıca ateşi olan hastalar daha erkenden tıbbi destek ve iyi tanısal
yöntemler talep etmeye eğilimlidir(yaygın olarak BT ve MR gibi), bu yüzden sadece tanısı güç
vakalar NBA kriterlerini karşılamaya devam etmektedir. Dahası, tanısı konmamış NBA’sı olan çoğu
hasta şu anda iyidir, bundan dolayı klinik olarak stabil hastalara, ani terapötik ya da prognostik
sonuçları olan hastalıklar makul ölçüde dışlandıktan sonra, daha az agresif bir tanısal yaklaşımda
bulunulabilir. Bu faktör, rekürren ateşi olup febril nöbetler arasında asemptomatik olan hastaları
özellikle ilgilendirir. Rekürren ateşi(tekrarlayan ateş atakları, en az 2 hafta ateşsiz aralıklara ve
altta yatan hastalığın belirgin remisyonuna serpiştirilmiş) olan hastalarda etiyolojik bir tanıya
ulaşma oranı %50’nin altındadır.
AYIRICI TANI
NBA ayırıcı tanısı çok kapsamlıdır; ancak şu hatırlanmalıdır ki: NBA, nadir görülen bir
hastalıktan ziyade,sıklıkla, yaygın bir hastalığın atipik bir prezentasyonundan kaynaklanır. Tablo
26-2’de, NBA’nın olası nedenlerine genel bir bakış verilmiştir. Yaygın olarak konulan enfeksiyon
tanıları: endokardit, divertikülit, vertebral osteomyelit ve ekstrapulmoner tüberküloz
enfeksiyonlarının atipik prezentasyonlarıdır. Q ateşi ve Whipple’s hastalığı oldukça nadir
görülür ancak NBA açısından aklın bir köşesinde tutulmalıdır, çünkü hastaların başvuru
semptomları nonspesifik olabilir. Q ateşi(hayvan veya hayvan ürünlerine maruziyet ile çıkar)
için serolojik testler, eğer hasta kırsal bölgede yaşıyorsa veya kalp kapak hastalığı, aort
anevrizması veya bir vasküler protez öyküsü varsa yapılmalıdır. Santral sinir sistemi(SSS),
gastrointestinal traktus veya eklemlerde lokalize açıklanamayan semptomları bulunan
hastalarda, polimeraz zincir reaksiyonu(PCR) ile Tropheryma whipplei araştırılmalıdır. Tropik
ülkelere veya Amerika’nın güneybatısına seyahat veya buralarda ikamet eden hastalarda;
malarya, leishmania, histoplazmosis veya koksidomyozis gibi enfeksiyon hastalıkları
düşünülmeldir. Ateş ve endokardit belirtileri ile birlikte negatif kan kültürü, özel bir problem
teşkil eder. Kültür negatif endokarditler, kültürde-üretilmesi-zor olan bakteriler tarafından
oluşturulabilir örneğin : besinsel varyant bakteriler, HACEK organizmalar (Haemophilus,
parainfluenza, H. paraphrophilus, aggregatibacter türleri [actinomycetemcomitans,
aphrophilus], Cardiobacterium türleri [hominis, valvarum], Eikenella corrodens ve Kingella
kingae; (yukarıda belirtildiği gibi), Coxiella burnetii(aşağıda açıklanmaktadır), T. whipplei ve
Bartonella türleri. Marantik endokardit, özellikle adenokarsinomlarda, paraneoplastik bir
fenomen olarak ortaya çıkan steril trombotik bir hastalıktır. Steril endokardit ayrıca, sistemik
lupus eritematozus ve antifosfolipid sendromunda da söz konusudur.
NBA’lı hastalarda NIID hastalıkları açısıdan; büyük-damar vasküliti, polimyaljia romatika,
sarkoidozis, ailevi akdeniz ateşi, ve erişkin başlangıçlı Still’s hastalığı daha az konulan tanılard ır.
Herediter otoinflamatuar sendromlar çok nadir olup genellikle genç hastalarda görülür.
