Ateş ve NBA Dr Hayati DEMİRASLAN Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD. 18.10.2016 1 From: Antimicrobial Resistance JAMA. 2016;316(11):1193-1204. doi:10.1001/jama.2016.11764 Figure Legend: Time From Antibiotic Approval or Introduction to Detection of Resistance in Clinical SamplesThe bars represent the years elapsed between regulatory approval or introduction of an antibiotic to the pharmaceutical market and the first report of resistance in a clinical sample. Displayed antibiotics represent either first member or representative member of the drug class. Adapted from Schmieder and Edwards, additions from Ayliffe, Lee et al, and Drugs@FDA. Date of download: 9/21/2016 Copyright © 2016 American Medical Association. All rights reserved. Sunum planı • • • • • • • Tanım Ateş ölçümü Ateş çeşitleri Yaklaşım Ateş nedenleri Nedeni bilinmeyen ateş tanımı Sıtma 18.10.2016 3 Ateş (Tanım) • Konak tarafından patojenik veya yabancı olarak tanımlanan bir organizma veya maddenin invazyonuna çok hücreli organizmanın savunma yanıtının bir parçası olarak vücut ısısının yükseltilmesi durumudur. • Klinik olarak ateş, vücut ısısında normalin üzerinde pirojen aracılı artış olarak tanımlanır. ˚C= F-32/1.8, C= 100 F-32/1.8, C= 68/1.8, C=37.7 F= ˚C x1.8+32 18.10.2016 4 Ateş • Isı merkezinin bozulmasıdır. • sabah (06) en düşük Hipertermi ve sıcak Hipertermi ve sıcak çarpması antipiretikten • akşam (16-18) en yüksek ve diürnal ritmi yoktur. çarpmasından ayırmak etkilenmez gerekir. • Normal vücut ısısını etkileyen faktörler – egzersiz – ölçüm zamanı – kadınlarda ovulasyon 18.10.2016 • ortalama ısı 37˚C • her 1˚F ısı artışında 4.4 atım/dk artış • Metabolizma %7-13 artar • Her bir Fahrenayt için klasik olarak 10-18 atım artış beklenir 5 Normal vücut ısısının üst sınırını • Wunderlich • oral ölçümde 38˚C – sabah erken saatlerde 37.2˚C – herhangi bir zamanda ölçülen 37.8˚C • Robinowitz • rektal ölçüm sonucu, oral ölçümden 0.4 ˚C ve timpan zarı ölçümünden 0.8 ˚C daha yüksek bulunuştur. 18.10.2016 6 Ateş ölçümü • Koltuk altı • Ciltten temporal arter • Kimyasal değişkenli tek kullanımlık • Oral yol • Timpan zar • • • • ORTA Rektal Özefagiyal Mesane kateterizasyonu Sağ atrium veya pulmoner arter 18.10.2016 Zayıf • Civalı cam termometreler • Elektronik dijital termometreler • Tek kullanımlık plastik kimyasal termometreler • İnfrared termometreleri – timpan zarı – deri En doğru O’Grady. Crit Care Med 2008; 36:1330–1349 7 Eksojen pirojenler: Endojen pirojenler Mikroorganizma, Antijen -antikor kompleksi, Yabancı protein, toksinler, ilaçlar, pirojenik steroidler Monosit, makrofaj, nötrofil, lenfosit, endotel dev hücreleri, mezenkimal hücre IL-1, IL-6, TNF/Kaşektin, Interferon, Lösemi inhibitör faktör, Siliyer nörotropik faktör PGE2 sentezi ve CAMP, Ca++ seviyesinde artış Termoregülasyon eşiğinde yükselme Isı üretiminde artış, ısı kaybında azalma ATEŞ 18.10.2016 Harrison 2004, Cohen’s Infectious Diseases 2010 8 LTOV: Lamina terminalisin organum vaskulozumu: Supraoptik ibik Mikroorganizma, Antijen -antikor kompleksi, Yabancı protein, toksinler, ilaçlar, pirojenik steroidler TLR4 Eksojen pirojenler Kan beyin bariye ri (KBB) BEYİN MN hücre LTOV KBB yok Preoptik alan TLR4 TNF IL-1 IL-6 Endojen pirojenler ısı PGE2 Sitokin reseptörleri KBB Sitokin reseptörleri Humoral yol EP3 Isı duyarlı GABAerjik nöronlar Isı düzenleyiciler inh edilir ve yeni eşik BEYİN PGE2 Nöral yol 18.10.2016 Vagus 9 Ateş • Bazı kaynaklar öz ısısının >38.0°C (100.4°F) • Çoğu kaynak > 38.3°C (101.0°F) • İmmünsüpresyon hariç Subfebril Ateş Ateş Çeşitleri Tbc, Fokal enf, Kronik enf, Kanser Continue (sürekli) Ateş Tifo, Brusella, Tularemi, Psittakoz, İlaç ateşi Ateş 38°Cnin üstünde olup sabah akşam ateşleri arasında 1°C den az ısı farkı İntermittan (aralıklı, kesik kesik) Ateş Piyojenik abse, Akut piyelonefri,Miliyer tbc, Sıtma, AİE, Sepsis,Akut piyelonefrit, Antipiretik kullanımı Sabah ve akşam ateşleri arasında 1°C den fazla fark Remittan (dalgalı) Ateş Viral SS enf, Atipik pnömoni,JRA, SBE, tifüs Sabah-akşam ateşleri arasında 1°C den fazla fark olup sabah ateşlerinin 37°C nin altına inmemesidir Rekürren Ateş Borrelia enfeksiyonu, Sarı humma, Fare ısırığı hast, Ailevi Akdeniz Ateşi, Sweet sendr olup, sabah ateşleri 37°C nin altına inmesi Ateş birdenbire yükselir 3-5 günlük ateşsiz dönemden Ondülan Ateş 18.10.2016 Brusella, Hodgkin lenfoma 11 İntermittan Ateş Piyojenik abse, Akut piyelonefri,Miliyer tbc, Sıtma, AİE, Sepsis,Akut piyelonefrit, Antipiretik kullanımı Sabah ve akşam ateşleri arasında 1°C den fazla fark olup, sabah ateşleri 18.10.2016 37°C nin altına inmesi 12 Remittent ateş paterni Sabah-akşam ateşleri arasında 1°C den fazla fark olup sabah ateşlerinin 37°C nin altına inmemesidir 18.10.2016 Viral solunum sistemi enf, tifüs, Atipik pnömoni,JRA, SubaBE 13 A, Sıtma B, Tifo (rölatif Tifo, Brusella, Tularemi, Psittakoz, İlaç ateşi bradikardi) C, Hodgkin hastalığı (Pel-Ebstein ateşi). D, Borrelyoz (relapsing ateş). 18.10.2016 14 Ondülan Ateş Brusella, Hodgkin lenfoma 18.10.2016 15 Ateş çeşitleri Aralıklı, normale inen ateşler Sürekli yüksek ateşler Sürekli, kontinü Tifo, Brusella, Tularemi, Psittakoz, 18.10.2016 Dalgalı, bacaklı, remitten Viral solunum sistemi enf, Atipik pnömoni, Tifüs, JRA, SubaBE Kesintili, intermitten Piyojenik abse, Akut piyelonefrit, Miliyer tbc, Sıtma, AİE, Sepsis, Akut piyelonefrit, Tekrarlayan ateş, rekürren Borrelia enfeksiyonu, Sarı humma, Fare ısırığı hast, Ailevi Akdeniz Ateşi 16 Neden önemli? • Sepsisin bulgularından birisi SIRS kriterleri: •Ateş (≥38°C) veya hipotermi (<36°C) bir konak • Yeni tanım: “enfeksiyona dengesiz •Taşikardi (nabız ≥90/dk) cevabının neden olduğu hayatı tehdit eden •Takipne (solunum sayısı ≥20/dk)veya pCO2< 32mmHg organ fonksiyon bozukluğu •Lökositoz (≥12000/mm3)veya lökopeni (<4000/mm3)veya %10 band formu görülmesidir. Hızlı SOFA • şuur değişikliği, • hipotansiyon (kan basıncı ≤100mmHg) • takipne (solunum sayısı ≥22/dk) En az ikisi Singer M, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801-10. 18.10.2016 18 Ateşli hastaya yaklaşım • Hastalar ayrıntılı bir şekilde sorgulanmalı, – tam fizik muayene – gerekli laboratuvar incelemeleri yapılmalıdır. • Enfeksiyon düşünülüyorsa primer odak ? 