Schnitzler's sendromu, her yaşta görülebilir, bu sendrom çok yaygın olmasa da; ürtiker, kemik
ağrısı ve monoklonal gamopati ile prezente olan NBA’lı hastalarda tanısı kolayca konur.
Çoğu tümör ateş ile prezente olabilir, ancak NBA’nın neoplazmlar arasında açık ara en sık
görülen nedeni malign lenfomadır. Bazen ateş, fizik muayeneyle saptanabilen
lenfadenopatiden bile önce gelişir. İlaca-bağlı ateş ve egzersize-bağlı hipertermi dışında, NBA’lı
hastalarda çeşitli ateş nedenlerinden hiçbiri sıklıkla bulunmaz. Neredeyse tüm ilaçlar ateşe yol
açabilir, hatta ateş uzun süreli ilaç kullanımından sonra bile başlayabilir. İlaca bağlı ateşe,
DRESS de dahil(eosinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonu), genellikle eosinofili ve ayrıca
lenfadenopati eşlik edebilir(lap yaygın olabilir). İlaca bağlı ateşin sık görülen sebepleri;
allopürinol, karbamezapin, lamotrijin, fenitoin, sülfasalazin, furosemid, antimikrobiyal
ilaçlar(özellikle sülfonamidler, minosiklin, vankomisin, ß-laktam antibiyotikler ve izoniyazid),
bazı kardiyovasküler ilaçlar(örn. kinidin), ve bazı retroviral ilaçlar(örn. nevirapin). Egzersize
bağlı hipertermi(Chapter 47ge), yarım saatten-bir kaç saate kadar orta-ağır şiddette egzersiz ile
ilişkili, normal CRP ve ESR seviyeleri görülen, vücut sıcaklığı artışı ile karakterizedir. Bu hastalar
tipik olarak sıcaklık artışı süresince terlerler. Faktisiyöz ateş(hasta tarafından indüklenen ateş,
örneğin kontamine suyun IV olarak injeksiyonu) tüm hastalarda akla getirilmelidir ancak daha
yaygın olarak sağlık çalışanı genç bayanlar arasında görülmektedir. Hileli ateşte ise hasta
normotermik olup termometreyi manipüle etmektedir. Vücudun farklı alanlarından(rektum,
kulak, ağız) eş zamanlı yapılan ölçümler, bu tanıyı hızlıca tespit edebilir. Hileli ateş açısından
diğer bir ipucu ise, nabız sayısı ve vücut sıcaklığı arasındaki disosiasyondur.
Önceki NBA çalışmaları göstermiştir ki, Tanı genç yaş gruplarındansa, yaşlı popül asyona daha
fazla koyulmaktadır. Çoğu vakada yaşlı insanlardaki NBA, sık görülen bir hastalığın atipik bir
prezentasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır, bunlar arasında en sık görülenleri de dev hücreli
arterit ve polymyaljia romatikadır. Yaşlı hastalarda NBA ilişkili en sık enfeksiyon tüberkülozdur
ve genç hastalara göre çok daha sık ortaya çıkar. Bu hastalıkların çoğu tedavi edilebilir olduğu
için, yaşlı hastalarda ateşin nedeninin araştırmak değerlidir.