18.10.2016 19 ENFEKSİYON ODAKLARI Merkezi sinir sistemi enfeksiyonları Solunum sistemi enfeksiyonları Gastrointestinal sistemi enfeksiyonları Genitoüriner sistemi enfeksiyonları 18.10.2016 Üst Alt Tonsillit, Farenjit, Sinüzit, Otit, Bronşit Bronşiolit Pnömoni Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları 20 BİR OLGU 36 yaşında sağlık personeli, 1 hafta önce burun akıntısı, öksürük başlamış, antibiyotik içmemiş. Öksürüğüm devam etmesi üzerine başvurmuş. FM’de Ateş normal, sağda ral +, BK: 16bin/mm3 Ateş Ateşin zamanı, süresi Titreme, terleme (Brusella, TB) Organomegali: HM, SM, LAP İkter (viral hepatitler, leptospiroz, bartonelloz, bruselloz) • Döküntü (döküntülü viral enf, sifiliz, HIV,... • Seyahat öyküsü (sıtma, mers CoV, Dengue) • Kilo kaybı (TB, HIV) • • • • 18.10.2016 22 Ateş ve üşüme - terleme Üşüme titreme • Sıtma • Pnömoni • Sepsis • Akut piyelonefrit • Akut İE • Leptosipirozis 18.10.2016 Terleme • Tbc • Brusella • Sıtma • Pnömoni 23 Rölatif bradikardi • • • • • • Fizyolojik olarak ateşin her bir derece fahrenayt artışında 10 kalp atımı artış beklenir. • Sıtma Tifo Lejyoner hastalığı Klamidya pnömonisi Çalılık tifüsü Q ateşi Leptospirosis • Babesyozis • Viral enfeksiyonlar – Dengue fever, – Yellow fever, – Viral hemorajik ateşler Genelde intraselüler gram negatifler yapar Non enfeksiyöz Merkezi sinir sistemi lezyonları, lenfomalar, beta bloker *Ostergaard L, Relative bradycardia in infectious diseases. J Infect. 1996 Nov;33(3):185-91. Aronoff DM, Prevalence of relative bradycardia in Orientia tsutsugamushi infection. Am J Trop Med Hyg. 2003 Apr;68(4):477-9. Wittesjo B, Bjornham A, Eitrem R, 1999. Relative bradycardia in infectious diseases. J Infect 39: 246–247. Cunha BA, 2000. The diagnostic significance of relative bradycardia in infectious disease. Clin Microbiol Infect 6: 633–634. 18.10.2016 24 Rölatif taşikardi • Difteri • Nabız/ateş oranı • Klostridyal enfeksiyonlar • >2.71 atım/°C – Gazlı gangren • Hipertiroidi • Pulmoner emboli • Miyokardit L. Leibovici, TREAT Study Group. Relative tachycardia in patients with sepsis: an independent risk factor for mortality. QJM (2007) 100 (10): 629-634. 18.10.2016 25 Afebril ama enfektif durumlar • • • • • • • • Yaşlı Açık batın yarası Geniş yanık, Extrakorporal membran oksijenizasyonu Sürekli diyaliz KKY KBY Antipiretik veya anti-inflamatuvar ilaçlar O’Grady. Crit Care Med 2008; 36:1330–1349 Nedeni bilinmeyen ateş • NBA ilk defa 1961 yılında Petersdorf ve Beeson tarafından tanımlanmıştır. • 1991 yılında Durack ve Street NBA’i dört alt grupta sınıflamışlardır. – Klasik NBA – HİV (+)lerde NBA – Nozokomiyal NBA – İmmün yetmeliklilerde NBA 18.10.2016 27 Sınıflama Tanımlamalar Sebepler Klasik Ateş >38.3°C >3 hf uzun ≥3 vizit plk veya 3 gün hastanede Malignansi, enfeksiyon, nonenfeksiyöz inflamasyon Nozokomiyal Ateş >38.3°C ≥24 saatten uzun süredir yatış, Yatışta olmayan veya kuluçka döneminde olmayan En az 3 gün araştırılan Sağlık bakımı ilişkili enfeksiyonlar, post-op komplikasyonlar, ilaç ateşi Nötropenik Ateş >38.3°C nötrofil sayısı ≤500 /mm3 En az 3 gün araştırma Çoğu enfeksiyon (bakteriyel, fungal, viral