HASTAYA YAKLAŞIM(Nedeni Bilinmeyen Ateş)
İLK-AŞAMA TANISAL TESTLER
Şekil 26-1’de, NBA ile prezente olan hastaya yapısal bir yaklaşım gösterilmektedir. Tanısal
çalışmalarda en önemli adım; eksiksiz ve tekrarlı öykü-alma, fizik muayene, ve yukarıda
belirtilen zorunlu testler uygulanarak potansiyel tanısal ipuçlarını( PTİ) aramaktır. PTİ,
potansiyel olarak tanıya ulaşmayı sağlayan tüm lokalize belirti, semptom ve anormallikler
olarak tanımlanır. PTİ’ler genelde yanıltıcı olmasına rağmen, sadece onlar sayesinde kısa bir
olası tanılar listesi yapılabilir. Öyküde şu bilgiler olmalıdır; ateş paterni(sürekli veya rekürren)
ve süresi, geçmiş tıbbi öyküsü, şimdi ve geçmişteki ilaç kullanımı, aile öyküsü, cinsel öykü,
memleketi, güncel ve uzak seyahat, seyahat veya hobilerle ilişkili beklenmedik çevresel
maruziyetler, ve hayvan temasları. Eksiksiz bir fizik muayene yapılmalıdır; gözlere, lenf
nodlarına, temporal arterlere, karaciğer, dalak, geçmiş cerrahi alan yara izleri ve müköz
membranlara özellikle dikkat edecek şekilde. Daha ileri tanısal testlere başvurmadan önce,
antibiyotik ve glukokortikoid tedavisi, bir çok hastalığı maskeleyebileceğinden ötürü,
kesilmelidir. Örneğin, antibiyotik tedavisi sırasında alınan kan ve diğer kültürler güvenilir
değildir, ayrıca büyümüş lenf nodunun boyutu genellikle glukokortikoid tedavisiyle, hastalı ğınn
nedeninden bağımsız olarak küçülür. Ultrason’un yüksek oranda yalancı-pozitifliği ve akciğer
grafisinin düşük sensitivitesine rağmen, bu uygulaması kolay ve ucuz yöntemlerin tüm NBA’lı
hastalarda yapılması zorunludur; çünkü bu testler tanısı kolayca konabilecek hastalıkları
diğerlerinden ayırt ettirirler. Zorunlu test olarak abdominal ultrason, abdominal BT’ye tercih
edilir; çünkü hem ucuzdur, hem de radyasyon yükü ve yan etkisi yoktur. PTİ’lerin yokluğunda
biyokimyasal testler(hastaya NBA demek için yapılan mecburi testlerin ötesinde), nadiren kesin
bir tanıya yönlendirebilirler. Yapılması mecburi testlerin dışındaki immünolojik serolojin in
tanısal verimi kısmen düşüktür. Bu testler genelde gerçek-pozitif yerine yalancı-pozitiflikle
sonuçlanırlar ve PTİ’ler belirli bir tanıya yönlendirmediği zaman kullanımları çok kısıtlıdır. Çoğu
hastada spesifik semptomların olmayışı ve testin de nispeten düşük maliyeti düşünüldüğünde;
kriyoglobülinlerin araştırılması NBA’lı hastalarda değerli bir tarama testi gibi görünmektedir.
Çoklu kan örnekleri, HACEK organizmaları gibi laboratuarda zor üreyen organizmalara yeterli
süre sağlayacak kadar kültüre edilmelidir. Laboratuvarı, alışılmadık organizmaları test etmesi
için bilgilendirmek çok önemlidir. Öykü, histoplazma veya lejyonella gibi nadir görülen
mikroorganizmalara uyuyorsa özelleştirilmiş ortamlar kullanılmalıdır. PTİ yoksa(örneğin; yüksek
derecede endokardit klinik şüphesi), 3 kan kültüründen veya 1 idrar kültüründen fazlasıyla
çalışmak yararsızdır. Tekrarlayan kan veya idrar kültürleri yalnızca, önceki kültür örnekleri
hasta antibiyotik kullandığı sırada veya bıraktıktan sonra 1 hafta içinde alındıysa yararlıdır. NBA
ile birlikte baş ağrısı varsa, herpes simpleks virüs(HSV; özellikle HSV-2), cryptococcus
neoformans ve m. tuberculosis açısından, BOS mikrobiyolojik incelemesi yapılmalıdır. SSS
tuberkülozunda BOS’ta tipik olarak artmış protein, azalmış glukoz konsantrasyonu ve bir
mononükleer pleositoz vardır. Çoğu hastada BOS protein seviyesi 100 – 500 mg/dl arasındadır,
vakaların %80’inde glukoz konsantrasyonu 45mg/dL’nin altındadır ve olağan BOS hücre sayımı
100-500 hücre/f1L arasındadır.
Spesifik enfeksiyonlar için PTİ’si bulunmayan hastalara, tanısal amaçla mikrobiyolojik seroloji
yapılmamalıdır. TDT(tüberkülin deri testi) zorunlu testler arasındadır, ancak milyer tüberküloz,
malnütrisyon veya immünsüpresyonlu hastalarda yalancı negatiflik görülebilir. Her ne kadar
İnterferon ɣ salınım testi, bacille Calmette-Guérin ile yapılan önceki aşılamadan veya
nontüberküloz mikobakteri ile enfeksiyondan daha az etkilense de, sensitivitesi TDT ile aynıdır:
bu yüzden negatif bir TDT veya interferon ɣ testi tüberküloz tanısını dışlatmaz. Miliyer
tüberküloz özellikle tanısı güç bir durumdur. Örneğin karaciğer veya kemik iliği biyopsisindeki
granülomatoz hastalık, her zaman tanının tekrar sorgulanmasını gerektirir. Miliyer tüberküloz
şüphesi olduğunda, asid-fast boyama için karaciğer biyopsisi, kültür ve PCR muhtemelen en
yüksek diagnostik verimliliğe sahiptir; ancak kemik iliği, lenf nodları ve etkilenen diğer
organların biyopsileri de düşünülebilir.
PTİ’lerin yokluğunda; ekokardiyografi, sinüs radyografisi, gastrointestinal traktusun radyolojik
veya endoskopik değerlendirmesi ve bronkoskopinin tanısal verimliliği çok düşüktür.
Bu yüzden bu testler tarama amacıyla kullanılmamalıdır.
Öykü, fizik muayene ve zorunlu testlerle elde edilen tüm PTİ’ler tanımlandıktan sonra, küçük
bir en olası tanılar listesi yapılmalıdır. Araştırmaların çoğu, sadece tanıya yönelik PTİ’si olan
hastalarda yararlı olduğu için, ileri tanısal prosedürler, listedeki hastalıkları doğrulayıcı veya
dışlayıcı spesifik araştırmalar olmalıdır. NBA’de tanısal göstergeler çok sayıda ve farklıdır, ancak
başlangıç muayenesinde gözden kaçırılmış olabilirler. Genellikle artarda yapılan, çok dikkatli bir
fizik muayene ile saptanabilirler. Bu yüzden PTİ’lerin yokluğunda öykü ve fizik muayene düzenli
olarak tekrar yapılmalıdır.
Atılacak ilk adımlardan biri, faktisiyöz veya hileli ateşin dışlanmasıdır. Bu özellikle laboratuar
testlerinde inflamatuar bulguları olmayan hastalarda yapılmalıdır. İlaç ateşini dışlamak için,
reçetesiz ve nutrisyonel olanlar da dahil tüm ilaçlar, değerlendirmenin başlında kesilmelidir.
Ateş, şüphelenilen ilaç bırakıldıktan 72 saat sonra devam ediyorsa, bu ilacın sebep olma
ihtimali yok gibidir. PTİ olmayan veya sadece yanıltıcı PTİ’si olan hastalarda; bir göz doktoru
tarafından yapılacak fundoskopi tanısal çalışmanın erken evresinde yara rlı olabilir. İlk aşama
tanısal testler bir tanıya götürmüyorsa, özellikle ESR veya CRP seviyeleri de yüksekse, sintigrafi
yapılmalıdır.
Rekürren Ateş
Rekürren ateşi olan hastalarda tanısal çalışma; eksiksiz anamnez, fizik muayene, ve zorunlu
testlerden oluşmalıdır. PTİ araştırmaları, bilinen rekürren sendromlarla eşleşen ipuçlarına
yönlendirilmelidir(Tablo 26-3). Hastalardan febril atak sırasında geri gelmeleri istenir. Böylece
öykü, fizik muayene ve laboratuvar testleri semptomatik dönemde tekrarlanır. İleri tanısal
testler, örneğin sintigrafik görüntüleme (aşağı bknz), yalnızca febril ataklar sırasında
yapılmalıdır çünkü ataklar arasında anormallikler olmayabilir. 2 yıldan fazladır rekürren ateşi
olan hastalarda, ateşin enfeksiyon veya maligniteye bağlı olması pek mümkün değildir. Bu
yöndeki ileri tanısal testler; sadece enfeksiyon, vaskülit sendromları veya maligniteler için
PTİ’ler bulunduğunda veya hastanın klinik durumu kötüye gittiğinde düşünülmelidir.