HIV ilişkili Ateş >38.3°C Ayaktan >4 hafta Yatan >3 gün HIV (+) HIV (primer enfeksiyon), mikobakteri (tipik, atipik), CMV, lenfoma, toxoplasma, Kriptokok, immun rekonstitüsyon inflammatuar sendromu (IRIS) Wright WF, Mackowiak PA. Fever of Unknown Origin, In Mandell, 2015; 721-731,e1 18.10.2016 Hayakawa, Am J Med Sci 2012;344(4):307–316 28 NBA vaka çalışmaları Yazar Alt Petersdorf Vanderschueren Miller Knockaert Bleeker-Rovers Yıllar 1913-30 1952-59 1990-99 1989-93 1980-89 2003-2005 Bölge Boston Seattle Belgium London Belgium Netherlands Altgruplar Adults Adults Adults AIDS Elderly Adults◊ Vaka tanımlaması* 1 2 2 2 2 2 Olgu sayıları 101 100 290 79 47 73 11 6 0 6 78 36 19 17 21 7 20 10 24 13 34 80 8 1 2 9 25 12 31 20 12 16 7 22 4 51 Kategoriler % Enfeksiyonlar Neoplazm Multisistem• Çeşitli Tanısız •1: Taburcuda tanı konamayan; •2: Ateş>101°F (38.3 °C), süre >3 hafta, tanısız >1 hafta; • Kollajen doku hastalıkları (sistemik lupus eritematozus, romatoid artrit ve vaskülit), ve granulomatöz hastalıklar (sarkoidoz). ◊ İmmünkompromize hariç. Alt, H, et al. JAMA 1930; 94:1457. Petersdorf, RG, et al. Medicine (Baltimore) 1961; 40:1. Vanderschueren, S, et al. Arch Intern Med 2003; 163:1033. Miller, RF, et al. Int J STD AIDS 1996; 7:170. Knockaert, DC, et al. Clin Infect Dis 1994; 18:601. Bleeker-Rovers, CP, et al. Medicine (Baltimore) 2007; . 86:26 18.10.2016 29 Hayakawa K, et al. Fever of unknown origin: an evidence-based review. Am J Med Sci. 2012;344:307-316 18.10.2016 30 5 dekat boyunca sebep olunan NBA’lı hastaların oranları Ülkemizdeki NBA sebepleri % Sipahi* Toplam 857 Enfeksiyonlar Kollajen doku hastalıları Onkolojik Hastalıklar Diğerleri Tespit edilemeyen N 403 137 126 53 138 (%) (47.0) (15.9) (14.7) (6.1) (16.1) *Sipahi OR, et al. Pooled analysis of 857 published adult fever of unknown origin cases in Turkey between 1990-2006. Med Sci Monit. 2007;13(7): CR318-22. 18.10.2016 32 Tanı Olgu sayısı, 857 İnfeksiyonlar TB Bruselloz İE Kollagen vasküler hast Erişkin still hst SLE Neoplazmlar Hodgkin Hst Non-Hodgkin lenfoma Bilinmeyen 403 147 51 39 137 49 23 126 32 32 138 (% 47.0) (% 36.4) (% 12.6) (% 9.6) (%15.9) (%35.7) (%16.7) (%14.7) (%25.3) (%25.3) (%16.1) Sipahi et al. Med Sci Monit. 2007 Jul;13(7):CR318-22. Tam hikaye ve fizik muayene Pozitif bulgu Var Yok CBC, sedim, Kan biyokimyası, kan ve idrar kültürü, PPD, TIT, AC grafisi Var Yok Batın BT Malignite Enfeksiyon İdrar, balgam kültürü, ARB, VDRL, HIV, CMV, EBV, ASO 18.10.2016 Hematolojik PY Serum elektroforezi Nonhematolojik Mamografi Otoimmün hast Çeşitli RF Hikayeye göre ANA AC BT Endoskopi Sintigrafi 34 İlaç ateşi • Başka nedenlerin araştırıldığı ve ateş için bir neden bulunamayan olgularda hastanın kullandığı ilaçlar ateş nedeni olarak incelenmelidir. • İlaç kesilmesinden sonra 72 saat içinde (24-48 saatte) ateş düşer, tekrar ilaç verildiğinde ateş yeniden ortaya çıkarsa ilaç ateşi tanısı konulur 18.10.2016 35 İlaç ateşi nedeni olabilen ilaçlar Enfeksiyon Kanser Kalp MSS Ampisilin Sefalotin Sefamandol Tetrasiklin Vankomisin İNH Rifampisin İnterferon Kinidin Nifedipin Hidralazin Metildopa