Sintigrafi
Sintigrafik görüntüleme, fonksiyonel değişiklikleri baz alarak vücudun tüm kısımlarındaki doku
odaklarınının betimlenmesine müsade eden noninvaziv bir yöntemdir. Bu prosedür klinikte,
NBA’lı hastaların tanısında önemli bir rol oynar. Klinik pratikte kullanılan geleneksel sintigrafik
yöntemler: 67Ga-sitrat sintigrafisi ve [1] In veya 99mTc-etiketli lökosit sintigrafisidir. Fokal
enfeksiyonlar ve inflamatuar süreçler ayrıca BT, MR ve ultrason gibi çeşitli radyolojik tetkiklerle
de saptanabilirler. Ancak, ciddi patolojik değişiklikler erken fazda görülmediğinden, enfeksiyöz
ve inflamatuar odaklar bu zamanda saptanamaz. Dahası, aktif enfeksiyöz veya inflamatuar
lezyonların, iyileşme süreçleri veya ameliyat skarlarından ayırt edilmesi hala çok önemlidir. Son
olarak, BT ve MR yapısı gereği vücudun sadece bir bölgesi hakkında bilgi sağlarken, sintigrafi
kolayca tüm vücudu gösterebilir.
Flurodeoksiglukoz Pozitron Emisyon Tomografisi
18
F-fluorodeoxyglucose(FDG) pozitron emisyon tomografisi(PET), NBA’da kullanılan bir
görüntüleme yöntemidir. FDG, glikoliz hızı yüksek olan dokularda birikir, bu sadece malign
hücrelerde değil aktive lökositlerde de ortaya çıkar, bu da akut ve kronik inflamatuar sürecin
görüntülenmesine imkan sağlar. Normal uptake beyin, kalp, barsak, böbrekler ve mesanedeki
patolojik odakların görülememesine yol açabilir. Ateşli hastada, kemik iliği uptake’i sıklıkla
nonspesifik bir yolla artmıştır; sitokin aktivasyonu kemik iliği hücrelerindeki glukoz
transporter’larını upregüle eder. Geleneksel sintigrafi ile karşılaştırıldığında FDG-PET; daha
yüksek çözünürlük, düşük-evre kronik enfeksiyonlar için daha yüksek hassasiyet, ve santral
iskelet için yüksek derecede doğruluk gibi avantajlar sağlar. Dahası, vaskülitli hastalarda
FDG’nin vasküler uptake’i artmış bulunur. FDP uptake artışına yol açan mekanizmalar,
enfeksiyonların, steril inflamasyonların ve malignitelerin ayırıcı tanısına imkan sağlamaz. Ancak
NBA’lı hastalarda, bu hastalıkların hepsi NBA sebebi olduğu için, FDG -PET, son tanıya
götürebilecek ek tanısal testlere(örn, targetli biyopsiler) rehberlik etmesi için kullanılabilir.
Direkt olarak BT entegrasyonu sayesinde artan anatomik çözünürlük, bu modelin d oğruluğunu
arttırmıştır. NBA’nın final tanısı için ortalama yararlılık oranları FDG -PET için %40 ve FDGPET/CT için %54’dür. Bir çalışmada FDG-PET’in, CRP ve ESR seviyeleri normal olan hastalarda
NBA tanısı açısından hiç yardımcı olmadığı bildirilmiştir. NBA’lı hastalarda yapılan 2 prospektif
çalışmada, FDG-PET, 67Ga-sitrat sintigrafisine üstün bulunmuş: benzer veya daha iyi tanısal
verimlilik ve sonuçların günler yerine saatler içinde çıkması ile. Bir çalışmada NBA’lı hastalarda
FDG-PET’in sensitivitesi, In-granülosit sintigrafisinden daha yüksek bulunmuştur(%86 vs %20).
Her ne kadar sintigrafik teknikler, direk olarak tanıya ulaştırmasa da, genelde metabolik sürecin
devam ettiği özel anatomik bölgeyi tanımlayarak, biyopsi ve kültür gibi diğer tekniklerin de
yardımıyla zamanında tanı ve tedaviyi kolaylaştırmaktadır.
Patolojik FDP uptake’i,vaskülit ve lenfomanın da dahil olduğu bir çok hastalıkta glukokortikoid
tedavisi ile hızlıca ortadan kaldırılabilir. Bu yüzden FDG-PET yapılana kadar, glukokortikoid
kullanımı kesilmeli veya ertelenmelidir. Literatürde bildirilen sonuçlar ve FDG-PET’in sunduğu
avantajlar göstermektedir ki, NBA hastalarının araştırılmasında, geleneksel sintigrafik
yöntemler yerine artık FDG-PET/CT kullanılmalıdır. FDG-PET/CT kısmen pahalı bir prosedür
olup, BT ve geleneksel sintigrafiye göre ulaşılabilirliği daha azdır. Yine de FDG -PET/CT, NBA
tanısında erken evrede kullanılırsa maliyet-etkin bir yöntem olabilir; erken bir tanıya ulaşılarak
tanı amaçlı hastaneye yatış süresini kısaltır ve gereksiz ve yardımcı olmayacak testlerin önüne
geçebilir.
SONRAKİ-AŞAMA TANISAL TESTLER
Bazı vakalarda daha invaziv testler uygundur. Sintigrafik yöntemlerle saptanan anormalliklerin
genelde, biyopsi örneklerinin patoloji ve/veya kültürü ile doğrulanması gerekir. Eğer
lenfadenopati bulunduysa, etkilenen lenf nodlarına erişmek zor olsa bile lenf nodu biyopsisi
gereklidir. Deri lezyonları olan vakalarda deri biyopsisi yapılmalıdır. Bir çalışmada , PTİ’lerin ve
anormal FDG-PET’in ışığı altında; pulmoner wedge eksisyonu, eksize tonsilin histolojik
incelemesi, ve periton biyopsisi yapılmış ve tanıya ulaşılmıştır.
Sintigrafi ve PTİ rehberliğindeki testlere rağmen(histolojik araştırma veya kültür), bir tanıya
ulaşılamadıysa ikinci-aşama tarama tanı testleri düşünülmelidir(Şekil26-1). Yapılan 3 çalışmada,
NBA olan hastalarda göğüs ve abdominal BT taramasının tanısal verimliliği %20 bulunmuş.
Göğüs BT’sinin spesifitesi %80, abdominal BT’ninki %63-80 arasında bulunmuş. Abdominal
BT’nin nispeten sınırlı spesifitesi ve FDG-PET’den sonra yapılan göğüs BT’sinin muhtemel sınırlı
ek yararına rağmen; göğüs ve abdominal BT, noninvaziv doğaları ve yüksek sensitiviteleri
yüzünden tanı protokolünde daha geç bir evrede tarama testi olarak kullanılabilir. Kemik iliği
aspirasyonu, kemik iliği ile ilgili PTİ’ler yoksa nadiren yararlıdır. FDG-PET’e ek olarak(lenfoma,
karsinom ve osteomyelit için çok sensitiftir), bir tarama testi olarak yapılan kemik iliği
biyopsisinin değeri muhtemelen daha azalmıştır.