Antiinflamatuar İbuprofen Aspirin Tolmetin Klorpromazin Karbamazepin Haloperidol Amfetamin Tioridazin 18.10.2016 Bleomisin Prokarbazin Daunorabisin Sitarabin Klorambusil Hidroksiüre 36 ATEŞİ DÜŞÜRME • • • • • • • Çocuklar, Yaşlılar, Hamileler, Kalp, Böbrek, Akciğer Serebral hastalık 18.10.2016 • Antipiretikler: Aspirin (?), parasetamol, steroid, nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar • Primer nedene yönelik tedavi • Soğuk uygulama • Sıcak çarpması; soğutma 37 Sıtma • Plasmodyum cinsi parazitik bir protozoanın neden olduğu anofel cinsi sivrisineklerde hayatının bir evresini geçiren ve insanlara bulaşan ve çoğalmak için eritrositleri hedef alan enfeksiyon hastalığıdır. • Komplikasyon gelişmezse ateş, baş ağrısı ve kırgınlıkla seyreder 18.10.2016 38 18.10.2016 39 Mikrobiyoloji • • • • • Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium ovale Plasmodium malariae Plasmodium knowlesi 18.10.2016 40 Hayat döngüsü 18.10.2016 41 Epidemiyoloji • Sıtma tropikal ve subtropikal bölgelerde endemiktir. • Her yıl 200 milyondan fazla kişi sıtmaya yakalanır ve 600 bin ölüm • Anofel cinsi sivrisineklerle taşınır 18.10.2016 42 Dünyada sıtma sıklığı 18.10.2016 43 Türkiye’de sıtma Doğrulanmış sıtma olgusu 285 Ölüm 3 http://www.who.int/malaria/publications/world_malaria_report_2014/wmr-2014-profiles.pdf?ua=1 18.10.2016 44 18.10.2016 45 Klinik • Anofel ısırmasından 2-4 hafta Plasmodium knowlesi sonra klinik başlar Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, • Klasik nöbet Plasmodium ovale Plasmodium malariae – Akut ateşli hastalıktır – Üşüme titreme ile yükselen ateş – Terleme ile düşer 24 Saat 48 saat 72 saat • Tekrarlama (recrudescence) Sıtma parazitinin eritrosit içinde canlı kalmasına bağlı hastalığın tekrarlaması 18.10.2016 46 Falciparum sıtması • Tüm yaştaki eritrositleri etkiler • Yüksek parazitemi oranı • Olgun trofozoitleri ve şizontları damar duvarlarına yapışabilir PfEMP-1 patogenezde rol oynar 18.10.2016 47 Ağır sıtma • • • • • • • • • • Parazitemi >%5 veya 200000/mikro litre Serebral sıtma Nöbet Akut böbrek yetmezliği Kr>2,5mg/dl, anüri Derin anemi <5g/dl Kanama PLT<20000 Hipoglisemi<40mg/dl Akciğer ödemi, ARDS Metabolik/Laktik asidoz pH<7,25 Sarılık bil>3mg/dl 18.10.2016 48 Tanı • Periferik yayma veya kalın damla preparatta parazit formunun gösterilmesi • Hızlı tanı testleri 18.10.2016 49 Tedavi Gebelik, ilaç direnci, hastalığın şiddeti, yaş Non komplike sıtma - Klorokin duyarlı Klorokin dirençli Klorokin fosfat 600, ve 300 mg (6, 24, 48. saatlerde) Primakin 30 mg 14 gün -Atovaquone-Proguanil 2x2 üç gün -Artemether-Lumefantrine (Coartem) 2x4tb üç gün -Kinin 3x650 üç gün + doksisiklin 2x100 yedi gün veya klindamisin 3x 20mg/kg yedi gün Meflokin 750+ 12 h sonra 500mg Ağır sıtmada 18.10.2016 Kinidin glukonat Artesunat Kinin hidroklorid Artemeter 50 Korunma • Sıtma endemik ülkelere giderken dikkat edilmesi • Profilaksi • Sağlık Bakanlığı Hudut ve Sahiller Sağlık Genel Müdürlüğü • http://www.seyahatsagligi.gov.tr/ 18.10.2016 51 Sonuç ○ Afrika’dan gelen ve ateşle başvuran hastalarda aksi kanıtlanıncaya kadar sıtma düşünülmelidir 18.10.2016 52