Çeşitli çalışmalarda, NBA hastaları arasında yüksek prevalansta dev hücreli artrit gör ülmüştür,
bu prevalans yaşlı hastalarda %17’ye kadar çıkar. Dev hücreli artrit genelde büyük arterleri
tutar ve çoğu vakada FDG-PET ile tanıya ulaşılabilir. Ancak, ≥55 yaş hastalar için tanı
protokolünün geç evrelerinde hala temporal arter biyopsisi önerilir çünkü: FDG-PET temporal
arterlerde sınırlı vaskülite yetersiz kalacaktır zira bu damarların çapı küçüktür ve beyindeki
yüksek FDG-uptake’i bu alanları gölgeleyecektir. Geçmişte, NBA olan hastalarda tarama testi
olarak sıklıkla karaciğer biyopsileri yapılırdı. Güncel 2 çalışmanın ikisinde de, geç evre tanısal
tarama testlerinin bir parçası olarak yapılan karaciğer biyopsisi yalnızca bir hastada yararlı
olmuştur. Dahası, NBA’lı hastalarda anormal karaciğer testleri, diagnostik karaciğer biyopsisi
endikasyonu değildir. Karaciğer biyopsisi komplikasyon ve hatta ölüm ihtimali taşıyan invaziv
bir prosedürdür. Bu yüzden, karaciğer hastalığı için PTİ’si bulunan hastalar dışında tarama
amaçlı kullanılmamalıdır.
Yukarıdaki prosedürlerin tümüne rağmen açıklanamayan ateşi olan hastalarda, tanısal
çalışmanın son basamağı -sadece marjinal(az?) bir tanısal verimi olmakla birlikte-, olağanüstü
yüksek maliyetli olup hasta için hem pahalı hem de konforsuzdur. Tekrar tekrar eksiksiz
anamnez, fizik muayene ve laboratuar-görüntüleme çalışmalarının(diğer hastanelerde
yapılanlar da dahil) değerlendirilmesi önerilmektedir. Tanısal gecikmeler genelde, mevcut
bilgilerdeki PTİ’lerin tanınmasındaki başarısızlıktan meydana gelmektedir. Bu persistan NBA’lı
hastalarda, yeni PTİ’lerin ortaya çıkmasını beklemek muhtemelen daha fazla tarama testi
yapmaktan daha iyidir. Yeni bir PTİ ortaya çıkmadan hastanın durumu kötüleşiyorsa, sadece o
zaman ileri tanısal çalışmalar yapılmalıdır.
TEDAVİ(NEDENİ BİLİNMEYEN ATEŞ)
Antibiyotikler, glukokortikoidler ve antitüberküloz ajanlarla ampirik tedavi denemelerinden
kaçınılmalıdır ancak bir istisna dışında: Yukarıda bahsedilen testlere rağmen kesin bir tanı
koyulamamış ve hastanın durumu hızla kötüye gidiyorsa.
ANTİBİYOTİKLER VE ANTİTÜBERKÜLOZ TEDAVİSİ
Antibiyotik veya antitüberküloz tedavisi, kültürde zor üreyen bakterilerin veya mikobakterlerin
tespitini geri dönüşsüz şekilde azaltabilir. Ancak, hemodinamik instabilite veya nötropeni,
ampirik antibiyotik tedavisi için iyi bir endikasyondur. Eğer TDT pozitifse veya anerji ile birlikte
granülomatoz hastalık mevcutsa ve sarkoidoz pek ihtimal dahilinde değilse, tüberküloz tedavi
denemesi başlatılmalıdır. Özellikle miliyer tüberkülozda hızlıca tanıya ulaşmak çok zor olabilir.
Eğer ateş 6 haftalık ampirik antitüberküloz tedavisine yanıt vermiyorsa, başka bir tanı
düşünülmelidir.
KOLŞİSİN, NONSTEROİD ANTİ-İNFLAMATUAR İLAÇLAR VE GLUKOKORTİKOİDLER
Kolşisin, ailevi akdeniz ateşi ataklarını önlemede çok etkilidir ancak ataklar başlamışs a veya
devam ediyorsa her zaman etkili değildir. Ailevi akdeniz ateşinden şüphelenildiğinde, akut
fazda kolşisine verilen cevap çok güvenilir bir tanı aracı değildir, ancak kolşisin tedavisiyle çoğu
hasta, haftalar-aylar içinde sonraki febril atakların frekans ve şiddeti açısından kaydadeğer
iyileşmeler göstermektedir. Eğer ateş devam eder ve son-aşama tanısal araştırmalardan sonra
da kaynak belirsiz kalırsa, non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar(NSAII) ile destek tedavisi yararlı
olabilir. Bazı vakalarda, erişkin başlangıçlı Still’s hastalığının NSAII’ye cevabı dramatiktir.
Glukokortikoidlerin dev hücreli artrit ve polymyaljia romatika üzerindeki etkileri aynı derecede
etkileyicidir. Ancak erkenden amprik glukokortikoid denemesi, malign lenfoma gibi daha özel
ve bazen hayat kurtarıcı tedaviler gerektiren hastalıkların tanısına ulaşma şansını azaltır .
NSAII ve glukokortikoidlerin ateşi baskılayıp enfeksiyon ve lenfomanın yayılımına izin vermesi,
bunların kullanımından kaçınılmasını vurgular, ancak bir istisna ile: eğer enfeksiyon hastalıkları
ve malign lenfoma büyük ihtimalle dışlanmış ve bir inflamatuar hastalık olası ise, bu hastalık da
muhtemelen zayıflatıcı ve tehtid edici ise.
ANAKINRA
İnterlökin(IL)-1, lokal ve sistemik inflamasyon ve febril yanıtta anahtar bir sitokindir. Spesifik IL1-hedefli ajanlar sayesinde, IL-1-aracılı inflamasyonun birçok hastalıktaki patolojik rolü açığa
çıkmıştır. Anakinra, doğal bir IL-1 reseptör antagonistinin rekombinant formu(IL-1 Ra); hem IL-1
α hem de IL-1 ß aktivitesini bloke eder.
Anakinra bir çok otoinflamatuar hastalığın tedavisinde son derece etkilidir; örneğin ailevi
akdeniz ateşi, kriyoprin ilişkili periyodik sendrom, tümör nekroz faktör reseptörü -ilişkili
periyodik sendrom, hyper-IGD sendromu ve Schnitzler's sendromu. IL-1 aktivitesinin
azaltılmasının çok etkili olabileceği, büyüyen bir diğer kronik inflamatuar hastalıklar listesi de
vardır. Anakinra ile bir tedavi denemesi, NBA olup son aşama-tanı testleriyle tanısı konamamış
hastalarda düşünülebilir. Bilinen bir sebebi olmayan çoğu kronik inflamatuar durum,
glukokortikoidlerle kontrol edilebilmesine rağmen, IL-1 blokajlı monoterapi sayesinde,
glukokortikoidin metabolik, immünolojik ve gastrointestinal yan etkileri olmadan, hastalıkta
daha iyi kontrol sağlanabilir.
PROGNOZ
NBA-ilişkili mortalite oranları son yıllarda sürekli azalmıştır. Ateş nedenlerinin çoğu tedavi
edilebilir hastalıklardandır ve NBA ilişkili ölüm riski, pek tabii, altta yatan hastalığa bağlıdır.
Grubumuz tarafından yapılan bir çalışmada(Tablo 26-1), tanı konamayan 37 NBA hastasının
hiçbiri, en az 6 aylık takip periyodunda ölmemiştir. Tanı alamayan 36 hastanın 4 tanesi takip
periyodunda enfeksiyon(n=1) veya malignite(n=3) nedeniyle ölmüştür. Diğer çalışmalarda da,
NBA-nedenli ölümlerin çoğunun malignite ilişkili olduğu gösterilmiştir. Non-hodgkin’s lenfoma,
orantısız şekilde yüksek bir ölüm bilançosu taşır. Malign olmayan NBA’de mortalite oranları çok
düşüktür. Tanı alamayan hastalardaki iyi prognozlar, potansiyel ölümcül okkült(gizli )
hastalıkların çok olağandışı olduğunu, bu yüzden de antibiyotik, antitüberküloz veya
glukokortikoidlerle ampirik tedavinin stabil hastalarda nadir olarak gerektiğini göstermektedir.
Daha az gelişmiş bölgelerde, enfeksiyon hastalıkları hala NBA’nın major sebebidir, ve
prognozlar farklı olabilir.